Epidermolysis Bullosa

Generel sygdomsbeskrivelse og præsentation af patienttilfælde

Marie-Louise Milvang NørregaardDKTE 2013

Epidermolysis BullosaGenerel sygdomsbeskrivelse og præsentation af patienttilfælde

Introduktion

Epidermolysis bullosa (EB) udgør en variabel gruppe af fænotypisk forskellige

genodermatoser, dvs. medfødte hudlidelser, samt en type der erhverves. Denne

type vil dog ikke belyses yderligere i nærværende opgave.

De fremtrædende kliniske træk for sygdommen er udviklingen af bullae eller

vesikler i slimhinde og hud som følge af mekanisk friktion (såsom gnidning eller

tryk) eller traumer(1).

Sværhedsgraden af disse sygdomme spænder fra mild, med næsten ingen funktions-

nedsættelse, til ødelæggende med livstruende komplikationer og fatale udfald.

Orale manifestationer kan involvere både mundslimhinden og selve tanddannels-

en, og de adskiller sig i frekvens og alvorlighed ifølge EB subtypen.

Seneste fremskridt inden for forskningen har ført til identifikation af, at EB er forår-

saget af mutationer i gener, kodende for forskellige adhæsionsproteiner (1) involv-

eret i den epidermale keratinocyt adhæsion eller i basalmembran-zone-adhæ-

sionen, hvilket skal ses som årsagen til de forskellige fænotyper(2,11).

Epidermolysis bullosa er beskrevet første gang i 1886 af Koebner (23) og har siden

da været klassificeret på forskellig vis. Diagnosticeringen og klassifikationen er med

tiden gradvist blevet ændret i takt med, at man har lært mere om EB-spektraet,

både klinisk og på molekulært niveau.

Efter den nyeste klassifikation (1) inddeles EB nu i fire store hovedtyper, på grund-

lag af, i hvilket niveau i huden vævsseparationen foregår, samt i over 30 EB subtyp-

er.

1) Intraepidermal EB (Simplex)

2) Junktional EB

3) Dermolytisk EB (Dystrofisk)

4) Mixed EB (Kindler syndrome)

EB påvirker begge køn og forekommer i populationer i hele verden. Prævalensen

anslås med stor variation i forskellige artikler, fx fra 2 til 56 patienter pr. 1.000.000

indbyggere i henholdsvis Sydafrika og Skotland(24,25).

Disse forskelle tyder på ufuldstændig optagelse i databaser, regionale variationer,

1.

forskellig genetisk modtagelighed eller en kombination af førnævnte. I en artikel af

Vahlquist et al (21) fremgår det, at det estimerede antal af familier med EB (Kindler

Syndrom undtaget) i Skandinavien er 229, hvoraf de 19 findes i Danmark. Man reg-

ner med, at der i gennemsnit fødes 1 barn med EB om året i Danmark (8), hvilket

gør, at EB karakteriseres som en sjælden sygdom. I Danmark er en sygdom sjælden,

når der er færre end 1 med sygdommen pr. 5.000 mennesker (8). Der gøres dog op-

mærksom på, at der findes flere definitioner på, hvornår en sygdom er sjælden.

Diagnosen stilles initialt ud fra en klinisk eksamination, baseret på en grundig

undersøgelse af patientens symptomer samt erkendelse af den familiære og per-

sonlige medicinske anamnese. Efterfølgende tages hudbiopsi fra en nyligt forekom-

mende blærer, for dermed at kunne bestemme på hvilket niveau i huden vævs-

separationen foregår (Fig. 1, 2) (11).

Både transmission-elektronmikroskopi (TEM), hvorved ultrastrukturelle abnor-

maliteter visualiseres (26), og direkte immunofluorescerende mikroskopi (IFM) kan

anvendes (27). Ved sidstnævnte metode anvendes specifikke antistoffer rettet mod

basalmembran proteiner, og IFM har i vid udstrækning erstattet TEM og bruges nu

som den første laboratorietest til at bevise den klinisk stillede diagnose af EB og til

at skelne undertyper.

Hvad angår brug af molekylær test med henblik på at stille EB diagnosen, så er den

store genetiske heterogenitet ved EB dog til hinder for dette. Desuden er der kun et

par forskningslaboratorier i verden, der er udstyret til at udføre mutationel screen-

ing, hvilket stadig er arbejdskrævende og forbundet med betydelige omkostninger,

idet de fleste mutationer er unikke for en eller nogle få familier (28).

Prænataldiagnostik, via moderkagebiopsi, er mulig såfremt gendefekten er afklaret

i den enkelte familie (29).

Litteraturgennemgang

Genetiske forhold

Epidermolysis Bullosa Simplex (EBS)

Den hyppigst forekommende af EB hovedtyperne er EBS. Arvegangen kan være

dominant (DEBS) eller recessive (REBS) . Symptomer optræder fra fødselen (1).

DEBS inddeles i 3 subtyper

• Weber-Cockaynesyndrome(lokaliseretEBS)

• Dowling-MearaEBS

2.

• Koebner/Non-Dowling-MearaEBS(generaliseretEBS)

Denlokaliseredetypeerdenhyppigsteogtegnersigfor2/3afalleEBStilfældene

(3),hvorimodDowling-Mearasubtypenerdenmestsjældne.

REBS subtyperne er de mest alvorlige og ses associeret med henholdsvis muskulær

atrofi og atresi af pylorus, sidstnævnte er letal.

Junktional Epidermolysis Bullosa ( JEB )

Der er hovedsageligt recessiv arvegang, dog er der rapporteret en sjælden un-

dtagelse med dominant arvegang ( 30). Symptomer optræder, i de fleste subtyper,

fra fødslen.

JEB inddeles i 2 subtyper

• Herlitzsubtypen(JEB-H)

• Non-Herlitzsubtypen(nHJEB),derinkludererforskelligevarianter,herunder

JEB med atresi af pylorus

Dystrofisk Epidermolysis Bullosa (DEB)

Arvegangen kan være dominant (DDEB )eller recessiv ( RDEB). Symptomerne op-

står oftest fra fødslen (1).

Man inddeler i tre subtyper:

• DominantDEB

• Hallopeau-Siemens/recessivalvorliggenerel

• Non-Hallopeau-Siemens/recessiv-andre

Fænotyperne er mildest ved autosomal-dominant DEB, og den mest alvorlige og

generaliserede subtype er Hallopeau-Siemens.

Kindler Syndrom ( KS)

Denne subtype EB er den senest klassificerede og den nedarves autosomalt re-

cessesivt med symptomer fra fødslen(1). Det skal dog nævnes, at dominant arve-

gang også er beskrevet i litteraturen (31).

Patogenese

Epidermolysis Bullosa Simplex

EBSerforårsagetafmutationerifølgendegener:PKP1,DSP,KRT5,KRT14,PLEC1

3.

og ITGA6 (1) kodende for forskellige proteiner. Vævsseparationen af huden foregår

i de epidermale keratinocytters cytoplasma (2) og vil forårsage intraepidermale

blærer (epidermolysis) i huden og i den orale mucosa der, ligesom huden, består af

lagdelt epithel. (Fig.1.)

Junctional Epidermolysis Bullosa

JEBerforårsagetafmutationerifølgendegener:LAMA3,LAMB3,LAMC3,CO-

L17A1, ITG6A, og ITGB4 (1). Vævsseparationen af huden sker i lamina lucinda i den

epitheliale basalcellemembran. Proteinerne, som transskriberes fra disse gener,

Fig. 1.

Skematisk diagram over mekanismen samt lokalisationen af vævsseparationen i huden ved Epidermolysis Bullosa (2)

4.

er ligeledes vigtige i epithel-celle adhæsionen i den orale mucosa samt i det odon-

togene epithel, som har betydning for tanddannelsen. Sidstnævnte beror på den

manglende celle-adhæsion mellem de dysfunktionelle ameloblaster, og som følge

heraf forekommer emaljedefekter (5, 6). (Fig.1.)

Dystrofisk Epidermolysis Bullosa

DEBerforårsagetafflerehundredemutationerigenetCOL7A1,kodendeforpro-

teinet collagen VII, der er et vigtigt forankringsfilament, beliggende i lamina den-

sa, og som forbinder dermis og basal-lamina og dermed epidermis. Intradermale

blæreropståriforbindelsemedfravær/reduktioneriantalletafforankringsfila-

menter eller ved defekter i den normale forankringsfilaments morfologi, eller som

en kombination af begge dele (2). (Fig.1.)

Kindler Syndrom

Fra et molekylært synspunkt adskiller KS sig fra de øvrige subtyper af EB, der, som

tidligere nævnt, skyldes forskellige defekter i hemidesmosomernes forankring til

underliggende basal-lamina og dermis.

Ved KS er det implicerede gen FERMT1 kodende for fermitin family homolog 1

(FFH1), også kaldet Kindlin-1, et fokal adhæsionsprotein, der forbinder aktin-cy-

toskelettet, i keratinocyttens cytoplasma, med den underliggende extracellulære

matrix. Loss-of-function mutationer i FERMT1 kompromitterer derved celleadhæ-

sionen. I huden er Kindlin-1 overvejende udtrykt i basal-keratinocyt-laget tæt ved

den dermale-epidermale grænse (2,10), og vævsseparationen kan foregå mellem

lamina lucinda og lamina densa eller i den basale keratinocyt (10, 32). (Fig.2.)

Fig. 2.Skematisk diagram visende den formodede lokalisation af FFH1, samt flere andre fokal adhæsionsproteiner.(44)

5.

Generelt sygdomsbillede

Epidermolysis Bullosa Simplex

Alle typer EBS manifesterer sig med blæredannelse af huden, sædvanligvis forår-

saget af mekanisk friktion eller traumer. Oftest vil blærerne være lokaliserede til

håndflader og fodsåler, mens ved Koebner subtypen vil blærerne forekomme mere

generaliseret.Dowling-MearaEBSerderimodkarakteriseretvedenejendommelig

herpetiform placering af blærerne, milier samt ardannelse (4). Derudover kan der

forekomme palmoplantar keratoderma, negledystrofi, alopecia samt involvering af

orale mucosa. Blærerne aftager med alderen.

Da recessiv EBS ikke er forårsaget af en keratin mutation, men derimod mutation-

er i genet kodende for plectin (HD1), et protein som findes både i keratinocyttens

hemidesmosomer og i skeletmuskulaturen, vil konsekvensen heraf være, at der

ses en generaliseret blæredannelse (som Koebner varianten), men samtidigt også

forbundet med muskulær dystrofi.

Junktional Epidermolysis Bullosa

JEB-Herlitz er den mest alvorlige fænotype og den skyldes mutationer i de 3 gener,

der koder for proteinet laminin-332, som sørger for stabil forankring af basal epi-

thelial cellerne (keratinocytterne) til den underliggende dermis. Den er karakteris-

eret ved generaliserede, omfattende muco-kutane blærer, der kan dannes allerede

i fostertilværelsen eller i forbindelse med fødslen. Det bemærkes, at modsat EBS så

dannes blærerne aldrig under håndflader og fodsåler (8).Der er negledystrofi, alo-

pecia og mere alvorligt kan der opstå sammenvoksninger af slimhinderne, fx i spis-

erøret, endetarm og urinrør. Der er risiko for et bredt spektrum af alvorlige komplika-

tioner, herunder sepsis, og som følge heraf er der registreret tidlig dødelighed (7).

Intraepidermal blæredannelse under fodsålen hos en EBS patient (4)

6.

Non-Herlitzsubtypen(nHJEB)erdenhyppigstforekommendeJEB(3),ogden

er prognostisk bedre end JEB-H, men dog stadigvæk meget alvorlig med forøget

dødelighed. Den kan yderligere opdeles i fire kategorier - generaliseret, lokaliseret,

inverse og progressiv – afhængig af de kliniske manifestationer og tidspunktet for

udviklingen af blærer (6). Overordnet er nH JEB dog karakteriseret ved blære-

dannelse i en fordeling, der er fremherskende på steder, der er udsat for friktion,

traume eller varme (4) Der ses atrofisk ardannelse, hypo–eller hyperpigmentering

efter blærerdannelsen. Hos små børn med nH JEB kan symptomerne i barnealder-

en være så milde, at de ligner andre typer af EB, for så i voksenalderen at udvise det

modsatte. Derfor er en tidlig korrekt diagnose, fx vhja. TEM mikroskopi, vigtigt at få

stillet (6).

Dystrofisk Epidermolysis Bullosa

Ved den alvorlige generaliserede RDEB starter forekomsten af blærerne ved fød-

slen, og huden er ekstrem skrøbelig. Der er heling med ardannelse, og til tider ses

hypo- eller hyperpigmentering af huden. Milier er hyppigt forekommende, og der

ses altid negledystrofi. Det mest ødelæggende problem er den overdrevne ardan-

nelse af hænder og fødder, ledende til pseudo-syndactyly, der giver ”vante-forme-

de” deformiteter, idet mellemrummet mellem fingrene og tæerne forsvinder delvist

eller fuldstændigt (9). Kontrakturer i ar omkring led kan medføre indskrænket

bevægelighed, især ved albuer, knæ og ankler. Der er risiko for at udvikle planocel-

lulært karcinom, hvilket kræver øget opmærksomhed på udvikling af tegn på malig-

nitet.

De kliniske karakteristika ved de øvrige former for recessive DEB minder om oven-

Generaliseret blæredannelse samt skorpedækkede erosioner hos patient med JEB-Herlitz (7)

7.

stående, med den forskel, at forekomsten af blærer er mindre alvorlig, og der opstår

ikke deformiteter af tilsvarende grad. Det kliniske billede kan være meget variabelt

og modsat den alvorlige generaliserede type kan der med tiden ses forbedringer af

det kliniske symptombillede. Der er dog stadig øget risiko for udvikling af hudkræft.

Patienter med dominant DEB er forholdsvis mildt afficerede fænotyper, med fore-

komst af traumeinducerede blærer fra fødsel, især på ekstremiteterne, og med

bedring i løbet af puberteten (9). Ardannelse, milier samt negledystrofi er alminde-

ligt forekommende.

Kindler Syndrom

De vigtigste kliniske træk ved KS er traume-inducerede blærer på huden, overve-

jende på akrale steder, og som især i barndommen ligner subtyperne dominant

DEB eller nH JEB. Senere udvikles tegn på progressiv poikiloderma, med hyper-

pigmentering af huden, som især er tydelig på sol-udsatte steder (17). Desuden kan

der forekomme varierende grader af fotosensitivitet, stenose af bl.a. esophagus,

conjunctivitis og negledystrofi. Der er forøget risiko for at udvikle hudkræft, i form

af planocellulært karcinom (10, 11).

Pseudo-syndactyly hos patient med RDEB (9)

Milier i forbindelse med DEB (9)

Poikiloderma på halsen af patient med KS(10)

Blærer- og ardannelse på underben i forbindelse med KS (17)

8.

Behandling af Epidermolysis Bullosa

I2008publiceredeLanganetal(33)etsystematiskreviewafrandomiseredekon-

trollerede forsøg af forskellige behandlinger af patienter med EB. Resultatet heraf

var, at ingen af studierne viste en fordel af interventionen i forhold til placebo.

Der er i dag (18) fortsat ingen pålidelige evidens for behandlinger af EB. Der forskes

fortsat i gen-, protein- og celle-terapi, samt mulighed for knoglemarvstransplanta-

tion(34), men indtil videre er de fleste behandlinger af patienter med EB rettet imod

præventive, støttende, symptomatiske, og palliative mål.

Ligeledes er rådgivning og indsats vedrørende de psykosociale og pædagogiske

problemstillinger vigtige for livsforløbet. Scheppingen et al. (35) fandt i deres

undersøgelse, at de vigtigste områder børn med EB oplevede som problemfyldte

var: 1) at have en kløende hud, 2) være i smerte, 3) sygdommens synlighed og 4)

følelsenafatværeanderledes.I2010udarbejdedeFrewet al. (43) et spørgeskema,

”QualityofLifespecificforpatientswithEpidermolysisBullosa(QOLEB)”,somhar

vist sig at være et validt og pålideligt målingsværktøj, som kan bruges til at identifi-

cere mål rettet mod både behandlinger og forskning.

Orale manifestationer

Epidermolysis Bullosa Simplex

Patienter med EBS vil udvise en forøget skøbelighed af den orale mucosa, og der vil

være en høj procentdel af individer (især i barndommen) som oplever blærerdan-

nelse/erosionerogsårdannelseimunden.VedWeber-Cockaynesyndromvilero-

sionerne oftest være lokaliserede ( < 1 mm ), asymptomatiske og opstå sekundært

til traumer eller vævsmanipulation. Der vil oftest ikke være heling med ardannelse

eller vævsadhærencer (4,5).

Da tanddannelsen forløber normalt, ses ingen emaljehypoplasier. Spytsekretionen

er ligeledes normal, og caries prævalensen svarer til normalbefolkningen (5).

Blæredannelse på under-læbe hos patient med EBS(3)

9.

Junktional Epidermolysis Bullosa

Fælles for alle subtyperne af JEB er tilstedeværelsen af emalje-hypoplasier, der i

tandsættet er tilstede på enten enkelte eller alle tænder, manifesterende sig som

lokaliserede pits eller som horisontale furer af tynd emalje. Ultrastrukturelt vil

dette vise sig ved defekter i emaljeprismernes struktur og orientering (7).

DeflestepatientermedJEBharimundslimhindenoraleblærer/erosioner(større

end 1 cm), og disse er ofte blodfyldte (8). Der er ingen specifik lokalisering af ero-

sionerne, og de kan hele med ardannelse, hvilket kan resultere i microstomi og

ankyglossia. Blærerne kan ligeledes opstå på strubehovedet eller i svælget, hvilket

giver en karakteristisk hæshed. Et andet karakteristisk træk ved specielt JEB-H er

skorpedækkede og blodige sår omkring mund og næse, der er så typiske, at den

kliniske diagnose JEB Herlitz kan stilles (8). Selvom de orale symptomer ikke er så

alvorlige som de, der er beskrevet ved RDEB (Dystofisk EB med recessiv arvegang),

er der tilsvarende også beskrevet tilfælde af malign transformation af JEB læsioner

til squamous celle carcinomer (3).

I nogle tilfælde af JEB-H ses også anormal tanderuption, mest bemærkelsesværdigt

i molarregionerne, men kan også forekomme anteriort. Forklaringen herpå kan

bero på dysfunktionen af det odontogene epithel (5).

Patienter med JEB har øget risiko for at udvikle caries. Årsagen hertil beror

sandsynligvis på, at emaljedefekterne er vanskelige at renholde, førende til bakteri-

el vækst og retention af plak i kombination med, at generel tynd og ru emalje også

reducerer tandens primære resistens for udvikling og progression af caries (3,5).

Spytsekretionen er normal.

Generelle emaljehypoplasier hos patient med JEB (3)

Et karakteristisk træk ved JEB-H er disse skorpedækkede og blodige sår omkring mund og næse (5)

10.

Dystrofisk Epidermolysis Bullosa

Manifestationen af symptomer i mundslimhinden varierer fra milde til ekstremt

alvorlige.

Ved dominant DEB forekommer orale blærer relativt sjældent, og opstår i så fald

efter mildt traume. Ophelingen sker med mucosal atrofi, men det er kun ved om-

kring halvdelen af patienterne, at der opstår lettere grader af mikrostomi og anky-

loglossia (3).

Derimod har patienter med recessiv DEB store blærer, der kan være fyldt med

væske eller blod, og som kan udvikles spontant. De opstår lige efter fødslen og kan

forårsage problemer for spædbarnets evne til at blive ammet. Den konstante fore-

komstafblærer/erosionerogefterfølgendehelingmedførerkraftigestrukturelle

forandringer i epitelet. Tungen mister de linguale papiller og svær ankyloglossia

udvikles. Der ses tab af plads i vestibulum oris , og der opstår svær mikrostomi,

hvilket dramatisk påvirker patientens evne til at åbne munden (3,5). Derudover

kan der opstå forsnævringer af svælget og oesophagus, hvilket yderligere forværrer

patientens mulighed for indtagelse af føde (9).

En række okklusionsanomalier er beskrevet for patienter med RDEB, herunder

trangstilling, krydsbid, samt klasse II skeletal malokklusioner (18). Shah et al. (36)

fandt i deres cephalometriske undersøgelse signifikant mindre kæber hos denne

patientgruppe.

Intraorale milier opstår oftest i de dermolytiske typer af EB og ses hyppigst i den

palatinale mucosa.

Ved den generaliserede alvorlige RDEB er der, som i huden, øget risiko for udvikling

af hudkræft i form af planocellulære karcinomer. Derfor skal man ved disse patient-

er være ekstra opmærksom på ændringer i orale ulcerationer i form af indurationer

og andre malignitetstegn (5,9).

Da type VII kollagen ikke udtrykkes af ameloblasterne, ses emaljehypoplasier

derfor sjældent. Spytsekretionen er normal, men cariesprævalensen er betydelig

forøget, især for patienter med den alvorlige generaliserede RDEB. Årsagen hertil

beror på, at den omfattende involvering af mundslimhinden resulterer i, at kosten

ofte er blød og indtages hyppigt. Samtidigt er evnen til selvrengøring, pga. tungens

nedsatte mobilitet og udslettelsen af vestibulum oris, nedsat og i kombination

hermed, ligeledes evnen til opretholdelse af sufficient oral hygiejne (3,5).

11.

Kindler Syndrom

Den gingivale og orale mucosa er almindeligvis påvirket hos patienter med KS.

Klinisk kan det manifestere sig som desquamativ gingivitis, evt. med hyperkera-

totiske hvide plaques, atrofiske mucosale områder, traume-inducerede bullae og

læbepigmentering.

Der er i litteraturen beskrevet flere tilfælde (12,13,14, 15,16), der både klinisk og

mikrobiologisk vidner om risikoen for at udvikle atypisk parodontitis, der har sin

begyndelse i de tidlige teenageår, og som hurtigt progredierer. Årsagen hertil beror

på, at proteinet Kindlin-1 udtrykkes af det orale epitel og dermed også af tandens

kontaktepitel. Da dette protein er involveret i dannelsen af fokal adhæsion i de ba-

sale keratinocytter, synes fejlfunktionen af proteinet derved at forårsage et anormalt

epitelialt fæste og prædisponere for parodontal sygdom i en tidlig alder.

Inflammationoggingivalehyperplasier/øgetgingivalskrøbelighederregistreret

hos børn med KS, hvilket tyder på, at den parodontale helse kan være kompro-

miteret i lang tid, før der opstår tegn på parodontal sygdom og fæstetab (5).

Det vides ikke, om Kindlin-1 udtrykkes af det odontogene epithel, men umiddel-

bart skønnes tanddannelsen at forløbe normalt (5). Spytsekretionen skønnes også

normal og caries prævalensen er den samme som hos normalpopulationen (3).

RDEB er associeret med ankyloglossia og tab af tungens linguale papiller (5)

Eksempel på microstomi og øget caries frekvens hos patient med RDEB (5)

Patienttilfælde med KS visende radiologisk fæstetab (14)

Klinisk fæstetab og øget gengival skrøbelighed hos patient med KS (13)

12.

Tandbehandling af patienter med Epidermolysis Bullosa

Tandbehandlingen er en vigtig del af det tværfaglige behandlingstilbud til patienter

med EB, især de mere alvorlige typer. Opretholdelsen af et funktionsdygtigt tandsæt

reducerer risikoen for potentielle orale- og esofagale blødtvævsskader ved en mere

effektiv mastikation, og favoriserer dermed ligeledes en god ernæringstilstand hos

patienten.

Tilgangen til tandbehandling af patienter med EB, har ændret sig dramatisk over

desidste30år.Crawfordet al. (37) betragtede for eksempel ekstraktioner af alle

tænder hos patienter med RDEB som det foretrukne behandlingsvalg. Dette be-

handlingssyn har heldigvis ændret sig, og i 2008 demonstrerede Skogedal et al. (38),

hvordan caries succesfuldt kan forebygges hos patienter med EB, inklusiv RDEB

typen, med sigte på gode mundhygiejne vaner, hyppige professionelle rensninger,

fluorterapi samt kostråd.

Behandlinger af patienter med EB tager nu om dage således udgangspunkt i, at der

først og fremmest bliver udarbejdet en individuel forebyggelsesprotokol. Følgende

punkter er vigtige i planlægningen heraf (18,19):

• Tidligvisitationogtætopfølgningafpatienten,herunderfokuspåmuligheden

for tidlig diagnostik af orale symptomer samt vejledning af forældrene i kost,

mundhygiejne, brugen af fluorider

• Forebyggendestrategier,herunderinstruktionitandbørstningmedblød,lille

børste,evt.typenCollisCurveellerel-tandbørste.Iperioder,hvordetvedde

mest alvorlige typer ikke er muligt at børste, kan der instrueres i at bruge

gazestykker til aftørring af tænderne. Det anbefales tillige at skylle munden

hyppigt med vand.

• Fluorappliceringmedenhøj-dosisfluorlak,fxduraphat,anbefaleshver3.

måned til patienter med høj cariesrisiko. I tillæg hertil er det vigtigt, at

Oversigt over orale manifestationer ved Epidermolysis Bulosa (5)

13

der anvendes fluorholdig tandpasta, og at koncentrationen, der anvendes,

sættes i relation med fluoridkoncentrationen i drikkevandet. Der kan også sup-

pleres med daglig lokal applicering af 0,05% og 0,2% fluoridopløsninger.

• Fissurforseglinger,lagtcausaprofylactica,anbefalesommuligt.

• Stålkronebehandling(børnmedJEB),foratopretholdefunktionsdygtigt

tandsæt indtil endelig behandling kan udføres.

• Udføredagligeøvelserforatforbedre/opretholdeengodgabeevne(ptmed

alvorlig generaliseret RDEB).

Skønt orale bullae, sår og erosioner er det hyppigst forekommende orale træk ved

EB, er der kun publiceret en undersøgelse angående terapi af disse orale læsioner.

Marini et al. (39) fandt, at en suspension af stoffet sucralfat, der bl.a. også anvendes

til behandling af mavesår, reducerede udviklingen og varigheden af orale mucosale

blærer samt reducerede den deraf forekommende smerte og derved forbedrede

plak-og blødningsindekset.

De fleste patienter kan med omtanke for ovenstående behandles på almindelige

tandklinikker, hvorimod patienter, der lider af den alvorlige generaliserede RDEB,

udvisende ekstrem vævsskrøbelighed og udtalt mikrostomi, kræver mange behan-

dlingsmodifikationer og dermed et velorganiseret tværfagligt team.

Patienttilfælde

Patienten er en nu 17-årig dreng, der har været tilknyttet Kommunal Tandple-

je siden fødslen. Det er siden hans første besøg hos tandplejen blevet fortalt, at

han havde sygdommen Epidermolysis Bullosa, som han havde arvet fra sin mor.

Patienten var dog aldrig selv blevet komplet udredt herfor, skønt opfordret hertil

mange gange. Opfordringen blev dog taget op i forbindelse med, at det var nødven-

digt med en korrekt diagnostik af patientens systemiske sygdom for at afklare, om

der er en sammenhæng mellem denne og de orale manifestationer.

Generelt – Klinisk ses bullaedannelse på overvejende hænder og fødder. Disse er

dog aftaget med alderen, således at det i dag kun er ved traume, at huden er fragil,

og “går af” på knæ, arme og underben. På fødderne kommer der stadigvæk blære-

dannelse, især under fodsålen og i håndfladen. Der ses negledystrofi.

Blæredannelse samt arvæv på forsiden af underben

Foto venligst udlånt af overlæge Mette Sommerlund, Dermato-venerologisk afd. S, Aarhus Unversitetshospital

14.

Det odontologiske billede - Der blev som 3-årig registreret generelle gingivare-

traktioner i det primære tandsæt, og som 4-årig var primære underkæbe incisiver

mistet. Der var tidligt tandskifte og allerede i en alder af 8 år, var alle permanente

tænderfra6+/-til+/-6,undtaget-05,skiftet.Fraomkring8årsalderenharder

været konsulteret Aarhus Tandlægeskole, Sektion for Pædodonti, flere gange, hvor

der ved den sidste konsultation bl.a. blev konstateret inflammation og hypertrofi af

gingiva i ok-fronten. Der har været opfordret til opretholdelse af optimal mundhy-

giejne, og dette er efterlevet.

Der har været foretaget ortodontisk behandling med fast apperatur pga. kraft-

ig trangstilling i ok-, og uk-fronten og sagital tvangsføring af underkæben. Der

retineres nu ”livslangt” med bondede retainers i begge kæber.

Af relevante kliniske karakteristika kan nævnes:

•Alletændereranlagte-nuværendedentalstadieerDS4.M2

•Ingenemaljeforandringeriformafhypoplasier

•Normalspytsekretionoglavcariesaktivitet

•Normaltungefunktion,normalgabeevne

•Erosioner/blæredannelseimundslimhinden,traume-induceret

•Udvisketlæberand(vermilionborder)medændretpigmentering

af labium superior

•Flotmundhygiejneogingentegnpåinflammation.Ingenpocher>3mm

•Kliniskogradiologiskstorthorisontaltfæstetabafdenalveolæreknogle

Behandlingen af patienten beror på plaquefjernelse, både professionelt i form af

hyppige kontroller ( hver 4. måned) , afpudsninger og depurationer af rodoverflad-

erne, men i særdeleshed også med stort fokus på grundig hjemmetandpleje. (13)

Bemærk niveau af margo gingiva. Fotos venligst udlånt af: Special tandlæge Hans Gjørup, Odontologisk Landsdels-og Videncenter, Aarhus Universitetshospital

15.

Supplerende undersøgelser - Patienten har været til udredning på Aarhus Uni-

versitetshospital, Hudklinikken, med henblik på diagnostisering af Epidermolysis

Bullosa subtypen.

Den kliniske diagnosticering af symptomerne tyder, ifølge dermatologen, på, at

patienten har subtypen dystrofisk EB med dominant arvegang.

Ligeledes er der blevet taget hudbiopsi af nyligt fremkommen blærer. Der er lige-

ledes taget traumeinduceret biopsi af traumeinduceret erosion i den hårde gane.

Der har været taget blodprøver hos egen læge, der viste værdier indenfor nor-

malområdet.

Det Odontologiske Videncenter har derudover, på foranledning af den kommunale

tandpleje, haft patienten til vurdering af det marginale fæstetab. Konklusionen på

den konsultation blev ud fra det kliniske og røntgenologiske billede, at der ikke er

tale om infektionsbetingede vævsdestruktioner, som man ser det ved den såkaldte

“klassiske” parodontitis, men derimod tale om en type med mere generaliseret

baggrund.

Patienten har endvidere været drøftet til genokonference, Patologisk Institut,

Aarhus Universitets Hospital. Tilstede var dermatologer, patologer, genetikere og

tandlæger. Hver faggruppe præsenterede fund indenfor deres respektive arbejd-

sområde. Det viste sig, at der ikke var overensstemmelse mellem den kliniske diag-

nose (DEB med dominant arvegang), de orale manifestationer (Kindler Syndrom)

og de histologiske fund. På mundhulebiopsien er der foretaget immunhistokemisk

farvning for collagen IV, som findes i lamina densa i basalmenbranen, og her findes

collagen IV positiviteten tydeligt at befinde sig på bullas bund. Vævsseparationen

synes således at ligge superficielt for lamina densa, hvilket indikerer, at collagen VII,

Bemærk det radiologisk horisontale knoglesvind. Røntgen venligst udlånt af: Special tandlæge Hans Gjørup, Odontologisk Landsdels-og Videncenter, Aarhus Universitetshospital

16.

der fikserer lamina densa ( og collagen IV) til underliggende stroma, er intakt. Dette

taler imod DEB, og mere for en af de øvrige subtyper EB.

På baggrund af ovenstående misforhold mellem den kliniske diagnose, de orale

manifestationer og histologien, blev det besluttet, at gentage collagen IV farvnin-

gen samt lave EM-undersøgelse for at forsøge at komme den præcise lokalisation af

vævsseparationen nærmere.

Ensubgingivalbakterieprøve,medefterfølgendePCR-analyse,blevforetagetmed

henblik på detektion af en parodontal patogen, Aggregatibacter actinomycetem-

comitans (Aa), der , blandt andre, er associeret med parodontitis hos børn og unge.

Undersøgelser har vist, at hos patienter med aggressiv parodontitis er Aa hyppigt

tilstede (40,41).

Diskussion

Arvelig Epidermolysis Bullosa omfatter en gruppe af genetisk og klinisk heterogene

sygdomme, som karakteriseres ved dannelse af blærer og erosioner på hud og

slimhinder efter mindre trækdannelser eller traumer. Den opdeles i 4 typer, som

yderligere opdeles i adskillige subtyper, afhængig af arvegang, morfologien af læ-

sionerne, eller udstrækningen af involveringen. Alvorlighedsgraden af disse syg-

domme spænder fra mild, med næsten ingen funktionsnedsættelse, til ødelæggen-

de, med livstruende komplikationer og fatalt udfald. Sygdommen er forårsaget af

mutationer i gener kodende for proteiner fra den dermale-epidermale adhæsions

zone.

Hyppigheden og sværhedsgraden af de orale manifestationer varierer ligeledes

afhængig af subtypen af EB, men overordnet manifesterer de orale slimhindesymp-

tomer sig som vesikulo-bulløse læsioner, der kan variere fra små diskrete vesikler

til store bullae distribueret på hele mundslimhinden, hvor patienter med RDEB er

værst afficeret.

Ved subtypen Junktional EB ses der ligeledes påvirkning af tanddannelsen, i form af

emaljehypoplasier.

Personer med JEB og RDEB har signifikant mere caries sammenlignet med andre

EB subtyper og raske kontrolgrupper (42), hvilket primært er forårsaget af store

vanskeligheder med at opretholde en god mundhygiejne.

Tilgangen til patienter med EB og orale symptomer har i dag overvejende fokus på

forebyggende tandpleje, for derved at minimere behandlingsbehovet. Tandbehan-

dlinger skal udføres så skånsomt som muligt for at forebygge traumatiseringen af

slimhinderne og hindre bullaedannelse, og bestemmes hovedsageligt af patientens

generelle tilstand, patientens kooperation i tandklinikken og i hjemmet, ernæring-

stilstand af patienten og den orale hygiejne.

17.

Som det fremgår af faglitteratuen omkring Epidermolysis Bullosa, er der udeluk-

kende beskrevet vulnerabilitet af parodontiet i forbindelse med subtypen Kindler

Syndrom. Ovenstående patient tilfældes orale manifestationer har adskillige sam-

menfaldende symptomer med, hvad der er beskrevet om Kindler Syndrom.

Der er publiceret patienttilfælde (14, 22,16,12,13,15,20), der beskriver de orale

manifestationeriformaføgetgingivalsårbarhed/desquamativgingivitisibarne-

alderen, udvikling af en atypisk hurtigt progredierende parodontal destruktion i en

tidligalder,traume-induceredebullae/erosionerimundslimhindenogforekomst

af læbepigmentering.

Hos Kindler patienter med parodontitis adskiller udseendet af de parodontale væv

sig fra kronisk parodontitis (12), og støtter herved tanken om, at disse personer lid-

er af parodontitis, der er forbundet med deres genetisk betinget systemiske sygdom.

Wiebeet al. (12,13) foretog i deres undersøgelse en mikrobiologisk eksamina-

tioniformafPCR-analysemedhenblikpådetektionafparodontalepatogener.

De fandt, at patienter med Kindler Syndrom og samtidig parodontitis oftest ikke

var inficeret med A. actinomycetemcomitans, hvilket er bemærkelsesværdigt, idet

flere undersøgelser har vist, at hos mange patienter med aggressiv parodontitis, vil

netop denne bakterieart være tilstede i en mikrobiologisk prøve (40,41). Samlet set

fører observationerne frem til, at parodontitis hos personer med Kindler Syndrom

ikke nødvendigvis er associeret med tilstedeværelsen af særligt virulente periopa-

togener, og at hovedårsagen til det hurtige tab af parodontalt fæste sandsynligvis

primært skyldes en øget modtagelighed over for parodontitis (12).

PCR-analyse,fraetpatienttilfælde(13),vistemangledeevnenhosdegingivale

fibroblaster til at udtrykke Kindlin-1 proteinet. Histologiske undersøgelser hos

ovennævnte patienttilfælde (13) tyder på, at kontaktepitelet hos patienter med

Kindler er anormalt, og at den bakterielle biofilm dermed har direkte adgang til det

parodontale bindevæv. Disse resultater tyder på, at Kindlin-1 proteinet sandsynlig-

vis spiller en stor rolle i opretholdelse af kontaktepithelet til tanden.

Systemiske sygdomme, der påvirker immunfunktionen, det inflammatoriske re-

spons, og svækker forsvarsmekanismerne, kan påvirke indtræden og progression

afalleformerforparodontalsygdom.EksemplerherpåerDownsyndrome,Papil-

lon-Lefevresyndom,ogEhlers-Danlossyndrom.Wiebeet al. (12) foreslog, at Kin-

dler Syndrom bør føjes til denne liste af genetiske sygdomme, der prædisponerer

for parodontal vævsnedbrydning.

18.

Sundhedslovens paragraf 166.3 har betydning for personer, der på grund af deres

medfødte sjældne sygdom, har problemer i tænder, mund eller kæber. I de tilfælde,

hvor det er patientens tilgrundliggende tilstand, der giver anledning til betydelige

problemer i tænder, mund og kæber, kan sådanne patienter ligeledes omfattes af

tilbuddet i den odontologiske landsdels- og videnscenterfunktion eller visiteres til

særligt regionalt tilskud til tandpleje (forebyggende og behandlende) foretaget hos

privat praktiserende tandlæge.

Tilføjelsen stk. 3 til paragraf 166 blev foretaget i marts 2012, og den vil i relation til

denne konkrete opgave få stor betydning for ovenstående patienttilfælde, der vil få

mulighed for at kunne få økonomisk støtte til hans fremtidige tandbehandling, der

ifølge litteraturen kan blive omfattende (13) .

Det er vigtigt for tandlægen, at have et generelt kendskab til disse sjældne, med-

fødte og oftest genetisk betingede sygdomme, med en forekomst på mindre end

1:10.000, hvor der ses associationer med afvigelser i: tanddannelsen, tændernes

eruption,tændernesstøttevæv,mundhulensslimhinderog/ellerorofacialefunk-

tioner. Desuden er det som tandlæge vigtigt, at have viden om, at der ydes økon-

omisk støtte til behandlingskrævende tilstande, der kan relateres til sjældne syg-

domme.

•

Særlig tak rettes til professor, dr. odont Dorte Haubek, som har været

min vejleder på denne opgave.

Desuden rettes tak til overtandlæge, spec. tandlæge Hans Gjørup, Odontologisk

Landsdels- og Videncenter samt overlæge Mette Sommerlund og overlæge

Mette Ramsing, Aarhus Universitetshospital.

19.

REFERENCELISTE

FineJD,EadyRAJ,BauerEA,BauerJW,Bruckner-TudermanL,HeagertyA,

Hintner H, Hovnanian A, Jonkman MF , Leigh I, McGrath JA, Mellerio JE, Murrell

DF,ShimizuH,UittoJ,VahlquistA,WoodleyD,ZambrunoG.Theclassificationof

inheritedepidermolysisbullosa(EB):ReportoftheThirdInternationalConsensus

MeetingonDiagnosisandClassificationofEB.2008bytheAmericanAcademyof

Dermatology,Inc.doi:10.1016/j.jaad.2008.02.004

Shinkuma S, McMillan JR, Shimizu H. Ultrastructure and molecular pathogenesis

ofepidermolysisbullosa.ClinicsinDermatology2011;29:412–419

Feijoo JF , Bugallo J, Limeres J, Peñarrocha D, Peñarrocha M, Diz P. Inherited ep-

idermolysis bullosa : An update and suggested dental care considerations. J Am

DentAssoc2011;142:1017-1025

SprecherE,EpidermolysisBullosaSimplex.DermatolClin2010;28:23–32

WrightJT.OralManifestationsintheEpidermolysisBullosaSpectrum.Dermatol

Clin.2010;28:159–164.

YanceyKB,HintnerH.Non-HerlitzJunctionalEpidermolysisBullosa.Dermatol

Clin2010;28:67–77

LaimerM,LanschuetzerCM,DiemA,BauerJW.HerlitzJunctionalEpidermolysis

Bullosa.DermatolClin2010;28:55–60

Videnscenter for sjældne handicap. Sjældne handicap epidermolysis bullosa.

(1.Juni2013)http://www.csh.dk

TudermanLB.DystrophicEpidermolysisBullosa:PathogenesisandClinicalFea-

tures.DermatolClin2010;28:107–114

Lai-CheongJE,McGrathJA.KindlerSyndrome.DermatolClin2010;28:119–124

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

20.

SawamuraD,NakanoH,MatsuzakiY.OverviewofepidermolysisbullosaJournalof

Dermatology2010;37:214–219

WiebeCB,PenagosH,LuongN,SlotsJ,EpsteinJrE,SiegelD,HäkkinenL,

LarjavaHS.ClinicalandMicrobiologicStudyofPeriodontitisAssociatedWith

KindlerSyndrome.JPeriodontol2003;74:25-31

WiebeCB,PetriccaG,HäkkinenL,JiangG,WuC,LarjavaHS.

Kindlersyndromeandperiodontaldisease:reviewoftheliteratureanda12-year

follow-upcase.JPeriodontol.2008;79:961-6.

WieheCB,Silver,JG,LarjavaHS.Early-OnsetPeriodontitisAssociatedWith

Weary-KindlerSyndrome:ACaseReport.JPeriodontol1996;67:1004-1010.

MendesL,NogueiraL,VilasboasV,TalhariC,TalhariS,SantosM.Kindlersyn-

drome–reportoftwocases.AnBrasDermatol.2012;87:779-81.

C.B.Wiebe·H.S.Larjava.AbnormaldepositionoftypeVIIcollageninKindlersyn-

drome.ArchDermatolRes1999;291:6–13

AshtonGHS.Kindlersyndrome.ClinicalandExperimentalDermatology,

2004;29:116–121

KrämerSM,SerranoMC,ZillmannG,GalvezP,ArayaI,YanineN,Carrasco-Labra

A,OlivaP,Brignardello-PetersenR,VillanuevaJ.OralHealthCareforPatientswith

EpidermolysisBullosa–BestClinicalPracticeGuidelines.InternationalJournalof

PaediatricDentistry2012;22:1–35

KramerSM,OralCareandDentalManagementforPatientswithEpidermolysis

Bullosa.DermatolClin2010;28:303–309

KüstnerCE,FresquetFR,LópezLJ,CampilloRRE.Kindlersyndrome:aclinical

case.MedOral.2003;8:38-44.

VahlquistA,TasanenK.EpidermolysisBullosaCareinScandinaviaDermatolClin

2010;28:425-427

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

21.

RickettsDN,MorganCL,McGregorJM,MorganPR.Kindlersyndrome:ararecause

of desquamative lesions of the gingiva. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol

Endod.1997Nov;84:488-91.

KöbnerH.HereditäreAnlagezurBlasenbildung.DtschMed

Wochenschr1886;12:21-22.

WinshipI.EpidermolysisbullosainSouthAfrica.In:PriestleyGC,TidmanMJ,

WeissJB,EadyRA,eds.EpidermolysisBullosa:AComprehensiveReviewofClas-

sification, Management and Laboratory Studies. Berkshire, England: Dystrophic

EpidermolysisBullosaResearchAssociation;1990;134-136.

HornHM,PriestleyGC,EadyRA,TidmanMJ.Theprevalenceofepidermolysis

bullosainScotland.BrJDermatol1997;136:560-564.

EadyRAJ,PatriciaJ.C.Dopping-Hepenstal,TransmissionElectronMicroscopyfor

theDiagnosisofEpidermolysis.DermatolClin2010;28:211–222

Pohla-GuboG,Cepeda-ValdesR,HintnerH.ImmunofluorescenceMappingfor

theDiagnosisofEpidermolysisBullosa.DermatolClin2010;28:201–210

CastigliaD,ZambrunoG.MolecularTestinginEpidermolysisBullosa.Dermatol

Clin2010;28:223–229

Fassihi H, McGrath JA. Prenatal Diagnosis of Epidermolysis BullosaHiva Dermatol

Clin2010;28:231–237

AlmaaniN,LiuL,Dopping-HepenstalPJ,etal.Autosomaldominantjunctional

epidermolysisbullosa.Br.JDermatol2009;160:1094–7.

McKusick. Mendelian Inheritanse in Man, 10th ed. Baltimore: Johns Hopkins Uni-

versityPress;1990;758

Souza MA, Kimble RM, McMillan JR. Kindler Syndrome Pathogenesis and Fermitin

FamilyHomologue1(Kindlin-1)Function.DermatolClin2010;28:115–118

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

22.

LanganSM,WilliamsHC.Asystematicreviewofrandomizedcontrolledtrialsof

treatmentsforinheritedformsofepidermolysisbullosa.ClinExpDermatol2009;

34: 20–25.

HünefeldC,MezgerM,KernJS,NystromA,TudermanLB,MullerI,Handgretinger

R, Rocken M. One goal, different strategies – molecular and cellular approaches for

thetreatmentofinheritedskinfragilitydisorders.ExperimentalDermatology,2013;

22: 162–167

ScheppingenC,LettingaAT,DuipmansJC,MaathuisCG,JonkmanMF.Mainprob-

lemsexperiencedbychildrenwithepidermolysisbullosa:aqualitativestudywith

semi-structuredinterviews.ActaDermVenereol2008;88:143–150.

Shah H, McDonald F, Lucas V, Ashley P, Roberts G. A cephalometric analysis of pa-

tientswithrecessivedystrophicepidermolysisbullosa.AngleOrthod2002;

72: 55–60.

CrawfordEGJr,BurkesEJJr,BriggamanRA.Hereditaryepidermolysisbullosa:

oralmanifestationsanddentaltherapy.OralSurgOralMedOralPathol1976;42:

490–500.

SkogedalN,SaltnesS,StorhaugK.Recessivedystrophicepidermolysisbullosa

(RDEB)Cariespreventionandpreventiveextractionsofmolars.Clinicalpresenta-

tion of 3 cases. 2008.

MariniI,VecchietF.Sucralfate:ahelpduringoralmanagementinpatientswith

epidermolysisbullosa.JPeriodontol2001;72:691–695.

ZambónJJ.Actinobacillusactinomycetemcomitansinhumanperiodontal

disease.JClinPeriodontal1985;12:1-20.

Asikainen S, Jousimies-Somer H, Kanervo A, Saxen L. Actinobacillus actinomyce-

temcomitans and clinical periodontal status in Finnish juvenile peridontitis pa-

tients.JPeriodontal1986;57:91-93

WrightJT,FineJD,JohnsonL.Dentalcariesriskinhereditaryepidermolysisbullo-

sa.PediatrDent1994;16:427–432.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

23.

FrewJW,MurrellDF.QualityofLifeMeasurementsinEpidermolysisBullosa:Tools

forClinicalResearchandPatientCare.DermatolClin2010;28:185–190

LaiCheongJE,TanakaA,HaucheG,EmanuelP,MaaniC,TaskesenM,AkdenizS,

Liu L, McGrath JA. Kindler Syndrome: a focal adhesion genodermatosis. British

JournalofDermatology.2009;160:233-242

43.

44.

24.