曝露反応関係の医薬品開発・承認審査での現状と今後についてER 含む）解析が検討された成分の割合（％） PMDAワークショップ 0 10 20

曝露‐反応関係の医薬品開発・承認審査での現状と今後について

独立行政法人医薬品医療機器総合機構

落合義徳

本発表は、発表者の個人的見解に基づくものであり、（独）医薬品医療機器総合機構（PMDA）の公式見解を示すものではありません

本日の内容

近年の承認申請資料における曝露ｰ反応解析の状況

曝露ー反応解析の領域毎の傾向

曝露ー反応解析に関する指針作成状況

2017/1/27 2PMDAワークショップ

本日の内容





0102030405060708090100

0

10

20

30

40

50

60

2012 2013 2014 2015

NMEs PPK PPK(JP) PKPDPPK/NME PPK(JP)/NME PKPD/NME


2017/1/27 4

年度

2012～15年度に承認された新有効成分含有医薬品（NME）

JP：日本人を含むデータにて解析

成分

数

PPK及

びPKPD

（ER含

む）解

析が

検討

され

た成

分の

割合

（％

）

PMDAワークショップ

0102030405060708090100

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45


2017/1/27 5

2011～16年度（12月まで）にNMEにおけるPPK解析の領域別の集計

品目

数

PPK解

析が

検討

され

た品

目の

割合

（％

）

品目数

割合①

②③④⑤

⑥

トップ6はNMEの60％↑の品目でPPK解析実施


0102030405060708090100

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45


2017/1/27 6

2011～16年度（12月まで）にNMEにおけるPPK/PD（ER）*解析の領域別の集計

品目

数

PPK/PD（ER

）解

析が

検討

され

た品

目の

割合

（％

）

品目数（PPK/PD(ER）解析）

割合

②

④

⑥

①

③

⑤

品目数（PPK解析）

*曝露‐QTc解析は除く

トップ5はNMEの45％↑の品目でPPK/PD(ER)

解析を実施



2017/1/27 7

• PPK解析は抗悪性腫瘍薬で行われている品目数が多く、ついで、

代謝性疾患用薬、抗菌・ウイルス・真菌剤、中枢・末梢神経系用薬、循環器官用剤、免疫・アレルギー用薬の順に品目数が多い

• 上記の6つ領域ではNMEの60%以上の品目数でPPK解析が行われている。

• PPK/PD(ER)解析も抗悪性腫瘍薬で行われている品目数が多く、

ついで、代謝性疾患用薬、抗菌・ウイルス・真菌剤、循環器官用剤、免疫・アレルギー用薬、中枢・末梢神経系用薬の順で、PPK解析の結果と比較すると、循環器官用剤、アレルギー用薬と中枢・末梢神経系用薬の順位が入れ替わっていた。

• 上位の5つ領域ではNMEの45%以上の品目数でPPK/PD(ER)解析が行われている。

小括


本日の内容




2017/1/27 8

近年の曝露ー反応解析の傾向をPPK/PD（ER）解析のトップ５の領域毎に紹介します。

事例はいずれも公開資料です。


抗悪性腫瘍薬

抗悪性腫瘍薬における傾向の要約

2011～16年度（12月まで）に42品目でPPK解析、30品目でPPK/PD（ER）解析が行われている

主に曝露量と有効性/安全性についての関係について検討している

有効性の指標としては、全生存期間及び無増悪生存期間、奏功率が多い


抗悪性腫瘍薬の例

2017/1/27 10

販売名効能又は効果曝露指標の例反応指標の例タフィンラーカプセル50mg同75mg(ノバルティスファーマ㈱)

BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫

Cavg PFS奏功率

メキニスト錠0.5mg同2mg(ノバルティスファーマ㈱)


Cavg PFS奏功率

ジカディアカプセル150mg(ノバルティスファーマ㈱)

クリゾチニブに抵抗性又は不耐容のＡＬＫ融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

トラフ値奏功率安全性

タグリッソ錠40mg同80mg(アストラゼネカ㈱)

EGFRチロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性のEGFRT790M変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌

AUCss 発疹又は下痢

イムブルビカカプセル140mg(ヤンセンファーマ㈱)

再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）

AUC BTK活性部位占有率


事例１：反応として奏功率を用いた例

販売名：タフィンラーカプセル50mg、同75mg効能又は効果：


用法・用量：

通常、成人にはダブラフェニブとして１回150mgを１日２回、空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

承認年月日：

平成28年3月28日


事例１：反応として奏功率を用いた例

2017/1/27 12

GS‐33107 AUC奏

効率

平均ダブラフェニブ濃度

EC50（77.4ng/mL）

50 mg BID（ゼラチンカプセル剤）

150 mg BID（ゼラチンカプセル剤）

150 mg BID（HPMC カプセル剤）

大反応に近い効果が得られる標的濃度（EC80［大反応の80%超を生じる濃度］）を300 ng/mL仮定

88%38%6%

海外の第I 相、II 及び第III 相臨床試験に基づく曝露-反応関係の解析

解析の結果は推奨用量の根拠及び剤型についてサポートhttp://www.pmda.go.jp/drugs/2016/P20160315002/index.html


事例２：反応としてバイオマーカを用いた例

販売名：イムブルビカカプセル140mg効能又は効果：1）再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）2）再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫

用法・用量：1）再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）通常、成人にはイブルチニブとして420mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。2）再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫通常、成人にはイブルチニブとして560mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

承認年月日：平成28年3月28日

2017/1/27 13

赤字が初回承認時の効能又は効果と用法・用量


事例２：反応としてバイオマーカを用いた例

2017/1/27 14

海外の第I 相及び第II 相臨床試験に基づく曝露ーバイオマーカ（ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）活性部位占有率）の関係

BTK活

性部

位占

有率(%

)

イブルチニブのAUC

VPCの結果シミュレーションの結果、申請用量をサポート！

http://www.pmda.go.jp/drugs/2016/P20160404001/index.html適用量（420mg)と判断された結果のバイオマーカを用いた根拠


代謝性疾患用薬

代謝性疾患用薬における傾向の要約


特に近年は2型糖尿病を効能・効果とする新有効性分含有医薬品の数が多い

糖尿病の有効性の指標としては、尿中のグルコースを指標としている例が多い


糖尿病治療薬の例

2017/1/27 16

販売名曝露指標の例反応指標の例リキスミア皮下注300μg(サノフィ㈱)

AUC グルコースのAUC

スーグラ錠25mg同50mg (アステラス製薬㈱)

AUC24h 尿中グルコース

フォシーガ錠5mg同10mg (ブリストル・マイヤーズ㈱)

CmaxAUC

24時間尿糖排泄量のベースラインからの変化量

デベルザ錠20mg(興和㈱)、アプルウェイ錠20mg(サノフィ㈱)

平均血漿中濃度腎糖再吸収阻害率

カナグル錠100mg(田辺三菱製薬㈱)

平均血漿中濃度 RTG

ジャディアンス錠25mg同10mg(日本べーリンガーインゲルハイム㈱)

AUCτ,ss HbA1cの変化量

ザファテック錠50mg同100mg(武田薬品工業㈱)

SYR-472Zの血漿中濃度血漿中DPP-4活性阻害率

マリゼブ錠25mg同12.5mg(MSD㈱)

AUC0-168hr HbA1c


事例３：反応としてHbA1cを用いた例

•販売名：ジャディアンス錠25mg、同10mg効能又は効果：

2型糖尿病

用法・用量：

通常、成人にはエンパグリフロジンとして10mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら25mg1日1回に増量することができる。

承認年月日：



事例３：反応としてHbA1cを用いた例

2017/1/27 18

AUC

ベー

スラ

イン

から

のHb

A1cの

変化

率（%

）

第I 相及び第II 相臨床試験に基づくHbA1cに対するエンパグリフロジンの影響に関する曝露– 反応関係（ベースラインのHbA1c が8.0%のときに推定された曝露– 反応関係）

用量が10mg以上であれば有効性を示す結果をサポート

25 mg（赤丸）用量群の

データは曝露量反応曲線のプラトー部分に位置

10 mg（緑丸）用量群の

データは曝露量反応曲線の変曲点からプラトー付近

http://www.pmda.go.jp/drugs/2014/P201400167/index.htmlPMDAワークショップ

抗菌・ウイルス・真菌剤

抗菌・ウイルス・真菌剤における傾向の要約


特に近年はC型慢性肝炎を効能・効果とする新有効性分含有医薬品の数が多い

C型慢性肝炎の有効性の指標としては、 SVR（Sustained Virological Response）を指標としている例が多い


C型慢性肝炎治療薬の例

2017/1/27 20

販売名曝露指標の例反応指標の例テラビック錠250mg(田辺三菱製薬（株））

Cmin RVReRVRSVRBreakthrough再燃

ダクルインザ錠60mg(ブリストル・マイヤーズ㈱)スンベプラカプセル100mg(ブリストル・マイヤーズ㈱)

Cavgss SVR12及びSVR24

ソバルディ錠400mg(ギリアド・サイエンシズ㈱)

AUCtau HCV mRNAのベースラインからの変化量

ハーボニー配合錠(ギリアド・サイエンシズ㈱)

AUCtau、Cmax SVR12

グラジナ錠50mg(MSD㈱)エレルサ錠50mg(MSD㈱)

AUC0-24hr SVR12

ジメンシー配合錠(ブリストル・マイヤーズスクイブ㈱)

Cavgss SVR12


事例４：反応としてHCV mRNAの変化量を用いた例

販売名：ソバルディ錠400mg効能・効果：

セログループ2（ジェノタイプ2）のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善

用法・用量：

リバビリンとの併用において、通常、成人にはソホスブビルとして400mgを1日1回、12週間経口投与する。

承認年月日：



事例４：反応としてHCV mRNAの変化量を用いた例

第I 相及び第II 相臨床試験に基づくGS‐331007（ソホスブビル代謝物）のAUCtauとHCV mRNA のベースラインからの変化量との関係

2017/1/27 22

Emax + E0 Prediction

曝露反応曲線

第3 相臨床試験でのGS‐331007 の平均曝露量

GS‐33107 AUC

HCV mRN

A変化

量

予測されたウイルス量の大低下率（Emax の%）は約90%

ER解析からも申請用量の有効性が示唆される！http://www.pmda.go.jp/drugs/2015/P201500031/index.html


循環器官用剤

循環器官用剤における傾向の要約

2011～16年度（12月まで）に１１品目でPPK解析、１４品目でPPK/PD（ER）解析が行われている

近年は全身塞栓症の発症抑制、家族性高コレステロール血症、肺動脈性肺高血圧症を効能・効果とする品目が多い

有効性の指標としては、全身塞栓症の発症抑制では凝固系の指標、家族性高コレステロール血症はLDLが多い


循環器官用剤の例

2017/1/27 24

販売名効能又は効果曝露指標の例反応指標の例イグザレルト錠15mg(バイエル薬品㈱)

非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制

血漿中濃度第Ⅹa因子活性

PTaPTTHepTestPiCT

エリキュース錠2.5mg同5mg(ブリストル・マイヤーズ㈱)

非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身塞栓症の発症抑制

血中濃度

AUCss(大出血）抗Xa因子活性大出血および複合出血

レパーサ皮下注140mgシリンジ同140mgペン(アステラス・アムジェン・バイオファーマ㈱)

家族性高コレステロール血症及び高コレステロール血症（ただし、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA還元酵素阻害剤で効果不十分な場合に限る

AUC LDL

プラルエント皮下注75mgペン同150mgペン同75mgシリンジ同150mgシリンジ(サノフィ㈱)

家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症（ただし、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA還元酵素阻害剤で効果不十分な場合に限る。）

血中濃度 LDL濃度


事例５：反応としてLDLを用いた例

販売名：レパーサ皮下注140mgシリンジ、同ペン

効能又は効果：

家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症

ただし、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG‐CoA還元酵素阻害剤で効果不十分な場合に限る。

用法・用量：

家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体及び高コレステロール血症：通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として140mgを2週間に1回又は420mgを4週間に1回皮下投与する。

家族性高コレステロール血症ホモ接合体：通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として420mgを4週間に1回皮下投与する。効果不十分な場合には420mgを2週間に1回皮下投与できる。なお、LDLアフェレーシスの補助として本剤を使用する場合は、開始用量として420mgを2週間に1回皮下投与することができる。

承認年月日：

平成28年1月22日2017/1/27 25PMDAワークショップ

事例５：反応としてLDLを用いた例

2017/1/27 26

LDLの

ベー

スラ

イン

から

の変

化率

投与10 週時点及び12 週時点における、ベースラインからの変化率は66%

•第II 相試験におけるevolocumab のAUC に対する投与10 週時点及び12 週時点の算出LDL‐C 及び90%予測区間

申請用量における効果の裏付けの一部となる結果であった

AUCw8‐12予測値

http://www.pmda.go.jp/drugs/2016/P20160125001/index.htmlPMDAワークショップ

免疫・アレルギー用薬

免疫・アレルギー用薬における傾向の要約


特に関節リウマチおよび乾癬の治療薬が多い

有効性の指標としては、 ACR‐20やPASIが多い


関節リウマチ・乾癬の例

2017/1/27 28

販売名効能又は効果曝露指標の例反応指標の例シムジア皮下注200mgシリンジ(ユーシービージャパン㈱)

既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）

Cavg ACR-20

ゼルヤンツ5mg(ファイザー㈱)

既存治療で効果不十分な関節リウマチ

Mcavg ACR20，ACR50 および

ACR70コセンティクス皮下注150mgシリンジ同150mg(ノバルティスファーマ㈱)

既存治療で効果不十分な尋常性乾癬，関節症性乾癬

血漿中薬物濃度 PASI解析

トルツ皮下注80mgシリンジ同80mgオートインジェクター(日本イーライリリー㈱)

既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症

トラフ sPGAPASI

ルミセフ皮下注210mgシリンジ(協和発酵キリン㈱)

既存治療で効果不十分な尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症

Css PASI

オテズラ錠10mg同20mg同30mg(セルジーン㈱)

局所療法で効果不十分な尋常性乾癬、関節症性乾癬

AUCτ,ss PASI-75、PASI-50及び

sPGA


事例６：反応としてsPGAを用いた例

販売名：トルツ皮下注80 mg シリンジ、同オートインジェクター

効能又は効果：既存治療で効果不十分な下記疾患尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症

用法・用量

通常、成人にはイキセキズマブ（遺伝子組換え）として初回に160mgを皮下投与し、2週後から12週後までは1回80mgを2週間隔で皮下投与し、以降は1回80mgを4週間隔で皮下投与する。

承認年月日：

平成28年7月4日2017/1/27 29PMDAワークショップ

事例６：反応としてsPGAを用いた例

2017/1/27 30

海外の第I 相、II 及び第III 相臨床試験に基づくトラフ濃度と医師による静的全般的評価（sPGA）スコアとの曝露反応関係

曝露ー反応関係から、 80 mg Q4W 投与より80 mg Q2W 投与群が十分な反応が得られたと結論

トラフ濃度

sPGA

が0ま

たは

1の

割合

http://www.pmda.go.jp/drugs/2016/P20160725001/index.html

>>>>>

モデルに基づく推定値


次世代審査・相談体制


中長期的な展望


H28年度

～H30年度

H31～33年度

H34～35年度

•申請データを滞りなく受け取り適切に管理

•審査でのデータ活用が可能

•承認までの期間維持、企業負担徐々に減少へ

•審査での有効性・安全性の予測向上

•毒性試験、製造販売後調査等の電子データ利用の検討へ

•各ガイドラインや留意事項等を策定

•品目横断的検討、疾患モデルの検討を本格化

•疾患モデルを策定

•疾患別ガイドラインを策定

「世界第一級の」審査機関へ

データ受け入れ体制整備

個別品目審査でのデータ活用が定着

品目横断的検討本格的に開始

ガイドライン発信→開発への貢献

アジア人のデータに基づくガイドライン、

疾患モデル等

現時点の想定と期待


M&S事例検討ミーティング

領域・審査チームを超えて議論可能な体制の強化

臨床薬理・薬物動態、生物統計、臨床医学、その他

部横断的な共有が可能な体制

PMDA内の他のプロジェクトとの協力

（小児医薬品WG、オーファン医薬品WG、心血管リスク

評価PT）

個別品目のM&S関連事項の科学的評価・方針決定

知識と経験の内部共有、外部発信

海外当局との協力

M&S事例検討ミーティング M&Sに関する知識と経験の利用/共有体制の強化

本日の内容






2017/1/27 35

海外規制当局の状況

US FDA 2003

US FDA 2014

EMA 2016

曝露ー反応解析について言及している指針を既に公表

EMA 2016



2017/1/27 36

ICHの状況

ICH E11(R1) Step3Publish 2016.11.10

ICH E14Q&A(R3) Step4Publish 2015.12.10



2017/1/27 37

小児医薬品及び難病等アンメットニーズ医薬品を含む臨床開発等におけるモデリングとシミュレーションの活用に関連する指針等の作成に関する研究について

目的モデリングとシミュレーション（M&S）に基づく定量的な情報を医薬品審査や

小児医薬品等の開発において有効に活用することを目指し、既存の関連文書の整備と指針としての公表及び新たな指針等を作成する

平成26年度

• 「母集団薬物動態試験法」（通知解説書）をベースにドラフト作成

平成27年度

• 母集団薬物動態/薬力学解析ガイドラインパブリックコメント募集

• 曝露－反応（E‐R）評価のための指針検討開始

平成28年度

• E‐R評価の指針の骨子作成

• 小児医薬品開発におけるM&S活用、品目横断的解析の実施にむけての課題の検討

年度毎の研究課題・予定する成果物



2017/1/27 38

小児医薬品及び難病等アンメットニーズ医薬品を含む臨床開発等におけるモデリングとシミュレーションの活用に関連する指針等の作成に関する研究について

PMDA‐Keio Joint Symposium on Pharmacometrics開催ガイドライン発出へ

必要な検討を継続？発展

キックオフ（第１回班会議）

母集団薬物動態/薬力

学解析ガイドライン素案作成

母集団薬物動態/薬力学解析ガイドラインパブリックコメント終了曝露－反応（E‐R）評価

のための指針検討開始

2014年度

2015年度

平成28年度

2014年10月6日

母集団薬物動態/薬力学解析ガイドライン終化E‐R評価の指針のPoint to Consider作成

小児医薬品開発におけるM&S活用、品目横断的解

析の実施にむけての課題まとめ（報告書）

小児・難病等アンメットニーズ医薬品開発とファーマコメトリクスに関わるワークショップ2015年12月8日


曝露ー反応解析に関する指針のコンテンツ

2017/1/27 39

目次

1. はじめに

2. 医薬品開発における曝露―反応関係

3. 報告と情報提供

4. 関連する指針及びガイドライン

5. 用語一覧

現在検討中で変更の可能性があります


曝露ー反応解析に関する指針のコンテンツ

2017/1/27 40

2.医薬品開発における曝露―反応関係

2-1 医薬品開発の意思決定における曝露―反応関係の

利用・意義

2-2 モデル解析の対象

2-3 ERモデル

2-4 応用と課題

現在検討中で変更の可能性があります

各開発ステージ毎の曝露ー反応の応用について言及

試験デザイン等の留意点について言及

いくつかのモデル例を提示

用量選択や用量調整・小児への外挿について言及


まとめ

2017/1/27 41

• 近年、PPK解析、PPK/PD（ER）解析を活用した医薬品開発が増加している。

• 曝露ｰ反応解析は、臨床開発において用法・用量の設定根拠や有害事象の説明等に活用されており、PMDAにおいても新医薬品の承認審査や適正使用にかかる医療現場への情報提供等に解析結果を利用するケースが増えてきている。

• 本邦においても、曝露ｰ反応解析に関する指針について検討中である。小児や難病等のアンメットニーズ医薬品等を含む医薬品の臨床開発に活用頂けることを期待している。

PMDAワークショップ 2017/1/27 42

ご清聴ありがとうございました


Documents

曝露 反応関係の医薬品開発・承認審査 での現状と今後についてER 含む）解析が検 討された成分の割合（％） PMDAワークショップ 0 10 20

曝露反応関係の医薬品開発・承認審査での現状と今後についてER 含む）解析が検討された成分の割合（％） PMDAワークショップ 0 10 20