新規OD錠用プレミックス賦形剤

オディフルⓇ

2020年3月Ver.

1

製造元 大同化成工業株式会社

2

目次と特徴

1. ODIFULの一般情報

2. 別紙規格（案）

3. ODIFULの製造法と基礎物性＜特徴＞〇修飾造粒法による高硬度かつ速崩壊の両立〇水溶性の薬物粒子もOD錠化が可能〇機能性薬物粒子を含有する第5世代OD錠化が可能→胃溶性、徐放性、腸溶性基剤などいずれも調整可能〇保存安定性が良好で、硬度低下・崩壊変化を抑制

3

1. オディフルの一般情報

オディフル一般情報

＜一般名＞D-マンニトール・結晶セルロース・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・軽質無水ケイ酸・クロスポビドン・ポリビニルアルコール-アクリル酸-メタクリル酸メチル共重合体造粒物

＜商標＞オディフル（ODIFUL）

＜使用前例＞2019年9月末承認申請済み。2020年初旬承認予定。

4

2. 別紙規格（案）

規格 測定法

性状 白色～黄色白色の粉 目視試験

確認試験

1) D-マンニトール 沈殿を生じない 沈殿反応

2) 結晶セルロース 青紫色を呈する 呈色反応

3) L-HPC*1) 紅色から紫色に変わる 呈色反応

4) 軽質無水ケイ酸 ゲル状の沈殿を生じる 沈殿反応

5) クロスポビドン 青色を呈さない 呈色反応

6) POVACOAT*2) 暗赤色を呈する 呈色反応

乾燥減量 5.0 %以下 乾燥減量測定法

定量試験

1) D-マンニトール --- HPLC法

2) 結晶セルロース --- 質量法

3) L-HPC*1) --- GC法

4) 軽質無水ケイ酸 --- 強熱-質量法

5) クロスポビドン --- 窒素測定法

6) POVACOAT*2) --- 吸光度測定法

*1) L-HPC；低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース*2) POVACOAT；ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体

5

3-1）オディフルの調製方法

本造粒

軽質無水ケイ酸（第1次修飾）

修飾造粒品

クロスポビドン（第2次修飾）

マンニトール結晶セルロース低置換度HPCPOVACOAT-MP結合液；精製水

湿式攪拌造粒

3. オディフルの製造法と基礎物性

6

3-2）オディフルの粉体特性

ODIFUL UM-R

平均粒子径 (μm) 88.6

幾何標準偏差 (-) 1.56

圧縮率 (%) 27.5

タップ比容 (mL/g) 1.69

0

10

20

30

40

50粒子画分

(%)

粒子径 (μm)

ODIFUL

100 μm

CI(%) 27.5

図 オディフルの粒度分布

表 オディフルの粉体特性

図 オディフルの粒写真

7

3-3）本造粒顆粒と修飾造粒顆粒との比較

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

120

140

0 2 4 6 8 10 12 14

DT

(s)

TH

(N

)

Tabletting Pressure (kN)

ODIFUL TH (N) 本造粒P-TH(N)

ODIFUL DT (s) 本造粒P-DT(s)

Placebo, 8φ12R,200mg Tab.

修飾造粒を行うことで、良好な崩壊性を示す

8

3-4）薬物配合系における本造粒顆粒と修飾造粒顆粒との比較

修飾造粒品（オディフル） 修飾造粒なし（本造粒）

図 プラセボ及び薬物含有（30wt%）系における崩壊時間と錠剤硬度の関係

8φ12R 200mg Tab. 8φ12R 200mg Tab.

TH; Tablet Hardness, DT; Disintegration Time

◆；プラセボ、■；エテンザミド 30%配合、▲；ビタミンC 30%配合×；アセトアミノフェン 30%配合、＊；オイドラギットRSPOコーティング粒子 30%配合

いずれの処方においても、修飾造粒により崩壊性が良好

9

3-5）オイドラギットEPO-FC機能性粒子の包含能力（UM-R）

0

20

40

60

80

100

0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2 2.4 2.6

崩壊時間

(se

c)

錠剤強度 (MPa)

Placebo EPO-FC20% EPO-FC30%

EPO-FC40% EPO-FC50% EPO-FC60%

11.3φ平形 プレス 錠剤重量 400mg、 崩壊試験：日局崩壊試験法

図 EPO-FC機能性粒子含有オディフルの崩壊時間と錠剤強度の関係

崩壊遅延が起こりやすいEPO-FC機能性粒子でも、50wt%まで包含可能

10

3-6）連続打錠における錠剤物性（UM-R）

モデル薬物；カルバゾクロムスルホン酸ナトリウムを使用した機能性モデル粒子

いずれの処方においても良好な錠剤物性を示す

ODIFUL EPO-FC RSPO-FC

FC contents (wt%) Placebo 20 30 40 30

CV% 0.37 0.35 0.29 0.29 0.33

TH (N) 46.1 43.1 40.2 33.3 41.0

TS (MPa) 1.02 0.96 0.89 0.74 0.87

DT(sec) 12.0 12.2 15.9 16.5 14.4

St-Mg; 0.8% 8Φ 200mg Tab. EPO-FC；オイドラギットⓇEPOでコーティングした機能性粒子RSPO-FC；オイドラギットⓇRSPOでコーティングした機能性粒子

11

打錠により機能性粒子の皮膜破断は認められない

0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 3 4 5 6

Dis

olv

ed

(%

)

Time (min)

Core CCSS Particle

RSPO- FC Particle

Tablet with RSPO-FC30%

RSPO-FC；RSPOコーティング粒子（モデル薬物；カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム；CCSS）

3-7）機能性粒子被覆膜の破断

図 CCSSの溶出試験結果

12

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Placebo EPO-FC CP102 LD-FC(1) LD-FC(2)

硬度維持率

(%)

各種FC/ODT

図 25℃75%RH（1day無包装）における硬度安定性

EPO-FC；オイドラギットⓇEPOでコーティングした機能性粒子CP102；結晶セルロース（セルフィアCP102）LD-FC；メタクリル酸コポリマーLDでコーティングした機能性粒子

錠剤処方；オディフル/機能性粒子＝70/30

3-8）機能性粒子含有OD錠の無包装における硬度安定性

ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体

POVACOAT®

2020年1月Ver.

13

製造元 大同化成工業株式会社

＜参考情報＞POVACOAT の結合剤用途への適用

14

目次と特徴

1. 湿式攪拌造粒への適用①（Type F；液添加法）＜特徴＞○粉体への濡れ性が高い（良好な展延性）○硬度と崩壊性のバランス（広範囲なデザインスペース）

2. 湿式攪拌造粒への適用②（Type MP；粉添加法）＜特徴＞○シャープな粒度分布○良好な崩壊性（OD錠等）

15

Conc. (w/v%) POVA HPC-L HPC-SL PVP(K-30)

6 7.1 82 33.5 4.0

9 21 375 83 6.0

12 63.5 975 260 8.0

18 370 12,740 1,940 16.0

22.2 1,525 72,100 8,140 26.5

1-1）結合液の粘度特性（粘度比較）

1. 湿式攪拌造粒への適用①（Type F；液添加法）

比較的低粘度のため、粉体への展延性が高く、高濃度での使用が可能

16

1-2）LC Placebo 造粒液量と平均粒子径の関係

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

平均粒子径（

µm；

D5

0）

造粒液量（wt%）

POVA D50 HPC-L D50

結合剤；各6wt%水溶液

＜造粒条件＞高速攪拌造粒機VG-01250rpm×3min.（1mm篩過）

少量の造粒液量から粒が成長し、粉体への濡れ性が高い

17

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0 5 10 15 20 25 30 35 40

To

rqu

e (N

m)

Contents of binder solution (wt%)

P O VA 平均 H P C- L 平均 PVP Water

パソコンMTR概観

ブレンダー トルク測定部

Strain gauge

A/D combater

PC; Caleva MTR Software

Controller

Main Blade Auxiliary Blade

水 POVA HPC-L PVP K30

可塑限界液量(PL) (wt %)

25.9 21.6 28.6 25.9

結合液濃度； 6wt%固液気充填状態；処方(乳糖/コンス=7/3)

測定条件試料；40g、攪拌速度；50rpm

1-3）液添加法の基礎物性（結合剤の濡れ性比較）

粉体への濡れ性が高く、少量で粒成長

18

1-4）薬物含有系での濡れ性比較（L/C=7/3標準処方）

IBU(100%)

APAP(100%)

ETZ(100%)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 10 20 30 40

Torq

ue

(Nm

)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 10 20 30 40

Torq

ue

(N

m)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 10 20 30 40

Torq

ue

(N

m)

IBU(50)/LC

APAP(50)/LC

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 10 20 30 40

Torq

ue

(N

m)

Weight of binder (wt%)POVACOAT 6% HPC-L 6%

ETZ(50)/LC

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 10 20 30 40

Torq

ue

(Nm

)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 10 20 30 40

Torq

ue

(Nm

)

Weight of binder (WB; wt%)

HPC-L PVPK30 POVACOAT

POVA HPC-L PVP

IBU 20.0 25.9 31.0

APAP 16.7 25.9 25.9

ETZ 16.7 25.9 25.9

POVA HPC-L

IBU 22.6 26.8

APAP 19.5 25.6

ETZ 23.1 26.0

薬物100%系のPL値(wt %)

薬物(50%)/LC系のPL値(wt%)

薬物配合系においても、良好な濡れ性を示す

19

1-5）LC Placebo 造粒液量と平均粒子径及び圧縮率の関係

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

圧縮率（

%；

CI）

平均粒子径（

µm；

D5

0）

造粒液量（wt%）

POVA D50 HPC-L D50 POVA CI HPC-L CI

結合剤；各6wt%水溶液

D50；150～350µmCI；30%以下

幅広い造粒液量範囲で良好な粒特性を示す

20

1-6）造粒液量に対する錠剤硬度と崩壊時間の関係

試料；乳糖/コーンスターチ＝7/3 結合液濃度；6wt%

TH；60N以上DT；200秒以下

Tableting pressure; 10 kN, Tablet size; 8φ12R 200mg

POVACOAT

HPC-L

高硬度かつ早い崩壊性を示し、デザインスペースが大きい

21

2-1）Type MPの溶解特性

2. 湿式攪拌造粒への適用②（Type MP；粉添加法）

Fig. POVA-MPの膨潤特性

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Amount of granuration binder (wt %)

To

rqu

e (

Nm

)

■；POVA-MP,●；HPC-L

膨潤

平均粒子径 (µm) 125

比容 (mL/g) 1.80

圧縮率 (%) 18.2

POVA-MP Other binder

Apparatus ; Mixer torque rheometer (MTR)

水への投入時の写真

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 5

10

30

60

90

12

0

18

0

30

0

60

0

90

0

12

00

15

00

18

00

濃度（

%）

溶解時間（sec）

濃度 POVA 濃度 PVP

図；溶解速度の違い試験条件；10%水溶液、200rpm

Type MPの粒特性

22

Table Comparison of TH and DT

Binder MP HPC-L PVP (K-30)

TH (N) 74 74 86

DT (sec.) 15 31 46

Tableting pressure;

hydraulic press in 11 φ flat shape corresponding

to 4.6kN in the case of usual 8Φ tablet

Test method of DT; JP16 (purified water, 37℃)

Ingredient

Ethenzamide (%) 30

D-Mannitol (%) 58

Ceolus PH101 (%) 5

L-HPC LH21 (%) 5

Binder（Powder)(%) 2

Binder amount(wt%) 16.3

0

30

60

90

120

150

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

DT

(s)

8φ換算打錠圧 (kN)

MP

PVP-K30

HPC-L

2-2）粉添加法における他の結合剤との比較

0

5

10

15

20

25

30

35

40

頻度

(wt%

)

粒子径 (μm)

MP

PVP(K30)

HPC-L

MTR造粒; 250rpm x 3min

粒度分布が狭く、早い崩壊性を示す

23

2-3）連続打錠で調製した錠剤特性

Ave. tablet weight (mg) 200.7

Weight variation; CV (%) 0.66

Ave. TH (N) 45.2

TH variation; CV (%) 6.8

Ave. DT (sec) 19.8

DT variation; CV (%) 5.8

Friability (%) 0.28

Table Tableting results for granules

obtained by a VG-01

Fig Photo. of lower punch and die

after 1hour tableting

Lubricant; Mg stearates 0.2%

Non sticking and die friction

D-マンニトール系においても、臼付着等によるダイフリクションやスティッキングはなく、良好な錠剤物性を示す。

24

2-4）水の浸透性試験

図 水の浸透性比較の写真（撮影；マイクロスコープ）

HPC-L

POVA MP

時間経過 → → →

POVAは錠剤下部より水が浸透し徐々に崩壊するが、HPC-Lは錠剤が粘性を有し崩壊が遅延

25

大同化成工業株式会社

ライフサイエンス事業部 ヘルス＆ビューティケア部

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