El valor de la medicinaEl valor de la medicina personalizada en la oncología

SimposioMiércoles 23 de Octubre 2013

Introducción sobre la importanciaIntroducción sobre la importancia de la medicina personalizada

Coordinador: Dr. ANDRÉS NAVARRO RUIZJefe del Servicio de Farmacia

Hospital General Universitario de Elche

Introducción a los biomarcadores

Definición de biomarcador en oncologíaDefinición de biomarcador en oncología

C l i t í ti d did l d Cualquier característica que puede ser medida y evaluada objetivamente como un indicador:

Procesos biológicosl

Procesost ló inormales patológicos

Respuestafarmacológica

Biomarkers Definitions Working Group. Clin Pharmacol Ther 2001;69:89-95;Heinemann V, et al. Cancer Treat Rev 2013; 39:592-601.

Claves de los Biomarcadores de cáncer en el cuidado del paciente

Uso clínico del biomarcador Objetivo clínico

Screening Detectar y tratar las primeras etapas de cáncer en la población asintomática1

Di ó ti E t bl d fi iti t l i d á 1Diagnóstico Establecer definitivamente la presencia de cáncer1

Pronóstico Predecir el resultado probable de cáncer independientemente de la terapia1

Predictivo Predecir la seguridad del tratamiento y / o resultado de eficacia2

1. Committee on Developing Biomarker-Based Tools for Cancer Screening Diagnosis and Treatment. Washington, D.C. The National Academic Press; 2007; 2. Heinemann V, et al. Cancer Treat Rev 2013; 39:592-601.

El tratamiento guiado por biomarcadorestiene el potencial de mejorar los resultadostiene el potencial de mejorar los resultados

clínicos

Concentrar las intervenciones terapéuticas en pacientesEficacia terapéuticas en pacientes

susceptibles de beneficiarseEficacia

Biomarcadorespredictivos

Evitar los posibles efectossecundarios en los pacientes

susceptibles de ellosSeguridad

EficienciaEvitar los gastos en los

pacientes que no puedenEficiencia pacientes que no puedenbeneficiarse

Conley BA, Taube SE. Dis Markers 2004;20:35−43; Kelloff GJ, Sigman CC. Eur J Cancer 2005;41:491−501; President’s Council of Advisors on Science and Technology (PCAST): ‘Priorities for Personalized Medicine’ September 2008; Heinemann V, et al. Cancer Treat Rev 2013; 39:592-601.

Ejemplos de biomarcadores predictivos en oncología

Tipo de tumor Biomarcador Fármaco

Cáncer de mama HER-2 sobrexpresión Trastuzumab1, lapatinib2

Cáncer gástrico HER-2 sobrexpresión Trastuzumab1

CML BCR/ABL gen de fusión Imatinib3

GIST c-KIT mutación Imatinib3

NSCLC Mutación EGFR Gefitinib4, erlotinib5

mCRC Estado mutacional de RAS Panitumumab6

Estado mutacional de KRAS Cetuximab7

Melanoma BRAF V600 Vemurafenib8

NSCLC ALK positivo Crizotinib9

1-9: European Public Assessment Reports, available at www.ema.europa.eu for: 1. Herceptin®; 2. Tyverb®; 3. Glivec®; 4. Iressa®; 5. Tarceva®; 6. Vectibix®;7. Erbitux®; 8. Zelboraf®; 9. Xalkori®. RAS, KRAS & NRAS exons 2/3/4

Implicaciones en la práctica actual en el mCRC

“El objetivo final de la medicina personalizada es definir una enfermedad suficientemente para permitir la

identificación y el tratamiento de sólo aquellos pacientes más propensos a responder”p p p p

Heinemann V, et al. Cancer Treat Rev 2013; 39:592-601.

RAS: un biomarcador predictivo para p ptratamientos guiados anti-EGFR en

pacientes con CRCmpacientes con CRCm

La activación del EGFR puede implicar vías de señalización que incluyen proteínas RAS

EGFR EGFR HomodimerHomodimer

EGFEGF

TGFTGF--ααEGFREGFR

RASRASGTPGTP RASRAS

GDPGDP

EGFREGFREGFEGF

GDPGDPRAFRAF

MEKMEKNckNck

RacRac PPI3KI3K P lif tiP lif tiMEKMEK

ERKERKJNKJNK

JNKKJNKK

PAKPAK

RacRac

PLCPLCγγPPTENTEN

PPI3KI3K

AKTAKT

ProliferationProliferationAntiAnti--apoptosisapoptosisAngiogenesisAngiogenesisSurvivalSurvivalMetastasisMetastasis

ElkElkMycMyc

JNKJNK

JunJun

PPKCKC S6KS6K mTORmTOR

Rowinsky EK. Annu Rev Med 2004; 55:433-57; Ritter CA, Arteaga CL. Semin Oncol 2003; 30:3-11; Mendelsohn J. J Clin Oncol 2002; 20:1S-13S; Herbst RS, Shin DM. Cancer 2002; 94:1593-611. ©2007 Amgen Inc. All rights reserved

JunJun

FosFos

Panitumumab – un anticuerpo monoclonal completamente humano mAb anti EGFR inhibe la unión al ligando y lahumano mAb anti-EGFR inhibe la unión al ligando y la

dimerización EGFR Anticuerpo monoclonal (mAb)

Panitumumab Anticuerpo monoclonal (mAb)

completamente humano IgG2

Se une con gran afinidad y Se une con gran afinidad y especificidad al dominio extracelular del EGFR humano Constante de disociación: KD=0.05 nM1

Inhibe la activación de los receptores de todos los ligandos de EGFR

id 2EGFR

conocidos2

Inhibe la actividad de EGFR-dependiente incluyendo la activacióndependiente incluyendo la activación celular y la proliferación celular en varios tumores2-5

1. Freeman D, et al. J Clin Oncol 2008; 26(15S):14536; 2. Yang XD et al. Cancer Res 1999; 59:1236-43; 3. Foon KA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58:984-90; 4. Hecht JR, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22:A3511; 5. Crawford J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22:A7083.

Panitumumab inhibe la dimerización y la señalización intracelular posterior del EGFR

EGFREGFREGFR EGFR HomodimerHomodimer

EGFEGF

TGFTGF--αα PanitumumabPanitumumab

RASRASGTPGTP RASRAS

GDPGDP

EGFREGFR

GDPGDPRAFRAF

MEKMEKNckNck

RacRac PPI3KI3K P lif tiP lif tiMEKMEK

ERKERKJNKJNK

JNKKJNKK

PAKPAK

RacRac

PLCPLCγγPPTENTEN

PPI3KI3K

AKTAKT

ProliferationProliferationAntiAnti--apoptosisapoptosisAngiogenesisAngiogenesisSurvivalSurvivalMetastasisMetastasis

ElkElkMycMyc

JNKJNK

JunJun

PPKCKC S6KS6K mTORmTOR

Yang XD, et al. Cancer Res 1999; 59:1236-43; Foon KA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58:984-90; Hecht JR, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22:A3511; Crawford J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22:A7083. ©2007 Amgen Inc. All rights reserved©2007 Amgen Inc. All rights reserved

JunJun

FosFos

Descubrimiento y desarrollo de ydenosumab y el ligando RANK /

RANK/ruta OPGRANK/ruta OPG

Descubrimiento y desarrollo de denosumab y el

Denosumab 120 mg Q4W (XGEVA®)

ligando RANK / RANK/ruta OPG

OPG is disclosed in

atent filings as A molecule that binds to OPG was identified and referred to

First single-dose study of denosumab in

PM women published in J Bone Miner Res5 Phase 3 PMO fracture (216) study

published in

g ( )approved in EU for prevention of

SREs in adults with bone metastases from solid tumours14

Denosumab 60 mg Q6M (Prolia®) Denosumaban important regulator of

bone density

as OPGL; found to be identical to RANK Ligand; OPG recognised as a decoy

receptor3,4

Phase 3 trials with denosumab in oncology pts and

PM women initiated6

Phase 2 trial in breast cancer patients with bone metastases

published inJ Clin Oncol9

published inN Engl J Med11

Phase 3 CTIBL-PC published in N Engl J Med12

approved in USA in CTIBL13

Denosumab 60 mg Q6M (Prolia®) available in Spain

Denosumab 120 mg Q4W (XGEVA®) available in Spain.

20082007200620042001199819971995 2009

Identification and cloning of RANK/RANK Ligand and OPG published in Nature and Cell1,2

Mid-2001first-in-human dose

study for denosumab

Phase 2 trial in PMO with low BMD published in

N Engl J Med7

Phase 3 CTIBL-BC published in JCO10

Denosumab120 mg Q4W (XGEVA®) approved in

USA for prevention of SREs i t ith b t t f

2010 2011-12

Phase 3 (ST-MM and prostate

cancer) in SREs published in

2013

Phase 1 trial of denosumab in breast cancer or MM patients

with bone metastases published in Clin Can Res8

in pts with bone metastases from solid tumors

Denosumab 60 mg Q6M (Prolia®) approved in USA and EU in PMO

and EU PMO and CTIBL13,14

Phase 3 oncology study(breast

published in JCO16 and The

Lancet17

Phase 3 and bone metastasis free

survival studyPhase 3 oncology study(breast cancer) in SREs published in JCO15

survival study published in The

Lancet18

1. Anderson DM, et al. Nature 1997;390:175–9; 2. Simonet WS, et al. Cell 1997;89:309–19;3 Lacey DL et al Cell 1998;93:165 76; 4 Yasuda H et al Proc Natl Acad Sci USA

BC, breast cancer; BMD, bone mineral density; CTIBL, cancer treatment induced bone loss; SREs, skeletal related events; OPG, Osteoprotegerin; PM,3. Lacey DL, et al. Cell 1998;93:165–76; 4. Yasuda H, et al. Proc Natl Acad Sci USA

1998;95:3597–602; 5. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res 2004;19:1059–66;6. www.amgen.com; 7. McClung MR, et al. New Engl J Med 2006;354:821–31;8. Body JJ et al. Clin Cancer Res 2006;12:1221–8; 9. Lipton A et al. J Clin Oncol 2007;25:4431–7; 10. Ellis GK, et al. J Clin Oncol2008;26:4875–82; 11. Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009;361:756–65; 12. Smith MR, et al. N Engl J Med 2009;361:745–55; 13. www.fda.gov; 14. www.ema.europa.eu; 15. Stopeck AT, et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9; 16. Henry DH, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1125-1132; 17. Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813–822; 18. Smith MR, et al. Lancet 2012;379:39−46.Denosumab is not indicated for use in patients with multiple myeloma (MM). Denosumab is investigational in that setting.Denosumab is currently not approved in EU for the prevention or delay of the development of bone metastases. Denosumab is investigational in that setting.

induced bone loss; SREs, skeletal related events; OPG, Osteoprotegerin; PM, postmenopausal; MM, multiple myeloma; PMO, postmenopausal osteoporosis;

Q4W, every four weeks; Q6M, every six months; RANK, receptor activator of nuclear factor κ B; ST; solid tumors; PC, prostate cancer.

El ligando RANK es un mediador esencial de la formación función y vida media de losla formación, función y vida media de los

osteoclastos

RANK Ligand

ActivatedActivatedosteoclasts

B tiOsteoblasts Bone resorption

Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337–42;Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64. RANK, receptor activator of nuclear factor κ B

El ligando RANK es un mediador esencialdel círculo vicioso de destrucción osea

RANK Ligand

Activatedosteoclasts

Osteoblasts

Bone resorptionGro th factors Bone resorptionGrowth factors(eg, TNF, IL-1, TGF-β)

PDGF, BMPs, TGF-β, IGFs, FGFs, Ca2+Tumour

1. Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337–42;2. Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64.

BMPs=bone morphogenetic proteins; Ca2 += calcium; FGF=fibroblast growth factor; IGF=insulin-like growth factor; IL=interleukin; PDGF=platelet-derived growth factor; TGF-β = transforming growth factor-beta; TNF=tumour necrosis factor .

Denosumab inhibe el ligando RANKDenosumab inhibe el ligando RANK

Denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se une al ligando RANK humano con altaune al ligando RANK humano con alta afinidad y especificidad1

Al unirse al ligando RANK, denosumab impide la activación de su receptorimpide la activación de su receptor RANK, en la superficie de los osteoclastos y sus precursores1

En los ensayos clínicos no se En los ensayos clínicos, no se detectaron anticuerpos neutralizantes2−4

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad deterapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad

1. McClung MR et al. New Engl J Med 2006;354:821–31;2. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9;3. Fizazi K et al. Lancet 2011; Lancet 2011;377:813–22;4. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29:1125−32.

Denosumab inhibe el ligando RANK interrumpiendo el círculo vicioso de lainterrumpiendo el círculo vicioso de la

destrucción oseaRANK Ligand and denosumab-bound

RANK Ligand

Apoptoticosteoclasts

Bone resorptionXOsteoblasts

Tumour

1. Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337–42;2. McClung MR, et al. New Engl J Med 2006;354:821–31.

RANK, receptor activator of nuclear factor κ B.

Denosumab (XGEVA®) – Indicaciones

D b ti l l t t l t h l

aprobadas por la EMA Denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se une al

ligando RANK humano con alta afinidad y especificidad1

XGEVA® (denosumab)2

Dosis 120 mg SC

Posología Cada 4 semanas

Prevención de eventos relacionados con el

Indication(s)

Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, por radioterapia ósea, compresión de la médula espinal o cirugía ósea) en adultos

á ó ócon metástasis óseas de tumores sólidos

EMA: European Medicines Agency; SC subcutaneousEMA: European Medicines Agency; SC, subcutaneous.1. McClung MR et al. New Engl J Med 2006;354:821–31.2. XGEVA® (Denosumab) Summary of product characteristics, Amgen. Available at: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002173/human_med_001463.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 Accessed 14 June 2012.

Panitumumab más allá de KRASPanitumumab más allá de KRAS. Selección de pacientes en CCRm

Dra. ENCARNACIÓN GONZÁLEZHospital Virgen de las Nieves

Granada

De la evidencia al beneficio de losDe la evidencia al beneficio de los pacientes con metástasis óseas

Dr. JOSÉ MANUEL MARTÍNEZ SESMEROHospital Virgen de la Salud de Toledo

Toledo