Epidemiología y patogenia de la Epidemiología y patogenia de la infección por VIH. infección por VIH.

Enfermedades marcadoras.Enfermedades marcadoras.

Dra Mercedes Cabrinimercedescabrini@gmail.com

SIV en primates no humanosPotencial para nuevas cepas de HIV

• HIV-1 and -2 crossed species from nonhuman primates

• Assay of meat derived from butchered primates for SIV-type viruses

– Meat from 17 species

– 1096 samples assayed

• 14/17 species found to contain SIV-like viruses with range of positive samples 5–40%

• Significant potential for human exposure and resulting in HIV-3, HIV-4, HIV-5…

Peeters M, et al. 2nd IAS, Paris 2003, #24

Prevalencia mundial de la infección por el VIH

The UNAIDS 90-90-90 HIV treatment targets aim to ensure by 2020

Epidemiologia en Argentina

La relación varón-mujer que era de 19 a 1 al

comienzo de la epidemia en 1987, actualmente es de 2 a 1.

Anualmente:o 6.000 nuevos diagnósticoso Fallecen 1.400 personas por SIDAo Se infectan alrededor de 100 niños/as

por

trasmisión vertical

LP across Europe : COHERE

11,903 (14%) with AIDS

LP : CD4 < 350/AIDS; advanced immunodeficiency : CD4 < 200/AIDS; very advanced LP : CD4 < 50/AIDS

Grupo Argentino de Seroconversión

Conclusions ↑ rate of participation/ acceptance Decliners:

• 40%: “I don’t think I’m at risk”• older• more likely to have medical insurance

> 60% → 1º HIV test New HIV diagnoses: 3/190 (prevalencia 1,58%)

• Higher than HIV prevalence in Argentina• > 0.1%

‒ threshold recommended by CDC to initiate a universal HIV screening program (1)

‒ threshold used to considered universal HIV screening programs cost-effective (2-4)

Lack of information?Stigma?

1- Branson. MMWR 2006. 2- Walensky. Am J Med 2005. 3- Sanders. NEJM 2005. 4- Paltiel. NEJM 2005.

Infección aguda por HIV

• Manifestación clínica asociada a la seroconversión 50- 70%

• 2- 6 semanas post- infección

• Dura 1- 3 semanas

Manejo Clínico de la Infección Aguda Sintomática por el HIV-1

DIAGNOSTICO DIFERENCIALManejo Clínico de la Infección Aguda Sintomática por el HIV-1

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Mononucleosis infecciosa (EBV)Primoinfección por CMV

Primoinfección por T. gondiiRubeola

Influenza (Gripe)Infección por Herpes Simple tipo 6

Hepatitis A y BSífilis

ToxicodermiasOtros procesos infecciosos y no infecciosos

Mononucleosis infecciosa (EBV)Primoinfección por CMV

Primoinfección por T. gondiiRubeola

Influenza (Gripe)Infección por Herpes Simple tipo 6

Hepatitis A y BSífilis

ToxicodermiasOtros procesos infecciosos y no infecciosos

FISIOPATOGENIA

CitoquinasINMUNIDAD

INNATA

Barreras naturalesCélulas endotelialesCélulas parenquimatosas

GranulocitosCélulas Natural KillerMastocitosMonocitos y macrófagosCélulas dendríticas

INMUNIDAD ADAPTATIVA

Linfocitos T• LT CD4+• LT CD8+

Linfocitos B

LT CD4+

DC

MO

Células blanco del HIV

Evolución infección por HIV

Viremia y diseminación masiva a órganos linfáticos

Establecimiento de reservorios

Afección del GALT

Infección aguda por HIV

Reservorios del HIV

Coiras M, et al. Nat Rev Microbiol, 2009.

Afección del GALT

Douek D.C. Topics in HIV Medicine, 2007. Brenchley J.M. J Exp Med, 2004..

Biopsias intestinales

Evolución según compartimientos

Douek D.C. Topics in HIV Medicine, Vol 15 Issue 4, 2007.

Alteración del GALT por efecto viral directo e indirecto:

Destrucción del 80% de las células T CD4+ de memoria. Afección del pool de linfocitos Th17 (importantes para mantener la integridad del epitelio intestinal). Alteración del compartimiento de linfocitos B: Desaparición del 50% de los centros germinales.

Alteración de la barrera epitelial: pasaje de productos microbianos a circulación (ej. LPS). Disfunción del sistema inmune.

Afección temprana del GALT

Evolución infección por HIV

Evolución infección por HIV

Inmunopatogenia de la infección crónica por HIV

Perdida progresiva de LT CD4+

Inmunoactivación crónica

Efecto viral directo

Disfunción médula ósea-timo

Aparición de infecciones oportunistas y cáncer

Muerte

Inmunoactivación crónica

CAUSAS

Virus y sus proteínas

(Nef, Tat, gp120)

Activación bystander de células del sistema inmune por

citoquinas proinflamatorias

Traslocación de productos microbianos desde la luz

intestinal

Co-infecciones con otros

patógenos

Pérdida de LT reguladores (ausencia de control de inmunoactivación) o

Excesivo efecto supresor (ausencia de control de la viremia)

Inmunoactivación crónicaSe caracteriza por: Aumento sérico del nivel de citoquinas proinflamatorias. Aumento de la frecuencia de LT activados (Ki67, HLA-DR,

CD38 y CD69). Expresión aumentada de TRAIL (TNF‑related

apoptosis‑inducing ligand) y ligando de FAS (CD95): inducción de apoptosis.

Aumento del recambio de LT – disminución de la vida media de LT.

Expresión de PD-1 (Programmed death-1) en LT específicos anti-HIV.

Activación LB policlonal: hipergammablobulinemia.

Inmunoactivación crónicaCONSECUENCIAS:

• Agotamiento del pool de LT naive y de memoria.• Disfunción tímica.• Fibrosis ganglionar (TGF-β): retención de LT efectores.• Generación de nuevas células blanco para el HIV lo que

permite mantener su propia replicación viral.

Replicación viral

Inmunoactivación

crónica Hunt P. W. et al., JID, 2003 y 2008.

Hepatopatia cronica

Trastornos Cognitivos

Canceres “no marcadores”

Nefropatia cronica

OsteoporosisECV

Fragilidad

Depresion

Diabetes mellitus

HAART• CV indetectable

• Mejoría del rto LT CD4+

Replicación viral

Inmunoactivación crónica

HAART

Efecto del HAART

Inhibe la replicación viral

Efecto del HAART

Hunt P. W. et al., JID, 2003.

Viremia post HAART

LT activados

Hipótesis:• Inhibición incompleta por HAART• Reactivación LT con infección latente• Liberación estable desde reservorios aún no claramente establecidos

MacrófagosLT en reposo

Cel. dendríticas CD folicular

Viremia residual

Persistencia de

reservorios

Es posible la curación?

CURA FUNCIONAL CURA ESTERILIZANTE

Control de la replicación viral por el sistema inmune en ausencia de ART.

Eliminación viral (virus replicativo)

Bajo nivel de inflamación cr

Ellite controlers:HLA favorable

Potente respuesta CD8 HIV especifica

Pocos reservorios

Controladores post-tto

No hay HLA favorable ni potente respuesta especifica

TMO delta32-CCR5 (Pte Berlin)TMO CCR5+/+ (Boston)

Mieloablacion-GVHD-Tto IS

Evolución infección por HIV

Battegay et al. Lancet, 2002.

HPV

¿A quiénes solicitar HIV?

• Individuos con enfermedades marcadoras o síntomas de infección aguda

• Individuos con neumonías a repetición, HZV, candidiasis oral y vulvovaginal recurrente, leucoplasia oral vellosa, linfadenopatías generalizadas persistentes

• TBCTESTEO UNIVERSAL

Expected impact of HIV treatment in survival of a 20 years old person living with HIV in a high income setting (different periods)

HIV treatment prevents HIV-related illness and disability, and AIDS-related death, thereby normalizing survival

Prevención con vacunación

Tratamiento como prevención

RV144: Reducción de infección 31%

EJES ESTRATEGICOS DE TRABAJO

GARANTIZAR EL ACCESO A RECURSOS PREVENTIVOS

GARANTIZAR EL ACCESO A DIAGNOTICO OPORTUNO

GARANTIZAR LA CALIDAD DE ATENCION DE PERSONAS INFECTADAS

GARANTIZAR EL ACCESO AL TARV

DISMINUIR ESTIGMA Y DISCRIMINACION

Muchas gracias por su atención!