MD María del Carmen Venero CáceresNeumóloga HNAL – Clinica San Felipe

Coordinadora Comité EPID – SPN

Miembro Comité Multidisciplinario EPID - HNAL

ENFOQUE Y AVANCES DE LA ENFERMEDAD

PULMONAR INTERSTICIAL EN LAS ENFERMEDADES

SISTEMICAS DEL TEJIDO CONECTIVO

EDTC - EPID

Enfermedad Pulmonar Intersticial

que se presenta en el contexto de

una EDTC bien definida

NEUMONIA INTERSTICIAL CON RASGOS AUTOINMUNES

Eur Respir J 2015; 46: 976–987

PREVALENCIA

CARACTERISTICAS CLINICAS

Separata 2012 -Vol. 20 N°1

CARACTERISTICAS RADIOLOGICAS

CARACTERISTICAS RADIOLOGICAS

RadioGraphics 2012; 32:33–50

NEUMONIA INTERSTICIAL USUAL (NIU)

2do patrón mas común en

Cola genopatías

El patrón mas frecuente en

Artritis Reumatoidea

Menos respuesta a la

terapia Inmunomoduladora

En su forma idiopática

pobre pronostico.

NEUMONIA INTERSTICIAL NO ESPECIFICA (NINE)

El patrón más común en

colagenopatías

Tipos:Celular vs Fibrotica

Aunque puede ser visto en

HP, Toxicidad por Drogas,

Infecciones

Mayor sobrevida :NINE –

C,NINE –F , NIU

NEUMONIA INTERSTICIAL LINFOIDEA (NIL)

Patrón más común en Sd

Sjogren

Puede presentarse también

en AR y LES

NEUMONIA ORGANIZADA

DAD Y HAD

ENFERMEDAD DE LA VÍA AÉREA

CARACTERISTICAS HISTOPATOLOGICAS

Compromiso de la vía aérea, vasculatura o pleura

Evidencia de inflamación

Formación de centros germinales

Incremento de colágeno perivascular

Bronquiolitis folicular

Inflamación linfoplasmocitaria

Infiltración eosinofílica

Pleuritis

CARACTERISTICAS HISTOPATOLOGICAS

SITUACION INDICACION DE

BIOPSIA

CONSECUENCIAS

EDTC conocida con EPID

progresiva

NO No impacto en el manejo

EPID con características que

apoyen dx EDTC

Puede ser considerada Apoyo dx IPAF

EDTC conocida y

características atípicas de

EPID

Puede ser indicada Diferenciar NH, drogas,

infecciones, cancer, etc

Arthritis & Rheumatology

Vol. 0, No. 0, Month 2019, pp 1–14

ROL DE LOS ANTICUERPOS

J. Clin. Med. 2017, 6, 51

ROL DE LOS ANTICUERPOS

J. Clin. Med. 2017, 6, 51

J. Clin. Med. 2017, 6, 51

PRONOSTICO

A 10 años mas del 60%

de Colagenopatia-

EPID están vivos

comparado con menos

del 40% de NII.

TRATAMIENTO

Koo SM and Uh ST. Treatment of CTD-ILD

Se estima que entre 5% - 58% de los pacientes con AR pueden

tener EPIDDoyleTJ, et al. Chest 2014; 145: 454–463

Olson AL, et al.Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 372–378.

La incidencia de otras manifestaciones extra articulares

disminuyen pero el compromiso pulmonar parece

aumentar.Bartels CM, et al. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 1670–1675.

No existe consenso alguno sobre el tratamiento en

EPID-AR.Smolen JS,Ann Rheum Dis. 2010;69:964–75

AR - GENERALIDADES

UIP NSIP OP DAD

AR

DMARDs

Infección

Neoplasia

TRATAMIENTO ARTRITIS REUMATOIDEA -

EPID

1. Pacientes sin tratamiento especifico y solo

Monitoreo:

EPID LEVE

Estables : Clínica, TACAR y Pruebas de Función

Pulmonar (PFP)

2. Se inicia tratamiento en SINTOMÁTICOS

RESPIRATORIOS Y PROGRESIVO DETERIORO

FUNCIONALY ENTACAR.

TRATAMIENTO

Koo SM and Uh ST. Treatment of CTD-ILD

Richard Conway, et al. BMJ 2015;350:h1269

La prevalencia de EPID por Metotrexate en AR (~11,6%) podría estar

sesgada por la prevalencia de EPID-AR (~58%)

• Meta-análisis de RCTs doble ciego sobre Metotrexate vs placebo en Psoriasis, Artritis

psoriatica y Chron.

• Se incluyeron 7 de 3188 RCTs. Heterogeneidad no significativa (I²=0%)

Richard Conway, et al. BMJ 2015;350:h1269

Riesgo de infeccionesrespiratorias[RR: 1.02 (0.88 to 1.19), I2=0%]

Riesgo de EPID [RR:1.07 (0.58 to 1.96), I2=0%]

3.2 vs 6.6 años

(p=0.04)

NSIP-

AR

UIP-AR

FPI

3.2 vs 2,6 años

(p=0.66)

Kim et al. Eur Respir J 2010; 35: 1322–1328

Sobrevida de UIP-AR similar a FPI

Md Yuzaiful Md Yusof, et al. Rheumatology 2017;56:1348-1357

Objetivo: Evaluar la eficacia de Rituximab (RTX) en pacientes AR-EPID y analizar las

variables relacionadas a progresión.

- 700 pacientes con AR tratados con RTX

- 56 (8%) tenían EPID

- Sólo 2/700 presentaron toxicidad pulmonar = Incidencia 0,4%

- 33(60%) tenían una patente de NSIP

Md Yuzaiful Md Yusof, et al. Rheumatology 2017;56:1348

Md Yuzaiful Md Yusof, et al. Rheumatology 2017;56:1348-1357

Los que tenían UIP presentaron peor evolución con

Rituximab

Paulin F, et al. Rev Inves Clin. 2017; 69: 235-242

UIP o NO UIP ?

(1) Disease activity index scores

(DAS28 or CDAI) showing more

than mild activity.

ESR or CRP elevated more than

twice the upper normal limit, high

ACPA titers, or subclinical sinovitis

detected with power doppler or

MRI.

Paulin F, Caro F, et al. Rev Inves Clin. 2017; 69: 235-242

➢ Hasta un 90% tiene cambios intersticiales sutiles en TACAR

➢ Solo un 25% EPI clínicamente significativa.

PRINCIPAL

CAUSA DE

MUERTE

SSc - GENERALIDADES

Cuando debo iniciar tratamiento?

Goh NS et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1248-1254.

SCLERODERMA LUNG STUDY I

Doble ciego, randomizado ,placebo controlado (RCA)

13 centros USA, (2000-2004)

158 pac, 79 Placebo y 79 reciben CICLOFOSFAMIDA vía oral(2mg/k/d) por 1 año seguidos por 1 año mas de placebo (total 2 años de seguimiento)

1rio Resultado : cambio del FVC a los 12 meses

2rio resultados: Disnea, engrosamiento de la piel, calidad de vida relacionada a la salud.

CICLF

PLACEBO

A los 12 meses la diferencia media de FVC fue 2,3 % a favor de la CICLOFOSFAMIDA.

NO HUBO DIFERENCIA EN CUANTO A LA VARIABLE DLCO ENTRE AMBOS GRUPOS.

El índice de disnea, engrosamiento de la piel y calidad de vida relacionada a la salud, mejoran modestamente en el grupo de la CICLOFOSFAMIDA

La extensión de la fibrosis pero no el patrón o la alveolitis en el BAL, influyo en el tratamiento.

Los efectos adversos fueron mucho mayores en el grupo de CICLOFOSFAMIDA en comparación con el placebo.

EFECTO DE CICLOFOSFAMIDA SE PIERDE A LOS 24

MESES

MONITOREO

En 14 centros médicos USA , 2009-2015

MICOFENOLATO 24 meses (1500mg / 2 v/dia) y

CICLOFOSFAMIDA ORAL (2mg/kg/d) durante 12 meses, seguido por placebo durante 12 meses mas.

NO HUBO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS EN EL % FVC DURANTE LOS 24 MESES, mejoro en ambos tratamientos.

Mejoro índice de disnea y engrosamiento de la piel en ambos tratamientos.

Si hubo diferencia a nivel de DLCO a favor de Micofenolato.

Se confirmo la menor toxicidad

del Micofenolato comparado con

Ciclofosfamida, menos Anemia,

Leucopenia y sobre todo

Trombocitopenia que solo fue

exclusiva de la Ciclofosfamida.

MICOF

CICLOF

Dinesh Khanna; et al. J Rheumatol 2016;43;1672-1679

▪ Estudio de FASE 2

▪ Objetivo: Tolerancia y seguridad de

Pirfenidona en Esclerodermia

▪ 63 pacientes randomizados 1:1 (titulación

2-4 semanas)

▪ Mismo perfil de eventos adversos que en

ASCEND

▪ Sin interacciones con Micofenolato (63% lo

recibían)

LOTUSS TRIALSafety and Tolerability of Pirfenidone in Patients With Systemic

Sclerosis−Related Interstitial Lung Disease (SSc-ILD)

La pirfenidona mostró un perfil de tolerabilidad aceptable en SSc-ILD, aunque un mayortiempo de titulación puede estar asociada con una mejor tolerabilidad.

La tolerabilidad no fue afectada por MMF concomitante. Los hallazgos actuales apoyan la investigación adicional de pirfenidona en futuros ensayos

clínicos en pacientes con SSc-ILD.

63 Pacientes reciben

Pirfenidona en dosis

crecientes 801 mg/d hasta

2403mg/d durante 16

semanas en total.

63.5 % tomaba

Micofenolato, lo cual no

altero la tolerabilidad.

La CVF y DLCO

permanecieron sin cambios

aunque no fueron el

objetivo del estudio

Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

Eficacia y Seguridad de Nintedanib150mg/ 12 h en Esclerodermia-EPID controlado con placebo durante 52 semanas.

Punto Final Primario : Tasa de disminución Anual de CVF.

41 ml

/

año

- 52.4

ml/añ

o

- 93.3

ml/añ

o

CONCLUSIONES :

TASA DE DISMINUCIÓNDE FVC FUE MENORCON NINTEDANID QUECON PLACEBO.

NINGÚN BENEFICIOCLÍNICO SE OBSERVOPARA LAS OTRASMANIFESTACIONES DEESCLERODERMIA.

LA DIARREA FUE MASCOMÚN ENNINTEDANID.

DM/PM - GENERALIDADES

NO TODOS REQUIEREN TRATAMIENTO .

QUIENES OBSERVAR : ( NO TRATAMIENTO)

DISNEA LEVE

COMPROMISO TACAR :< 10 %

CVF >75 %, DLCO >65%

Connective Tissue Disease-associated

Interstitial Lung Disease: A review.

EN QUIENES TRATAR:

MDA5 ,Tratamento siempre

Gran compromiso respiratorio

> 10 % TACAR

PFR muy alteradas

GRADO DE COMPROMISO RESPIRATORIO Y EL TIPO DE EPID GUIAN LA TERAPIA

LA RESPUESTA MUSCULAR Y DE LA PIEL NO CORRESPONDE CON LA RESPUESTA DEL PULMON

Prognostic factors for myositis-associated interstitial lung disease.

DM/PM - GENERALIDADES

TRATAMIENTO

Koo SM and Uh ST. Treatment of CTD-ILD

ASINTOMATICOS sin dx Patológico especifico o incluso NINE sedeben monitorear clínica, TACAR y PFP a intervalos de 6-12 m, antesqueTRATAMIENTO ACTIVO.

SINTOMATICOS, (NINE ,COP,LIP), que empeoran clínica, PFP oTACAR se debe iniciar tratamiento con CORTICOIDES (1mg/k )(Grado 2c)

CASOS QUE PROGRESAN A PESAR corticoides o Inmunosupresores,RITUXIMAB puede ser una opción terapéutica.

Efficacy of rituximab in systemic manifestations of primary

Sjogren's syndrome: results in 78 patients of the

AutoImmune and Rituximab registry.

SS - GENERALIDADES

TRATAMIENTO

Koo SM and Uh ST. Treatment of CTD-ILD

La Enfermedad Intersticial Pulmonar empeora el

pronostico de la colagenopatía.

Existen factores de riesgo conocidos para el

desarrollo de Enfermedad Intersticial en la Cola

genopatía.

No existe consenso de como tratar la Enfermedad

Intersticial - Colagenopatía.

Solo existe evidencia de calidad para

Esclerodermia-Enfermedad Intersticial, que apoya

el uso de Inmunosupresores y muy recientemente

Anti fibroticos (Nintedanib).

CONCLUSIONES

En las demás Colagenopatias (AR,PM/DM, Sjogren) no

existe evidencia de calidad que avale el tratamiento.

Micofenolato Mofetil, Ciclofosfamida (EV-VO), Azatriopina,

Corticoides, son frecuentemente usados con resultados

MODESTOS, Rituximab en casos refractarios.

Es necesario continuar con Investigación de Calidad

(Randomizados/Controlados) que aporten mejores

tratamientos para este tipo de pacientes.

CONCLUSIONES

Arthritis & Rheumatology

Vol. 0, No. 0, Month 2019, pp 1–14

MUCHAS GRACIAS

maveca10@hotmail.com