Cos’e` la Genetica?

Lo studio dell’eredita` attraverso la variabilita`

Eredita’: la somiglianza della prole con i genitori

Variabilità: la differenza tra i genitori e i figli

Genoma: insieme di molecole di DNA unico per ogni specie

Cromosomi: elementi del genoma, ciascuno costituito da un’unica lunga molecola di DNA continua

Geni: regione funzionale del genoma e unita` funzionale dell’ereditarieta`

Genetica classica:

Genetica molecolare:

Genetica delle popolazioni:

Studia le modalita` della trasmissione dei geni da una generazione all’altra

Si occupa della struttura e della funzione dei geni

Studia il comportamento dei geni nelle popolazioni

Principali suddivisioni della Genetica

Nel 1865 Gregorio Mendel segna con il suo lavoro l’inizio della Genetica Moderna

I caratteri ereditari sono trasmessi come unita` (geni) che vengono distribuiti singolarmente a ogni generazione.

Mendel formulo` le prime due leggi della genetica, che diedero origine alla genetica classica o formale:

1. LEGGE DELLA SEGREGAZIONE

2. LEGGE DELL’ASSORTIMENTO INDIPENDENTE

LEGGE DELLA SEGREGAZIONE

Caratteri (alleli) dominanti: appaiono nella generazione F1

Caratteri (alleli) recessivi: appaiono nella generazione F2

I due membri di una coppia di alleli segregano l’uno dall’altro durante la formazione dei gameti, in modo che meta’ di questi porti un membro della coppia e l’altra meta` porti l’altro

LEGGE DELL’ASSORTIMENTO INDIPENDENTE

Quando si formano i gameti, gli alleli di un gene si separano indipendentemente dagli alleli di un altro gene

Eccezione: il linkage

100%

P

F1

9

3

3

1

F2

RR yy x rr YY

R y r Y

Rr Yy

mf R Y R y r y r Y

R Y

R y

r y

r Y

RR YY RR Yy

RR Yy

Rr Yy

Rr YY

RR yy

Rr Yy

Rr Yy Rr YY

Rr yy Rr Yy

rr yy Rr Yy

Rr Yy rr Yy rr YY

SECONDA LEGGE DI MENDELSECONDA LEGGE DI MENDEL

ANALISI DEGLI ALBERI GENEALOGICI

A- A-

A-AaAA Aa AA

AaA- A- A- A- Aa A-

A- aa A- aa A-

Fenotipo recessivo

Aa aa

aa aa aa Aa aa Aa Aa

aa aa aa aa Aa aa Aa aa aa aa A- aa A-

Fenotipo dominante

Estensioni dell’analisi mendeliana

•Dominanza incompleta•Codominanza•Allelia multipla•Pleiotropismo•Interferenza genica•Epistasi•Linkage

Il fenotipo dell’eterozigote e` intermedio tra quello dei due omozigoti

CODOMINANZACODOMINANZAGli eterozigoti esprimono contemporaneamente entrambi i fenotipi degli omozigoti

ALLELI MULTIPLIOgni organismo diploide puo` avere soltanto due alleli per ogni gene, ma in una popolazione di organismi possono essere presenti piu` di due alleli. In altre parole un gene può esistere in varie forme o alleli. L’insieme di alleli viene detto serie allelica. All’interno della serie ogni allele può assumere una qualsiasi relazione di dominanza con un altro allele

Gruppo sanguigno(fenotipo)

Genotipo

0 iiA IAIA o IAiB IBIB o IBiAB IAIB

PLEIOTROPISMOPLEIOTROPISMOUno stesso gene può avere più di un effetto fenotipico

Esempio: gene dell’emoglobina umana e anemia falciforme

HbHbAAHbHbAA:: normale, i globuli rossi non falcizzano mainormale, i globuli rossi non falcizzano maiHbHbSSHbHbSS:: grave, e spesso letale, forma di anemia, globuli rossi a grave, e spesso letale, forma di anemia, globuli rossi a

forma di falceforma di falceHbHbAAHbHbSS:: assenza di anemia, i globuli rossi falcizzano solo in basse assenza di anemia, i globuli rossi falcizzano solo in basse

tensioni di ossigenotensioni di ossigeno

FENOTIPI:1. Anemia2. Falcizzazione dei globuli rossi

EREDITA’ POLIGENICA

Risultato complessivo degli effetti combinati di molti geni

Cos’e` la Genetica?

Lo studio dell’eredita` attraverso la variabilita`

L’ORIGINE DELLA VARIABILITA’

•RICOMBINAZIONE•MUTAZIONE

MEIOSI

Crossing-over: evento esatto di rottura e risaldatura che avviene tra due cromatidi non fratelli

Quando due coppie di geni sono localizzate vicine sullo stesso paio di cromosomi tendono a non assortire indipendentemente

Si parla di associazione o linkage quando coppie di geni risiedono sulla medesima coppia di cromosomi

Coppie di geni che siano molto

distanziate sulla medesima coppia di cromosomi possono

in pratica comportarsi indipendentemente

come se seguissero la seconda legge di

Mendel

Ricombinazione meiotica: processo meiotico che genera un prodotto aploide il cui genotipo e` diverso dai due genotipi aploidi che costituivano il diploide meiotico

RICOMBINAZIONERICOMBINAZIONE

LE MUTAZIONILE MUTAZIONI

•GENICHE: GENICHE:

•CROMOSOMICHE:CROMOSOMICHE:

Un gene può mutare da una forma allelica ad un’altra. Questi cambiamenti avvengono all’interno del singolo gene (mutazioni puntiformi)

I cambiamenti genetici possono interessare tratti di cromosomi, cromosomi interi e interi assetti cromosomici

TIPI DI MUTAZIONI CROMOSOMICHE

•STRUTTURALI:

•NUMERICHE:

•DELEZIONI•INVERSIONI•TRASLOCAZIONI

Riarrangiamenti cromosomici

ANEUPLOIDIE

MUTAZIONE SOMATICA: Si verifica nelle cellule somatiche

MUTAZIONE GERMINALE: Si verifica nelle cellule germinali. Se queste cellule entrano nel processo di fecondazione, la mutazione sarà trasmessa alla generazione successiva

Le mutazioni genomiche consistono Le mutazioni genomiche consistono in alterazioni del corredo in alterazioni del corredo

cromosomico cromosomico (es. le trisomie)(es. le trisomie)

Errori di segregazione cromosomica

+

Le cellule tumorali presentano alterazioni cromosomiche

Uomo sano Uomo affetto da leucemia

Le mutazioni cromosomiche strutturali Le mutazioni cromosomiche strutturali derivano da:derivano da: •meccanismi naturali di riorganizzazione del genoma

•rotture (spontanee o indotte da agenti chimico fisici) che la cellula tenta di riparare ricombinando le estremità in modo errato.

La mutazione puntiforme

Wild type

Mutazione “missense”

Mutazione “non sense”(si crea un codone di stop)

Inserzione(si crea uno scivolamento della lettura)

Delezione(si crea uno scivolamento della lettura)

Scivolamento temporaneo(Inserzione + delezione)

HAI TRE API PER TRE ZIE PIE1-HAI TRE PIP ERT REZ IEP IE2-HAI TRE IPE RTR EZI EPI E3-HAI TRE PER TRE ZIE PIE

le mutazioni geniche, o puntiformi, derivano da:le mutazioni geniche, o puntiformi, derivano da:

•Eventi spontaneiEventi spontanei•agenti chimico-fisici.agenti chimico-fisici.

vengono riconosciute e riparate da sofisticati meccanismi cellulari.

Quelle che sfuggono sono alla base delle malattie genetiche,ma sono anche il materiale grezzo su cui selezione ed evoluzione hanno lavorato per milioni di anni.

Incidenza relativa delle malattie umane dovute a mutazioni Incidenza relativa delle malattie umane dovute a mutazioni geniche e cromosomichegeniche e cromosomiche

Tipo di mutazioneTipo di mutazione PercentualePercentualedei nati vividei nati vivi

Mutazioni geniche:Mutazioni geniche:•Autosomiche dominanti•Autosomiche recessive•Associate all’X

0.900.250.05

1.20

Mutazioni cromosomiche:Mutazioni cromosomiche:•Trisomie autosomiche (principalmente sindrome di Down)•Altre aberrazioni cromosomiche sbilanciate•Aberrazioni autosomiche bilanciate•Cromosomi sessuali

•XYY, XXY, ed altri•XO, XXX, ed altre

0.140.060.19

0.170.050.61

Mutazioni genetiche spontaneeMutazioni genetiche spontanee

DepurinazioneDepurinazione

Si verifica per azione di alte temperature ed acidi forti. Raramente si presenta anche spontaneamente. Le endonucleasi riconoscono direttamente il DNA depurinato ed il meccanismo di riparazione procede con la rimozione e la sostituzione.

DeaminazioneDeaminazione

La deaminazione spontanea può verificarsi a carico di citosina, adenina e guanina. Dalla citosina si forma uracile (da CG a UA), dalla adenina si forma ipoxantina (da AT a IC) e dalla guanina si forma xantina (da GC a XC). Interviene l'enzima uracile DNA glicosilasi che procede alla rimozione della pirimidina mutata, quindi le endonucleasi e la polimerasi completano il processo.

Danni ossidativiDanni ossidativi (da radicali liberi)

I radicali liberi si formano spontaneamente a partire dal H202 che si genera nel catabolismo degli acidi grassi, ed anche per l'azione di radiazioni ionizzanti.

La modificazione più frequente é la formazione di 8-oxo-guanina (8oxoG).

Durante la replicazione la 8oxoG si può appaiare indifferentemente ad una C o ad una A, causando in questo caso una trasversione (CG --> AT).

Il danno può venire riparato sia prima della replicazione, mediante intervento della 8-oxoG glicosilasi, che a replicazione avvenuta quando si forma la coppia 8oxoGA, mediante una adenina DNA glicosilasi.

Anche in questi casi segue la rimozione dello scheletro di desossiriboso-fosfato e la sintesi di un nuovo tratto di DNA.

Mutazioni indotte da agenti chimico-fisiciMutazioni indotte da agenti chimico-fisici

Danni da agenti alchilantiDanni da agenti alchilanti

Le modificazioni più frequenti sono la metilazione di guanina a 7-metil-guanina e di adenina a 3-metil-adenina.

Gli agenti più comuni sono dimetilsolfato, metilnitrosourea e metilnitrosoguanidina (presenti nei fertilizzanti).

Anche la S-adenosilcisteina é un agente alchilante normalmente presente nelle nostre cellule e componente essenziale di alcune reazioni enzimatiche.

Danni da idrocarburi policicliciDanni da idrocarburi policiclici

Formazione di addotti molecolari.

I composti più frequentemente responsabili sono prodotti soprattutto per combustione di materie plastiche a temperatura inadatta (es. -benzopirene e diossina).

Danni da agenti intercalantiDanni da agenti intercalanti 

Sostanze che si intercalano alle coppie di basi nel DNA e ne alterano la struttura tridimensionale. L'affinità per il DNA é a volte assai forte (es. coloranti degli acidi nucleici come bromuro di etidio o arancio di acridina).

Possono portare a disaccoppiamenti ed anche a delezioni od inserzioni di singoli nucleotidi.

Azione delle radiazioni UVAzione delle radiazioni UV  

Il danno principale é la formazione dei dimeri di timina.

In questo caso il danno é il blocco locale della replicazione, che salta il tratto danneggiato e procede oltre. La parte di DNA a singolo filamento che residua viene riparata per escissione e sostituzione, con un processo che é di per se incline alla generazione di mutazioni per copiatura inaccurata.

Danni da radiazioni ionizzantiDanni da radiazioni ionizzanti

Possono essere indiretti (formazione di radicali liberi) oppure diretti.

In tal caso si possono avere:

• formazione di legami covalenti fra nucleotidi complementari,

•alterazioni pirimidiniche,

•rottura del DNA (mutazioni cromosomiche).