Col.Col.legilegi Oficial de Oficial de MetgesMetges de Barcelonade Barcelona22 y 23 de Noviembre de 201022 y 23 de Noviembre de 2010

XIV Taller Internacional XIV Taller Internacional sobre Tuberculosissobre Tuberculosis

Mesa: Ensayos clMesa: Ensayos clíínicos en Tuberculosisnicos en Tuberculosis

Dr. Joan Dr. Joan PauPau MilletMilletServeiServei dd’’EpidemiologiaEpidemiologia. . Agencia de Agencia de SalutSalut Publica de BarcelonaPublica de Barcelona

ENSAYOS CLINICOS EN TRATAMIENTOENSAYOS CLINICOS EN TRATAMIENTODE LA TUBERCULOSIS: DE LA TUBERCULOSIS:

ESTUDIO 29 DE LOS TBTCESTUDIO 29 DE LOS TBTC

GuiGuióónn

1.1.-- IntroducciIntroduccióónn-- Incidencia y evoluciIncidencia y evolucióón de la TB/mortalidad n de la TB/mortalidad -- Nuevos retos para una vieja enfermedadNuevos retos para una vieja enfermedad

2.2.-- EvoluciEvolucióón de los tratamientos de la TBn de los tratamientos de la TB

3.3.-- Ventajas/Desventajas del tratamiento actualVentajas/Desventajas del tratamiento actual

4.4.-- Porque Ensayos ClPorque Ensayos Clíínicos? Porqunicos? Porquéé en tuberculosis?en tuberculosis?

5.5.-- Entidades y fEntidades y fáármacos a estudio: ejemplosrmacos a estudio: ejemplos

6.6.-- Estudio 29 de los TBTC.Estudio 29 de los TBTC.

Incidencia estimada por paIncidencia estimada por paííss

Infectados: 2.000 millones (1/3 población).5-10% enfermarán.

Incidencia: 137 casos/100.000h: 35% SE Asia350 casos/100.000h: Africa subsahariana

Disminución en 6/6 zonas de la OMS (2008).

9,4 millones de nuevos casos/año.

Mortalidad: 1,7 millones. Tasa 19/100.000 (2009)Europa/África 7-50/100.000 personas.

WHO, Global Tuberculosis Report 2009

“Viejos” retos:Alta incidenciaMortalidad asociadaMorbilidad por TB

Nuevos retos:Coinfeccion con HIVM/XDR TBMovimientos migratriosRecurrencias

PaPaííses que han reportado casos de TBses que han reportado casos de TB--XDRXDR

Estreptomicina

EvoluciEvolucióón de la mortalidad por TB y sus determinantesn de la mortalidad por TB y sus determinantes

Enfermedad de la pobreza.

Mejoras con el desarrollo económico y aplicación de medidas de salud publica, mejoras alimentación, viviendas y saneamiento.

Medidas aplicables hoy en países de alta incidencia y mortalidad por TB

Aparición de los tratamientos

Estreptomicina

Hidracidas +S + PASAsociaciones RH

EvoluciEvolucióón de la mortalidad en Barcelonan de la mortalidad en Barcelona

Gentileza y modificado de Dr. Joan A.Caylà

1944

1946

1952

1956

1955

1965

1967

1968

1966StreptomycinPAS Thioacetazone

IsoniazidCycloserine

Pyrazinamide

Kanamycin/amikacin

Rifampin

Ethionamide

Capreomycin

EMB

Duración del tratamiento

24 meses

6 meses

1948: Strepto vs reposo en cama (BMJ)

. “n” alta

. alto % curación

. pocos efectos 2º

EvoluciEvolucióón de los tratamientos y asociaciones e impacto n de los tratamientos y asociaciones e impacto en la duracien la duracióónn

EvoluciEvolucióón de los tratamientos para la Tuberculosisn de los tratamientos para la Tuberculosis

Gentileza Dr. Joan A.Caylà

Pauta: 2HRZE/4HR

• Inconvenientes:– Duración: 6 meses– Alta tasa de recaídas en

algunos grupos (10-15%)– Efectos adversos– Interacciones con el tto HIV– Inútil frente a cepas MDR TB

Ventajas e inconvenientes del tratamiento actualVentajas e inconvenientes del tratamiento actual

• Ventajas:– Efectividad 100%– Pocas recaídas (3-4%)– Barata– Acceso universal– Puede darse

intermitentemente

Los EC permiten eliminar el sesgo de selección: aleatorización. Los RCT como gold stadard: elimina factores confusores

Comparación de diferentes ramas de tratamiento

Evaluación de la eficacia

Evaluación de la seguridad de un medicamento

Existencia de un protocolo-metodología

Aprobación por un Comité de Ética

Necesidad de consentimiento informado del paciente: principios éticos sobre experimentación en humanos: Helsinki Helsinki DeclarationDeclaration. The cornerstone of human research ethics. WMA 1964.

Porque ensayos clPorque ensayos clíínicos?nicos?

• Tuberculsis activa:– TB sensible

• Acortar tiempo tto• Regimenes con menos

efectos adversos– TB asociada a HIV

• Interacciones farmacos• Duración del tratamiento

– TB en pediatría– M/XDR-TB

• Tuberculosis latente:– Acortar tiempo de tto– Regimenes alternativos

en algunos colectivos

Porque ensayos clPorque ensayos clíínicos nicos en TBen TB??

• Tuberculsis activa:– TB sensible

• Acortar tiempo tto• Regimenes con menos

efectos adversos– TB asociada a HIV

• Interacciones farmacos• Duración del tratamiento

– TB en pediatría– M/XDR-TB

• Tuberculosis latente:– Acortar tiempo de tto– Regimenes alternativos

en algunos colectivos

Porque ensayos clPorque ensayos clíínicos nicos en TBen TB??

Tratamientos y combinaciones de hace más de 40 añosNecesidad de descubrir fármacos y pautas eficientes y con menos efectos 2ºTratamientos más cortos que mejoren la adherencia.

Ensayos Clínicos como camino a seguir. Reto: acortar el largo procesoProblema: poco rentable dado su escaso margen de negocio.

Type Endpoint Size Duration of study

What is being studied?

Phase 1 Safety/tolerability small days-weeks drug

Phase 1 PK/PD

PK/PD data; drug interactions

small 10-40

days-weeks drug(s)

Phase 2a EBA small days-weeks drug

Phase 2b 2-month culture conversion; SSCC; time

to conversion

medium 200-500

months regimen

Phase 3 Failure/relapse large 1000-2500

years regimen

Phase 4 Detection of uncommon side effects

large (many

thousands)

years regimen

El gran reto de los ensayos clEl gran reto de los ensayos clíínicosnicos

Modificado de Neil Schluger SAGE 2010 meeting

Sponsor Drug (n studies) Stage

Sanofi-Av/TBTC Rifapentine (4) Phase 1/2

Bayer/TB Alliance Moxifloxacin (7) Phase 2/3

EU, WHO Gatifloxacin Phase 2/3

Tibotec/TB

Alliance

TMC207 (3) Phase 1/2

Otsuka OPC67683 Phase 2

TBAlliance PA-824 (1) Phase 1

Sequella SQ-109 Phase 1

Lupin LL-3858 Phase 1

Pfizer PNU100480 Phase 1

AstraZeneca AZD-5847 Phase 1

Entidades y nuevos fEntidades y nuevos fáármacos rmacos antianti TB estudioTB estudio

Modificado de Neil Schluger SAGE 2010 meeting

Sponsor Drug (n studies) Stage

Sanofi-Av/TBTC Rifapentine (4) Phase 1/2

Bayer/TB Alliance Moxifloxacin (7) Phase 2/3

EU, WHO Gatifloxacin Phase 2/3

Tibotec/TB

Alliance

TMC207 (3) Phase 1/2

Otsuka OPC67683 Phase 2

TBAlliance PA-824 (1) Phase 1

Sequella SQ-109 Phase 1

Lupin LL-3858 Phase 1

Pfizer PNU100480 Phase 1

AstraZeneca AZD-5847 Phase 1

www.clinicaltrials.govTB Treatment: 326.Open CT Tuberculosis treatment: 130TMC-207: 3PA-824:1Rifapentina:4OPC 67683:1Moxifloxacino: 7

HIV Treatment: 3831Open CT HIV treatment: 933

Entidades y nuevos fEntidades y nuevos fáármacos rmacos antianti TB estudioTB estudio

Modificado de Neil Schluger SAGE 2010 meeting

Moxi y Gatifloxacino tienen una muy buena actividadprecoz y pueden mejorar las tasas de convesión del cultivo a menos de dos meses.

Rifapentina a altas dosis paece tener mayor actividad querifampicina a 10 mg/kg/day. Sin embargo debe evaluarsela tolerancia al escalado de dosis.

TMC-207, OPC-67683, PA-824 parecen ser prometedores. Se estan realizando Estudios en humanos.

Deberá determinarse la combinación óptima de todos ellos, tratmientos clasicos y nuevos.

Objetivo: reducir el tiempo de tratamiento a menos de 4 meses.

ResumenResumen y y objetivosobjetivos del del tratamientotratamiento de la TBde la TB

Regimen 2 mo. 3 mo. 4 mo. 6 mo.

RHZ (5/7) 100% Cx+ 100% Cx+ 90% (18/20) 0% (0/20)

P15MZ (2/7) ND 10% (2/20) 0% (0/20) ND

P20MZ (2/7) 95% (19/20) 20% (4/20) ND ND

P15MZ (3/7) 95% (19/20) 0% (0/20) ND ND

P10MZ (5/7) 35% (7/20) 0% (0/20) ND ND

Nuevas pautas a estudio:

Otra pauta prometedora: EC Nueva Terapia combinada (TB Alliance): MDR and DS TB

TMC207 + PA824 + Moxi (Fase II).

Relapse Rates after 2, 3 & 4 Months Treatment

GuiGuióónn

Estudio 29: Evaluación de una pauta con Rifapentina para la Fase Intensiva del tratamiento de la Tuberculosis Pulmonar

H. del MarH. de Sant PauH. de la Vall d’HebronH. Mutua de TerrassaH. ClínicC. DrassanesH. del Bellvitge

H. del MarH. del MarH. deH. de Sant PauSant PauH. de la H. de la VallVall dd’’HebronHebronH. Mutua de TerrassaH. Mutua de TerrassaH. H. ClClíínicnicC. C. DrassanesDrassanesH. del H. del BellvitgeBellvitge

Agència de Salut PúblicaAgAgèènciancia de de SalutSalut PPúúblicablica

Site 31. Barcelona. Tuberculosis Trials ConsortiumTBTC/CDC

CN: Culture negative, *: 1/5 mice culture positive with 1 CFU/Lung Unpublished

0 1 2 3 4 5 60

1

2

3

4

5

6

7

8

2R10HZ + 4R10H (5/7)

2P10MZ (5/7)

Duration of Treatment (mos.)

Lu

ng

lo

g10

CF

U c

ou

nt

35% relaps

e

90% relaps

e

0% relaps

e

Rationalle: Substitution of rifapentine (P) for rifampin (R) in the 1st-line regimen

Nuermberger E, Grosset J, Rosenthal. JHU

Rosenthal IM. PLoS Med 2007;4:e344.

Replacement of daily rifampin 10 mg/kg with daily rifapentine10 mg/kg resulted in 4 log fewer bacteria at 6 weeks—Murine model

fase IIcomparativomulticéntricoprospectivo

abierto

isoniacidaisoniacidapirazinamidapirazinamida

etambutoletambutol

isoniacidaisoniacidapirazinamidapirazinamida

etambutoletambutol

rifampicinarifampicina rifapentinarifapentina

+ Vitamina B6+ Vitamina B6

Estudio 29 de los TBTCEstudio 29 de los TBTC

comparar la comparar la actividadactividad antimicrobianaantimicrobiana y la y la seguridadseguridadde una pauta diaria estde una pauta diaria estáándar dendar de rifampicinarifampicina(10 (10 mgmg//KgKg/dosis)/dosis) + HZE+ HZE frente a una pauta frente a una pauta experimental deexperimental de rifapentinarifapentina (10 (10 mgmg//KgKg/dosis)/dosis) ++ HZEHZE

Objetivo PrincipalObjetivo Principal

•• comparar el t de conversicomparar el t de conversióón del esputon del esputo

•• acontecimientos adversos grados 3 y 4acontecimientos adversos grados 3 y 4

•• analizar otros analizar otros biomarcadoresbiomarcadores de eficaciade eficacia

•• suerotecasueroteca (para (para biomarcadoresbiomarcadores de eficacia y toxicidad)de eficacia y toxicidad)

•• comparar pacientes VIH positivos comparar pacientes VIH positivos vsvs negativosnegativos

SecundariosSecundarios

Estudio 29 de los TBTC: objetivosEstudio 29 de los TBTC: objetivos

Criterios de inclusiCriterios de inclusióónn

BK de esputo positivoBK de esputo positivosospecha de TB clsospecha de TB clíínicanica<< 5 d5 díías de as de ttotto. . antianti--TB, en los 6 meses previosTB, en los 6 meses previos<< 7 d7 díías de as de ttotto. con . con fluoroquinolonasfluoroquinolonas en los 30 den los 30 díías previosas previoscompromiso a realizar serologcompromiso a realizar serologíía a VIHVIH durante el estudiodurante el estudioKarnofskiKarnofski >> 7070AST AST << 3 3 xLSNxLSN BiBi << 2,5 2,5 xLSNxLSNCreatCreat << 2 2 xLSNxLSN HbHb > 7 g/dL> 7 g/dLPlaquetas Plaquetas >> 100.000100.000

AleatorizaciAleatorizacióónn

RegiRegióón geogrn geográáfica, fica, ÁÁfrica frica vsvs nono--ÁÁfricafricaCavitaciCavitacióónn basal, presencia basal, presencia vvss ausenciaausencia

Estudio 29: criterios de inclusiEstudio 29: criterios de inclusióónn

lactancia maternalactancia materna

intolerancia a los fintolerancia a los fáármacos del estudiormacos del estudio

enfermedad concomitante que contraindique el tratamiento enfermedad concomitante que contraindique el tratamiento antianti--tbtb

tratamientotratamiento antirretroviralantirretroviral en activo o previsto durante la fase intensivaen activo o previsto durante la fase intensiva

del estudio o con del estudio o con cicloserinacicloserina o o tacrolimustacrolimus

silicosis pulmonarsilicosis pulmonar

tuberculosis del SNCtuberculosis del SNC

peso < 40 peso < 40 KgKg

Criterios de exclusiCriterios de exclusióónn

EndpointsEndpoints primariosprimarios

ProporciProporcióón de pacientes con cultivo negativo a las 1as 8 n de pacientes con cultivo negativo a las 1as 8 semsem (40 dosis).(40 dosis).

ProporciProporcióón de pacientes que n de pacientes que discontinuandiscontinuan el el ttotto en las primeras 8s.en las primeras 8s.

Estudio 29: criterios de exclusiEstudio 29: criterios de exclusióónn

8 semanas8 semanas

RifRif -- HZEHZE diaria (diaria (5/75/7))

RptRpt -- HZEHZE diaria (diaria (5/75/7))

controlcontrol

estudioestudio

en TDO

en TDO

fase de continuacifase de continuacióónn

**30 semanas si Rx cavitda y esputo positivo al final de la fase intensiva

18 semanas*18 semanas* segsegúúnnrecomendaciones derecomendaciones de

ATS/IDSA/CDCATS/IDSA/CDC

fase intensivafase intensiva

40 dosis40 dosis

Estudio 29: fases y dosisEstudio 29: fases y dosis

North Texas, EEUU

South Texas, EEUU

Kampala, Uganda

Barcelona, Spain

InclusiInclusióón por Centro: n=528n por Centro: n=528

TBTC Study 29 cumulative enrollments by month(through November 2, 2010)

0

100

200

300

400

500

600

Cu

mu

lati

ve n

um

ber

of

enro

llm

ents

Month

N. America

Uganda

S. Africa

Spain

Brazil

Vietnam

Site 31

32pacientes

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Pacientes incluidos

Mar

Sant Pau

Clínic

Drassanes

Terrassa

Vall d'Hebron

Bellvitge

Estudio 29: Pacientes incluidos en el Estudio 29: Pacientes incluidos en el SiteSite 3131

Resultados eficacia y seguridad

Del S29: 2011

Agradecimiento: pacientes y personal del Agradecimiento: pacientes y personal del SiteSite 3131

Fernando Alcaide Fernández de Vega (Servicio de Microbiología. Hospital Universitario de Bellvitge), Neus Altet (Centro de Prevención y Control de la Tuberculosis), Adela Cantos (Centro de Prevención y Control de la Tuberculosis), Joan A. Caylà(Servicio de Epidemiología-CIBER-ESP. Agència de Salut Pública), Pere Coll (Servicio de Microbiología del Hospital de Sant Pau), Eva Cuchí (Servicio de Microbiología del Hospital Mutua de Terrassa), Vicenç Falcó (Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Vall d’Hebron), Laura García (Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínic- IDIBAPS. Universidad de Barcelona), Julià González (Servicio de Microbiología del Hospital Clínic - IDIBAPS. Universidad de Barcelona), Arkaitz Imaz (Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Vall d’Hebron), Lourdes Jiménez (Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínic - IDIBAPS. Universidad de Barcelona), Mª Ángeles Jiménez (Centro de Prevención y Control de la Tuberculosis), Carmen Ligero (Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínic- IDIBAPS. Universidad de Barcelona), José L. López-Colomés (Servicio de Medicina Interna. Enfermedades Infecciosas del Hospital del Mar), José Maldonado (Centro de Tratamiento Directamente Observado de la Tuberculosis. Serveis Clínic), María Luisa Manzanares y Nuria Martín-Casabona (Servicio de Microbiología del Hospital Universitario Vall d’Hebron), José A. Martínez (Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínic - IDIBAPS. Universidad de Barcelona), Xavier Martínez-Lacasa (Servicio de Medicina Interna. Enfermedades Infecciosas del Hospital Mutua de Terrassa), Teresa Mejías (Servicio de Medicina Preventiva del Hospital Clínic - IDIBAPS. Universidad de Barcelona), Celia Milà (Centro de Prevención y Control de la Tuberculosis.), Joan Pau Millet (Servicio de Epidemiología- CIBER-ESP) – Agencia se Salut Pública de Barcelona), José M. Miró (Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínic - IDIBAPS. Universidad de Barcelona.), Israel Molina (Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Vall d’Hebron), Antonio Moreno (Servicio de Epidemiología-CIBERESP-ESP). Agència de Salut Pública.), Laura Muñoz (Unitat Clínica de Tuberculosi. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario de Bellvitge), Jeanne Nelson (Servicio de Epidemiología-CIBERESP-Agencia se Salut Pública de Barcelona). Inmaculada Ocaña (Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Vall d’Hebron.), Ángels Orcau (Servicio de Epidemiología-CIBER-ESP- Agència de Salut Pública. Barcelona), Mercé Poal(Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínic - IDIBAPS. Universidad de Barcelona.), Montserrat Riera (Serviciode Medicina Interna. Enfermedades Infecciosas del Hospital Mutua de Terrassa.), Cristina Rius (Servicio de Epidemiología-CIBER-ESP. Agència de Salut Pública.), Ana Rodríguez y Marta Sala (Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínic - IDIBAPS. Universidad de Barcelona), Margarita Salvadó Laboratorio de Microbiología. Laboratorio de Referencia de Cataluña), M Antonia Sambeat (Servicio de Medicina Interna. Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de Sant Pau), Francesca Sánchez (Servicio de Medicina Interna. Enfermedades Infecciosas del Hospital del Mar), Miguel Santin (UnitatClínica de Tuberculosi. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario de Bellvitge), Mª Luiza de Souza (Centro de Prevención y Control de la Tuberculosis.), Rafael Vidal (Servicio de Neumología del Hospital Universitario vall d’Hebron), Ana Vilella (Servicio de Medicina Preventiva del Hospital Clínic - IDIBAPS. Universidad de Barcelona).

Col.Col.legilegi Oficial de Oficial de MetgesMetges de Barcelonade Barcelona22 y 23 de Noviembre de 201022 y 23 de Noviembre de 2010

XIV Taller Internacional XIV Taller Internacional sobre Tuberculosissobre Tuberculosis

Mesa: Ensayos clMesa: Ensayos clíínicos en Tuberculosisnicos en Tuberculosis

Dr. Joan Dr. Joan PauPau MilletMilletServeiServei dd’’EpidemiologiaEpidemiologia. . Agencia de Agencia de SalutSalut Publica de BarcelonaPublica de Barcelona

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