ENSAYOS DE LA VACUNA ANTISARAMPIO NOSADE VIRUS VIVO ATENUADO

DR. M. CARBONELL JUANICO

Director del Instituto de Puericulturade la Casa Provincial de Maternidad

Barcelona

justifica presencia en estaMesa, la gentileza hacia mí del Dr.SALA GINABREDA, creo por haber en-sayado la vacuna antisarampionosaen 1961 y 1962 en plan experimental,por primera vez en España y enEuropa. En aquel momento el núme-ro de niños vacunados en el mundoera muy reducido: en Norteaméricaunos centenares, siguiendo las pau-tas de ENDERS y con cepas Edmons-ton; en Japón, Arakav y Taniguchi,utilizando un. virus adaptado al cere-bro del ratón; y finalmente, tambiénexperiencias limitadas en Rusia, bajo la dirección de SMORODINTSEV ycon cepas propias, obtenidas con. técnicas parecidas a las de ENDERS.

Naturalmente que nuestra experiencia de entonces tiene más valorhistórico que actual. Los problemas que nos preocupan actualmente,vacunas más atenuadas, persistencia de la inmunidad más allá de la in-fancia, vacunas asociadas, estudios de las reacciones anómalas por sen-sibilidad retardada en niños vacundos con virus inactivado, posibilidadde encefalitis esclerosante en vacunados, cómo se presenta tardiamenteen sararnpionosos, etc., no eran los de entonces; sino los fundamentalesestudios de las reacciones vacunales, de la posibilidad de contagio alniño sano de la enfermedad vacunal atenuada y el valor vacunante de.las cepas usadas, demostrado por el titulo de anticuerpos y, sobre todo,por el contacto de estos niños con otros afectos de sarampión virulento.

ENSAYOS DE LA VACUNACIÓN ANTISARAMPIONOSA 301

Creemos que los datos clínicos recogidos entonces y las conclusio-nes a que llegamos tienen todavía valor actual, y por ello vamos a ex-ponerlas. Luego referiremos nuestra experiencia, ya más vulgar, sobreresultados de vacunación hecha más tarde con vacunas a base de virusvivo de cepa , Bekenham, ya mercantilizados, tanto en niños aisladoscomo con niños de nuestra clientela particular.

PRIMERA EXPERIENCIA DE 1961.Llevada a cabo por nosotros en colaboración con los Dres. Foz,

ARcALls, LUMENS, FARRÉ y CARDELUS y publicada en 1962 en "Progre-sos de Pediatría y Puericultura."

Utilizamos una vacuna suministrada por Laboratorios Lederle. Erapreparada con la cepa Edmonston modificada por pases sucesivos a tra-vés de diversos medios celulares, especialmente células renales humanasy células amnióticas, seguidas de pasos al tejido de embrión de pollo,la concentración final del virus varía de unos lotes a otros oscilandoentre los 10" y 10" TC1D 50.

Nosotros utilizamos el lote 7-1236-39 D. Recibimos la vacuna liofi-lizada en pequeños viales. Debía adicionarse agua bidestilada 1 c.c. porvial, e inyectar a cada niño una dosis de 0,25 c.c. subcutáneamente.

Con este lote vacunamos 100 niños de varias edades, entre uno ycuatro arios, en los que no había antecedentes de haber pasado el sa-rampión, internados en el Instituto de Puericultura de la Casa Provin-cial de Maternidad, de Barcelona.

Todos estos niños se estudiaron bajo dos aspectos: a) Examen clí-nico diario durante tres semanas. b) investigación de anticuerpos neu-

CUADRO I

a) Edad

La distribución según la edad es la siguiente;

De 1 ano 17 nidos

De 2 afion 33 nifies

De 3 Afieß 34 nifiet

De 4 anos .. 11 niño.

b) Reacción localNo se ha observado reacción local en ninguno de los

nadog.

c) PródomosEn los días anteriores a ia aparición de la fiebre, se presentatost

en algunos niños' ligeras molestias que interpretarnos corno manifes-taciones prodrórnicas. Destaquemos la presentación de

Tos discreta en rl 22 %

Conjuntivitis en el . 13,6%

Rinitis en d 4,2%

FIET4RE

Antes 6.' diaAl 6.''

tia

PlseeENTE EN I,N1

6.6% 1 dia%11,1% 2 "

"

•II

mor

9UFECIÓM

4,4%4,4%

15,5%IIMB

7. »" IIIIIIIM 18,3% 3emarma3.. " 02 , 2 % 4 - " 24,4%IIIIIIIMIIMIMIMM9.. " 21,1% S " 2) %IMMIN

6 " Mili 15,5%

SIMMEDIO 46 7 "

',uperior a 1 " eed 7,7%

MAX !MA

Effl,-: 1. , 3'1 '•• ,11 • 11.1,31Vf . all 6,6%3 g ' y 3.1, 5. " e -2,2%

58.5." y 39 " 4m44611~ 26.6%

..9 `. y 3 0 .5.' '. MINIMMIN 23 , 3 %

'295 , y 10 -" IINIMMOMMI 30 cin

20 ." ) 40.5.- ve; 7,7%40, 5 ." y. 11 .* II .1,3%

MAXIMA

302 M. CARBONELL JUANICO

CUADRO II

CUADRO

EXANTEMA

Apaxiciem

En 82 % de 103 Ca3.0s

Duración

9.' día. laf 3,8 % 1 dia 11111MaillINIMIIII2 dias

24,3 %21,8 % 25,6 %jo.' . .b IIMMIMI

lte p 1111~11 20,5 0/ 3 » 19111111111111 21,8 0/28,2 % 4 > 1113111 15,3 0/12.° 1111n11111

13' » mil 23% 3 Mili 6,4%14.° » j 2,5 % e» , mi 5 %

Promedio: 11,4 dia Promedio: 2,7 días

Extensión Intensidad

Cara 1=11 11,5 % + + + + 7,6 %Cara, tronco y ++ 38,4

extrenudades 14,1 % + 21,8 %

Tronco 26,9 % 32 %111•11111~11%

Cara y tronco 39,7 %Cara y extremi-

dades 5,1 %Tronco y extre-

midades 1 3,8 %

Köplik Enantema

Presente ea un 43 • % Presente en un 50 %

1

ENSAYOS DE LA VACUNACIÓN ANTISARANIPIONOSA 303

CUADRO IV

Complicaciones broncopuhrionareiComplicaciones encefalíticas

Síntomas dispipticos ligeros (anorexia, vómitos, heces blan-

Epistaxis ligeras ..................................... 2Gingivitis ligeras ......................................... 2Delirio febril .

tralizantes antisarampión, antes de la administración de la vacuna y alos treinta días de la misma.

Todas las muestras de suero, congeladas a —36 grados, fueron en-viadas a los laboratorios Lederle de Pearl River, de Nueva York, dondese efectuaron las valoraciones de anticuerpos utilizando la prueba deinhibición metabólica según técnica modificada de jounguer.

Vamos a resumir en cuadros sinópticos los resultados de estas ex-periencias, pero limitadas a 95 niños, ya que en cinco niños resultó quetenían, con anterioridad a la vacunación, anticuerpos, por haber pasadoel sarampión anteriormente, dato que ignorábamos al elegidos. Enellos la vacunación no provocó ninguna reacción local ni general. (cua-dros I, II, III y IV).

No hubo más manifestaciones que las descritas. Ningún niño pre-sentó la sintomatología träqueo-bronquial habitual en el sarampión. Lavacuna fue seguida de un verdadero sarampión vacuna' muy bien so-portado por el niño.

DIFUSIBILIDAD.

Los niños vacunados estaban distribuidos por nueve pabellones di-ferentes y aislados entre sí. En cada pabellón los vacunados conviveníntimamente con igual número de niños que suponíamos no habían pa-sado el sarampión. En ninguno de estos se observó ningún síntoma pa-recido al de los vacunados, demostrando o mejor confirmando el hechoya conocido de la no contagiosidad de la vacuna.

EFICACIA VACUNAL cLbacA.Posteriormente y en ocasión de varios brotes de sarampión, la to-

talidad de los vacunados convivió íntimamente con enfermos sarampio-nosos. Ninguno se contagió la enfermedad.

RESULTADOS SEROLóGICOS.

De los 100 vacunados, uno abandonó el Servicio antes de los trein-

304 . M. CAIWONELL JUANICO •

ta días posteriores a la vacunación. El estudio de anticuerpos, antes ydespués, quedó limitado pues a 99 niños.

Cinco de los niños elegidos tenían anticuerpos neutralizantes antesde la vacunación. Después pudimos indagar que habían pasado el sa-rampión antes de su ingreso.

Los 94 restantes no poseían anticuerpos demostrables antes de lavacunación y a los 30 días todos respondieron con la producción de anti-cuerpos a títulos equiparables a los que se obtienen tras la enfermedadespontánea (Cuadro V).

CUADRO V

riegio 1L. de !mirlos

1/ 32 2, 2,12

// 128 45 47,871/ ' 256 2 2,121/. 512 44 46,811/1.024 r 1,06

No hubo relación entre la intensidad clínica del sarampión vacunaly el título de anticuerpos neutralizantes alcanzado. SMORODINTSEV seña-laba en cambio una cierta dependencia.

Los niños poseedores de anticuerpos, por haber pasado el saram-pión previamente, no presentaron variación en sus títulos o sólo en unadilución despreciable. Se comprende; porque en la vacunación se inyec-ta una cantidad relativamente pequeña de virus vivo, virus que en elindividuo no inmune prolifera abundantemente hasta alcanzar una ele-vada concentración capaz de desencadenar una respuesta inmunológicade gran intensidad, mientras que la misma cantidad de virus inyectadaa un individuo inmune, o sea con anticuerpos nentralizantes, no proli-fera y es insuficiente "per se" como estímulo antigénico eficaz.

En resumen, podemos afirmar que con esta experiencia habíamosdemostrado la eficacia de una vacuna, sin poder contagiante, pero muyfebril, buena para instituciones cerradas, pero difícilmente aceptablepara el público en general. Se había conseguido pues una vacuna efi-caz, no contagiante pero muy febril buena para un Instituto de Pue-ricultura.

SEGUNDA EXPERIENCIA, EN 1962.En colaboración con los Dres. j. FARRE. , T. I. CARDELIÍS y M. CAE-

BONELL ESTRANY, publicada en 1963 en "Revista Española de Pediatría."Se utilizó vacuna proporcionada por Philips Roxane. Esta vacuna

procede como la anterior de la cepa Edmonston. Para la atenuación de

LOTE 1 (sin gamma globulina)

NIÑOS VACUNADO, 41

Edad de 2 a 8 miro

Toa 02111111 12,1%Conjuntiviti, 43,9% Enhnterao mamamama 29,3%bliniti g(01•81t3 17 `X,

F/PARE 65,8%

APARICIÓN DURA,ION

6." dia aitigill 14,8% 1 ibas 110111fflabit 22,27.° " mmamm 22,2% 2 05~68101111 33,3‘.8." 21.,eM 11,1% 3 aesta 7,4%9," " illfflerd 18,5% 4 umc i4,89.

10.- - maam 14,8% 5 ilaw 11,1%1Ea . '' ••• 11,1% 6 ~a 11,1%33.° " • 3,7%14.° ” • 3,7%

rikomanio 8,7 Día riman:oto 2,9 lijas

?Romano° MÁXIMA, TEMPERATURAS 38,4.°

OBSERYADA 39,6:

APARICIO,.

EX NNTEMA 18,7%

DIOIA(10N

i 0 .'• j,,, Millfflinitlel

MigiffliGIEMINW25%40 %

1 dios3'•

al341432•~41•••

5%40%

12."13."

" ee

IOWN

5%10%

4 ''5 "

VOUSTMAfflW0

~MI30':,"A%

U,"15,"

mgEl

10%5%

7" II 57.,

17.° « 5%

raueuuno 11,8 Dix raommuno 3,8 nits

ENSAYOS DE LA VACUNACIÓN ANTISARAMPIONOSA 305

la cepa se han utilizado células del riñón de perro. La experiencia com-prendió 191 niños. Estudiamos estos niños divididos en cuatro lotes:sin gamma-globulina, con gamma-globulina administrada al sexto díadespués de la vacunación, con gamma-globulina al tercer día despuésvacunación y con gamma-globulina en el mismo día de la vacunación.(Cuadros VI, VII, VIII, IX y X). Cada vez más atenuación y menor pro-tección. Con gamma-globulina al mismo día vacunación 48 casos. (Cua-dros XI y XII.)

CUADRO VI

ESTUDIO sEllotAcaco.Se llevó a cabo en 151 niños de los 191 vacunados. Fue el laburato-

Ti() Philips Duphar el encargado de las titulaciones (Cuadro XIII).

306 M. CARBONELL JUANICO

CUADRO VII

Extensión Intensidad

C-T 25 %, -f- 1111111111111 30 %MIMOC-T-E 40 g ÷ %11111•11111111~

T-E 25 % + + + 15 %mimoT 10% + + + O %

Contagio sarampión ulterior.

Ocasión de contagio en 76,5 % de los niñosPadecieron el sarampión dos: 6,4 %Reacción vacunal en ambos: nula.Fecha postvacunal de la enfermedad: 21 y 29 días.Intensidad del sarampión en ambos: 4- + +.

Resultó, pues, ser una vacuna mucho más atenuada, conmucha menor enfermedad vacunal, pero con poder inmuni-zante menor (en vacunados, 6,4 % de contagio) que la estu-diada en la experiencia del año anterior.

CUADRO VIII

LOTE 2 (Gammaglobulina, 6.^ día)

NIÑOS VACUNADOS: 50

Edad: de 2 a 6 años

Tos le 2 % .T.nantema 1 2 %

Conjuntivitis IR 5 % Köplik MIMO 24 %Rinitis S 4 %

FIEBRE: 44 %

Aparición Duración

11." día 20 % 18111111111111 1 días 111111111

12." » 2% 2 » Mg 10%13.^ » • 4 % Más de 3 16» as.

14 » 18%

Promedio: 12,5 día Promedio: 2,4 días

PROMEDIO MAXIMAS TEMPERATURAS: 38,2*

Máxima observada: 39,6"

Aparición Duración

10. día Mil~1.1 40 % 2 dias IMIZZONIIIM 50 %

11. 0 » 111•11~1.111. 40% 9 » 11113.11.111~ 40%

12." » NIMEM 20% 4 » 10%

Promedio: 10,8 día Promedio: 2,6 días

Extensión Intensidad

C 11~11111111 40%

C-T 1111111~11111111 40%C-T-E INRI 10 %

T 10%

+± 10%%

Contagio sarampión ulterior.

Ocasión de contagio en 100 % de los niños.Padecieron sarampión 10: 20 %.Reacción vacunal en ellos: Muda, 3; febrícula, 6; exan

tema, 1.Fecha postvacunal de la enfermedad: 1-2 meses, 7.

2-3 » ‚1.

3-4 » ‚ 2.

Intensidad del sarampión 6 casos.+ 4 casos.

Véase cómo se acentúa la enfermedad, pero aumentala incidencia de morbilidad al contagiarse.

ENSAYOS DE LA VACUNACIÓN ANTISARAMPIONOSA 307

El título señala la dilución del suero que neutralizó 500 a 600 do-sis sarampión (dosis sarampión significa la cantidad que ataca al 50 porciento de los cultivos).

Tampoco hubo relación entre reacción vacunal y reacción seroló-gica.

CUADRO IX

Podemos resumir las dos vacunaciones. (Cuadro XIV):En aquel momento concluimos que la vacuna antisarampionosa ha-

bía sido lograda, pero en fase experimental, y cada lote perseguía sermejor; mas acción vacuna', menor reaccionabilidad. La no difusión delvirus vacunal y la eficacia vacunante era un hecho cierto, pero las va-cunas debían p. erfeccionarse todavía.

Ertantemx 10 4,1%4

rta82.8 19,1%

Coasbantisitil

To618tialtis

134.4t4 5.7 al.9.0

10.° — 11.° "12. 0 — 14.°

&rsinagmmexaggagegggegagg 54 %

gieggsgug 213%

Mala 14„3%mezo 54,3%

I di8a

4

Du SACÓN

Pfflelltitefflafflen 42,8%

notegarmam 28,4%Mali2i14 14,3%149321 7,1%

611311 7,1%

P70>AZDIO 2 DIAS

LOTE, 3 (Gamma glo'nulina loa 3 ¡a $1

Zn1133 1n 4,t , 844o8 48

Edad de •!,, a 2 68los

Pxo,411310 6,7 bi

Ptoma...üln TrJeLPF.IIATIURAS mixtr446 38,2.'

mimad+. ocasuttv...44 39,5.

EX.4NTEIL3 8,3%

4Pa2tuóra 6tnuar..:6 6

le,. t ii SEMMIX1114,2i 25 3, 1 di., 8170.90693923 25%

11.• • 322411MXTA 25% 2 7 naggegaggegmagrgetegmagoms 75%

15! • eifflafflanaillIMIBM 811%

ruoulaio 12,5 otiks r1110XM110 1,2 sI al

308 M. CAR 0.NELL JUANICO

En efecto, se tardó en disponer vacunas en el mercado. En 1963se licencia en EE.UU., la cepa Edmonston 13; en 1964 Swartz; y en 1968Morate us.

CUADRO X

CUADRO XI

Extendión Intensidad

75 + 100C-T %

Contagio sarampión ulterior.Ocasión de contagio en el '79 de los niños.Padecieron sarampión 10: 26,3 `2,

Reacción vacuna' en ellos: febrícula, 2.Fecha posvacunal de la enfermedad: Menos de 1 mes, 1.

De 1 a 2 meses, 5.De 2 a 3 meses, 1De 3 a 4 meses. 1.

Intensidad del sarampión + + 4 casos, + + + casos, + + + + + 1 cano.

LOTE 4 (garnmaglobulina en el dia de la vacunación)

NIÑOS VACUNADOS, 48

Edad: de 1 año a 2

FIEBRE: 31,25

.parición

y 2.. dia 1 3 20 22

13,3 2 600

13,37 3 33,3756

6.. y 7." 26rroniedin: 2 «han

Erornedio: 3.•

MAxima obsf2rvada: 39.2"

EXANTEMA 0 «

Contagio sarainpiónOcasión de contagio cri 100 0 de los ninos,l'adecivron sarampión 21: 5o x.Reacción n • n, n .310,.. fiebre, 4 casog.

posvauunal .3., la enferniedad: 1-2 11,,S.:S,2 . 3 o ,9-5 » . 1-

Intensidad d,.1 sarainpión: + 5 ca,os, + + + 11 8 Ca20S.

thiración

o8 71

TosConjuntivitisRinitis

Enantema

ENSAYOS DE LA VACUNACIÓN ANTISARAMPIONOSA 309

CUADRO XII

CUADRO XIII

Titulo <10 le 32 icl 128 256 512

Lote I 33 elf ii101; 9 16 6Lote II 39 14 7 9 7 1 1Lote 111 41 11 5 9 12 3 1

Lote IV 38 " 17 5 7 4 5

CUADRO XIV

/5 Prot.,' % Protee-ei, e .1, x cm clon L in

denuoiog

Sión Set o-

lo.gica

Var. Cox-Lederle 91 7 82 100 100Vor. Philips . ltoxane . 61.8 48,7 93,6 72,9

Var , Philips•RoxaneAtenuada con Y-Glob.

Dia 6 1 4 20 80. 64,1" 3 29, 1 8,3 73,7 73,1" 0 31,25 0 50 55

310

M. CARBONELL JUANICO

EXPERIENCIAS POSTERIORES.Nuestra experiencia con vacunas vivas atenuadas 1967, 1968 y

1969.En el Instituto de Puericultura: 179 niños.Clientela particular: varios centenares (más de 300 niños).Resultados. — Todos los niños del Instituto de Puericultura han

estado, en tres epidemias, en contagio posible de sarampión. Sólo uncaso de sarampión en un niño vacunado. No podemos responder, por serya una vacunación de rutina, que fuera bien vacunado (ya que las va-cunas se inactivan fácilmente).

En clientela particular (vacunas Wellcome o Parke Davis) ningu-no de los que han sufrido contagio ha sido contagiado, excepto uncaso que después supimos había tomado gamma-globulina quince díasantes de vacunarse, lo que impide el crecimiento del virus y por consi-guiente la vacunación.

Para finalizar, debemos decir que no hemos tenido ningún caso deencefalitis, ni otra complicación desagradable de la vacuna.

CONCLUSIONES.Creemos que esta Mesa, a través de la SOCIEDAD CATALANA DE PE-

TRÍA, debe elevar a la superioridad la necesidad de volver a permitir lavacunación suspendida, opinamos inadecuadamente, hace casi dos años.

La encefalitis vacunal, según KRUGMAN, aparece en 1 por millón decasos; la encefalitis entre los niños que sufren sarampión 1 por cadamil. Las cifras son tan elocuentes (cien veces más) que no admiten dis-cusión. Pero el sarampión es temible, además de por la neumonitis, porla otitis y por la activación de otras enfermedades que sufre el niño enaquel momento. Naturalmente, se hace bien en elegir las cepas que mejo-res resultados estén dando en el mundo.