EndofenotiposEndofenotiposEsquizofreniaEsquizofrenia

Dr. Alberto C Guerrero OchoaDr. Alberto C Guerrero OchoaQuinta Bonita Hospital Quinta Bonita Hospital

PsiquiátricoPsiquiátrico

GlosarioGlosarioAlelo; variantes de los genes que ocupan la Alelo; variantes de los genes que ocupan la misma posición en el cromosomamisma posición en el cromosomaCistrón; tramo de ADN, que abarca a) exones Cistrón; tramo de ADN, que abarca a) exones b)intronesb)intronesCódigo genético; mapeo de pares base triples de Código genético; mapeo de pares base triples de ADN sobre los 20 aminoácidos que ADN sobre los 20 aminoácidos que comprenden las proteínas en la expresión comprenden las proteínas en la expresión genéticagenéticaCodón; tr.ipleta de pares base de ADN que Codón; tr.ipleta de pares base de ADN que codifican para un aminoácido.codifican para un aminoácido.-- El gen se El gen se compne de una secuencia de codonescompne de una secuencia de codones

GlosarioGlosario

Cromosoma; estructura que contiene las Cromosoma; estructura que contiene las secuencias de ADN que forman los genes.secuencias de ADN que forman los genes.Dicigotico; gemelos no idénticosDicigotico; gemelos no idénticosEndofenotipo; mediciones de laboratorio o Endofenotipo; mediciones de laboratorio o indirectas, que reflejan de mejor manera la indirectas, que reflejan de mejor manera la patofisiología subyacente del fenotipo evidente.patofisiología subyacente del fenotipo evidente.Expresión genética; encendido y apagado de Expresión genética; encendido y apagado de genes que conduce a la producción de roteínas.genes que conduce a la producción de roteínas.Fenotipo; expresión de procesos biológicos de la Fenotipo; expresión de procesos biológicos de la conducta que se pueden observar y medir.conducta que se pueden observar y medir.

GlosarioGlosarioFilogenia; desarrollo e historia de una especieFilogenia; desarrollo e historia de una especieGameto; células sexualesGameto; células sexualesGen; secuencia de ADN que codifica para polipéptidos Gen; secuencia de ADN que codifica para polipéptidos y proteínas.y proteínas.-- se compone de codones.se compone de codones.Genoma; composición genética de la Genoma; composición genética de la

especie/individuoespecie/individuoGenotipo; genoma completo del individuo.Genotipo; genoma completo del individuo.-- contenido contenido en cada célula del cuerpoen cada célula del cuerpoImpronta genética; proceso mediante el cual un alelo en Impronta genética; proceso mediante el cual un alelo en un lucus dado se expresa de manera distinta.un lucus dado se expresa de manera distinta.-- si lo si lo hereda el padre o la madre.hereda el padre o la madre.

GlosarioGlosarioIntrón; secuencia de ADn dentro de un gen, que Intrón; secuencia de ADn dentro de un gen, que no codifica para aminoácidos.no codifica para aminoácidos.Locus; sitio de un gen específico en un Locus; sitio de un gen específico en un cromosoma.cromosoma.Polimorfismo; locus con dos o más alelos.Polimorfismo; locus con dos o más alelos.--variación de la población.variación de la población.Psicogenómica; estudio de las bases genéticas de Psicogenómica; estudio de las bases genéticas de los proceso psicológicos.los proceso psicológicos.-- incluyendo procesos incluyendo procesos no manifiestos de la conducta.no manifiestos de la conducta.Sinapsis de Hebb; cambios estructurales que Sinapsis de Hebb; cambios estructurales que suceden entre las sinapsis a causa del suceden entre las sinapsis a causa del aprendizaje.aprendizaje.

GlosarioGlosarioAlelo; variantes de los genes que ocupan la Alelo; variantes de los genes que ocupan la misma posición en el cromosomamisma posición en el cromosomaCistrón; tramo de ADN, que abarca a) exones Cistrón; tramo de ADN, que abarca a) exones b)intronesb)intronesCódigo genético; mapeo de pares base triples de Código genético; mapeo de pares base triples de ADN sobre los 20 aminoácidos que ADN sobre los 20 aminoácidos que comprenden las proteínas en la expresión comprenden las proteínas en la expresión genéticagenéticaCodón; tr.ipleta de pares base de ADN que Codón; tr.ipleta de pares base de ADN que codifican para un aminoácido.codifican para un aminoácido.-- El gen se El gen se compne de una secuencia de codonescompne de una secuencia de codones

ESQUIZOFRENIAFactores psicosociales

Densidad de la poblaciónTeorías psicodinámicasTeorías relacionadas con la familiaDoble vínculoEmoción expresadaTeorías sociales

Vulnerabilidad en la esquizofrenia

o Hipótesis: la vulnerabilidad para la Esquizofrenia;Es debida a una diátesis delneurodesarrollo, pero su morbilidad ydiscapacidad se deben al progresofisiopatológico después del inicio de lossíntomas psicóticos

Enfermedad y vulnerabilidadEnfermedad y vulnerabilidad

o GENES (alrededor de 30,000 en humanos)o PROTEINAS (endofenotipo)o CARACTERISTICAS (exofenotipo)o Medio Ambiente

Genética y PsiquiatríaGenética y Psiquiatría

La identificación genes de vulnerabilidad o genesmodificadores del curso de la enfermedad permitiríacontar con herramientas extraordinarias para lainvestigación en terapéutica y prevención de lostrastornos mentales

Metas en el estudio de la psicogenómica

Definición de fenotipos psiquiátricos – diagnóstico basado en observación de conducta– sutiles diferencias entre individuos podría significar la participación de genes distintosDesarrollo de modelos animales

– trastornos mentales: alteraciones de conductas propias del humano

– buscar conductas equivalentes – buscar vías de señalización química en el cerebro

(neurotransmisión) equivalentes

Origen EtiologíaOrigen Etiología

La Esquizofrenia es el desembocadura a mar de la confluencia de varios ríos.

INVESTIGACION; FENOTIPO

¿Existe un componente genético?• Estudios de familias• Estudios de gemelos• Estudios de adopción

¿Qué tan importante es el componente genético?¿Cómo se transmite la enfermedad? .-Estudios de

segregación¿Dónde están los genes? .-• Estudios de ligamiento • Estudios de asociación

Riesgo por parentesco de padecer Esquizofrenia

Criterios para determinar un Criterios para determinar un endofenotipoendofenotipo

1) Un endofenotipo esta asociado con alguna enfermedad reconocida en la población.

2) Un endofenotipo tiene como característica haber sido heredado y ser heredable.

3) El endofenotipo es independiente del estado de la enfermedad, existe aún cuando la enfermedad no se presente todavía.

4) El endofenotipo también esta presente en miembros no afectados pero integrantes directos de la familia

5) Un endofenotipo identificado se a probado por su identificación consistente en un gen.

Papel de los endofenotipos para el Papel de los endofenotipos para el Diagnóstico de EsquizofreniaDiagnóstico de Esquizofrenia

Muchas alteraciones clínicas y neurobiológicas Muchas alteraciones clínicas y neurobiológicas que aparecen en la Esquizofrenia también se que aparecen en la Esquizofrenia también se observan en los familiares de primer grado, sin observan en los familiares de primer grado, sin presentar síntomas psicóticos.presentar síntomas psicóticos.Actualmente se plantea que la Esquizofrenia es Actualmente se plantea que la Esquizofrenia es el resultado de la combinación de varios genes el resultado de la combinación de varios genes que actúan con procesos epigenéticos y que actúan con procesos epigenéticos y ambientales en el transcurso del neurodesarrollo.ambientales en el transcurso del neurodesarrollo.

Candidatos a EndofenotiposCandidatos a Endofenotipos

Memoria de TrabajoMemoria de TrabajoMecanismos GlutamatérgicosMecanismos GlutamatérgicosMec. DopaminégicosMec. DopaminégicosAlteraciones de la gliaAlteraciones de la gliaAlt. Sensorio motor Alt. Sensorio motor Disfunciones cognitivas en Disfunciones cognitivas en

familiasfamiliasPercepción visualPercepción visualPercepción auditivaPercepción auditivaPercepción Olfatoria

Carácter, Carácter, temperamentotemperamentoAlteraciones Alteraciones Neurofisiológicas P300Neurofisiológicas P300Cambios estructurales Cambios estructurales Trastorno Obsesivo Trastorno Obsesivo CompulsivoCompulsivoDisfunciones cognitivas Disfunciones cognitivas ante canabioidesante canabioidesPercepción Olfatoria

Percepción Visual y EsquizofreniaPercepción Visual y Esquizofrenia

Orientación visuespacialOrientación visuespacialMovimientos Oculares y AtenciónMovimientos Oculares y AtenciónMovimiento Oculares Rápidos y SueñoMovimiento Oculares Rápidos y SueñoImagineríaImagineríaReconocimiento de faciesReconocimiento de faciesReconocimiento de expresiones facialesReconocimiento de expresiones facialesMemoria VisualMemoria Visual

Genes Regiones EndofenotiposGenes Regiones Endofenotipos1q41 1q42.11q41 1q42.122q11.2122q11.218p218p21--22226p22.36p22.315q1415q1413q1413q14--21211q211q21--22226p21.36p21.310p1110p11--151513q3213q32--34342p.2q2p.2q

DISC1DISC1COMT, VCFSCOMT, VCFSNGRI, PPP3CCNGRI, PPP3CCDTNBP1DTNBP1CHRNA7CHRNA7HTR2AHTR2ARGS4RGS4TNFTNF

Memoria de TrabajoMemoria de TrabajoMecanismos Mecanismos GlutamatérgicosGlutamatérgicosMec.DopaminégicosMec.DopaminégicosPercepción visualPercepción visualAlt.de la gliaAlt.de la gliaSensorio motor gatingSensorio motor gatingDisfunciones Disfunciones cognitivas en familiascognitivas en familiasPercepción auditivaPercepción auditivaPercepción OlfatoriaPercepción Olfatoria

Investigaciones sobre psicoInvestigaciones sobre psico--farmacogenéticafarmacogenética

EndofenotiposEndofenotiposEsquizofrenia 174Esquizofrenia 174Trastorno Bipolar 61Trastorno Bipolar 61Trastornos de Ansiedad 31 Trastornos de Ansiedad 31 Alcoholismo 27Alcoholismo 27T. Obsesivo Compulsivo 24 T. Obsesivo Compulsivo 24 Demencias 12Demencias 12Epilepsias 3

Fármaco genéticaFármaco genéticaEsquizofrenia 152 Esquizofrenia 152 Epilepsia 87 Epilepsia 87 Alcoholismo 68 Alcoholismo 68 Trastorno Bipolar 62 Trastorno Bipolar 62 Trastorno de Ansiedad 24 Trastorno de Ansiedad 24 Demencias 21 Demencias 21 T. Obsesivo Compulsivo 4 Epilepsias 3 T. Obsesivo Compulsivo 4

Tamizaje genéticoTamizaje genético

Se buscaron regiones cromosómicas que se Se buscaron regiones cromosómicas que se heredan simultáneamente con la enfermedadheredan simultáneamente con la enfermedadLos genes candidatos son; 1q, 5p, 5q, 6q, 6p, Los genes candidatos son; 1q, 5p, 5q, 6q, 6p, 8p8p, , 10p, 10p, 13q13q, 15q, , 15q, 18p18p. (Cowan 2002). (Cowan 2002)Específicamente se han identificado genes Específicamente se han identificado genes como; Disbindina (cromosonma 6), Neuregulina como; Disbindina (cromosonma 6), Neuregulina 1, (comosoma 8) G72 (cromosoma 13) , 1, (comosoma 8) G72 (cromosoma 13) ,

Genes y Esquizofrenia 1998 - 2004

Regiones en que se encuentra ligamiento significativo:• 6p• 8p• 1q21–q22• 6q21–q22.3• 13q34Ligamiento con menor fuerza estadística:• 2q• 3p• 5q• 10p• 11q

PsicogenéticaPsicogenética

Ligamiento significativo:

1) 6p2) 8p3) 1q21–q224) 6q21–q22.35) 13q34

Ligamiento con menor fuerza estadística

1) 2q2) 3p3) 5q4) 10p5) 11q

GENES Y ESQUIZOFRENIA

o La contribución de estos genes de vulnerabilidad a la esquizofrenia es modesta

o Existen una serie de factores desconocidos (otros genes, ambiente) que intervienen en la manifestación de la enfermedad por lo que se generan resultados inconsistentes

o Una vez ubicados genes de vunerabilidad como estos, es importante conocer sus interacciones con otras proteínas

PERSPECTIVAS

o Hasta la fecha, las categorías diagnósticas para los trastornospsiquiátricos no han podido ser asociadas a alteracionesBiológicas.o Sin embargo, existen trabajos en marcha que finalmente

permitirán asociar características conductuales particulares convariantes genéticas:

a) barrido genómicob) perfiles de expresión genética (microarrays)c) neuroimágenesd) endofenotipos (fenotipos intermedios)

BibliografíaBibliografía

Título; Psicología Biológica Autor Philip J. Corr Título; Psicología Biológica Autor Philip J. Corr Edit. McGraw HillEdit. McGraw Hill