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Encontro de Neonatologia (Sociedade Cearense de Pediatria) 31/7/2014. Enterocolite necrosante e Probióticos É hora de mudar? Paulo R. Margotto Prof. Do Curso de Medicina da Universidade Católica de Brasília Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF Maternidade Brasília [email protected] - PowerPoint PPT Presentation
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Encontro de NeonatologiaEncontro de Neonatologia(Sociedade Cearense de Pediatria)(Sociedade Cearense de Pediatria)
31/7/201431/7/2014
Enterocolite necrosante e Enterocolite necrosante e ProbióticosProbióticos
É hora de mudar?É hora de mudar?Paulo R. MargottoPaulo R. Margotto
Prof. Do Curso de Medicina da Universidade Prof. Do Curso de Medicina da Universidade Católica de BrasíliaCatólica de Brasília
Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DFUnidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DFMaternidade BrasíliaMaternidade Brasília
[email protected] Brasília, 31 de julho de 2014Brasília, 31 de julho de 2014
ANTES QUE AS CORTINAS SE ABRAM AOS PROBIÓTICOS NA
NEONATOLOGIAÉ IMPORTANTE QUE
SAIBAMOS....
DefiniçõesDefinições MicrobiotaMicrobiota (flora gastrintestinal): população de (flora gastrintestinal): população de
organismos microscópicos que habitam um órgão do organismos microscópicos que habitam um órgão do corpo ou parte de uma pessoa.corpo ou parte de uma pessoa.
MicrobiomaMicrobioma: única população inteira de : única população inteira de microrganismos e seus elementos genéticos completo microrganismos e seus elementos genéticos completo que habitam o corpo de uma pessoa.que habitam o corpo de uma pessoa.
Adulto: 1 trilhão de bactérias no intestino Adulto: 1 trilhão de bactérias no intestino
(10 a 100 vezes que as próprias células humanas)(10 a 100 vezes que as próprias células humanas)
Ao nascimento: trato gastrintestinal é estérilAo nascimento: trato gastrintestinal é estéril
Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticos
Maioria: Bidifobacteria, Enterobacteria, Clostridia, Lactobacilo, Enterococo (mais de 1000 diferentes espécies de bactérias)
Vandenplas Y et al,2011;Sdepaniun V, 2012
Bactérias no intestino:obrigatóriasBactérias no intestino:obrigatórias -desenvolvimento da função motora-desenvolvimento da função motora (peristalse)(peristalse) -desenvolvimento do tecido linfóide-desenvolvimento do tecido linfóide ((70-80% das células imunológicas estão no intestino70-80% das células imunológicas estão no intestino)) -produção de Vitamina K-produção de Vitamina K
Principal determinante do desenvolvimento do sistema Principal determinante do desenvolvimento do sistema de defesa da mucosa intestinal.de defesa da mucosa intestinal.
A desregularão ou interferências doenças intestinais e não A desregularão ou interferências doenças intestinais e não intestinais.intestinais.
O desenvolvimento microbiano intestinal inicial fator O desenvolvimento microbiano intestinal inicial fator essencial para a saúde no futuro.essencial para a saúde no futuro.
O contato com microrganismos “não benéficos” e com O contato com microrganismos “não benéficos” e com agentes antimicrobianos no período neonatal agentes antimicrobianos no período neonatal desregulação imunológica em pacientes suscetíveis doençasdesregulação imunológica em pacientes suscetíveis doenças
Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal: amiga ou inimiga
Douglas-Escobar M et, 2013; Vandenplas Y et al,2011;Sdepaniun V, 2012;
Os micróbios no intestino interragem com o hospedeiro para formar um “superorganismo”Neu, 2014
Bactérias no intestino: obrigatóriasBactérias no intestino: obrigatórias - desenvolvimento cerebral- desenvolvimento cerebral
o cérebro está conectado ao intestino através de o cérebro está conectado ao intestino através de sistema nervoso entérico (200 a 600 milhões de sistema nervoso entérico (200 a 600 milhões de neurônios)neurônios)
O desenvolvimento normal da microbiota intestinal é O desenvolvimento normal da microbiota intestinal é necessária para a estimulação da plasticidade necessária para a estimulação da plasticidade cerebral/atividade motora e comportamental cerebral/atividade motora e comportamental (ansiedade)(ansiedade)
Disbiose bacteriana intestinal pode contribuir para Disbiose bacteriana intestinal pode contribuir para distúrbios psiquiátricosdistúrbios psiquiátricos
Pacientes autistas: a severidade tem sido Pacientes autistas: a severidade tem sido correlacionada com sintomas gastrintestinais severoscorrelacionada com sintomas gastrintestinais severos
Microbiota intestinal e Microbiota intestinal e probióticosprobióticos
Microbiota intestinal: amiga ou inimiga
Douglas-Escobar M et alJAM Pediatr 2013;176(4):374-379
Efeitos significativos sobre a microbiota Efeitos significativos sobre a microbiota intestinalintestinal
Composição difere entre alimentados ao seioComposição difere entre alimentados ao seio (mais bifidobacterias) e (mais bifidobacterias) e fórmulafórmula (flora “tipo adullto”:mais (flora “tipo adullto”:mais E.coliE.coli e bacterioide) e bacterioide)
Leite materno:oferece 10Leite materno:oferece 1099 bactérias vivas por litro! bactérias vivas por litro!
Tipo de partoTipo de parto: cesariana os recém-nascidos não são expostos as floras : cesariana os recém-nascidos não são expostos as floras vaginal e fecal maternasvaginal e fecal maternas
-atraso na colonização (composta por bactérias anareróbias, -atraso na colonização (composta por bactérias anareróbias, comocomo
EnterobacterEnterobacter -RN cesarianas: mais diabetes tipo 1, asma e alergia-RN cesarianas: mais diabetes tipo 1, asma e alergia
Pré-termo:Pré-termo: -colonizados por baixo número de bactérias benéficas (bifidobacteria e -colonizados por baixo número de bactérias benéficas (bifidobacteria e
Lactobacilli).Lactobacilli). -alto número de bactérias potencialmente patogênicas (Enterobacteria e E.coli).-alto número de bactérias potencialmente patogênicas (Enterobacteria e E.coli). -alto número de espécies de -alto número de espécies de Baterioide,Baterioide, Enterococo e Estreptococo; Enterococo e Estreptococo; ClostridiumClostridium, ,
SthaphylococcuSthaphylococcus e s e KlebsiellaKlebsiella: : UMA FESTA!UMA FESTA!
Microbiota intestinal e Microbiota intestinal e probióticosprobióticos
Microbiota intestinal: amiga ou inimiga
Cileborg MS et al (2012); Douglas-Escobar M et, 2013; Vandenplas Y et al,2011;Sdepaniun V, 2012;Neu J, 2010; Mshvildadze,2010
Fatores que influenciam a colonização intestinal dos pré-termos
Patel RM, 2013
Efeitos significativos sobre a Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal: Cesarianamicrobiota intestinal: Cesariana
-aos 7 anos: menos espécies -aos 7 anos: menos espécies ClostridiumClostridium
Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticos
Microbiota intestinal: amiga ou inimiga
Salminen S, 2004
Crianças com asmatem menos espécies de Clostridium nas
fezes!
Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal: Efeitos significativos sobre a microbiota intestinal:
Uso de antibióticosUso de antibióticos a ampla utilização prolongada de antibióticosa ampla utilização prolongada de antibióticos pode pode
prejudicarprejudicar importantes eventos de transição necessários importantes eventos de transição necessários para a para a homeostase intestinalhomeostase intestinal..
interação anormal entre o epitélio intestinal e a microbiota interação anormal entre o epitélio intestinal e a microbiota luminal quando a colonização é interrompida com luminal quando a colonização é interrompida com antibióticos de amplo espectro.antibióticos de amplo espectro.
A ativação dos receptores A ativação dos receptores toll-liketoll-like por bactérias comensais por bactérias comensais parece ser crítica para a proteção contra lesões do intestino parece ser crítica para a proteção contra lesões do intestino e mortalidade associada.e mortalidade associada.
A A falta de diversidade de espécies bacterianasfalta de diversidade de espécies bacterianas e a e a abundância de espécies Proteobacteriaabundância de espécies Proteobacteria associadas associadas com o uso amplo de antibióticoscom o uso amplo de antibióticos
A falta pode predispor à estimulação inflamatória que pode A falta pode predispor à estimulação inflamatória que pode ajudar a explicar a susceptibilidade dos recém-nascidos ajudar a explicar a susceptibilidade dos recém-nascidos prematuros a sepse tardia e a enterocolite necrosante. prematuros a sepse tardia e a enterocolite necrosante.
Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticos
Microbiota intestinal: amiga ou inimiga
Kupala VS, 2011Kupala VS, 2011
Cottom et al(2009):Cottom et al(2009):enterocolite necrosante e enterocolite necrosante e mortemorte
4039 RN<1000g4039 RN<1000g
Regressão logística multivariada
-Tempo prolongado de antibióticos altera o desenvolvimento fisiológico e imunológico intestinal enterocolite necrosante
-Redução da flora bacteriana colonização por fungo candidíase neonatal
Antibioticoterapia empírica prolongada (Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas ≥5dias;culturas
negativasnegativas))Patel, 2011:50% sem bacteremia provada recebem
tratamento para a sepse(situação diagnostica problemática!)
Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticos
Alexandre et al (2011):estudo caso-controle (com Alexandre et al (2011):estudo caso-controle (com e sem enterocolite necrosante-ECN)e sem enterocolite necrosante-ECN)
Antibioticoterapia empírica prolongada (Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas ≥5dias;culturas
negativasnegativas))
Após 1-2 dias de exposição ao antibiótico, o risco de desenvolver ECN aumentou 1,19 vezes e continuou a
aumentar com a exposição adicional ao antibiótico ( 1,43 para 3-4 dias; 1,71 para 5-6 dias; 2,05 para 7-8 dias; 2,45
para 9 a 10 dias e 2,94 acima de 10 dias)Nos RN SEM SEPSE, A exposição ao antibiótico foi um risco significativamente independente para ECN
Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticos
Kupala VS, 2011:365 RN Kupala VS, 2011:365 RN ≤32sem;≤1500g≤32sem;≤1500g
Regressão logística (controle de IG, peso, rotura Regressão logística (controle de IG, peso, rotura prematura de membrana, vent mec, uso de leite prematura de membrana, vent mec, uso de leite materno)materno)
Antibioticoterapia empírica prolongada (Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas ≥5dias;culturas
negativasnegativas))
para cada dia de antibioticoterapia empírica inicial, a odds ratio (OR) para sepse tardia, enterocolite necrosante ou
morte e para sepse tardia, aumentou significativamente.
Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticos
Probióticos e Enterocolite Probióticos e Enterocolite necrosante necrosante
Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticos
Intestinal microbial ecology and environmental factors affecting necrotizing enterocolitis.
Torrazza RM, Ukhanova M, Wang X, Sharma R, Hudak ML, Neu J, Mai V.PLoS One. 2013 Dec 30;8(12):e83304. Free PMC Article. Artigo Integral!
Ecologia microbiana intestinal e fatores ambientais que afetam a enterocolite necrosante
-Parece que a microbiota de bebês que vai desenvolver posteriormente enterocolite necrosante (ECN) é diferente daquela dos que não desenvolvem. -Diferenças nos padrões de colonização e ECN foram vistos dependendo da Unidade de Terapia Intensiva Neonatal. -A utilização de leite humano ao invés de fórmula foi também associada com uma taxa inferior de ECN -Exposição a antibióticos
Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticos
A predominância de A predominância de ProteobacteriaProteobacteria 22 semanas antes do diagnóstico da ECN e semanas antes do diagnóstico da ECN e
Actinobacteria Actinobacteria 11 semana antes do semana antes do diagnóstico de ECN : SUGERE que a diagnóstico de ECN : SUGERE que a alimentaçãoalimentação ou a ou a exposição a exposição a antibióticosantibióticos tenham desempenhado tenham desempenhado papel. papel. Com efeito, a Com efeito, a exposição a antibióticosexposição a antibióticos pode reduzir a pode reduzir a
diversidade da microbiota intestinal, atrasar a diversidade da microbiota intestinal, atrasar a colonização de bactérias benéficas e potencialmente colonização de bactérias benéficas e potencialmente
predispor os recém-nascidos prematuros a ECNpredispor os recém-nascidos prematuros a ECN
Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticos
Bifidobactérias têm sido descritas como bactérias benéficas para o
desenvolvimento intestinal e função e sua prevalência maior: alimentado com
leite materno Enterobactérias nos alimentados com
fórmulaCom 1 mês: alimentados com fórmula tem 1/10 de bifidobacterias em relação
aos alimentados com leite humano
Torrazza, 2013;Chen CC, 2013
Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticos
Alimentação com o leite materno a colonização por Alimentação com o leite materno a colonização por microrganismos patogênicos e induzir colonização por microrganismos patogênicos e induzir colonização por organismos comensais . organismos comensais .
Isto pode modular reações inflamatórias , diminuindo , Isto pode modular reações inflamatórias , diminuindo , assim, a lesão intestinal.assim, a lesão intestinal.
. . A interleucina-10, que regula negativamente a inflamação A interleucina-10, que regula negativamente a inflamação
e a produção de citocinas pró-inflamatórias e a produção de citocinas pró-inflamatórias indetectável no leite de mães cujos recém-nascidos de indetectável no leite de mães cujos recém-nascidos de muito baixo peso desenvolveram ECN. muito baixo peso desenvolveram ECN.
Leite materno de Banco de Leite: A PASTEURIZAÇÃO AFETA Leite materno de Banco de Leite: A PASTEURIZAÇÃO AFETA A ESTABILIDADE DAS CITOCINASA ESTABILIDADE DAS CITOCINAS
Essa observação pode explicar porque o leite materno do Essa observação pode explicar porque o leite materno do Banco de Leite NÃO é tão benéfico quanto ao leite da Banco de Leite NÃO é tão benéfico quanto ao leite da própria mãe. própria mãe.
2013;Chen CC, 2013
A mais devastadora doença nos prematuros Causa: excessivo processo inflamatório na mucosa
intestinal com a seguinte apresentação clínica: -intolerância alimentar/distensão
abdominal/sangue nas fezes Incidência:4-15% (dependente do uso do leite
humano) Mortalidade: 15-30% Intervenção cirúrgica: chega a 50% Causa mais comum de síndrome do intestino curto Gastos (EUA): mais de 1 bilhão de dólares/anoNO ENTANTO, a patogênese da ECN permanece
pouco entendida
Por quê a preocupação em implantar medidas Por quê a preocupação em implantar medidas profiláticasprofiláticas
seguras e efetivasseguras e efetivasEnterocolite Necrosante
Abrahamsson T, 2014
Probióticos na Enterocolite Probióticos na Enterocolite Necrosante (ECN)Necrosante (ECN)
Os Os probióticosprobióticos são microrganismos emergentes de são microrganismos emergentes de origem humana , não patogênicos, aderentes ao origem humana , não patogênicos, aderentes ao epitélio intestinal, colonizam o trato intestinal, epitélio intestinal, colonizam o trato intestinal, produzem substâncias antimicrobianas e modulam produzem substâncias antimicrobianas e modulam respostas imune. A hipótese é que os probióticos respostas imune. A hipótese é que os probióticos agem para regular negativamente organismos agem para regular negativamente organismos patogênicos e proteger contra a inflamação intestinal.patogênicos e proteger contra a inflamação intestinal.
Os possíveis mecanismos de ação dos probióticos que Os possíveis mecanismos de ação dos probióticos que previnem a ocorrência da ECN nos pré-termos de previnem a ocorrência da ECN nos pré-termos de alto risco: alto risco: redução da translocação redução da translocação bacterianabacteriana e melhora de defeitos da barreira e melhora de defeitos da barreira epitelial intestinal. epitelial intestinal.
Índrio F, 2011;Chen CC, 2013;Alfalel H, 2010
Outros possíveis mecanismos: Promoção da motilidade intestinal Redução da intolerância alimentar Aumento da degradação dos antígenos proteicos
dos alimentos Aumento da produção da IgA Exclusão competitiva de possíveis patógenos
intestinais (fungos e bactérias) Modulação da resposta inflmatória contra as
bactérias entéricasNenhum destes mecanismo tem sido estudados nos
RN de extremo baixo peso, os mais vulneráveis
Probióticos na Enterocolite Probióticos na Enterocolite Necrosante (ECN)Necrosante (ECN)
Abrahamsson T, 2014
Cohort Study of Probiotics in a North American Neonatal Intensive Care Unit.
Janvier A, Malo J, Barrington KJ.Janvier A, Malo J, Barrington KJ.
J Pediatr 2014 May;164(5):980-5J Pediatr 2014 May;164(5):980-5 Numa coorte de 317 RN com uso de prebióticos versus 294 RN com o Numa coorte de 317 RN com uso de prebióticos versus 294 RN com o
uso de probióticos, os autores mostraram, uso de probióticos, os autores mostraram, redução significativa de redução significativa de enterocolite necrosante (ECN) e Morte ou ECN. enterocolite necrosante (ECN) e Morte ou ECN.
Não houve caso de sepse ocasionado pelos microrganismos do Não houve caso de sepse ocasionado pelos microrganismos do probiótico. probiótico.
Não houve diminuição da sepse pelo uso do probiótico.Não houve diminuição da sepse pelo uso do probiótico. Houve redução da duração da nutrição parenteralHouve redução da duração da nutrição parenteral
Foram usados 4 misturas de diferentes bifidobactérias Foram usados 4 misturas de diferentes bifidobactérias (0,5g/dia), iniciando com a primeira dieta até 34 semanas (0,5g/dia), iniciando com a primeira dieta até 34 semanas
de idade gestacional.de idade gestacional.
Estudo de coorte de probióticos na Unidade de Cuidado IntensivoNa América do Norte
HCAI: Health care-associated infection
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
NO ENTANTO:NO ENTANTO: Para os RN <1000g ao nascer, as percentagens de Para os RN <1000g ao nascer, as percentagens de
redução de ECN, ECN/Morte foram semelhantes entre redução de ECN, ECN/Morte foram semelhantes entre os gruposos grupos e os autores atribuem a falta de poder e os autores atribuem a falta de poder suficiente para este subgrupo de recém-nascidos suficiente para este subgrupo de recém-nascidos ((Tabela IIITabela III).).
Porque o pouco uso do probiótico?Porque o pouco uso do probiótico?
--falta de melhor entendimento do seu mecanismofalta de melhor entendimento do seu mecanismo
-falta de preparação disponível e a -falta de preparação disponível e a preponderância de estudos de Unidades e Redes preponderância de estudos de Unidades e Redes com alta incidência de ECNcom alta incidência de ECN
-falta de estudos nos Estados Unidos-falta de estudos nos Estados Unidos
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Probiotic Supplementation in Preterm Infants: It Is Time to Change Practice.
EditorialEditorial
Tarnow-MordiTarnow-Mordi W, Soll RF. W, Soll RF.
J Pediatr. 2014 Feb 8J Pediatr. 2014 Feb 8 Os probióticos são pouco usados nos EUA (em 2012, Os probióticos são pouco usados nos EUA (em 2012,
somente 8%-9% dos RN de muito baixo peso na Vermon somente 8%-9% dos RN de muito baixo peso na Vermon Oxford Network receberam probióticos).Oxford Network receberam probióticos).
A rápida introdução do colostro e leite humano fresco é uma A rápida introdução do colostro e leite humano fresco é uma estratégia racional (evidência de ensaios com 343 recém-estratégia racional (evidência de ensaios com 343 recém-nascidos e recentes dados observacionais).nascidos e recentes dados observacionais).
No entanto, o uso do probiótico pode prevenir em torno de No entanto, o uso do probiótico pode prevenir em torno de 2500 casos de ECN por ano nos EUA ou 200 casos por mês.2500 casos de ECN por ano nos EUA ou 200 casos por mês.
Os probióticos reduzem a mortalidade como o Os probióticos reduzem a mortalidade como o surfactante para a doença da membrana hialina, surfactante para a doença da membrana hialina, hipotermia para síndrome hipóxico-isquêmica e o uso hipotermia para síndrome hipóxico-isquêmica e o uso de corticosteróide antenatal no parto prematurode corticosteróide antenatal no parto prematuro
Suplementação com probiótico nos recém-nascidos pré-termos: É hora de mudar a prática
Oncel, M (2014): Oncel, M (2014): Lactobacillus reuteriLactobacillus reuteri RN≤32 sem;≤1500g:estudo controlado por placeboRN≤32 sem;≤1500g:estudo controlado por placebo
• Iniciados com a primeira alimentação da criança fosse fórmula ou leite humano- 10 a 20ml/kg, Iniciados com a primeira alimentação da criança fosse fórmula ou leite humano- 10 a 20ml/kg, administrado 5 gotas 1x/diaadministrado 5 gotas 1x/dia
• Sem diferenças entre os grupos quanto a nutrição enteral Sem diferenças entre os grupos quanto a nutrição enteral • Resultado primário:Resultado primário:
Semelhança na freqüência de morte ou ECN entre os Semelhança na freqüência de morte ou ECN entre os gruposgrupos
(p=0,27(p=0,27))
• sem diferença significativa ao avaliar RN < 1.000 g ou entre sem diferença significativa ao avaliar RN < 1.000 g ou entre 1000 e 1500g1000 e 1500g
Sepse comprovada por cultura foi menos frequente no Sepse comprovada por cultura foi menos frequente no grupo do probiótico (GPb)grupo do probiótico (GPb) do que no grupo placebo (GPl) do que no grupo placebo (GPl)
(p = 0.041)(p = 0.041)
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Metanálise da Cochrane-2014 Khalid AlFaleh, Jasim Anabrees Enterocolite necrosante:0,43 (0.33 to 0.56;
20 estudos, 5529 recém-nascidos) Mortalidade:0.65 ( 0.81; 17 estudos, 5112
recém-nascidos) Sepse tardia:0.91(0.80 to 1.03; 19
estudos, 5338 crianças)No entanto: estudos comparativos são
necessários para a escolha da mais efetiva preparação, tempo e duração
da terapiaSem segurança para RN extremamente
pré-termos (poucos RN envolvidos)
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants.
Hartel C et al, 2014 (Alemanha):2228 RN;Média de IG de 28 sem 4dias; peso nasc médio de 1042g;
3 grupos (não uso/mudança para o uso/ uso) Probióticos usados: Lactobacillus acidophilus/Bifidobacterium
infantis
Regressão logística (controle da idade gestacional, PIG e nascimento fora do Centro)
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Interessante que no grupo que não usou tinha:-menos ECN requerendo cirurgia em relação ao grupo que mudou para o uso e o grupo que usou: 3.7%, 4.3% e 5.0% respectivamente-menos qualquer cirurgia abdominal ou morte: 12.9%, 13.6%, 14.7%, respectivamente
(embora sem significância estatística)
Os autores citam que Futuros estudos são necessários, que incluem dados sobre a alimentação leite humano, avaliação das culturas
de fezes e cultura independente,métodos para determinar a microbiota intestinal em crianças extremamente vulneráveis
Sem diferença de sepse nosocomial entre os grupos com o probiótico
Incidência de Enterocolite necrosante na Unidade de Incidência de Enterocolite necrosante na Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/Materno Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/Materno
Infantil de Brasília/SES/DFInfantil de Brasília/SES/DF
[Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks of gestation in the central region of Brazil].de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR. Rev Bras Ginecol Obstet. 2012 May;34(5):235-42.
Portuguese. PMID: 22584859 [PubMed - indexed for MEDLINE] Free Article. Artigo Integral
Clique Aqui!
A A colonização bacteriana anormalcolonização bacteriana anormal provavelmente desempenha um papel provavelmente desempenha um papel na patogênese da ECN;na patogênese da ECN;
Bactérias probióticas podem exercer Bactérias probióticas podem exercer seus efeitos benéficos, restaurando ou seus efeitos benéficos, restaurando ou fornecendo cepas comensais essenciais fornecendo cepas comensais essenciais necessárias para a proteção contra a necessárias para a proteção contra a inflamação e lesão intestinalinflamação e lesão intestinal
Patel RM, 2013
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Então, Por quê usar?
Patel RM, 2013
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Bernardo, 2013:NNT:34
Effectiveness of probiotics in the prophylaxis of necrotizing enterocolitis in preterm neonates: a systematic review and meta-analysis. Bernardo et al. J Pediatr (Rio J)2013;89:18-24
(NNT:25)
Benefício não claro!
Uso probiótico em prematuros poderia expor Uso probiótico em prematuros poderia expor epitélio intestinal com má defesa e uma epitélio intestinal com má defesa e uma tendência para a inflamação precoce, resultando tendência para a inflamação precoce, resultando em em inflamação, lesão ou sepse;inflamação, lesão ou sepse;
Vários relatos de sepse com probióticos têm Vários relatos de sepse com probióticos têm levantado preocupações a respeito do uso clínico levantado preocupações a respeito do uso clínico de rotina de bactérias vivas em hospedeiros, de rotina de bactérias vivas em hospedeiros, como bebês prematuros, que têm defesas como bebês prematuros, que têm defesas imaturas (barreira epitelial)imaturas (barreira epitelial) AA administração de probióticos nesses administração de probióticos nesses
pacientes pode não só afetar pacientes pode não só afetar temporariamente a colonização bacteriana, temporariamente a colonização bacteriana, mas a influência a longo prazomas a influência a longo prazo do padrão do padrão
bacterianobacterianoPatel RM, 2013;Chen CC, 2013
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
No entanto, PreocupaçõesNo entanto, Preocupações
O efeito do probiótico é cepa dependente (deve ser identificada e caracterizada) -estável durante o processo de produção industrial e
conservação -livre de patogenicidade -livre de aquisição e transferência de genes de resistência
Os probióticos podem ser vetores de genes de resistência
(bactérias do trato digestivo são importantes reservatórios de genes de resistência)
(pode ocorrer transferência de resistência de bactérias comensais aos probióticos e vice-versa)
Portanto: recomenda-se análise genômica das cepas
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite NecrosanteSegurança dos probióticos
M.-J.Butel, 2014
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Redução da ECN (6% para 2%):RR:0,35;0,23-0,55-p<0,0001)
Redução da mortalidade de 8% para 4%):RR:0,42;0,23-0,55-P<0,0001)
Número necessário para tratar:20 “Com estes resultados, segundo os
autores, não são necessários mais ensaios placebos-controlados”
Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates.Deshpande G,
Rao S, Patole S, Bulsara M.Pediatrics. 2010 May;125(5):921-30
Probiotic supplement reduces risk of necrotizing enterocolitis and mortality in preterm very low-birth-weight infants: an updated meta-analysis of 20 randomized, controlled trials.
Wang Q, Dong J, Zhu Y.J Pediatr Surg. 2012 Jan;47(1):241-8(Artigos Integrais)
Abrahamsson T, 2014
Apenas 2 ensaios de alto nível de evidência
(nenhum favorece o probiótico)A intervenção não foi cega em nenhum
dos estudosHeterogeneidade das cepas/doses de
probióticos(A modulação imune, eficácia e segurança
são propriedades cepas-específicas)
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
No entanto, revisão sistemática de Mihastsh et al, 2012 mostrou deficiências nos ensaios incluídos nas metanálise:
Abrahamsson T, 2014
Ensaio ProPrem em 10 Centros (Jacobs SE et al, Australia, Nova Zelândia, 2013):1099 (548 com probióticos e 551 controles) RN<32sem;<1500g
(Devido ao uso de leite materno, estes centros apresentam baixa incidência de ECN)
Ensaio prospectivo, randomizado,duplo cego,controlado com placebo, Uso de 3 probióticos combinados a partir de 72 h de vida Resultados: significativa de ECN (4,4% para 2,0%)-RR:0,46;0,23-0,93) (redução absoluta de 2,4%: baixa incidência nos
controles) NNT:43 (23 a 333: tratar de 23 a 333 RN para evitar uma ECN!) sem efeito na mortalidade 94,9% versus 5,1%)
SEM REDUÇÃO NA SEPSE TARDIA (23,1% X 16,2%:RR:;0,81;0,61-1,0p=0,24)
Sem efeitos colaterais, como sepse pelos probióticos usados Os autores concluem que probiótico possa ser de valor nas Unidades
Neonatais com alta incidência de ECN
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Sem efeito na ECN nos RN <1000g(sem segurança para os RN de maior risco!) -Lin CH et al(2008): mais sepse nos RN<750
que receberam probioticos Não descrito sepse pelo probiótico nestas
metanálises. No entanto: culturas para anaeróbios foram
feitas? Jenke A(2012),Salminen MK (2004):sepse
por Bifidobacterium em RN<1000g suplementado com este probiótico e sepse pelo probiótico L rhamnosus (RN com síndrome do intestino curto), respectivamente
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Abrahamsson T, 2014
Como lembrança de evento adverso pelo probiótico, apesar de
resultados promissores (estudos pré-clínicos e piloto)
Ensaio Pancreatite (PROPATRIA, 2008):adultos com severa pancreatite recebendo probióticos, apresentaram maior mortalidade (apesar de ensaios anteriores conferirem resultados promissores)
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Abrahamsson T, 2014
Há dados promissores que dão suporte ao uso de probióticos na
redução do risco de ECN(é difícil não implementar algo na prática
que se tem mostrado prevenir séria doença com risco de vida)
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Então, devemos mudar nossas práticas?
NO ENTANTO...
Yowell,M 92014)
Torna-se necessário um Ensaio Clínico para a Prevenção da ECN nos RN<1000g
(prospectivo, randomizado e duplo cego como os realizados para as drogas)
Preencher os guidelines do International Conference of Hamonisation for Good Clinical Practice (www.ich.org)
Poder suficiente Análise de intenção para tratar (ECN COMO RESULTADO PRIMÁRIO) Cepas efetivas (seguras e eficazes) e não o que está disponível no mercado Produto -qualidade (variação do processo de fabricação):pode alterar as atividades
biológicas das cepas -formato do produto (pó, comprimidos,líquido) -estocagem (temperatura ambiente/refrigerado) Doses efetivas Incluir também neurodesenvolvimento Hemoculturas para identificar anaeróbios também Estudo de DNA: -sepse pelo probiótico -para a vigilância do microbioma intestinal Prevenção da colonização cruzada na UTI Neonatal Informação aos pais para o consentimento informado Foco nos RN <1000g com suficiente poder
Os probióticos deveriam ser regulados e avaliados como drogas!
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante Por quê Usar? Por que não usar (ainda)?
Panigrahi, P, 2014; Abrahamsson T, 2014
Para o cálculo do poder Incidência de ECN nos RN<1000g Suficiente poder para estratificar análise nos RN em uso de
leite materno Dada uma incidência de ECN de 10%:(alfa de 5%; beta de 20%)seriam necessários 429 RN<1000g em cada grupo para
uma redução de 50% de ECN De interesse: avaliar 2 doses de um simples
probiótico ou comparar 2 diferentes probióticos* *Probiótico no eczema atópico: testados 2
probióticos (efetivo para o L.rhamosus e não para o B.animalis)
*L.reuteri sem qualquer efeito na ECN (Oncel MY, 2014)
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante Por quê Usar? Por que não usar (ainda)?
Torna-se necessário um Ensaio Clínico para a Prevenção da ECN nos RN<1000g
Abrahamsson T, 2014
Segundo Panigrahi (2014): quanto aos probióticos, estamos na “era pré-
penicilina”A expectativa não é a busca de algo
contra gram positivos ou negativos e simUm agente probiótico com amplo
espectro: -propriedades pro-inflamatórias/anti-
inflamatórias
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante Por quê Usar? Por que não usar (ainda)?
Torna-se necessário um Ensaio Clínico para a Prevenção da ECN nos RN<1000g
O Comitê de Nutrição da Academia Americana de O Comitê de Nutrição da Academia Americana de PediatriaPediatria
Seção de Gastroenterologia, Hepatologia e Seção de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição e a Nutrição e a
Comissão ESPGHAN em NutriçãoComissão ESPGHAN em Nutrição
Necessidade de estudos clínicos grande e bem Necessidade de estudos clínicos grande e bem desenhados antes do uso generalizadodesenhados antes do uso generalizado
Em relação à segurança: prebióticos/postbióticosEm relação à segurança: prebióticos/postbióticos (não existem dados disponíveis na prevenção da ECN)(não existem dados disponíveis na prevenção da ECN)
Transplante fecal:repovoar o trato gastrintestinal Transplante fecal:repovoar o trato gastrintestinal doente com germens não patogênicos (estudos atuais doente com germens não patogênicos (estudos atuais em animais)em animais)
Patel RM, 2013
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support of neonatal patients at risk for A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition support of neonatal patients at risk for necrotizing enterocolitis.necrotizing enterocolitis.
Fallon EM et al. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012 Sep;36(5):506-23Fallon EM et al. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012 Sep;36(5):506-23 Os probióticos reduzem o risco de enterocolite necrosante ?Os probióticos reduzem o risco de enterocolite necrosante ?
RecomendaçãoRecomendação : : Não existem dados suficientes para recomendar o Não existem dados suficientes para recomendar o uso de probióticos em crianças em risco de ECN . Mais pesquisas são uso de probióticos em crianças em risco de ECN . Mais pesquisas são necessáriasnecessárias..
Embora a implementação de um " probiótico " resultou em uma Embora a implementação de um " probiótico " resultou em uma menor incidência de ECN em todos os estudos, é importante menor incidência de ECN em todos os estudos, é importante enfatizar que estes estudos utilizaram enfatizar que estes estudos utilizaram diferentes tipos de diferentes tipos de probióticosprobióticos, com alguns administrando uma combinação de , com alguns administrando uma combinação de probióticos .probióticos .
É também importante mencionar que não há aprovação do É também importante mencionar que não há aprovação do Drug Drug AdministrationAdministration (FDA) até o momento para o uso rotineiro destes (FDA) até o momento para o uso rotineiro destes produtos.produtos.
Mais estudos são necessários para determinar o mais efetivo Mais estudos são necessários para determinar o mais efetivo tipo (s) de probióticos , a dose e duração do tipo (s) de probióticos , a dose e duração do
Portanto, nenhuma recomendação sobre o Portanto, nenhuma recomendação sobre o uso de probióticos emuso de probióticos em
crianças em situação de risco para a ECN crianças em situação de risco para a ECN pode ser feita até este momento.pode ser feita até este momento.
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Microbiota intestinal e o uso de Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futurasprobióticos:perspectivas futuras
Leite humanoLeite humano Rogier et al, 2014Rogier et al, 2014 LM com IgA secret (SIgA ) x LM sem LM com IgA secret (SIgA ) x LM sem
SIgASIgA (estudo em camundongos)(estudo em camundongos) Sem SIgASem SIgA:: -linfonodos repletos de bactérias-linfonodos repletos de bactérias((Ochrobactrum anthropiOchrobactrum anthropi –imunodeprimidos –imunodeprimidos -mais -mais PasteurellaceaePasteurellaceae e e
LachnospiraceaeLachnospiraceae –típica dos adultos com –típica dos adultos com doença inflamatória intestinaldoença inflamatória intestinal
O LM – pode causar mudanças persistentes O LM – pode causar mudanças persistentes no intestinono intestino
LM com SIgALM com SIgA : : -promove ativação gênica em células -promove ativação gênica em células
saudáveissaudáveis -proliferação mais rápida/reparo do -proliferação mais rápida/reparo do
tecido danificadotecido danificadoEm suma: Em suma: SigA no LM:altera os tipos de bactérias SigA no LM:altera os tipos de bactérias
que colonizam o intestinoque colonizam o intestinoRegula genes ligados a doença intestinalRegula genes ligados a doença intestinal
Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futurasMicrobiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futuras LM regula genes para o rápido crescimento intestinalLM regula genes para o rápido crescimento intestinal
Rogier et al, 2014Rogier et al, 2014
Colostro:12g/L/Leite maduro:1g/L:protege contra patógenosEntéricos aos quais a mãe é exposta! Jakaitis,BN,2014
ECN: devido a isquemia com translocação bacteriana
ou translocação bacteriana levando a isquemia?Talvez os dois
Vasoconstrição e isquemia: elementos importantes BH4 (tetrahidrobiopterina): cofator fundamental da endotelial
sintetase para gerar óxido nítrico vasodilatação (na ausência: estresse oxidativo vasoconstrição) Leite humano: 500 vezes mais BH4 em relação às fórmulas Leite humano: protege da ECN através da vasodilatação intestinal
Microbiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futurasMicrobiota intestinal e o uso de probióticos:perspectivas futuras Leite humano e enterocolite necrosanteLeite humano e enterocolite necrosante
Tetrahydrobiopterin is present in high quantity in human milk and has a vasorelaxing effect on newborn rat mesenteric arteries.Artigo integral
Weinmann A, 2011; Belik, 2012
Medidas preventivasMedidas preventivas: leite humano, de preferência da : leite humano, de preferência da própria mãe e aumentar lentamente a nutrição. própria mãe e aumentar lentamente a nutrição. Devemos Devemos sempre iniciar a alimentação dos bebês pré-termos sempre iniciar a alimentação dos bebês pré-termos logo após o nascimentologo após o nascimento parapara manter a integridade manter a integridade do intestino, para prevenir a atrofia e do intestino, para prevenir a atrofia e
permeabilidade intestinais e a permeabilidade intestinais e a translocação translocação bacterianabacteriana
Mensagem
Neu J, 2010Hamilton,2014
Menos ECN:(4.6 vs 14%)(RR:0,3;IC a 95%: 0.13–0.71) Menos ECN/Morte (6,3 vs 15,1%): RR:0,28;IC a 95%:0.13–0.58)
Hamilton E, 2014
RN<1500G
Microbiota intestinal e probióticosMicrobiota intestinal e probióticos
Dieta precoce com leite humanoDieta precoce com leite humano (a mais importante estratégia de prevenção!)(a mais importante estratégia de prevenção!)
Colostroterapia Colostroterapia nos RN pré-termos nos RN pré-termos extremosextremos
(terapia imune imune oral)(terapia imune imune oral)Na Unidade Neonatal Na Unidade Neonatal
HRAS/HMIB:ProtocoloHRAS/HMIB:Protocolo
É a administração do colostro da mãe do RN diretamente na É a administração do colostro da mãe do RN diretamente na mucosa oral deste, independentemente da administração de mucosa oral deste, independentemente da administração de dieta via sonda gástrica; O colostro é rico em IgAsecretora, dieta via sonda gástrica; O colostro é rico em IgAsecretora, lactoferrinas e citocinas ani-inflamatórias; Iniciamos depois lactoferrinas e citocinas ani-inflamatórias; Iniciamos depois
de 48 h por 7 dias, mesmo em dieta zerode 48 h por 7 dias, mesmo em dieta zero
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Á luz dos conhecimentos, como prevenir
Rodrigues NA,2010; Abrahamsson T, 2014; Gephart SM, 2014; Hamilton, 2014
0,1ml (02 gotas) de leite na face interna de cada bochecha do RN.
LEITE DA PRÓPRIA MÃE CRU
PARA O SEU PRÉ-TERMO NA
UTI NEONATAL
(um trabalho diuturno
de toda a Equipe!Começa ao nascer!)
MENSAGEM
Corpeleijn, 2012A ingesta de leite da sua própria mãe nos
primeiros 5 dias de vida foi associada a uma menor incidência de ECN, sepse e / ou morte durante os primeiros 60 dias de vida
Durante os dias 6-10, o efeito protetor este presente se >50% da ingesta total foi leite da própria mãe (HR=0,37;IC a 95%:0,22-0,65).
Todos os esforços devem ser feitos para iniciar lactação rapidamente após o
nascimento do pré-termo.
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Á luz dos conhecimentos, como prevenir
Evitar a Antibioticoterapia prolongadaEvitar a Antibioticoterapia prolongada
(Coton, 2009; (Coton, 2009; Alexandre,2011/Kupala,2011Alexandre,2011/Kupala,2011
Evitar o uso de RanitidinaEvitar o uso de Ranitidina
Terrin G, 2012Terrin G, 2012Infecções (OR 5.5; IC a 95%:2.9-10.4, P < 0,001) Sepse, Pneumonia,ITUEnterocolite necrosante (OR 6.6; IC a 95%: 1.7–25.0 Taxa de mortalidade :6 vezes maior
O suco gástrico é o maior mecanismo de defesa não imune
Á luz dos conhecimentos, como prevenir
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
Em abril de 2014 fizemos contato com Josef Neu, um Em abril de 2014 fizemos contato com Josef Neu, um estudioso da microbiota intestinal neonatal (estudioso da microbiota intestinal neonatal (Department Department of Pediatrics, College of Medicine University of Florida, of Pediatrics, College of Medicine University of Florida,
Gainesville, Florida, United States of AmericaGainesville, Florida, United States of America) ) questionamos a sua opinião sôbre o uso de probióticos questionamos a sua opinião sôbre o uso de probióticos
na prevenção da enterocolite necrosante, nos na prevenção da enterocolite necrosante, nos respondeu que “respondeu que “virão comentários adicionais na virão comentários adicionais na literatura nos próximos meses a respeito dos literatura nos próximos meses a respeito dos
probióticos e a nossa necessidade de proceder probióticos e a nossa necessidade de proceder
com cuidado”com cuidado”
Dear Paulo,there will be additional commentaries Dear Paulo,there will be additional commentaries coming out in the literature in next few months about coming out in the literature in next few months about
probiotic and our need to proceed carefully.probiotic and our need to proceed carefully.
Best regards,Best regards,
Joe NeuJoe Neu
Considerável controvérsias existem quanto ao uso de Considerável controvérsias existem quanto ao uso de probióticos (e prebióticos) na prevenção da ECN (Neu probióticos (e prebióticos) na prevenção da ECN (Neu J, Abril de 2014)J, Abril de 2014) Vamos acompanhar...
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
O uso de probióticos parece constituir estratégia promissora;
No entanto, os dados são ainda insuficientes para recomendação geral para o seu uso;
Agora é a hora de se conduzir ensaio de alta qualidade na América do Norte para confirmar a prevenção da ECN com os probióticos.
Probióticos na Enterocolite NecrosanteProbióticos na Enterocolite Necrosante
The time for a confirmative necrotizing enterocolitis probiotics prevention trial in the extremely low
birth weight infant in north america is now!Abrahamsson TR, Rautava S, Moore AM, Neu J, Sherman PM.
J Pediatr. 2014 Aug;165(2):389-94
E então...Antes E então...Antes que as cortinas se abram....que as cortinas se abram....
Não temos usado probióticos nos recém-nascidos pré-termos de Não temos usado probióticos nos recém-nascidos pré-termos de risco para enterocolite necrosante, tal como a expressiva maioria risco para enterocolite necrosante, tal como a expressiva maioria dos Centros Neonatais do Brasil, apesar dos resultados favoráveis dos Centros Neonatais do Brasil, apesar dos resultados favoráveis das metanálises. das metanálises. Acreditamos que seria inoportunoAcreditamos que seria inoportuno comparar o uso de probióticos a estratégias solidamente comparar o uso de probióticos a estratégias solidamente estabelecidas como o uso de surfactante e corticosteróides estabelecidas como o uso de surfactante e corticosteróides antenatais,como proposto pelo australiano Tarnow-Mordi W em antenatais,como proposto pelo australiano Tarnow-Mordi W em recente Editorial publicado online no recente Editorial publicado online no Journal of Pediatrics Journal of Pediatrics (2014).(2014).Ainda há incertezas não totalmente resolvidas, Ainda há incertezas não totalmente resolvidas, como:clareza nas preparações dos probióticos, diversas espécies como:clareza nas preparações dos probióticos, diversas espécies com diferentes efeitos, dosagem, vivos ou atenuados, falta de com diferentes efeitos, dosagem, vivos ou atenuados, falta de regulação federal dos probióticos como aditivos alimentares, regulação federal dos probióticos como aditivos alimentares, número insuficiente de recém-nascidos<1000g para a avaliação número insuficiente de recém-nascidos<1000g para a avaliação (maior risco de enterocolite necrosante), menor taxa de uso de (maior risco de enterocolite necrosante), menor taxa de uso de leite humano nos estudos e o desconhecimento de efeitos a longo leite humano nos estudos e o desconhecimento de efeitos a longo prazo da alteração da microbiota intestinal.prazo da alteração da microbiota intestinal.
Usamos precocemente na nossa Unidade colostro e leite da Usamos precocemente na nossa Unidade colostro e leite da própria mãe o mais precoce possível para estes recém-nascidos própria mãe o mais precoce possível para estes recém-nascidos de risco, evidência sólida de que estamos de risco, evidência sólida de que estamos promovendo o promovendo o crescimento das bifidobactérias (inibe o crescimento de coliformes crescimento das bifidobactérias (inibe o crescimento de coliformes e outros organismos potencialmente patogênicos). e outros organismos potencialmente patogênicos). AA administração de probióticos nesses pacientes pode administração de probióticos nesses pacientes pode influenciar a longo prazoinfluenciar a longo prazo o padrão bacteriano. o padrão bacteriano.
Paulo R. Margotto
OBRIGADO!
Muito mais precisa ser aprendido Muito mais precisa ser aprendido sobre a flora intestinal e suas sobre a flora intestinal e suas
interações com o desenvolvimento interações com o desenvolvimento do trato intestinal antes de do trato intestinal antes de
podermos rotineiramente manipular podermos rotineiramente manipular oo
ecossistema microbiano intestinal.ecossistema microbiano intestinal.
Após estes esclarecimentos, no Após estes esclarecimentos, no futuro talvez venhamos usar futuro talvez venhamos usar
probióticos!probióticos! Neu J, 2014
É sempre uma satisfação estar em Fortaleza!