Ensayos Preclnicos y Clnicos Departamento Mdico Immunotech
2002
Diapositiva 2
Desarrollo Nueva droga
Diapositiva 3
Desarrollo Nueva droga Estudios Fsico-qumicos Estabilidad
Mtodos analticos Obtencin de la droga bajo normas GLP y control de
calidad del producto terminado
Diapositiva 4
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Estudios
Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos
Diapositiva 5
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Estudios
Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Farmacodinamia La accin
de una droga es la modificacin de las funciones inherentes a una,
varias o todas las clulas que conforman un ser vivo sano o enfermo
lo que la droga le hace al cuerpo Modificacin: aumento o
disminucin, no creacin de nuevas funciones.
Diapositiva 6
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Estudios
Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Farmacodinamia
Farmacocintica 1 Absorcin 2 Distribucin 3 Metabolismo 4 Excrecin lo
que el cuerpo le hace a la droga
Diapositiva 7
Absorcin: determina la va de administracin Distribucin:
concentracin en rganos efectores. Metabolismo: Transformacin en
productos txicos, inactivos o ms activos. (Hgado, rin, mucosa
intestinal, plasma, pulmn, piel y a nivel de las clulas blanco)
Excrecin: metabolizado inalterado degradado Farmacocintica
Eliminacin = Metabolismo + Excrecin
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Medio exterior Sangre Absorcin Eliminacin Filtracin glomerular
Secrecin tubular Eliminacin pulmonar Excrecin biliar o salival
Eliminacin intestinal Va injectable Va inhalatoria Va oral y
mucosal Va transdrmica
Diapositiva 9
Absorcin / excrecin CION
Diapositiva 10
Droga libre en plasma Droga unida a protenas rgano Blanco
SNCFetoHgadoBazo Rin Testculos 100% 0% 25%50%10% Distribucin
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Metabolismo Reacciones de Fase I o no sintticas: * xido
reducciones * hidrlisis Reacciones de Fase II o sintticas: *
conjugaciones con cido glucurnico, cido sulfrico, glicina o cido
mercaptrico * acetilaciones * metilaciones Excrecin Absorcin
Distribucin
Diapositiva 12
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Estudios
Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Farmacodinamia
Farmacocintica Toxicologa Efecto biolgico adverso
Diapositiva 13
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Estudios
Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Farmacodinamia
Farmacocintica Toxicologa Aguda
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Toxicidad Aguda Se emplean 3 especies animales (una de ellas NO
debe pertenecer al orden Rodentiae) Se ensayan machos y hembras. Se
administra la dosis total en una sola aplicacin o en varias en un
mximo de 24 hs. Se emplea una dosis siempre mayor a la teraputica
para humanos multiplicada por 10. Se usa la va de administracin que
se emplear en el humano y la va endovenosa. Esta ltima puede
reemplazar a las dems en los ensayos de toxicidad aguda. La va
intraperitoneal podra reemplazar a la endovenosa en animales
pequeos salvo que se espere toxicidad debida a efecto de pico o que
la droga ensayada se degrade durante la absorcin peritoneal. Se
observan los animales por un perodo de 15 das. Si algn animal
presentara signos de enfermedad se lo observa por 2 semanas ms,
luego de las cuales se los sacrifica y se estudian anatmica e
histologicamente sus rganos.
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Dosis Letal 50 (DL50) Estrategia actual: Ensayo Lmite
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Ensayo Lmite Se emplea un pequeo nmero de animales, a los que
se les administran dosis crecientes hasta producir la muerte de
algn animal del ensayo. Los animales sobrevivientes deben ser
observados durante dos semanas. Si al cabo de este perodo hay
sntomas de enfermedad en algunos de ellos, estos deberan ser
observados durante dos semanas ms. Al final del ensayo los animales
enfermos son sacrificados. En algunos casos no se produce ninguna
muerte, debido a la baja toxicidad del frmaco ensayado, pero
siempre se puede fijar una dosis lmite que nunca debera ser
superada en el humano.
Diapositiva 17
Antes de comenzar un ensayo de toxicidad Reunir toda la
informacin de las drogas anlogas, para orientar en: la eleccin de
la dosis, los efectos txicos esperados, los rganos blanco, los
animales a emplear, la va de administracin, etc. Para determinar la
dosis y la va de administracin, se tendr en cuenta Factores
dependientes del animal Variacin interespecie: Los animales en
general son de 6 a 10 veces menos sensibles que el hombre. Variacin
intraespecie: edad, sexo, salud, nutricin, stress, etc Factores
dependientes de la droga Estado fsico, solubilidad, solventes,
concentracin, presencia de otras substancias, etc.
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Determinacin de la dosis mediante ensayo exploratorio 1 2 3
Dosis 0.6 log Dosis Un macho y una hembra por dosis 0.2 log Dosis
Dos machos y dos hembras por dosis 0.05 log Dosis Diez machos y
diez hembras por dosis RIP DL50 50%
Diapositiva 19
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Estudios
Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Farmacodinamia
Farmacocintica Toxicologa Aguda Subaguda
Diapositiva 20
Ensayo de Toxicidad Subaguda Se trata de establecer la dosis
txica mnima y la mxima tolerada. Se buscan fenmenos de acumulacin y
tolerancia. (NO DL50) Se emplean como mnimo 2 especies, una de
ellas no perteneciente al orden Rodentiae Numero mnimo de animal es
pequeos: 10 de cada sexo por cada nivel de dosis. (25 + 10 de cada
sexo si se continua con el ensayo de toxicidad crnica). Dosis: Tres
niveles de dosis (uno debe ser no txico) que se administran durante
un perodo y con una frecuencia que se determina para cada ensayo.
Siempre se usa un grupo control que no recibe medicacin.
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Duracin: 1 a 3 meses dependiendo del uso que se dar en humanos.
(Farmacologa Clnica, Rothlin, Tessler, Zieher) 3 meses (Safety of
chemicals in food, drugs and cosmetics, Subacute toxicity, Garth
Fitzhgh and Paul Schouboe) Estos tiempos se pueden prolongar 4 o 6
meses y hasta un ao. 3 a 6 meses (Disposicin 5330/97, Anmat)
Administracin de la droga: 15 das en dosis repetidas como
mnimo.
Diapositiva 22
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Estudios
Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Farmacodinamia
Farmacocintica Toxicologa Aguda Subaguda Crnica
Diapositiva 23
Ensayo de toxicidad crnica Se realiza solamente con frmacos que
sern empleados en forma crnica. (no se usara para vacunas y la
mayora de los antibiticos) Se emplean como mnimo 2 especies, una de
ellas no perteneciente al orden Rodentiae Nmero mnimo de animales
pequeos: 25 de cada sexo por cada nivel de dosis. Este nmero debe
ser incrementado si se van a realizar sacrificios a intervalos
durante el ensayo. Siempre se usa un grupo control que no recibe
medicacin.
Diapositiva 24
Se trata de establecer la dosis txica mnima y la mxima
tolerada. Se buscan fenmenos de acumulacin y tolerancia a largo
plazo. (NO DL50) Dosis: Tres niveles de dosis (uno debe ser no
txico) fijados de acuerdo a los resultados del ensayo de toxicidad
subaguda. Se administran durante un perodo y con una frecuencia que
se determina para cada ensayo. Ensayo de toxicidad crnica
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Duracin: 3 a 6 meses dependiendo del uso que se dar en humanos
se podr extender hasta los 2 aos. (Farmacologa Clnica, Rothlin,
Tessler, Zieher) 2 aos (Safety of chemicals in food, drugs and
cosmetics, Subacute toxicity, Garth Fitzhgh and Paul Schouboe)
Estos tiempos se pueden prolongar hasta 5 o 10 aos segn la
expectativa de vida del animal empleado. 6 meses (Disposicin
5330/97, Anmat), como mnimo de acuerdo a la naturaleza del producto
empleado, teraputica propuesta y especie animal utilizada.
Administracin de la droga: en dosis repetidas.
Diapositiva 26
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Estudios
Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Farmacodinamia
Farmacocintica Toxicologa Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis
Diapositiva 27
Se determina por diferentes mtodos: El ms empleado es el test
de Ames de mutagnesis bacteriana. Se emplea bacterias del gnero
Salmonella con mutaciones puntuales que revierten con una
frecuencia determinada. Esta frecuencia de reversin puede ser o no
modificada por el frmaco estudiado. El test se realiza con el
frmaco no modificado y con el mismo en contacto con un extracto
heptico. Las enzimas presentes en este, modificarn el frmaco
produciendo metabolitos que podran ser mutagnicos.
Diapositiva 28
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Estudios
Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Farmacodinamia
Farmacocintica Toxicologa Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis
Carcinognesis
Diapositiva 29
Es muy difcil determinar que un medicamento es potencialmente
cancergeno. Se realiza luego del ensayo de toxicidad crnica con los
animales que no fueron sacrificados. Observndolos durante un perodo
no menor al 25 % de la vida del animal. Un resultado negativo del
ensayo de mutagnesis bacteriana (Test de Ames) apoya la baja
probabilidad de efecto carcinognico. La verificacin de efecto
carcinognico en la fase preclnica excluir su uso en teraputica
humana, excepto que los beneficios superen los riesgos. Ej
antineoplsicos y anti- HIV
Diapositiva 30
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Estudios
Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Farmacodinamia
Farmacocintica Toxicologa Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis
Carcinognesis Teratognesis
Diapositiva 31
Se realizan en dos especies, rata y conejo. La droga es
administrada durante el perodo de organognesis. Tiene como objetivo
la evaluacin de la potencialidad embriotxica, teratognica y
toxicidad sobre la madre
Diapositiva 32
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Farmacologa Clnica
Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos Farmacodinamia
Farmacocintica Toxicologa Aguda Subaguda Crnica Mutagnesis
Carcinognesis Teratognesis
Diapositiva 33
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Farmacologa Clnica
Fase I Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos
Farmacodinamia Farmacocintica Toxicologa Aguda Subaguda Crnica
Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis
Diapositiva 34
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Farmacologa Clnica
Fase I Fase II Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos analticos
Farmacodinamia Farmacocintica Toxicologa Aguda Subaguda Crnica
Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis
Diapositiva 35
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Farmacologa Clnica
Fase I Fase II Fase III Estudios Fsico-qumicos Estabilidad Mtodos
analticos Farmacodinamia Farmacocintica Toxicologa Aguda Subaguda
Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis
Diapositiva 36
Desarrollo Nueva droga Farmacologa Preclnica Farmacologa Clnica
Fase I Fase II Fase III Fase IV Estudios Fsico-qumicos Estabilidad
Mtodos analticos Farmacodinamia Farmacocintica Toxicologa Aguda
Subaguda Crnica Mutagnesis Carcinognesis Teratognesis