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대한간학회지 제 4 권 제 4 호 1998 ; 317 329
만성 B형간염에서 간 조직내 TGF- 1과 -SMA
단백질의 발현정도와 인터페론 치료효과와의 상관관계
포천 중문의과대학 분당 차병원 내과학교실, 병리학교실*
김배영 안희정* 오성욱 정은미 최유정
국진환 김경철 홍성표 황성규 박필원 임규성
=A bs tra c t=
The Degree of TGF- 1 and -SMA Expression in Liver Tissues with
its Prognostic Value for the Therapeutic Efficacy of Interferon
in Chronic Hepatitis B
Bai Young Kim, M .D., Hee Jeong Ahn*, M .D., Seong W ook O h, M .D.,
Oun M i Jeong, M .D., Yu Jeong Choi, M .D., Jin H wan K ook, M .D.,
Kyung Chul K im, M .D., Sung Pyo H ong, M .D., Seong G yu Hwang, M .D.,
Pil W on Park, M .D., and Kyu Sung Rim, M .D.,
D ep artm e nt of I nte rnal M ed icine and P atholog y *, P und ang CH A Ge ne ral H ospital,
P ochon C H A U niv ers ity C olle g e of M e d icine , K y ong g i- d o, K ore a.
Backg round/ A ims : T he aim of this s tudy w as to evaluate the effect of - interferon
(IFN) on liver his tology as w ell as on act ivat ion of hepat ic s tellate cell (HSC) and
transforming grow th factor- 1 (T GF- 1) express ion. W e had also inves t ig ated the clinical
usefulness of T GF- 1 and - smooth muscle act in ( - SMA) express ion in liver tis sue for
predicting a response to - IFN therapy in chronic hepat it is B. Methods : W e studied the
express ion of T GF- 1 and - SMA in liver biopsy specimens from 51 chronic hepat it is B
patients . Us ing immunohis tochemical s taining and a semiquantitat ive scoring method, w e
also evaluated T GF- 1 and - SMA express ion in liver s tellate cells before and after
- IFN therapy in liver tis sue from rebiopsy specimen of the 12 chronic hepat it is B patients .
Recombinant IFN - 2b (Intron A) in doses of 6 MU/d was given to patients intramuscularly
three times per w eek for 6 months(total doses , 432 MU). T he patients w ere divided into tw o
groups according to serum alanine aminotransferase levels as w ell as HBV- DNA and
HBeAg seroconvers ion s tate. His tologica l g rading and s taging scores w ere according to
modified His tological Activity Index (HAI) g rading sys tems of Ishak (1995). Res ults : T he
index of portal inflammation and total scores of HAI grading s ignificant ly decreased in
biopsies after - IFN treatment, but the scores of fibrosis staging showed no significant change
in biopsies after IFN treatment. A significant decrease in - SMA expression, especially in
periportal area, was found, but the change of T GF- 1 expression w as not s ignificant . T he
318 대한간학회지 : 제 4 권 제 4 호 1998
서 론
T ran s form in g g row th fac tor - (T GF - )
는 여러가지 다양한 작용을 가지는 증식인자의
하나이며, 세포생리의 많은 부분에 관여하는 물
질로 알려져 있다. 지금까지 알려진 바에 따르
면 T GF - 는 변형된 섬유아세포에서는 세포
의 증식을 촉진하지만, 한편으로는 다른 세포의
기능을 조절하는 다양한 역할을 하는데, 여기에
는 세포주기의 조절, 상처의 치유, 혈관생성, 분
화와 생식발달, 면역조절, 아포토시스(apoptos is )
등이 포함된다.1-7 최근에는 이처럼 많은 생물학적
인 작용 가운데 T GF- 가 세포외기질(ECM)의
합성과 분해에 어떠한 영향을 미치는가에 대해 많
은 관심이 모아지고 있으며, 이에 대한 연구가 활
발하게 진행되고 있다.4 T GF- 는 간 실질 세포
에 대해서는 증식억제 작용을 발휘하는 한편 면역
억제 작용이나 세포외기질의 축적작용도 가지고
있다. 사람의 T GF - 에는 T GF- 1, 2, 3의
3종류가 알려져 있지만 각각의 역할에 대해서는
명확하게 밝혀져 있지 않다.
T GF- 1은 정상 간뿐만이 아니라 활발히 재생
하고 있는 재생 간에서도 생산되는데 주로, 간 실
질세포(hepatocytes ), 내피세포(s inus oidal endo-
thelial cells ), 쿠퍼세포(Kupffer cells ), 간 성상세
포(hepatic s tellate cells ) 등에서 만들어지는 것으
로 생각된다. 간 손상후에 생산되는 T GF- 1은
간 손상의 양상에 따라 생산하는 세포에 차이가
있는데, 부분 간 절제후에는 간 실질세포에서 주
로 생산되고, 염증이나 섬유화가 있을 때는 간 성
상세포에서 주로 생산되며, 간 재생이나 간 섬유
화에 있어서 T GF - 1의 역할은 매우 중요한 것
으로 생각된다. T GF- 1은 세포외기질의 합성
을 통해 간 섬유화에 중요한 역할을 하는 간 성
상세포의 활성화에 관여한다. 즉, 간 성상세포가
활성화 되어 평활근형 알파액틴( - SMA ) 양성
인 근섬유아세포(myofibroblas t- like cell)로 변환
되는 것이 간 섬유화가 시작되는 필수적인 과정
인데, 이 과정에 T GF - 1이 중요한 매개체로써
작용하는 것이다. 간 조직의 섬유화를 나타내는
인자로는 T GF - 1 이외에도 - SMA와 항
desm in 항체(anti- desmin Ab) 등이 알려져 있다.
이에 저자들은 인터페론 치료를 필요로 하는
만성 B형간염 환자들에서 간 조직내에서 간 섬
유화의 지표로 생각되고 있는 T GF - 1과
- S M A에 대한 면역 조직화학검사( im m un o-
h is tochem ical s ta in )를 시행하고 이들의 발현
정도와 만성간염의 조직학적 활성지수인 H A I
(his tolog ica l a ct iv ity in dex ) 등급(g rading )과
섬유화 정도(fib ros is s tag in g s core)와의 상관
관계를 인터페론 치료전후에 비교분석 하였다.
또한 이들의 조직내 발현정도가 인터페론 치료
immun oreact iv ity of - S M A w as s ig nifican t ly low er in res pon ders th an in non-
res ponders , w hereas the diffference of im m un oreact iv ity of T GF - 1 betw een th es e
tw o g roups w as n ot foun d. Conc lus ions : T hes e fin din g s s ug g es t th a t - IF N
thera py m a y reduce the n ecroinflam m atory act iv ity in liv er t is s ues of chron ic B v ira l
h epat it is an d th at the deg ree of - S M A ex pres s ion b efore tr eatment may be employed
as a potent predict ing indicator for the therapeutic efficacy of IFN- alfa .
(Korean J Hepa tol 1998;4:317 329)
Key W ords : T GF- 1, - SMA, - Interferon, Predicting Indicator, Chronic hepat it is
책임저자 : 김배영, 대전광역시 중구 목동 10- 7 대전 선병원 소화기내과
본 논문의 요지는 1998년 5월 14일 대한간학회 춘계 학술대회에서 발표되었음
김배영 외 10인. 만성 B형간염에서 간 조직내 TGF- 1과 - SMA 단백질의 발현정도와 인터페론 치료효과와의 상관관계 319
에 어떠한 영향을 미치는가를 살펴보았으며, 아
울러 이들의 치료효과의 예측인자로서의 유용
성도 함께 검토하였다.
대상 및 방법
1. 대상
포천 중문의대부속 분당 차병원에서 1995년
5월부터 1997년 5월까지 혈액검사와 간조직검
사를 통해 만성간염으로 진단받고, 알파 인터페
론 치료를 완료한 51명(남: 여=33:18)의 환자를
대상으로 하였으며(T able 1), 이들은 모두 치료
전에 간 생검을 시행하였다. 51명의 환자 모두
에서 치료전 간 조직내의 T GF - 1과 - S M A
에 대한 면역 조직화학 검사를 하였다. 이 가운
데 12명은 치료후에도 간 조직 검사를 시행하
여 인터페론 치료전후에 T GF - 1과 - S M A
의 발현정도를 비교분석 하였다. 이들 환자들의
조직학적 염증괴사와 섬유화 정도는 Is ha k
(1995)의 분류에 따라 H A I g rading s y s tem과
fibros is s t ag ing s y s t em을 사용하였다.
2. 면역조직화학염색
포르말린에 고정후 통상적인 방법으로 파라
핀에 포매된 블록으로부터 대표적인 블록을 각
증례마다 1개씩 선택한 뒤 4 m 두께의 절편
을 만들었다. 탈 파라핀과 함수과정을 거친 파
라핀 절편을 10 m M citra t e 완충액(pH 6.0)에
담그어 전자 렌지(700W )에 약 12분간 가열하였
다. 조직내 내재성 과산화 수소의 활성을 제거
하기 위해 3% 과산화수소에 20분간 처리하고
배경의 비특이적인 결합을 방지하기 위해 차단
혈청으로 20분동안 전처치 하였다. 1차항체인
T GF - 1 (Bios ou rce, U S A ), - S M A (S ig n et ,
U S A )을 phos ph ate bu ffer로 각각 1:100, 1:50으
로 희석한 후 4 에서 18시간 반응시켰다.
DA K O- LS A B k it를 이용하여 biot in y la t ed
an tibody와 perox idas e가 부착된 s tr ept av idin
을 결합시킨 후 DA B (3' , 3- diam in obenzidin e)
로 발색하였다.
3 . 인터페론 치료
인터페론은 r ecom bin ant interferon - 2b
( In tron A )를 사용하였으며, 6백만 단위를 주 3
회요법으로 6개월간 치료하였다. 간 조직 검사
는 51명 모두에서 치료시작 3일전에 시행하였
으며 이중 6개월 이상 치료에 지속적인 반응을
보인 12명에 대해서는 치료 후 간 조직검사를
T able 1. Com paris on s in P ret rea tm ent P ara m eters betw een Res ponders an d N on - Res ponders
Responders Non- Responders
No
Age
Sex : M ale
: Female
Serum AST
Serum ALT
19 (37.3 % )
35 10
13
6
193 182
328 305
32 (62.7 % )
34 11
20
12
159 126
234 210
Liver His tology
CH - minimal
CH - mild
CH - moderate
CH - severe
0 (0 % )
12 (63.2 % )
1 (5.3 % )
6 (31.6 % )
4 (12.5 % )
15 (46.9 % )
5 (15.6 % )
8 (25.0 % )
*CH : Chronic hepatitis , (m ean SD)
320 T h e K orean Jou rn a l of H epa tolog y : V ol. 4. N o. 4. 1998
다시 시행하여 치료전과 비교하였다. 치료에 대
한 반응은 다음의 두 군으로 분류하였다.
1) 지속적 반응군 (s us t a in ed res pon der , S R):
치료종료후 6개월 이내에 혈청 A LT 치가 정상
화하고, H BeA g이 H BeA b로 변환( s eroconv er-
s ion)되며 H BV- DN A가 음전되고, 그 후 6개월
이상 이런 상태가 지속된 경우로 하였다.
2) 비 반응군 (n on - res pon der, N R); 인터페
론 투여에 반응하지 않고, 혈청 A LT 는 이상치
가 계속되며, H BeA g에서 H BeA b로의 변환이
일어나지 않고, H BV - DN A가 음전되지 않는
경우로 하였다.
4. 통계적 분석
통계적 분석은 W indow S PS S P C Vers ion
7.0을 이용하여 반응군과 비반응군 사이의
- S M A와 T GF - 1의 염색성( im m un oreact iv i-
ty )을 비교분석 하였고, 인터페론 치료전후의
H A I g rading과 s ta g in g s core의 변화 및
- S M A와 T GF - 1의 표현정도의 변화는 비모
수 통계(nonparam etr ic m eth od)인 s ig n tes t를
이용하였으며, P값이 0.05 이하인 경우 유의하
다고 판정하였다.
결 과
1 . 인터페론 치료전후에 조직학적 활성지수
의 등급 및 섬유화 정도의 변화
인터페론 치료후 간 조직내에서 간 문맥의
염증과 조직학적 활성지수인 H A I 등급(g rad-
in g )은 주로 문맥(por ta l area) (s ig n tes t , P=
0.011)과 문맥주위(per iport a l a rea ) (s ig n tes t ,
p=0.035)에서 통계적으로 의미있게 감소하였으
며, tota l s core도 치료후 의미있는 감소를 보였
다(s ig n tes t , P=0.011). 또한, 간 섬유화를 나타
내는 지표인 fibros is s tag ing s core도 치료후
통계적으로 의미있는 감소를 보였다(s ig n t es t ,
P =0.035)(T able 2).
2 . 인터페론 치료전후에 -S MA와 TG F- 1
의 발현정도의 변화
치료전 - SMA는 주로 넓어진 간 문맥(portal
t ract)과 중격(septum), 시누소이드 주위세포
(peris inusoidal cell)에서 발현되었고, T GF- 1은
혈관벽 및 시누소이드 주위세포, 간 문맥과 중격
의 섬유화된 부위에서 주로 발현되었다. 치료전과
비교해 볼 때 인터페론 치료 후에 - S M A의
T able 2. H A I* Gradin g an d S tag in g S core before an d aft er Int erferon T reatm ent (Rebiops yPat ient s , n =12)
Grade
S tagePeriportal Confluen t necros is F ocal necros is
Portal
inflamm ationT otal
Pre- T x
(n=12)2.58 0.36 1.5 0.64 1.5 0.22 2.4 0.22 8.2 0.96 3.08 0.29
Pos t- T x
(n=12)1.5 0.42 0.58 0.43 1.08 0.08 1.08 0.29 4.42 2.04 2.5 0.36
P- value
(s ign- tes t)0.035 0.188 0.109 0.011 0.011 0.035
*HAI : His tolig ical act iv ity index (mean SD)[according to Modified HAI grading sys tems of Ishak.(J of Hepatology 22:696- 699, 1995)]
Bai Young Kim, et al. T he Degree of T GF- 1 and - SMA Express ion in Liver Tissues with its Prognostic Value for the Therapeutic Efficacy of Interferon in Chronic Hepatitis B 321
F ig ure 1. Im m u nohis toch em ica l s t a in s for - S M A . A : Pre- tr ea tm en t s ta t e of chron ic h e-pat it is B. M an y - S M A ex pres s ing cells are s how n in fibrou s t is s ue of por ta l a rea an d inper is in us oidal cells ( 100). B: P os t- t r ea tm en t s t a te of th e s a m e patien t . - S M A ex pre-s s ion is con fin ed to th e por ta l area ( 100).
발현정도는 주로 간 문맥 주변부(peripor ta l
area)에서 통계학적으로 의미있게 감소하였으
나(s ign tes t , P=0.006)(T able 3, F igure 1), T GF-
1의 발현정도는 치료전후에 의미있는 변화를
보이지는 않았다(s ig n tes t , P =0.5) (T able 3,
F ig u re 2).
3. 반응군과 비반응군에서 -S MA와 TG F-
1의 염색성 차이
인터페론 치료에 효과가 있었던 군(4.59 0.47)
이 효과가 없었던 군(6.94 0.38)에 비해 치료
전의 - S M A의 발현정도가 통계학적으로 의
미있게 현저히 낮은 것을 알 수 있었지만( t -
t es t , P =0.001), T GF - 1은 두 군 사이에 치료
전의 발현정도(5.89 0.35 v s 5.16 0.23)에 통
계학적으로 의미있는 차이는 없었다( t - t es t ,
P =0.08) (T able 4).
고 찰
지금까지 만성간염의 치료에 있어서 알파 인터
페론의 임상적인 효과에 대해서는 많은 연구와
보고가 있었지만, 인터페론 치료전후에 이러한
환자들의 간 조직내에서의 조직학적인 변화에
대해서는 잘 알려져 있지 않고 있으며, 한편으
로는 인터페론 치료에 대해 임상적으로 지속적
인 반응을 보이는 만성간염 환자들에서는 간
T a ble 3. Ch ang es in E x pres s ion of - S M A and T GF - 1 before and aft er In ter feronT reatm ent (Reb iops y Pat ient s , n =12)
- S M A T GF - 1
Periportal Intermediate Perivenular T otal Portal Lobular T otal
Pre- T x
(n=12)3.4 0.27 2.4 0.4 1.7 0.26 7.5 0.76 2.4 0.27 3.4 0.27 5.8 0.36
Pos t- T x
(n=12)1.5 0.42 1.83 0.44 1.58 0.26 4.92 0.75 2.42 0.26 3.08 0.19 5.5 0.31
P- value
(s ign- tes t)0.006 0.254 0.227 0.019 0.500 0.145 0.500
(m ean S D)
322 대한간학회지 : 제 4 권 제 4 호 1998
조직내에서의 조직 병리학적 변화도 호전되는
양상을 보일 것으로 생각되어 진다. 따라서, 본
연구에서는 인터페론의 임상적 효과와 조직학
적 변화의 연관성을 파악해 보고, 인터페론이
간 섬유화에 어떠한 영향을 미치는가를 T GF -
1과 - S M A에 대한 면역 조직화학적 검사
를 통해 평가해 보았으며, 치료 시작전 T GF -
1과 - S M A의 발현정도가 예후에 어떠한
영향을 미치는가를 비교분석 하여 이들의 치료
효과의 예측인자로써의 유용성도 함께 검토하
고자 하였다.
T GF - 1은 세포외기질의 생산을 증가시킴
과 동시에 세포외기질을 분해하는 단백 분해효
소(prot eas e)에 대한 억제자( inh ibitor )의 생산
도 증가시킴으로써 세포외기질의 축적을 가져
와 간 섬유화의 형성과 진전에 깊게 관여한다
고 알려져 있다.8 간 섬유화는 만성간염에서 간
경변으로 진행하는데 있어서 가장 중요한 역할
을 하는데 이러한 간 섬유화는 콜라젠 섬유
( colla g en fiber)의 증가로 나타나며, 이로 인해
간내혈류의 장애가 초래되고 그 결과 지속적이
고 진행적인 간 기능의 손상을 일으키게 된다.
그러므로, 만성 간염에서 간 섬유화의 정도를
정확하게 평가하는 것은 환자의 임상적 상황과
예후를 예측하는 것 뿐만 아니라, 만성간염의
자연적 경과를 이해하는데 있어서도 매우 중요
F ig ure 2. Im m u n ohis tochem ical s t a ins for T GF - 1. A : Pre- t rea tm ent s ta t e of ch ronich epat it is B. T h e ex pres s ion of T GF - 1 is foun d in fibrou s t is s ue and ly m phocy tes ofpor ta l area an d in per is inu s oidal cells ( 100). B: P os t- t r ea tm en t s ta t e of the s am e pa tien t .T he g rade or pat t ern of T GF - 1 ex pres s ion is not s ig n ifica nt ly redu ced ( 100).
T a ble 4. Im m u n oreact iv ity of - S M A an d T GF - 1 in Res pon ders and N on - Res ponders(T ota l P at ien ts , n=51)
- S M A T GF - 1
Periportal In term ediate Perivenular T otal Portal Lobular T otal
NR
(n=32)2.84 0.22 2.13 0.23 1.97 0.16 6.94 0.38 2.47 0.21 2.69 0.14 5.16 0.23
R
(n=19)2.76 0.20 0.82 0.21 1.00 0.17 4.59 0.47 2.71 0.22 3.24 0.20 5.89 0.35
P- value
(t- tes t)0.031 0.001 0.000 0.001 0.47 0.027 0.08
*NR ; non- responder **R ; responder (mean SD)
A B
김배영 외 10인. 만성 B형간염에서 간 조직내 TGF- 1과 - SMA 단백질의 발현정도와 인터페론 치료효과와의 상관관계 323
하리라 생각된다.9 이번에 저자들이 사용한
T GF - 1 항체에 대한 양성소견은 세포에 있어
서 T GF - 1의 생산과 분비를 반영하며, 또한
- S M A의 발현은 간 성상세포의 활성화를 나
타내는 것으로 사료된다. T GF - 는 쿠퍼세포10
나 간 성상세포11-14를 포함한 여러 가지 세포에
서 비활성화 형태로 분비되는데, T GF - 가 어
떻게 간 내에서 비활성화 형태에서 활성화 형
태로 전환되는지는 잘 알려져 있지 않다. 활성
화된 T GF - 는 3종류의 특정한 T GF - 세포
막 수용체 가운데 하나에 결합함으로써 세포에
대한 작용을 나타낸다.15-17 T GF - 는 세포막
수용체와의 상호작용뿐만이 아니라 여러가지
기질분자들(decorin , big ly can )15, 18과 혈청단백
인 2- M (m a crog lobu lin )15, 16, 19-21같은 다른 단
백질과도 결합을 할 수 있다. 최근의 보고에 의
하면 활성화된 2- M이 T GF - , tu m or ne-
cros is factor- (T N F - ), pla t elet - der iv ed
g row th factor (PDGF ), in ter leuk in- 1 (IL- 1
), int erleukin - 6 (IL- 6), bas ic fibrobla s t
g row th factor (bF GF ) 등과 같은 여러가지 다
른 사이토카인( cy tokin e)과 결합한다는 것이 밝
혀졌다.19-25 T GF- 가 2- M에 결합하면 T GF -
의 활동성의 감소,26-30 촉진,31 무변화27, 31등을
초래하는데, 이는 아마도 표적세포의 형태에 따
라 다르게 나타나는 것으로 생각된다. 한편,
T ig g elm an 등32은 2- M이 간 섬유화 동안에
T GF - 에 의한 기질합성을 방해함으로써 생
체내에서 항 섬유화 효과를 나타낸다고 보고하
였다.
T GF - 의 세포외기질에 대한 영향은 기질
합성을 직접적으로 자극하는 데에만 국한되지
는 않는다. T GF - 는 PDGF 수용체를 증가시
킴으로써 간접적으로 간 성상세포의 증식을 도
와주는 역할을 하는 것으로 알려져 있다.33 또한
T GF - 는 colla g en as e, t r an s in / s trom ely s in ,
plas m in og en a ct iv a tor와 같은 세포외기질을 분
해하는 단백 분해효소의 생산을 감소시키며,
p las m inog en act iv a tor inh ibitor - 1 (P A I- 1)이
나 t is s ue in hibit or of m eta lloprotein as es
(T IM P)와 같은 단백 분해억제 효소의 합성을
증가시킨다. 그러므로, T GF - 1은 간 섬유화
가 진행되는 동안의 섬유화성 사이토카인
(pro- fib rog en ic cy tok ine)으로 생각되고 있으
며, 여러 보고에 의하면 사람과 쥐에서 T GF -
1의 존재와 간 섬유화의 정도 사이에는 밀접
한 상관관계가 있는 것으로 여겨진다.34-36 더욱
이 T GF - 1은 사람과 쥐의 간 성상세포에의한
기질생산을 자극하는 것으로 보고되고 있다.11,
37 일반적으로, 간 성상세포는 간에서 세포외기
질의 중요한 생산자로 알려져 있으며,33, 38-40 간
섬유화 부위에서 및 배양시 간 성상세포는 지
방소적( lipid droplet s )에 의해서 특징 지워지는
“지방저장(fa t- s torin g )" 형태에서 지방소적이
감소되거나 없으며, 세포 골격섬유인 - S M A
의 출현, 기질성분의 증가에 의해 특징 지워지
는 근섬유아 세포형태로의 점진적인 변환을 겪
게된다.33, 38-40
본 연구에서의 면역 조직화학 염색의 결과를
살펴보면, 간 조직내에서의 T GF - 1은 섬유증
식부위에서 강하게 발현되어 - S M A의 조직
내 발현부위와 거의 일치하고 있는데, 이는 만
성간염에서 T GF - 1의 주된 생산세포가 활성
화된 간 성상세포인 것을 의미한다. 한편으로는
만성간염의 조직학적인 진전과 더불어 간 조직
내에서의 활성화된 간 성상세포의 증가와
T GF - 1 발현의 증가를 확인할 수 있었으며,
T GF - 1의 조직내 발현정도가 Is h ak의 섬유
화 정도와의 사이에 통계적으로 강한 상관관계
를 나타낸 것은 지금까지 보고된 여러 연구들
의 결과와도 일치하는 것으로 생각된다.
T s u bota 등41은 만성 C형간염에서의 임상적
호전은 간 문맥 주변과 간 소엽 부위에서 염증
괴사의 조직학적 호전과 연관성이 있으며, 치료
시작 당시의 환자의 나이와 섬유화가 알파 인
터페론 치료에 대한 조직학적 반응에 중요한
324 T h e K orean Jou rn a l of H epa tolog y : V ol. 4. N o. 4. 1998
영향을 주는 인자로 생각된다고 보고하였다. 특
히, 질병의 활동성에 대한 조직학적 정도를 나
타내는 간 문맥 부위에서의 염증소견은 인터페
론 치료후 큰 변화가 없었지만, 간 소엽과 간
문맥 주변의 염증소견은 치료후 현저히 감소되
는 소견을 보였으며, 간 섬유화 정도의 변화도
인터페론 치료후 통계적으로 의미있게 감소되
는 소견을 보여 인터페론 치료가 간 섬유화를
감소시키며, 이러한 섬유화의 활동성은 임상적
으로 지속적인 반응을 보이는 만성간염 환자들
에서는 완전히 호전될 수 있다고 하였다. 또한,
환자의 나이와 섬유화 정도가 만성간염의 활동
성에 대한 조직학적 회복과 깊은 연관성은 있
지만, 환자의 나이만이 질환의 호전을 예측할
수 있는 유일한 독립된 예측인자이며, 비록 알
파 인터페론 치료가 간 섬유화를 감소시키는
결과를 보였지만, 섬유화된 간 조직이 정상으로
돌아가려면 상당한 시간이 필요할 것으로 생각
된다고 하였다.
B형간염의 염증괴사 병변은 일반적으로 C형
간염에서보다 더 심하게 나타나지만 염증의 중
증도는 두 가지 형태의 간염에서 모두 질환의
경과에 따라 변하는 것으로 생각되며, 그러한
변화는 섬유화의 진전에 있어서 중요한 역할을
한다고 알려져 있다.42, 43 한편, K ag e 등9은 간경
변으로 발전한 70명의 만성 C형간염 환자에서
수차례의 간 조직검사를 시행하여 각각의 환자
에서의 염증의 중증도가 만성간염에서 간경변
으로 진행하는 과정을 더욱 악화시킨다고 하였
으며, 염증의 중증도는 섬유화 단계와 매우 밀
접하게 연관되어 있고, 염증괴사는 간경변으로
의 진행을 예견하게 해주는 하나의 중요한 예
측인자(predict iv e fa ctor)라고 하였다. 또한, 염
증괴사의 반응은 B형간염에 의한 간경변보다
C형간염에 의한 간경변에서 더 강하며, 염증괴
사반응이 강한 환자일수록 섬유화 정도가 더
심하게 나타난다고 하였다. 실제로 B형간염에
의해 간경변이 생기는 경우 B형간염 e항원
(H BeA g )으로부터 e항체(H BeA b)로의 변환이
발생하고, 간경변이 생긴 후에는 더 이상의 섬
유화가 진행되지 않지만, C형간염에 의한 간경
변의 경우는 만성간염에서 간경변으로 진행된
뒤에도 증식이 계속되어 염증반응이 지속되며
자연경과중 활발한 섬유화가 계속 진행되는 것
으로 알려져 있다.44
본 연구에서도 인터페론 치료후 간 조직내의
염증괴사 정도를 나타내는 H A I 등급과 섬유화
를 반영하는 s tag in g s core가 모두 통계학적으
로 의미있게 감소하였는데 이는 인터페론 치료
가 만성 B형간염에서 간 조직내의 염증괴사 뿐
만이 아니라 간 조직내의 섬유화 감소에도 효
과가 있다는 것을 반영하며, 이는 다른 연구자
들이 보고한 C형간염에서의 결과와도 일치하는
것으로 이는 인터페론 치료가 만성 B형간염과
만성 C형간염에서 염증괴사와 섬유화 감소에
효과가 있다는 것을 나타낸다고 할 수 있다.
인터페론 치료를 시행하는데 있어서 치료효
과를 기대할 수 있는 경우와 기대할 수 없는 경
우를 사전에 미리 파악하는 것은 임상적으로
볼 때 매우 중요한 의미가 있다고 할 수 있다.
- S M A의 염색 정도는 활성화된 간 성상세포
의 분포와 기질적 병변의 확산을 반영하고,
T GF - 1의 염색정도는 섬유화 촉진의 활성능
력이나 면역능력 억제의 활성도를 반영하는데
이는 어떤 일부의 기능적인 면을 반영하고 있
는 것으로 생각되며, 따라서 양자의 염색성을
동시에 검토하는 임상적인 의의는 단순한 조직
학적 해석과 비교해 보면 간 섬유화 형성에 있
어서 공간적인 동시에 기능적인 병태생리를 보
다 정확하게 평가할 수 있다는 장점이 있다고
생각된다.45 본 연구에서 인터페론 치료후
- S M A가 주로 문맥주위부(peripor ta l area)에서
의미있게 감소한 것은 - S M A가 주로 섬유화
를 나타내는 부위인 문맥주위부에서 발현되며,
활성화된 간 성상세포의 분포와 기질적 병변의
확산을 반영하는데 이것이 인터페론의 치료효
Bai Young Kim, et al. T he Degree of T GF- 1 and - SMA Express ion in Liver Tissues with its Prognostic Value for the Therapeutic Efficacy of Interferon in Chronic Hepatitis B 325
과가 나타나는 부위와 거의 일치하기 때문인
것으로 생각된다.
S him om ura 등45은 만성 C형간염에 대한 인
터페론 치료효과와 T GF - 의 조직내 발현에
관한 연구에서 조직내 T GF - 및 - S M A의
간 조직 내에서의 발현이 바이러스 측의 인자
와는 독립된 인터페론 치료효과에 대한 예측인
자로써의 유용성을 검토하였는데, 인터페론 투
여에 있어서 T GF - 및 - S M A 각각의 수치
(s core)를 살펴 보았을 때, 양쪽 모두 지속적인
반응군과 비반응군과의 사이에 통계적으로 유
의한 차이가 있었으며, 더욱이 양자의 수치를
가미해서 인터페론 치료효과와의 관계에 대하
여 검토하면 양쪽의 수치가 함께 높은 증례에
서는 인터페론 무효예가 많았고, 반대로 양쪽
수치 모두가 낮은 증례에 있어서는 인터페론
유효예가 많았음을 보고하였다. 본 저자들의 연
구에서 - S M A는 이들과 비슷한 결과를 얻을
수 있었지만, T GF - 는 두 군 사이에 의미있
는 변화를 보이지 않았다. 즉, 임상적으로 인터
페론 치료에 지속적인 반응을 보인 군에 있어
서는 치료시작전 간 조직내의 - S M A의 발현
정도가 낮게 나타난 반면, 비반응군에 있어서는
발현정도가 높게 나타남을 알 수 있었다. 하지
만, T GF - 1에서는 두 군간에 큰 차이가 없었
다. 그러므로, 본 연구 결과에 따르면 치료시작
당시의 - S M A의 발현정도가 인터페론 치료
의 반응을 미리 예측할 수 있는 하나의 지표로
써 유용성이 있다고 생각되지만, T GF - 1은
예후예측 인자로서의 의미는 없는 것으로 사료
된다.
이상을 종합하여 보면, 알파 인터페론 치료는
임상증상의 호전뿐만 아니라 간 조직내에서의
염증괴사 정도를 감소시키고, 어느 정도는 간
섬유화의 감소에도 효과가 있으며, 아울러 간
성상세포의 활성화를 조절하는 역할도 하는 것
으로 생각된다. 또한, 만성간염 환자에서 치료
시작 전의 - S M A의 발현정도가 알파 인터페
론 치료의 예후에 영향을 미칠 수 있을 것으로
생각되며, 치료후 예후를 예측할 수 있는 하나
의 예후 예측인자로서 활용 가능성이 있다고
사료되지만, 추후 이에 대한 더 많은 연구와 노
력이 필요할 것으로 여겨진다.
요 약
목 적 : T GF - 1은 세포외기질의 합성을 통
해 간 섬유화에 중요한 역할을 하는 간 성상세
포의 활성화에 관여한다. 즉, 간 성상세포가 활
성화 되어 평활근형 알파액틴 ( - S M A ) 양성
인 근섬유아세포로 변환되는 것이 간 섬유화가
시작되는 필수적인 과정이며, 여기에 T GF - 1
이 중요한 매개체로서 작용하는 것으로 생각된
다. 이에 저자등은 만성 B형간염에서 알파 인터
페론 치료가 간 조직과 간 성상세포의 활성화
에 어떠한 영향을 주며, 치료전 T GF - 1과
- S M A의 표현정도가 인터페론 치료의 효과를
예측할 수 있는 지표로서 유용한 가치가 있는
가에 대하여 알아보고자 하였다. 대상 및 방법
: 혈액검사와 간 조직 검사를 통하여 만성 B형
간염으로 진단 받고, 6개월간의 알파 인터페론
치료(In ter feron - 2b , 6 M U/ d, T IW )를 완료
한 51명의 환자를 대상으로 하였으며, 이들은
모두 치료전에 간 생검을 시행하였다. 환자 모
두에서 치료전 간 조직내의 T GF - 1과
- S M A에 대한 면역 조직화학 검사를 하였다.
이 가운데 12명은 치료후에도 간 조직 검사를
시행하여 인터페론 치료전후에 T GF - 1과
- S M A의 발현정도를 비교분석하였다. 조직학
적 염증괴사와 섬유화 정도는 Is h ak(1995)의 분
류에 따라 H A I g radin g s y s tem 과 fibros is
s tag ing s y s t em 을 사용하였다. 결 과 : 인터페
론 치료후 간 조직내에서 간 문맥의 염증과 조
직학적 활성지수인 HAI grading score는 통계학
적으로 의미있게 감소하였으며(s ig n tes t , P=
0.011), 간 섬유화를 나타내는 지표인 fibros is
326 대한간학회지 : 제 4 권 제 4 호 1998
s ta g in g s core도 치료후 의미있는 감소를 보였
다(s ig n t es t , P=0.035). 인터페론 치료후에
- S M A의 발현정도는 주로 간 문맥주위에서 통
계적으로 의미있게 감소하였으나(s ig n t es t , P=
0.006), T GF - 1의 발현정도는 치료전후에 의
미있는 변화를 보이지는 않았다(s ig n t es t , P=
0.500). 또한, 인터페론 치료에 효과가 있었던
군이 효과가 없었던 군에 비해 치료전
- S M A의 발현정도가 의미있게 낮은 것을 알
수 있었다( t - t es t , P=0.001). 결 론 : 알파 인터
페론 치료는 임상증상의 호전뿐만 아니라 간
조직내에서의 염증괴사 정도를 감소시키고, 어
느 정도는 간 섬유화의 감소에도 효과가 있는
것으로 여겨지며, 아울러 간 성상세포의 활성화
를 조절하는 역할도 하는 것으로 생각된다. 또
한, 만성 B형간염 환자에서 치료 시작 전의
- S M A의 발현정도는 인터페론 치료의 예후에
영향을 미치는 것으로 생각되며, 치료후 예후를
예측할 수 있는 하나의 예후 예측인자로서 유
용성이 있다고 할 수 있지만, T GF - 1은 예후
예측인자로서의 의미는 없는 것으로 사료된다.
그러나, 앞으로 이에 대한 더 많은 연구와 노력
이 필요할 것으로 생각된다.
감사의 글
본 논문의 통계를 내는데 많은 도움을 주신
대전 선병원 임상 병리과장 최 종성 선생님께
감사드립니다.
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