Endokrin årsak til sekundær hypertensjon. Ingrid

Nermoen, november 08 1

Endokrin årsak til sekundær hypertensjon

Ingrid NermoenEndokrinologisk seksjon

Akershus Universitetssykehus


Hvilke hormoner påvirker blodtrykket

Katekolaminer

Kortisol PTH

AldosteronAndre mineralkortikoider

VeksthormonThyroideahormoner ?


Når mistenke sekundær hypertensjon

• Severe or refractory hypertension. • An acute rise in blood pressure over a

previously stable value. • Proven age of onset before puberty. • Age less than 30 years in non-obese

patients with a confirmed negative familyhistory of hypertension


Årsak til sekundær hypertensjonca 15 % av hypertensive pasienter

• Søvn-apnoe syndrom

• Orale kontraseptiva

• Renovaskulær– Mild HT 1%– Uttalt HT 10-45%

• Primær nyresykdom

• Coarctation av aorta


Søvnapnoe hyppig ved terapiresistent HT

– Prevalens opp til 85%• Pratt-Ubunama et al: Plasma aldosterone is

related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension

Chest 2007;131:453-459


Endokrin årsak til hypertensjonBinyre utløst

• Hyperaldosteronisme– Mild HT 2 %– Uttalt 13%

• Feokromocytom– 0.1-0.6 % av hypertensive pas har feokromocytom som årsak til

HT– Feokromocytom årsak til høyt BT hos 1-6/1000 pas med

hypertensjon• Hyperdeoxycorticosteronism

– Congenital adrenal hyperplasi– Deoxycorticosterone produserende tumor

• Cushing syndrom• Apparent mineralcorticoid excess AME


Kasuistikk

• Mann 30 år• Innlagt som ø.hj grunnet blod i avføringen • Ved innkomst BT 156/91• Lab.prøver: Kalium 2.4-2.0, alkalose med BE

+10.4,urin kalium initialt lav på ca 4 mmol/l

• Hypertensjon fra 28 års alder behandlet med Centyl først som ga hypokalemi, deretter Amlodipin, konkluderet med essentiell HT


Supplerende prøver

• Aldosteron <69pmol/l (70-800, liggende <450)

• Reninaktivitet <0.2pmol/l/t (<1.5)

• Progesteron, androstendion, 17-OH-progesteron, 11-Deoxycortisol, deoxycorticosteron, metanefrin, normetanefrin, ACTH, Kortisol

Normale


PAC/PRA ratio ved hypertensjon og hypokalemi

Young et al, Trends Endocrinol Metabol 1994, 5:97


Bartter`s, Gittelman`s eller Liddles`s syndromNyretubulidefekt med kalium-tap• Bartter`s

– Hypokalemi,alkalose, hypercalsiuri, normalt BT og økt reninog aldosteron

– Mutasjon i genet som koder for tubulære natrium-kalium-2 klorid kotransporter (NKCC2), Nedsatt Na og klor reabsorpsjon med hypovolemi, økt prostaglandin E2 og hypokalemi

• Gittelman`s– Hypokalemi, alkalose, hypomagnesiumemi, hypokalsiuri,

normalt BT og økt renin og aldosteron– Defekt i tiazidfølsomme natrium- klor kotransportkanal i

nefronetes distale tubuli• Liddles`s ”Pseudoaldosternisme”

– Hypokalemi,alkalose, lav renin og aldosteron + hypertensjon– Mutasjon i genet som koder for amilorid-sensitive epiteliale na-

kanalen i distale tubuli– Autosomal dominat arvegang


Hvilken diagnose har pasienten

• Økt inntak av mineralkortikoid, lakris?

• 11- beta-hydroxydehydrogenase-defekt?

http://www.annals.org/content/vol138/issue12/images/large/10FF3.jpeg


Ung mann med hypokalemi og HT

• Urin steroidmetabolitter sendt til analyse i Glostrup, Danmark

• Undersøker om abnorm ratio av cortisol til cortisone i en 24 timers urinsamling

• Resultatet tydet på abnorm cortisolned brytning pga 11B-OH steroid-dehydrogenase defekt. Cortisolomdannes ikke til cortison, men til et overskudd av cortisolmetabolitter, som gjennom virkning påmineralcorticoidreceptorer medfører syndromet ”Apparent mineralocorticoid excess” karakterisert ved lav plasma renin og aldosteron samt hypokalemiog hypertensjon


Primær hyperaldosteronisme

• Hypertensjon• Nedsatt eller suprimert plasma renin• Økt autonom aldosteron produksjon

Conn adenom beskrevet første gang i 1955


Clin J Am Soc 2006; 1: 1039-1045


Årsaker til primær hyperaldosteronisme

Nonsuppressible (primary) hypersecretion of aldosterone

• Aldosterone-producing adenoma APA- 35%• Bilateral idiopathic hyperaldosteronism IHA- 60 %• Less common forms include:• Primary (unilateral)adrenal hyperplasia -2%• Bilateral macronodular adrenal hyperplasia with primary

aldosteronism with or without variable degree of cortisol secretion• Familial hyperaldosteronism type I (glucocorticoid-remediable

aldosteronism [GRA]) and type II (the familial occurrence ofaldosterone-producing adenoma or bilateral idiopathic hyperplasiaor both) <2%

• Aldosterone-producing adrenocortical carcinomas- <1%• Ectopic aldosterone-secreting tumors (eg, neoplasms in the ovary or

kidney< 0.1 %


Padfield: Primary aldosteronism: the case against screening

NATURE CLINICAL PRACTICE NEPHROLOGY 2007;3,580-81

• ”It is guestionable whether IHA is a true form ofPA”.

• 15-20% av alle hypertonikere må få utført saltbelastning, evt. CT, evt. venøse blodprøver fra binyrene.

• Bare 50 % av adrenalektomerte kan slutte med medikamenter

• Kostnad for å kurere ett tilfelle av HT: 250.000 $– N. Kaplan: J Hypertens 2004; 22: 863-869


Endokrinologer ikke enige i forrige utsagn fordi

• Hypertensjonen kan kureres ved operasjon

• Mineralkortikoidantagonister er første medikamentelle behandling av HT

• PA pasienter har høyere kardiovaskulærmorbiditet og mortalitet enn alders og kjønns-matchede pasienter med essensiell HT og samme grad av BT-stigning

Milliez et al, J Am Coll Cariol 2005 og Stowasser et al J Clin Endocrinol Metab 2005


Primær hyperaldosteronisme

• Hvilke pasienter skal utredes• Hvordan stille diagnosen• Behandling

Case Detection, Diagnosis, and treatment of Patients with Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline Funder et al. J Clin Endocrinol Met 2008, 93(9): 3266-3281


Hvilke pasienter skal testes for primær hyperaldosteronisme?

• Pasienter med BT>160-179/100-109mmHg eller høyere

• Refraktær hypertensjon• Hypertensjon og spontan eller

diuretikaindusert hypokalemi• Hypertensjon med binye incidenthalom• Hypertensjon og familie-anamnese med

tidlig oppstart ev HT eller cerebrovaskulærhendelse i ung alder(<40 år)

J Clin Endocrinol Met sep 2008


Hvor hyppig er hypokalemi ved PA

• I en studie hadde bare en minoritet av pasientene hypokalemi 9-37 %

• Normokalemisk HT er den vanligste presentasjon av sykdommen

• Halvparten av pasienten med et adenom og 17 % av pas. med idiopatiskhyperaldosteronisme har Kalium < 3.5 mmol/l


Hvilken test• Pas har ofte høye aldosteron-verdier med suprimert

– renin og evt hypokalemi• Plasma aldosteron til renin ratio

– Ratio 750 – PAC pmol/l og PRA nmol/l/t– NB ved hypovolemi får pas maksimal stimuli på aldosteron/renin

aksen med høye verdier. Ingen grunn til å måle dette da hvis man ikke mistenker Addison

• For å verifisere diagnosen 1 av 4 følgende– Saltbelastningstest– Posisjonstest– MiIneralkortikoid-supresjonstest– Captopril-test




Primær hyperaldosteronisme, måling av aldosteron-renin ratio,hvilke medikamenter

bør seponeresSpironolakton,eplerenonKaliumtapende diuretika 4 uker førProdukter fra lakris rotØstrogenerBeta-blokkereProstaglandinhemmereACE-hemmere 2 uker førAngiotensin reseptor blokkereCalsium-blokkere


Hvilke medikamenter kan pas bruke ved testing


Subtype klassifisering

• CT binyrer ¨på alle pas med PA• Hvis kirurgi blir bestemt anbefales

binyrevenekateterisering først på alle pas.• Genetisk testing hvis PA < 20 år, pos

familieanamnese og slag < 40år



Behandling

• Unilateral lapaskopisk adrenalektomi ved unilateral adenom eller hyperplasi

• Pasienter med bilateral binyre sykdom medikamentell behandling med mineralkortikoid reseptor antagonister– Spironolakton eller eplerenon



Kasuistikk

• Kvinne hatt hypertensjon i 20 år

Stor paraaortal prosess hø6.2 cm på det største

http://www.ajronline.org/content/vol188/issue4/images/large/06_0827_01.jpeg


Hvorfor ble CT tatt

• Henvist Ahus da svært svingende BT siste året• Kollapset ved flere anledninger og målt

hypotensjon• Samtidig perioder med svært høyt BT• 24 timers BT bekrefter svært svingende BT-

verdier• Blodprøver viste svært høye katekolaminer

– Normetanefrin 12.85( ref<1.9)– Metanefrin 1.34 (ref <1.09)


Feokromocytom

vv

Ingrid Nermoen


Feokromocytom• Katekolaminproduserende neuroenokrin tumor• Vanligst fra binyremargen• Ekstraadrenal beliggenhet kalles paragangliom

– Paragangliom brukes også om tumores utgått fra parasympatisk vev i hode og nakke, som ofte ikke produserer katekolaminer

• Sjelden sykdom, 0.1-0.6 % av hypertensive pas har feokromocytom som årsak til HT

• Viktig å oppdage da god kurasjon ved kirurgi, udiagnostisert fatal utgang


Feokromocytom

• Opptrer vanligst mellom 30-50 år• 10 % diagnostiseres hos barn• 10 % er ekstraadrenale• Av disse er 10 % ekstraabdominale• 10 % er maligne• 10 % har ikke hypertensjon• 10 –25 % er hereditære


Arvelig feokromocytomGenetics of pheochromocytoma,

Neuman HP, Freiburg (N.Eng J Med may 2002)

• Hos 1 av 4 pas med sporadisk feokromovytom fant gendefekt (60 av 271)

• VHL 45%• RET(MEN 2) 20%• SDHB 18 %• SDHD 17 %

• (sukksinat dehydrogenase subenhet B og D gen)


Kliniske manifestasjoner• Kardinal symptom. Hypertensjon

– Paroksysmal eller kontinuerlig

+• Hodepine • Svette• Palpitasjoner

↓• Sterk mistanke om feokromocytom

– spesifisitet > 90 %


Hypertensjon

• Kronisk HT hos 60 %, – 27 % av disse hypertensive– kriser

• Paroksysmal HT – Varierende fra noen minutter – til mange timer ,26%

• Ikke HT – 10 %

• Kan trigges av fysisk stress, – økt abdominal trykk

• Vanligvis ikke stressutløst• Medikamenter kan trigge hypertensive perioder,


Hvilke pas skal testes• Pas med paroksystiske tegn og symptomer

på feokromocytom• Terapiresistent HT• Pas med paradoks BT stigning under kirurgi

og anestesi• Pas med plutselige angst anfall• Pas som er arvelig disponert• Alle pas med binyre-incidenthalom

• Skreening hos asymptomatiske pas med HT ikke nødvendig


Endogene katekolaminer og metabolitter


Biokjemisk diagnose

Lancet,vol 366 aug 2005

Chromogranin A, protein i sekretgranula i neuroendokrine celler, mer uspesifikk, kan brukes som markør for å følge sykdommen


Falsk positiv forhøyede katekolaminer

• Ofte lave titre – <2x øvre re.område

• Medikamenter som– Tricykliske antidepressiva, levodopa, kalsium-

kanal blokkere, amfetamin, kaffein, nikotin• Stress


LokaliseringEtter at diagnose verifisert biokjemisk

• CT binyrer/abomen• MR abdomen

– CT + MR lik sensitivitet– (90-100 %)– og spesifitet(70-80%)

• MIBG-scintigrafi– Metajodbenzylguanidin

• Spesifitet 95 –100%• Sensitivitet 90%


Preoperativ behandling• Forbehandling til kirurgi viktig

– for å unngå alvorlige katekolamin-indusertekomplikasjoner peroperativt som hypertensivekriser, hjerte-arytmier, lungeødem og hjerte-ischemi

• Alfablokkere preoperativt– Forbehandlig 1-3 uker før operasjon, dosere etter

BT– Dibenyline (phenoxy-benzamine) ofte brukt, non-

kompetitiv alfa-blokker, Starte med 10 mg x 2, ofte øke til 40-120 mg ( 1 mg/kg)

– Cardurane (doxazosin, selektiv alfa1-blokker)start med 4 mg , ofte øke til 16 mg

– Ikke start med beta-blokker før oppstart alfablokker Dette for å unngå hypertensive kriser


Peroperativt

• Betydelig BT stigning når manipulerer tumor

• BT- stigning peroperativt kan behandles med bolus eller kontinuerlig infusjon med phentolamin, nitroprussid– eller kortvirkende kalsium antagonist

• Takyarytmier med kortidsvirkende betablokkere

• Pas trenger mye veske


Kirurgisk behandling

• Laparaskopisk fjernelse av tumor

• Operativ mortalitet < 1 %• Krever erfaren anestesiolog og kirurg


Prognose

• Kirurgi er kurativt, – hvis benign som 90 % er– histologi skiller ikke ut maligne

• Vedvarende hypertensjon hos 50 %• Alle pas skal kontrolleres årlig med

katekolamin-produksjon i minst 10 år etter kirurgi


Oppsummering, feokromocytom

• Viktig å ikke overse et feokromocytom da dårlig prognose ubehandlet og oftest kurasjon ved kirurgi

• Sjekk katekolaminer hos alle pas med binyre-incidenthalom

• Pas skal forbehandles med alfablokker før kirurgi

• Hos yngre pas utred med tanke på at FK er ledd i arvelig sykdom


Kasuistikk,Kvinne, 65 år henvist med spørsmål om akromegali

• Hypertensjon i 1 år– Vanskelig å behandle , sto på 3

antihypertensiva• Diabetes i 1 år • Symptomer,

– trøtt og sliten, kom med krykker til konsultasjonen,

• Status– BT 180/105, abdominal adipositas,


Forekomst av Cushing syndrom

• Forekomst av Cushing syndrom• Prevalens i Europa: 2-3 nye tilfelle per

million per år• Dvs på Ahus: 1-2 nydiagnostiserte

Cushing annet hvert år

• I en studie hadde 2-3.3 % av pas med dårlig regulert diabetes kirurgisk konfirmert Cushing syndrom


Hvilke pasienter skal vi mistenke ha Cushing syndrom?

Patients with unusual features for age (e.g. osteoporosis,hypertension)• Patients with multiple and progressive features, particularly those who

are more predictive of Cushing’s syndrome– Easy bruising– Facial plethora– Easy bruising– Facial plethora– Proximal myopathy (or proximal muscle weakness)– Striae (especially if reddish purple and 1 cm wide

• Children with decreasing height percentile and increasing weight• Patients with adrenal incidentaloma compatible with adenoma


Oppsummering endokrin hypertensjon

• Det finnes minst 14 endokrine sykdommer som kan debutere med hypertensjon

• Pas med sekundær hypertensjon grunnet endokrin sykdom har oftest en svært god kurasjon ved operasjon hvis ikke diagnosen stilles alt for sent

• Pas med binyreincidenthalom må utredes hormonelt– Dvs måle katekolaminer, aldosteron,androgener og

kortisol

Documents

Endokrin årsak til sekundær hypertensjon. Ingrid