I

Е П И Л Е П С И Ј АUDC 616.853 ISSN 1409-617X

Главен и одговорен уредник: Никодијевиќ ДијанаЦветковска Емилија

Уредувачки одбор: Џонов ИлијаПетрова ВераИлиевска ЛилјанаЧепреганов МетодијаКутурец МаријаБожиновска ЛилјанаДума ФилипЧапаревски АлександарСтолевски Владо

Редакциски колегиум(со меѓунардоно учество): Пасху Михаил

Оровчанец НиколаТренчев РистоКузмановски ИгорЛековска ОливераТановска НиколинаБанева НаталијаДума ФилипЈовиќ Небојша (Србија)Мартиновиќ Жарко (Србија)Шотеков Пенчо (Бугарија)Турнев Ивајло (Бугарија)Јера Круја (Албанија)

Сања (Хрватска)Хечимовиќ (Хрватска)Гугушевски (Франција)

Дизајн и припрема за печат:Лектор: Игор ТасевскиИздавач: Лига против епилепсија на Р.МакедонијаПечати: АД Алкалоид СкопјеТираж: 300 примероци

Хајншек Хрвоје Јанко

Богоевски Александар

II

С О Д Р Ж И Н АБРОЈ 29/30ГОДИНА 11

01 - стр 1ПРИКАЗ НА СЛУЧАЈ-ПАЦИЕНТКА СО ТРОМБОЗА НА СИНУС САГИТАЛИС СУПЕРИОР И ЕПИЛЕПТИЧНИ НАПАДИ

АЛТЕРНАТИВИ НА ВАЛПРОИЧНАТА КИСЕЛИНА КАЈ ЈУВЕНИЛНАТА МИОКЛОНУСНА ЕПИЛЕПСИЈА

ТИРОИДЕН СТАТУС КАЈ БОЛНИ СО ЕПИЛЕПСИЈА ТРЕТИРАНИ СО ЛАМОТРИГИН

СПЕЦИФИКИ НА ФЕБРИЛНИТЕ КОНВУЛЗИИ И КЛИНИЧКА ЕЛЕКТРОЕНЦЕФАЛОГРАФИЈА

ЕПИЛЕПТИЧНИ НАПАДИ, ЕПИЛЕПСИЈА И АНТИЕПИЛЕПТИЧНА ТЕРАПИЈА КАЈ СТАРИ ЛИЦА

ИНТРАТЕКАЛНА СИНТЕЗА НА ИгГ КАЈ ДЕЦА СО ДЕГЕНЕРАТИВНИ И ДЕМИЕЛИНИЗИРАЧКИ БОЛЕСТИ НА ЦЕНТРАЛНИОТ НЕРВЕН СИСТЕМ

INTACELLULAR SIGNALING PATHWAYS IN TSC – PERSONAL VIEW

GUIDELINES FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH EPILEPSY- SITGES, SPAIN 2008

А. Арсовска, С. Саздова-Бурнеска,Т. Чепреганова-Чанговска, В. Даниловски

02 - стр 5

Цветковска Е, Кузмановски И, Чепреганова-Чанговска Т, С.Арсова-Хаџи Анѓелковска

03 - стр 7

Угринска А, Цветковска Е

04 - стр 9

Валбона Говори

05 - стр 15

Г. Китева-Тренчевска

06 - стр 19

Бојаџиева С., Лукаревска В., Кутурец М.

07 - pg 47

Risteski M, Tolevska C, Duma F, Avramovska V, Nikodievic D, Cvetkovska E, Ismaili Marku M

08 - ph 53

D.Nikodijevic, E. Cvetkovska, D.Petrovska-Cvetkovska

ДЕКЕМВРИ 2008 год

III

E P I L E P S YUDC 616.853 ISSN 1409-617X

Editor in Chief: Nikodijevic DijanaCvetkovska Emilija

Editorial Board: Dzonov IlijaPetrova VeraIlievska LiljanaCepreganov MetodijaKuturec MarijaBozinovska LiljanaDuma FilipCaparevski AleksandarStolevski Vlado

Editorial Committee withInternational Participation: Pashu Mihail

Orovcanec NikolaTrencev RistoKuzmanovski IgorLekovska OliveraTanovska NikolinaBaneva NatalijaDuma FilipJovic Nebojsa(Serbia)Martinovic Zarko

Hajnsek (Croatia)Hecimovic (Croatia)Gugusevski (France)

Design and pre-press:Proff-reading: Igor TasevskiPublisher: The Ligue against epilepsy of R.MacedoniaPrinted by: AD ALKALOID SkopjeCopies: 300 copies

(Serbia)Sotekov Penco(Bulgaria)Turnev Ivajlo(Bulgaria)Jera Kruja(Albania)

Sanja Hrvoje

Janko

Bogoevski Aleksandar

IV

C O N T E N TDECEMBER 2008 yr. NUMBER 29/30YEAR 11

01 - pg 27CASE REPORT-SINUS SAGITTALIS SUPERIOR THROMBOSIS AND EPILEPTIC SEIZURES

ALTERNATIVES TO VALPROIC ACID IN JUVENILE MYOCLONIC EPILEPSY

THYROID STATUS IN EPILEPSY PATIENTS TREATED WITH LAMOTRIGINE

CHARACTERISTICS OF FEBRILE CONVULSIONS AND CLINICAL ELECTROENCEPHALOGRAPHY

SEIZURES, EPILEPSY AND ANTIEPILEPTIC DRUGS TREATMENT IN ELDERLY

INTRATHECAL SYNTHESIS OF IGG IN CHILDREN WITH DEGENERATIVE AND DEMYELINATING DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM

INTACELLULAR SIGNALING PATHWAYS IN TSC – PERSONAL VIEW

GUIDELINES FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH EPILEPSY- SITGES, SPAIN 2008

A. Arsovska, S. Sazdova-Burneska, T. Chepreganova-Changovska, V. Danilovski

02 - pg 31

Cvetkovska E, Kuzmanovski I, Cepreganova-Cangovska T.S.Arsova Hadzi-Angjelkovska

03 - pg 33

Ugrinska A., Cvetkovska E.

04 - pg 35

Valbona Govori

05 - pg 39

G. Kiteva-Trencevska,

06 - pg 43

Bojadzieva S., Lukarevska V., Kuturec M.

07 - pg 47

Risteski M, Tolevska C, Duma F, Avramovska V, Nikodievic D, Cvetkovska E, Ismaili Marku M

08 - ph 53

D.Nikodijevic, E. Cvetkovska, D.Petrovska-Cvetkovska

1

ИЗВАДОК

ПРИКАЗ НА СЛУЧАЈ

пациентк ата беше третирана со антиедематозна, антиепилептична,

Церебралната венска тромбоза е антикоагулантна и друга симптоматска невообичаена причина за мозочен удар. терапија. Не беа регистрирани други Прикажуваме случај на 19 годишна епилептични напади, невролошкиот пациентка со тромбоза на синус сагиталис статис истотака се подобри, хемипарезата супериор. Таа беше хоспитализирана беше во регресија.поради левострана хемипареза и чести После 3 месеци, на контролниот преглед, парцијални моторни епилептични напади. невролошкиот статус беше нормален и Симптомите беа со акутен почеток. МНР на мозокот беше со уреден наод.

П а р а к л и н и ч к и и с п и т у ва њ а : Тромбозата на венските мозочни Лабораториска анализа на крв: намалени крвни садови е невообичаена причина за вредности на Fe, хемоглобин, хематокрит, мозочен удар во однос на артериската другите параметри во граници на нормала. болест, но е важна поради нејзиниот Првото ЕЕГ покажа тета полиморфна потенцијален морбидитет. Венската дизритмија над десната хемисфера. МНР тромбоза истотака може да биде на мозокот покажа зона со хипосигнал асоцирана со други компликации кои суспектна за венска тромбоза. МР бараат соодветен терапевтски пристап.венографијата покажа парцијална Клучни зборови: тромбоза на синус тромбоза на синус сагиталис супериор. сагиталис супериор, епилептични напади

На контролната МНР беше видена ___________________________________прогресија на процесот, со нов исхемичен фокус во десната фронтопариетална регија. Контролното ЕЕГ истотака најде прогресија на процесот врз десната регија, Пациентка на 19 годишна возраст со тета и делта дизритмија. Наодот од беше хоспитализирана на Клиниката за лумбалната пункција беше уреден. ВЕП: неврологија во мај 2007 година поради билатерален дефект во спроведувањето слабост до одземеност на левите низ визуелните патишта. Ехо на екстремитети (претежно од брахијален тироидната жлезда и хормоналниот статус тип), чувство на трнење во предел на п о к а ж а а х и п е р т и р е о з а . прстите од левата рака проследено со Екстракранијалната и транскранијалната чести настапи на неволно грчење и колор дуплекс сонографија на крвните тресење на левите екстремитети, садови на мозокот беа нормални. пропратени со свртување на главата и Хемостаза со фактори на коагулација: очните булбуси кон лево, без засегање на ур ед н а . Е К Г - с и н ус та х и к а рд и ј а , свеста, малаксаност, повраќање. консултиран кардиолог. Хематолошки Почеток и тек на болеста: според преглед; хипохромна анемија. авто и хетероанамнестичките податоци,

Втората контролна МНР покажа болеста е со акутен почеток, во мај 2007, хеморагична инфаркција во десната кога кај пациентката настапило нагло париетална регија. Втората контролна трнење и слабост до одземеност на левите венографија покажа состојба после екстремитети (поизразено на раката). По тромбоза на предните две третини на околу 3-4 часа настапило подобрување на синус сагиталис супериор. состојбата. Следниот ден повторно се За време на хоспитализаци јата појавила левострана слабост-поизразена

ПРИКАЗ НА СЛУЧАЈ-ПАЦИЕНТКА СО ТРОМБОЗА НА СИНУС САГИТАЛИС СУПЕРИОР И

ЕПИЛЕПТИЧНИ НАПАДИ

А. Арсовска, С. Саздова-Бурнеска, Т. Чепреганова-Чанговска, В. ДаниловскиУНИВЕРЗИТЕТСКА КЛИНИКА ЗА НЕВРОЛОГИЈА, СКОПЈЕ

11

2

на раката, која траела пократко, околу 1 од Б група).час, вечерта била малаксана и повраќала. Фамилијарната анамнеза е без После 3 дена амбулантски биле направени податоци од интерес.следниве параклинички испитувања: Соматскиот статус при прием: ЕЕГ-тета полиморфна дизритмија, над артериска тензија 150/90 mmHg ; пулс одводите на десната хемисфера. f=117/min.МНР на мозокот: во Т2 и во FLAIR Невролошки статус : при прием секвенцата нотирана е зона на пациентката со лева хемипареза со хипосигнал, во десната париетална регија, спастични карактеристики од тежок каде се нотираат два едематозни гируси степен, со појачни мускулно-тетивни (gyrus centralis anterior и posterior), рефлекси и позитивен Бабински.опишаната зона не го ретенира контрастот, Од параклиничките испитувања за суспектна за венска тромбоза. DDg: о д б е л е ж у в а њ е с е с л е д н и в е : Венски инфаркт? Демиелинизација? Лабораториска анализа на крв : намалени Енцефалитис? вредности на Fe, хемоглобин, хематокрит, МР венографија: во средните сегменти на зголемени вредности на TIBC, другите sinus sagittalis superior се детектираат два параметри во граници на нормала. помали дефекти во полнење, кои Периферна размаска на клиника за доведуваат до парцијална тромбоза на хематологија: умерена хипохромија. синусот. Редуциран приказ на кортикални К о н з и л и а р е н х е м ат ол о ш к и вени десно париетално. преглед-Dg. Anaemia hipohromica sec;

Пациентката била поставена на дадена соодветна терапија.кортикостероидна, антиагрегациона, Лумбална пункција- уреден наод на а н т и к о а г ул а н т н а , в и т а м и н с к а и цереброспиналниот ликвор. Тип на роборантна терапија. електрофореграм: трансудативно-

Во текот на вечерните часови гамагл обулински . Изоелек трично пациентката добила серија на неволни фокусирање: резултатите покажуваат настапи на неволно грчење и тресење на дисфункција пропратена со имунолошка левите екстремитети (со траење околу 1 активност во ЦНС.минута), пропратени со свртување на ЕЕГ: патолошки тешко изменет главата и очните булбуси кон лево, без ЕЕГ-ам, со тета делта дизритмија и засегање на свеста; била ординирана пароксизмални избивања, од бавни седативна и антиепилептична терапија. бранови поизразени десно.Вакви настапи имала и следното утро по ЕЕГ контрола: патолошки променет што повторно се јавила на контролен ЕЕГ-ам каде базичните ритми се заменети преглед.Контролната МНР на мозокот со тета-делта дизритмична активност, покажала прогресија на процесот, со ново слабо реактибилни и во која се жариште, суспектно за енцефалитично вовлекуваат аритмични високо волтирани ( D d g : и с х е м и ч н о ) д е с н о делта бавни бранови, претежно фронто фронтопариетално. Направено е и темпорално синхронмо и поизразено над контролно ЕЕГ со наод : прогресија на десната хемисфера.п р о ц е с о т н а д д е с н и т е о д в о д и , ВЕП: по стимулација на десното и регистрирана е тета и делта дизритмија. левото око се регистрираат одговори со Ординирана е седативна терапија и пролонгирани латенци. Наодот упатува на пациентката е упатена на клиниката за билатерален дефект во кондукцијата низ И н ф е к т и в н и б о л е с т и . Та м у п о визуелните патишта. направената лумбална пункција со уреден Испитување на тироидната жлезда наод е упатена на Клиниката за (ехо и хормонален статус): покачени неврологија, каде е направено контролно вредности на слободен тироксин и TSH, ЕЕГ кое покажа континуирана средно п о с т а в е н а D g : H y p e r t h y r e o s i s . волтирана делта активност десно Препорачана терапија со tbl Propiltiouracil.фронтопариетално, со повремена ЕКГ и кардиолошки преглед (во неколку контралатерална трансмисија, поради што наврати): синус тахикардија(100/мин), пациентката е хоспитализирана за ординирана соодветна терапија.доиследување и третман. Е к с т р а к р а н и ј а л н а и

Од виталната анамнеза за т р а н с к р а н и ј а л н а к ол о р д у п л е к с одбележување е присутна анемија сонографија на артериски крвни садови: (примала препарати на железо и витамини уреден наод.

3

Хемостаза со фактори на коагулација: уредна.

КТМ: десно предно високо париетално нотирана хиподензна зона со димензии 17х24мм. Пет сантиметри позади неа се гледа неправилна по форма хипердензна лезија, плитко субкортикална со дијаметар 22х10мм. Обете лезии имаат лессен периедем. Компресивни феномени нема. Заклучок:лезиите наликуваат на васкуларна етиологија.

Офталмолошки преглед: Fundus со уреден наод.

Ехо на абдомен: на левиот бубрег во горната група на каликси се детектираат два неоргански калкули кои прават делумен застој во уродинамиката.Контролната МНР на мозокот покажа Слика 2. МР венографијах е м о р а г и ч н а и н ф а р к ц и ј а д е с н о париетално.

Контролната МР на синус сагиталис супериор покажа состојба после тромбоза Мозочната венска тромбоза (МВТ), на антериорните две третини од синус т. е . тромбозата к о ј а ѓи зафаќа сагиталис супериор. интракранијалните вени или синуси е

Пациентката беше третирана со ретко заболување кое се јавува кај околу 5 антиедематозна, роборантна, витаминска, жители на 1 000 000 годишно, со голема седативна, антиоагулантна, антибиотска, регионална варијабилност. Од сите антианемична , антиепилептична , мозочни удари, МВТ е застапена со околу антиагрегациона и друга симптоматска 0.5%. Не е лесно да се одреди точната терапија. инциденца на МВТ. Во 1973, Towbin

За време на престојот не беа извести за МВТ застапена со 9% од 182 регистрирани нови епилептични напади, аутопсии. Во 1995, Daif извести за невролошката симптоматологија беше во фреквенција од 7 случаи на 100 000 регресија, скоро комплетно повлечена при хоспитализирани пациенти. Најдено е испис. дека односот на венските спрема

После 3 месеци, на контролниот артериските мозочни удари е 1:62.5.преглед, невролошкиот статус беше Морталитетот кај нетретираните нормален, а истотака и контролната МНР случаи варира од 13.8-48%, додека од на мозокот беше со уреден наод. 25%-30% од пациентите комплетно се

опоравуваат.Во однос на полот, се верува дека

МВТ е почеста кај жените во однос на мажите (1,29:1); најчесто се среќава во возрасната група од 20-35 години и е веројатно поврзано со бременоста или употребата на орални контрацептиви.

МВТ има широк спектар на клинички манифестации кои можат да имитираатдруги невролошки заболувања и да доведат до погрешна дијаноза. Клиничката слика е варијабилна, односно може да се појави главоболка, гадење, повраќање, епилептични напади, фокален невролошки дефицит во зависност од инволвираната регија, како и синдроми на кранијалните нерви.

Слика 1. МНР на мозок Етиологија: инфекција, траума, бременост и пуерпериум, употреба на

ДИСКУСИЈА

4

орални контрацептиви, примена на Aug 15 2002;113(3):238-41. к о р т и к о с т е р о и д н а т е р а п и ј а , 6. de Bruijn SF, Stam J, Vandenbroucke х и п е р к о а г у л а б и л н и с о с т о ј б и JP. Increased risk of cerebral venous sinus (антифосфолипиден синдром, дефицит на thrombosis with third- generation oral протеин C и S, дефицит на антитромбин contraceptives. Cerebral Venous Sinus I I I ) , х е м а т о л о ш к и з а б о л у в а њ а Thrombosis Study Group. Lancet. May 9 (пароксизмална ноќна хемоглобинурија, 1998;351(9113):1404. полицитемија), Крон-ова болест и 7. Jacobs K, Moulin T, Bogousslavsky J, улцерозен колит, автоимуни заболувања et al. The stroke syndrome of cortical vein (Lupus erythematosus), нефротски thrombosis. Neurology. Aug 1996;47(2):376-с и н д р о м , ц и р о з а н а ц р н д р о б , 82. хиперхомоцистеинемија и сл. 8. Leys D, Cordonnier C. Cerebral

Дијагнозата се поставува со помош venous thrombosis: Update on clinical на КТ, МНР на мозокот, како и МР manifestations, diagnosis and management. венографија на мозочните крвни садови со Ann Indian Acad Neurol. 2008;11:79-87. што се визуелизира оклудираниот крвен сад или интраваскуларниот тромб.

Третманот на МВТ е сличен со оној на пациентите со артериски мозочен удар, што се однесува на стабилизирањето на пациентот, со тоа што се препорачува стандардна терапија со хепарин во акутната фаза, следена со орална антикоагулантна терапија во текот на 3-6месеци после мозочниот удар.

Тромбозата на венските крвни садови е невообичаена причина за мозочен удар во однос на артериската болест, меѓутоа е важна поради потенцијалниот морбидитет. Венската тромбоза истотака може да биде асоцирана со други компликации кои бараат соодветен терапевтски пристап.

Литература: 1. Towbin A. The syndrome of latent cerebral venous thrombosis: its frequency and relation to age and congestive heart failure. Stroke. May-Jun 1973;4(3):419-30. 2. Daif A, Awada A, al-Rajeh S, et al. Cerebral venous thrombosis in adults. A study of 40 cases from Saudi Arabia. Stroke. Jul 1995;26(7):1193-5. 3. Ferro JM, Lopes MG, Rosas MJ, et al. Long-Term Prognosis of Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis. results of the venopor t s tudy. Cerebrovasc D is . 2002;13(4):272-8.4. Buccino G, Scoditti U, Patteri I, et al. Neurological and cognitive long-term outcome in patients with cerebral venous sinus thrombosis. Acta Neurol Scand. May 2003;107(5):330-5. 5. Tardy B, Tardy-Poncet B, Viallon A, et al. D-dimer levels in patients with suspected acute cerebral venous thrombosis. Am J Med.

5

ИЗВAДОК

ВОВЕД

ЦЕЛ НА СТУДИЈАТА

МАТЕРИЈАЛИ

бидат корисни терапевтски алтернативи.Клучни зборови: јувенилна миоклонусна

Ј у в е н и л н а т а м и о к л о н у с н а епилепсија, валпроична киселина, нови епилепсија (ЈМЕ) е генетски одреден, антиепилептични лекови.вообичаен идиопатски генерализиран ___________________________________синдром кој претставува 5-10% од сите епилепсии. Се карактеризира со тријада на миоклонични грчеви, генерализирани Ј у в е н и л н а т а м и о к л о н у с н а тонично-клонични напади и абсанси. е п и л е п с и ј а ( Ј М Е ) е г е н е т с к и

Целта на студијата е да се процени д е т е р м и н и р а н , и д и о п а т с к и ефикасноста на алтернативните лекови генерализиран синдром кој претставува 5-кога лек од прва линија, валпроичната 10% од сите епилепсии (1) . Се киселина (ВПА), не е ефикасен кај карактеризира со тријада на миоклонични јувенилната миоклонусна епилепсија грчеви, генерализирани тонично-клонични (ЈМЕ). напади (ГТКН) и абсанси (2). Валпроат

Дваесет и три пациенти со ЈМЕ кај (ВПА) е лек од прв избор, со кој се кои контролата на нападите беше постигнува потполна контрола на неуспешна (13) или имале несакани нападите кај околу 80% од пациентите (3). странични ефекти (10) од ВПА, отпочнаа Околу 20% од пациентите на ВПА не со различни лекови според специфичните постигнуваат комплетна контрола на варијабли на лековите. нападите или имаат нетолерантни

Клоназепам (КНЗ) беше додаден странични ефекти.кај три пациенти само со перзистентни м и о к л о н и и . К а ј п а ц и е н т и с о неконтролирани миоклонии и тонично- Целта на студијата е да се процени клонични напади беа воведени воведени: ефикасноста на алтернативни лекови кога ламотригин (ЛТГ) кај 10, топирамат (ТПМ) лекот од прва линија, валпроичната кај 3, леветирацетам (ЛЕВ) кај 3 и к и с ел и н а ( В П А ) , н е ус п е в а к а ј фенобарбитон (ФБ) кај 4. Периодот на јувенилнусна миоклонична епилепсија набљудување беше 6 месеци. (ЈМЕ).

КНЗ беше ефективен кај сите три пациенти во супресија на миоклониите. Во ЛТГ групата еден пациент беше исклучен Беа вклучени дваесет и три поради појава на исип а друг поради пациенти со сигурна дијагноза на ЈМЕ влошување на треморот кога се додаде според дијагностичкиот протокол на ЛТГ на ВПА. Од преостанатите 8 пациенти, Меѓународната Лига за борба против 3 немаа напади а значајнио намалување епилепсијата, кај кои контролата на се случи кај 2. Влошување беше нападите беше недоволна (13 пациенти) забележано кај 2, а еден беше без ефект. или имале странични ефекти (10) на ВПА. ТМП беше ефикасен кај 1, а ЛЕВ и ФБ кај 2 Беа воведени различни лекови според од пациентите. индивидуалните каркатеристики на

Кај пациентите со ЈМЕ, кај кои ВПА пациентите. Клоназепам (КНЗ) беше е неуспешна, ЛТГ, ЛЕВ и ТПМ од поновите воведен кај три пациенти само со антиепилептични лекови (АЕЛ), како и КНЗ п е р з и с т е н т н и м и о к л о н и и . К а ј и ФБ. Кај селектирани пациенти, може да преостанатите пациенти само со

АЛТЕРНАТИВИ НА ВАЛПРОИЧНАТА КИСЕЛИНА КАЈ ЈУВЕНИЛНАТА МИОКЛОНУСНА

ЕПИЛЕПСИЈА

Цветковска Е, Кузмановски И, Чепреганова-Чанговска Т., С.Арсова-Хаџи АнѓелковскаУниверзитетска Клиника за неврологија, Скопје, Р. Македонија

22

6

неконтролирани миоклонии и тонично- истражувањето на алтернативи (5). клонични напади или нетолерирани Иако ограничени во термини на странични ефекти беа воведени: големиот број вклучени пациенти и ламотригин (ЛТГ) кај 10, топирамат (ТПМ) методологијата, неколку заклучови може кај 3, леветирацетам (ЛЕВ) кај 3 и да се изведат од оваа опсервациона фенобарбитон (ФБ) кај 4. Вредностите на студија:ВПА останаа исти кај неконтролираните � Кај пациентите со ЈМЕ кај кои со ВПА не пациенти или беа снижени и дури се постигна комплетна контрола на повлечени во групта со несканаи ефекти. нападите или се јавија несакани ефекти, Дозите на лековите беа титрирани и ЛЕВ, ЛТГ и ТПМ од поновите АЕЛ се прилагодени спроед терапевтските ефикасен избор;ефекти. Периодот на опсервација беше 6 � Понекогаш, кај селектирани пациенти и месеци. ситуации КНЗ и ФБ од постарите АЕЛ може

да бидат корисни терапевтски агенси. Нашите резултати се во согласност

Пациентите беа на возраст од 13-25 с о п р и с т а п н а т а л и т е р а т у р а з а г о д и н и ( п р о с е к 1 6 , 4 г о д и н и ) . третманските опции кај ЈМЕ. Треба да се Распределбата према пол беше еднаква: има на ум дека ФБ е ефикасен во 12 женски и 11 машки. контролирање на ГТКН и миоклоничните

КНЗ во дози од 1-4 mg/daily беше напади, но може да ги егзацербира ефикасен кај сите 3 пациенти во супресија абсансите; а КНЗ е ефиксен лек, но може на миоклониите. да не ги супримира и дури може да ги

Еден пациент во ЛТГ групата беше преципитира ГТКН. Од новите АЕЛ, ЛЕВ исклучен поради појава на исип а друг поради својата ефикасност во сите типови поради влошување на треморот кога ЛТГ напади и сигурен профил е најветувачкиот беше додаден на ВПА. Од преостанатите 8 супститут за ВПА; тој е единствениот нов пациенти, 3 немаа напади, а значајно АЕЛ тестиран во рандомизирани намалување се случи кај 2. Влошување контролирани студии (6).беше забележано кај 2, а еден беше без ЛТГ е ефикасен во контролирање значителен ефект. Дозите на ЛТГ беа 100- на ГТКН и апсанси, но може да ги зголеми 200mg/дневно. миоклоничните грчеви додека ТПМ е

ТПМ беше ефикасен кај 1 пациенти ефикасен кај примарните ГТКН, но има во доза од 100 mg/дневно. Два од три слабо анти-абсансно и антимиоклонично пациенти кога беше додаден ЛЕВ во дејство (7).средна доза од 1500mg/дневно постигнаа потполна контрола. Додавање на ФБ Литература

1. Jallon P, Latour P. Epidemiology of Idiopathic 100mg/дневно на ВПК кај 2 од 4 пациенти Generalized Epilepsies. Epilepsia 2005; резултираше во значително намалување 46(Suppl.9):10-14.во честотата на нападите. 2. Janz D, Christian W. Impulsive–petit mal. In: Вкупно кај 14 (61%) од 23 пациенти Malafosse, Genton P, Hirsch E, et al. eds. додавањето на втор лек резултираше во Idiopathic generalized epilepsies. London:John подобрена контрола на нападите. Кај 9 Libbey, 1994;229-51.пациенти (39%) беше постигната 3.Panayiotopoulos C. A clinical Guide to epileptic комплетна контрола на нападите, а кај Syndromes and their treatment.2002 Bladon

други 5 (22%) намалување поголемо од medical publishing 9-10.

50% во денови со миоклонични напади. 4. Panayiotopoulos C. Treatment of typical absence seizures and related epileptic syndromes. Pediatr Drugs 2001;35:307-316.

ВПА е најефикасен лек, со кој се 5. Wheless JW, Sankar R. Treatment strategies for постигнува потполна контрола на myoclonic seizures and epilepsy syndromes with

myoclonic seizures. Epilepsia 2003;44(Suppl нападите кај ~80% од пациентите со ЈМЕ. 11):27-37.Дозата зависи од тежината на ЈМЕ. 6. Grunewald R. Levetiracetam in the treatment of Вообичаената доза е 500 mg два пати idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia. дневно, но резистентните случаи бараат 2005;46 Suppl 9:154-605.

повисоки дози и до 1500 mg два пати 7. Levisohn PM, Holland KD. Topiramate or

дневно (4). Несаканите ефекти на ВПА и valproate in patients with juvenile myoclonic нејзиниот недостаток во ефикасноста кај epilepsy: A randomized open-label comparison. 20% од пациентите со ЈМЕ го забрзаа Epilepsy Behav. 2007;10(4):547-552.

РЕЗУЛТАТИ

ДИСКУСИЈА

7

ИЗВАДОК

МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДИ

ВОВЕД

РЕЗУЛТАТИ

ЦЕЛ

на тироидните хормони и тиреотропинот.

Нарушувањата на серумските концентрации на тироидните хормони и ТСХ под дејство на антиепилептици се Во студијата беа вклуцени 11 одамна опишани во литературата. пациенти на возраст помеќу 18 и 53 Дејствата на антиепилептиците од години од кои 6 мажи 5 жени. Пациентите поновата генерација врз тироидната беа селектирани од Клиниката за функција се помалку истражувани. неврологија. Седум од нив èмаа со

Цел на овој труд е да се утврди локализација врзана епилепсија ( влијанието на антиепилептичната парцијални комплексни напади со или без терапија со ламотригин кај пациенти со секундарна генерализација), останатите 4 епилепсија врз серумските концентрации - идиопатска генерализирана епилепсија. на тироидните хормони и тиротропинот. Сите пациенти беа на монотерапија со

Во студијата беа вклучени 11 ламотригин во период од најмалку една пациенти кои повеќе од една година беа на година. Кај 9 пациенти ламотригинот беше монотерапија со ламотригин. Кај ниту еден прв антиепилептик со кој е третирана пациент не беа регистрирани вредности на болеста, а останатите 2 пациенти сТ4, сТ3 и ТСХ надвор од нормалниот ранг. претходно биле на терапија со тегретол.___________________________________ Проценка на тироидната функција

беќе направена во тироидната единица на Институтот за патофизологија и нуклеарна медицина. Со цел да се направи проценка

Медикаментите кои се користат при на тироидниот статус кај сите пациенти третманот на епилепсијата многу често бече направен ултрасонографски преглед давааат нарушувања на серумските на тироидната жлезда , и беа одредени концентрации на различни хормони. Овие слободниот тироксин (сТ4), слободниот медикаменти можат да предизвикаат и тријодтиронин (сТ3) и тиреотропинот нарушувања на хипоталамо - хипофизната (ТСХ). Тироидните хормони и ТСХ беа оска. Познати се нарушувањата на одредени со флуороимунолошки методи тироидните хормони и тиреотропинот под со комерцијални китови.де јство на антиепилептици к ако карбамазепинот, дифенил хидантоинот и в а л п р о а т о т . Д е ј с т в а т а н а антиепилептиците од поновата генерација Ултрасонографски тироидната врз серумските концентрации на жлезда кај сите пациенти беше со тироидните хормони се помалку нормална големина и форма и изоехогена истражувани. структура. Само кај двајца пациенти беше

забележана лесна нехомогеност во структурата која не отстапуваше многу од нормалниот наод. Овие пациенти беа

Цел на овој труд е да се утврди повикани на контролен преглед.влијанието на антиепилептичната Вредностите на тироидните терапија со ламотригин кај пациенти со хормони и ТСХ кај сите испитаници беа во епилепсија врз серумските концентрации рамките на нормалниот опсег. Неможеше

ТИРОИДЕН СТАТУС КАЈ БОЛНИ СО ЕПИЛЕПСИЈА ТРЕТИРАНИ СО ЛАМОТРИГИН

Угринска А, Цветковска ЕИнститут за патофизиологија и нуклеарна медицина, Клиника за неврологија

33

8

да се забележи тенденција на отклон на субклиничката хипотиреоза е од особено вредностите кон горните или долните значење кај пациентите во оваа возраст.Во нормални вредности кај ниту еден од нашата студија беа вклучени само испитуваните хормони. возрасни пациенти но, со оглед на

Ка ј два јца испитаници беа скудноста на информации за дејството на забележани вредности за ТСХ кои ближеа ламотригинот на тироидниот статус кај до долната нормална граница 0,6 и 0,7 децата сметаме дека проширувањето на microU/ml(нормално од 0,4 до 4,5 студијата кај педијатриските пациенти ќе microU/ml) и ка ј еден испитаник биде од посебен интерес и ќе даде вредностите ближеа до горната нормална дополнителни информации за дејството граница- 4.2 microU/ml.Овие пациенти беа на овој антиепилептик врз хомеостазата на повикани на контролен преглед. тироидните хормони.

Многу одамна се опишани во Резултатите од нашата студијата литературата нарушувања на серумските потврдуваат дек а терапи јата со концентрации на тироидните хормони под ламотригин кај возрасни пациенти не дејство на антиепилептиците. При тоа влијае на тироидниот статус.најчесто постојат соопштенија за намалени вредности на Т4 или сТ4 и нормални вредности на ТСХ кај возрасни пациенти третирани со карбамазепин и Литературафенитоин. Ваквите наоди се објаснувани

1. ZimmermanAE. The Biology of со зголемување на тироксин врзувачкиот Hormones; vo: Epilepsy: A Comprehensive г л о б у л и н ( 1 ) , н е д о с т а т о ц и н а Textbook; eds Engel J, Pedley A; Lippincott-лабораториските техники(2) индукција на Raven, 1997:1989-1997хепаталните ензими. Иако проблемот е 2. Surks MI,DeFesi CR. Normal serum free

одамна познат сеуште постојат низа thyroid hormone concentrations in patients treated непознаници и несогласувања за with phenytoin and carbamazepine. A paradox механизмот на кој настануваат овие resolved. JAMA.1996;275(19):1495-1498пореметувања и за нивното клиничко 3. Benedetti MS,Whomsley R, Baltes значење. Дејството на антиепилептиците E,Tonner F.Alteration of thyroid hormone

homeostasis by ant iepi lept ic drugs in од поновата генерација врз тироидниот humans:involvement of glucuronosyltransferase статус е помалку истражувано. Во induction.Eur J Clin Pharmacol.2005 ;61(12):863-л и т е р т у р а т а с е н а в е д у в а д е к а 72ламотригинот воопшто или минимално ја 4. Eiris-Punal J, Del Rio-Garma M, Del Rio-нарушува хомеостазата на тироидните Garma MC, Lojo-Rocomonde S, Novo-Rodrigez I,

хормони(3) .Ваквите наоди се во Castro-Gago M. Long-term treatment of children согласност и со резулатите во нашата with epilepsy with valproate or carbamazepine студија каде не добивме никакво may cause subclinical hypothyroidisam. отстапување од нормалните вредности на Epilepsia. 1999; 40(12):1761-1766сТ4, сТ3 и ТСХ ка ј болните на 5. Yuksel A, Yalcin E, Cenani A. Influence of

long – term carbamazepine treatment on thyroid монотерапија со ламотригин. Бројот на function. Acta Paediatr Jpn. 1993;35(3):229-232испитаници во студијата е недоволен за да

можеме посериозно да коментираме отклон на вредностите на испитуваните хормони кон граничните нормални вредности. Интересни се податоците за дејството на антиепилептиците од постарата генерација кај педијатриските пациенти. Кај оваа возрасна група авторите покрај намалување на Т4 и сТ4 соопштуваат и пореметувања на ТСХ и нарушен одговор на ТСХ на тиреотропин ослободувачкиот хормон(ТОХ)(4.5). Ваквите сопштенија се од особено значење бидее ј ќи третманот на

ДИСКУСИЈА ЗАКЛУЧОК

9

ИЗВАДОК

МАТЕРЈАЛ И МЕТОДОЛОГИЈА

ВОВЕД

РЕЗУЛТАТИ И ДИСКУСИЈА

точниот механизам преку ко ј се манифестираат овие конвулзии и

На невропсихијатриската и последиците од нив ( 3 ), како и детската клиника при Клиничкиот центар н е с и г ур н о с т во те р а п е вс к и от и во Приштина, за период од 1996 -2000 етиолошкиот пристап посебно во однос на година, анализиравме 117 деца со превенција на рецидивите ( 4 ).фебрилни конвулзии, ( 66 момчиња, или 56,41 % и 51 девојчиња, или 43, 5 % ).Статистички беше употребен Х2 тест, базиран на непараметрични информации. Беа анализирани 117 деца со Кај 52 деца ( 44,44%) констатиравме фебрилни конвулзии, дијагностицирани атипична форма на конвулзии(complexes, според критериумите на Комисијата за комплексни ), додека кај 65 деца (55,56%) Епидемиологија и Дијагностика на типична форма(simples, прости ).Кај Меѓународната Асоцијација за Епилепсија групите што ги анализиравме имавме (5), поделени во 2 групи: атипични можност да ги нотираме следните (комплексни) и типични(симплекс). Беа поединости : кај групата со атипични употребени специјално припремени фебрилни конвулзии кај 69,23 % формулари, со податоци за анамнезата, обсервирани се промени на ЕЕГ-рамот од х е т е р о а м н е з а т а с о с л е д н и в е типот на дизритмичност и иритации, информации: видот, возраста ( периодот ) додека кај типичните само кај 3,08%; на појавување на фебрилните конвулзии, ризична возраст околу првата година; п р в и о т к о н в у л з и в е н н а п а д , средно траење на нападите околу 15 в р е м е т р а е њ е т о н а н а п а д о т , минути; доминираат инфекциите на дијагностицирање на придружната болест, респираторните патишта; невролошките било инфективна или пак друга болест, наоди нормални; средна вредност на висина на телесната температура( фебрилноста помеѓу 38 и 39 степени C. фебрилност) во моментот на нападот Клучни зборови - фебрилни конвулзии , придружни болести како фаворизирачки ЕЕГ. фактори, нивниот терапавтски третман со ___________________________________ акцент врз превентивниот третман по

првиот напад или рецидивниот напад како и видови на примени лекарства.

Кај сите анализирани случаи кои Ф е б р и л н и т е к о н в у л з и и в о имале фебрилни конвулзии беше

најраното детство, претставуваат направен електроенцефалографски сериозен проблем, во прв ред по здравјето запис, во интервал од 10 или повеќе на децата, но и за семејството денови од првиот или последниот напад,

Многу процеси во врска со во будна состојба или во состојба на фебрилните конвулзии се познати, сепак спонтан сон во текот на денот. постојат нејаснотии и несогласувања помеѓу епилептолозите во врска со: постоењето на гени одговорни за конвулзиите (1 ) , можноста за Резултатите се претставени со табели .трансформација на болеста во епилепсија Д о б и е н и т е и н ф о р м а ц и и с е ( 2 ), двосмисленост при определување на класифицирани според возрасните групи

СПЕЦИФИКИ НА ФЕБРИЛНИТЕ КОНВУЛЗИИ И КЛИНИЧКА ЕЛЕКТРОЕНЦЕФАЛОГРАФИЈА

Валбона ГовориНеуропсихијатриска клиникаКлинички Центар- Приштина

44

10

во момент на првиот напад и според видот Табелата број 2 ги содржи на конвулзијата. резултатите од анализата на фебрилните

конвулзии според видот: атипични и Табела 1 типични како и според возраста на децата

во моментот на првиот напад.Повеќето од децата или 47.01 % ( 55

случаи) го претрпеле првиот напад во текот на првата година од животот а кај оние деца на возраст од 5-6 или повеќе години бројката е помала т.е. изнесува 2.56 %.

Од целокупниот број на деца т.е. 52 деца кои претрпеле атипични конвулзии,

Во табелата бр. 1 претставени се повеќе од половината односно 55.77 % податоци во врска со фебрилните отпаѓаат на оние кои го претрпеле нападот конвулзии според видот и полот на детето.. во првата година од животот , и оваа бројка Целокупниот број на децата беше 117 од во споредба со секоја група поодделно кои 66 момчиња ( или 56.41 %) И 51 претставува значајна бројка. ( x² = 30.48, p девојчиња (или 43.59 %).од овие, 52 деца ( > 0. 0.1). Во однос на другите возрасни или 44.44 %) имаа атипични фебрилни групи, поголемиот број на атипични конвулзии а 65 деца ( или 55.56 %) имаа конвулзии беа забележани кај деца кои го типични фебрилни конвулзии, од кои 59.62 претрпеле првиот конвулзивен напад на % беа момчиња и 40.38 % девојчиња. возраст од 4 години 26.92 % ( 14 случаи ) Според статистичкиот тест, цитираните споредено со целокупната бројка на п од ат о ц и н е м а а с и г н и ф и к а н т н о атипични напади.статистичко значење ( х² = 019, p > 0. 0.5). Кај типичните конвулзии, разликата Основната цел беше да се увиди е мала доколку нападот бил претрпен структурата на екстензија на фебрилните помеѓу првата година од животот т.е. 40 % ( конвулзии и евентуалните разлики помеѓу 26 случаи) или втората година од животот половите. Поделбата на полови не 38 % ( 25 случаи). Типичните конвулзии влијаеше на квалитетот на добиените претпени на возраст помеѓу третата и резултати. четвртата година од животот се

Во литературат слична структура е претставени во иста структура т.е. 10.77 % нотирана за деца во Малезија ( Deng CT (7 а наспроти ова ние немаме констатирано каде односот помеѓу половите е 1.5 : 1 во случаи на типични конвулзии по четвртата прилог на момчињата, како и на година. Поделбата на случаи според типот тајландските деца ( 8 ) кај кои не била на конвулзии и возраста од појавата на констатирана голема разлика помеѓу првиот напад покажува коефициент кој е половите, додека за односот помеѓу значајно висок (x² = 30.48, p < 0. 0.1).типичните и атипичните форми, различни Ова е впрочем нормално, бидејќи автори имаат различен пристап и бројките децата на мала возраст се многу повеќе осцилираат помеѓу 74% за типичниот тип склони кон фебрилни конвулзии ( 11 ) како кај Saw и Lim ( 9 ), 66.7 % кај Deng ( 7 ) отколку повозрасните деца. Овој феномен и 48 % кај Verbugh ME ( 10 ). Нашите е студиран од страна на голем број автори ( резултати се дел од овие осцилирачки 12 ) кои констатирале дека нападите се бројки . почести до возраста од една година, а

посебно во првите 6 месеци од животот ( 13 Табела 2 ). Тоа е возраст кога децата се склони да

реагираат со фебрилни конвулзии на пока£ување на телесната температура, од вирусно, или бактериско потекло (14), посебно кога во фамилијарната историја веќе имало случаи со конвулзии или епилепсија.

О с т а н у в а н е о б ј а с н и в о зголемувањето на фреквентноста на фебрилните конвулзии кај децата кои припаѓаат на возрасната група од 4 години

Табела 1 Фебрилни конвулзии кај децата

Според полот

Фебрилни конвулзии

Пол

Машки Женски

Вкупно

Б % Б % Б % Атипични Б 31 59.62 21 40.38 52 100.00

% 46.97 - 41.18 - 44.44 - Типични Б 35 53.85 30 46.15 65 100.00

% 53.03 - 58.82 - 55.56 - Вкупно Б 66 56.41 51 43.59 117 100.00

% 100.00 - 100.00 - 100.00 - X2= 0.191611 P>0.05

Табела 2 Фебрилни конвулзии кај деца

Возраст при првиот напад според видот

Тип на конвулзија

Атипична Типична

Вкупно Возраст при

првиот напад B % B % B %

Прва година 29 55.77 26 40.00 55 47.01

Втора година 1 1.92 25 38.46 26 22.22

Трета година 2 3.85 7 10.77 9 7.69

Четврта годиина 14 26.92 7 10.77 21 17.95

Петта година 3 5.77 0.00 3 2.56

Шеста година и + 3 5.77 0.00 3 2.56

Вкупно 52 100.00 65 100.00 117 100.00

X2= 30.48 P<0.01

11

во споредба со другите возрасни групи: 2 многу повеќе одошто фебрилни конвулзии години и 3 години. како показатели на паѓање на прагот за

Идентичноста на првата фебрилна конвулзии. Овој ист автор му ја припишува конвулзија од типичен вид во двете први првично на генетскиот фактор врската возрасни групи : 1 година или 2 години ( 40 помеѓу конвулзиите и епилепсиијата како % и 38.46 %) не е зачудувачка бидејќи, резултат на последните докази на овие први две возрасни групи се молекуларната генетика која докажува најризични. Истите резултати се постоење на одреден број специфични забележана и кај други автори ( 11, 13, 15), синдроми поврзани со фебрилните според кои фебрилните конвулзии се конвулзии.појавуваат токму на оваа возраст. Offringa На табелата бр. 4 се наоѓаат со сораб. ( 8 ) прецизира дека 5.4 % од податоци за видот на ЕЕГ промените , случаите со фебрилни конвулзии се според фебрилните конвулзии.забележани кај децата со позитивна анамнеза на конвулзии во фамилијарната Табела 4 Фебрилни конвулзии кај историја. Fredj со сораб. ( 39 ) прецизира деца(ЕЕГ според видот) дека 4 % од сите деца, воглавном, манифестираат фебрилни конвулзии како резултат на фамилијарната историја, или директно од нивните родители- како прва генерација, или од роднините ( вујковци, чичковци, дедовци, баби како втора наследна генерација.

П о д а т о ц и т е в о в р с к а с о фебрилните конвулзии кај децата, со ставен акцент на времетраењето на првиот напад, споредено со типот на конвулзијата, се претставени во табела 3.

Табела 3 Фебрилни конвулзии кај децата Кај 32.48 % деца ( 38 случаи) со фебрилна Времетраење на првиот напад според конвулзија имало промени на ЕЕГ. видот Најмногу промени на ЕЕГ според типот на

промените се однесуваат на ритмичките нерегуларности и на иритациите. Кај типичните форми на фебрилните конвулзии само во два случаи се забележани иритативни промени .

Многу автори ( 18, 19 ) го делат мислењето дека ЕЕГ кај фебрилните конвулзии не дава многу релевантни податоци. Меѓутоа, 5 % од нашите

Во однос на присутност или испитаници со бенигни фебрилни отсутност на податоци за времетраењето конвулзии покажуваат промени на на нападот очигледно е дека кај повеќето ЕЕГ(Сл.1 и 2 ). Ова мислење се совпаѓа со случаи односно во 71.79 % ( 84 случаи) мислењето и на други автори ( 18 ), нема податоци а во 28.21 % ( 33 случаи) посебно за случаите на деца на возраст од имало податоци за времетраењето на 4 години врз коишто направивме анализи конвулзиите за време на првиот напад. на овој тип на фебрилни конвулзии. Јасно

Кај сите случаи на атипични е дека типичните фебрилни конвулзии не фебрилни конвулзии за коишто имаме поттикнуваат многу промени на ЕЕГ ( 19 ) податоци, нападот траел помалку од 15 во споредба со атипичните фебрилни минути, исто како и кај повеќето случаи со конвулзии кога во повеќе наврати типични фебрилни конвулзии. регистрираните промени се погрешно

Некои автори ( 17 ) се на мислење интерпретирани како ,, епилептични,,. дека некои видови на епилепсија се Меѓутоа во реалноста нема показатели манифестираат повеќе после фебрилните дека тие ќе се развијат во епилепсија ( 20 ).конвулзии кои траат повеќе од 15 минути како рекурентни фебрилни конвулзии

Табела 3 Фебрилни конвулзии кај деца

Времетраење на првиот напад според видот

Тип на конвулзија

Атипична Типична

Вкупно Времетраење На првиот

напад Б % Б % Б %

< 15 мин 9 17.31 18 27.69 27 23.08

15-30 мин 2 3.08 2 1.71

> 30 мин 4 6.15 4 3.42

Со податоци N 9 17.31 24 36.92 33 28.21

Вкупно % 27.27 - 72.73 - 100.00 -

Табела 4 фебрилни конвулзии кај деца

ЕЕГ според видовите

Вид на конвулзиите

Атипични Типични

Вкупно

ЕЕГ

Б % Б % Б %

Дисритмија 16 30.77 16 13.68

Фокус 4 7.69 4 3.42

Иритација 9 17.31 2 3.08 11 9.40

Комплекс mv 5 9.61 5 4.27

Пароксизам 2 3.85 2 1.71

Со промени Б 36 69.23 2 3.08 38 32.48

Вкупно % 94.74 - 5.26 - 100.00 -

Без промени Б 16 30.77 63 96.92 79 67.52

Вкупно % 20.25 - 79.75 - 100.00 -

12

Сл.1 Епилептичен фокус Т- десно систем се сметаат за на ј големи предизвикувачи на високи температури кои ги поттикнуваат фебрилните конвулзии и кои без сомнение се релевантен фактор за појавата на истите.Сумирајќи ги резултатите од нашето иследување, можеме да ги изведиме следните заклучоци : разликите помеѓу машкиот и женскиот пол не се сигнификантни; двата пола се подеднакво застапени ;најризична возраст за фебрилните конвулзии е околу првата година од животот; времетраењето на првиот напад е околу 15 минути без

Сл.2 Специфичен пароксизмален дешарж разлика на видот на конвулзиите; кај на SW комплекси децата со атипични фебрилни конвулзии

промените на ЕЕГ-мот го поминуваат процентот од 70%, додека кај децата со типични фебрилни конвулзии промените се незначителни, околу 3%; промените се од иритативен карактер, многу поретко од фокален; доминираат инфекциите на горниот респираторен систем како: к а т а р а л н а а н г и н а , а к а ј е д е н незабележителен број можни се и други видови на инфекции.

Литература

1. Berkovic SF, Scheffer IE. Febrile Во табелата бр. 5 дадени се резултати за seizures: genetics and relationship to other превалентност на инфекциитеepilepsy syndromes. Curr Opin Neurol 1998 Apr;

11 (2): 129 – 34.

2. Stenklyft PH, Carmona M. Febrile seizures. Emerg Med Clin North Am 1994 Nov; 12

(4): 989 – 99.

3. Eric JN, Steven EH, Robert CM. Molecular Neuropharmacology. International Edition. New York: The McGraw-Hill Companies,

Inc. 2001: 479 – 502.

4. Baumann R J. Treatment of the child with simple febrile seizures. Pediatrics 1999;103: 86.5. Commision on Epidemiology and Prognosis of the International League against Од целокупниот број испитани деца Epilepsy. Guidelines for epidemiologic studies on

со фебрилни конвулзии, во повеќето epilepsy. Epilepsia 1993; 34: 592 – 6.случаи, децата имале инфекција од типот 6. Jasper HH, Ward AA, Pope A. Basic на катарална ангина ( 3.77 %), потоа mechanisms of epilepsies. J & A, Churchill Ltd, бронхопнеумонија ( 5.13 %). Разликата London 1969: 83 – 92.помеѓу случаите со инфекција на 7. Deng CT, Zulkifli HI, Azizi BH. Febrile респираторниот систем или други seizures in Malaysian children: epidemiology and инфекции е висок статистички показател - clinical features. Med J Malaysia 1994 Dec;

p < 0.01.49(4):341 – 7.Голем број други автори го 8. Offringa M, Hazebroek-Kampschreur AA, поврзуваат почетокот на конвулзиите со Derksen-Lubsen G. Prevalence of febrile seizures покачувањето на телесната температура in Dutch schoolchildren. Pediatr Perinat Epidemiol

како последица од инфекции ( 21 ) на начин 1991 Apr; 5(2): 181 – 8.што инфекциите на респираторниот

Табела 5 Фебрилни конвулзии кај децата

Превалентност на инфекциите

Видови конвулзии

Инфекции Атипични Типични

Вкупно

Вкупно испитаници

Б % Б % Б %

52 100.00 65 100.00 117 100.00

Катарална ангина

11 21.15 25 38.46 36 30.77

бронхитис 2 3.85 1 1.54 3 2.56

бронхопневмонија 1 1.92 5 7.69 6 5.13

ентероколит 1 1.92 3 4.62 4 3.42

сепса 1 1.92 1 1.54 2 1.71

менингит 2 3.85 1 1.54 3 2.56

13

9. Saw AH, Ho L, Lim KW, Cheng HK. for phenobarbital and the electroencephalogram.

Febrile convulsion – a clinical survey and a review Clin Electroencephalogr 1991 Jan; 22 (1): 5 – 12.

of its current concept of management. J Singapore 19. Eric JN, Steven EH, Robert CM. Molecular Neuropharmacology. International Pediatr Soc 1989; 31 (3 –4): 143 – 6.Edition. New York: The McGraw-Hill Companies, 10. Verbugh ME, Brujinzeels MA, et al. Inc. 2001: 479 – 502.Incidence of febrile seizures in the Netherlands. 20. Lagerlund TD, Cascino GD. Cicora KM. Neuroepidemiology 1992; 11 (4 – 6): 169 – 72.Long-term electroencephalografic monitoring for 11. Doerfer J, Wasser S. An epidemiologic diagnosis and management of seizures. Mayo study of febrile seizures and epilepsy in children. Clin Proc 1996; 71 (10): 1000 – 6.Epilepsy Res 1987 Mar; 1 (2): 149 – 51.21. Stenklyft PH, Carmona M. Febrile 12. Hirtz DG, Nelson KB. The natural history seizures. Emerg Med Clin North Am 1994 Nov; 12

of febrile seizures. Annu Rev Med 1983; 34:453 – (4): 989 – 99.

71.22. Baumann R J. Treatment of the child with 13. Gorman RJ, Snead OC. Febrile seizures. simple febrile seizures. Pediatrics 1999;103: e86.

Am Fam Physician 1979 Jan; 19 (1): 101 – 4.23. Singhi PD, Jashree K. Febrile seizures:

14. Mandell M, Douglas F, Benett K. an update. Indian Pediatr 1995 May; 32 (5): 564 – Principles and Practice of Infectious diseases.

72.Churchill Livingstone, London, V edition 2000; 1 –

24. Brouwer OF, Kamphuis DJ, Begeer JH. 3258. Febrile convulsions: prognosis and treatment. 15. Berg AT. Are febrile seizures provoked by Ned Tijdschr Geneeskd 1996 Sep; 140 (36): 1801 a rapid rise in temperature? Am J Dis Child 1993 – 4.Oct; 147 (10): 1101 – 3.

25. Poth RA, Belfer RA. Febrile seizures: a 16. Fredj M, Kacem-Ezzahi A, Kallel M, Miladi clinical review. Compr Ther 1998 Feb; 24 (2): 57 – N, Mrabet A, Yaacoub M. Treatment of febrile

63.convulsions. Tunis Med 1999 Apr; 77 (4): 195 – 6.

26. Roger J, Bureau M, Dravet Ch, Genton P, 17. Berkovic SF, Scheffer IE. Febrile Tassinari CA, P Wolf. Les syndromes seizures: genetics and relationship to other epileptiques, 3 eme edition, 2002, 145-153 i 369-epilepsy syndromes. Curr Opin Neurol 1998 Apr; 389, John Libbey11 (2): 129 – 34. 27. Kuzniecky R, Jackson G. Magnetic

R e z o n a n c e i n E p i l e p s y , s e c o n d 18. Millichap JG. Management of febrile edition,Elsevier, 2005 seizures: current concepts and recommendations

14

15

ИЗВАДОК

ВОВЕД

м от о р н и , с е н з и т и в н и , п с и х и ч к и пореметувања, пореметување на свеста);

Анализирани се етиолошките 2. коморбидни состојби ( фокални мозочни фактори на провоцираните ЕН и на Е кај 36 лезии, невродегенеративни болести, стари лица, на возраст од 60-80 год. скелетни контрактури, интернистички Користени се клинички и параклинички заболувања), поради кои типичните методи ( ЕЕГ, евоцирани потенцијали, КТ и клинички манифестации на епилепсијата НМР на мозок). стануваат атипични. Старите лица со Е

Провоцирачки фактори за ЕН кај имаат два до три пати поголем морталитет стари лица се: метаболни промени, отколку општата популација (3). Одредени токсични фактори, употреба на лекови кои болести, одредени токсични и метаболни го намалуваат конвулзивниот праг. нарушувања кои се среќаваат кај старите Фокалните епилепсии, (симптоматски и лица, често водат до појава на ЕН и Е криптогени) се најчести кај старите каков што е случајот со мозочните удари, лица.Мозочниот удар е чест етиолошки повредите на главата, мозочните тумори, фактор на Е кај старите лица. АЕТ треба да д е м е н ц и и т е , х и п о г л и к е м и ј а , се раководи од видот на епилепсиите, од х и п е р гл и к е м и ј а , х и п о к а л це м и ј а , етиолошките фактори , фармако- х и п о н а т р е м и ј а , б у б р е ж н а кинетските и фармакодинамските инсуфициенција, употреба на лекови. карактеристки на АЕЛ кај старите лица, Појавата на ЕН и Е од своја страна го коморбидните состојби и квалитетот на зголемен морбидитет кај старите лица. животот, со цел да се воспостави добра Чести се фрактурите поради високата контрола на ЕН, без појава на сериозни преваленција на остеопорозата кај оваа несакани дејства. популација, повредите на главата може да Клучни зборови: епилептични напади, д о вед ат д о и н т р а це р еб р а л н и и епилепсија, стари лица субдурални крварења, ЕН може да ги ___________________________________ влошат постоечките морбидитети . На

пример лесна дисфазија да премине во афазија, хемипареза во хемиплегија, да се влошат когнитивните функции, да се

Според современата евиденција, влоши психолошкото функционирање, инциденцата и преваленцата на посебно со влошување на постоечка е п и л е п т и ч н и те н а п а д и ( Е Н ) и депресија (5). Поради големиот епилепсиите ( Е) покажува пораст кај стари морбидитетот и морталитетот кај лица и е два до три пати поголема од онаа недијагностицирана Е која може да се кај деца која според старите искуства контролира во 80% од случаите кај стари важеше за најголема во првите 10 год од лица (3), потребно е подобрување на животот ( 1, 2, 3). И покрај ваквата сознанието за навремена и правилна фрекфенција на ЕН и Е кај стари лица, дијагноза и третман на Е кај стари лица. дијагнозата не се поставува кај 30 % од Целта на трудот е да се анализираат случаите над 60 год во текот на една етиолошките фактори на ЕН и Е кај стари година од почетокот на манифестациите. лица и да се дискутира оптимизирањето на Фактори кои ја отежнуваат дијагнозата на антиепилептичната терапија (АЕТ) кај ЕН и Е кај стари лица се: 1. богатство на стари лица со оглед на изменетата различните клинички манифестации ( фармакокинетика ( ФК), коморбидните

ЕПИЛЕПТИЧНИ НАПАДИ, ЕПИЛЕПСИЈА И АНТИЕПИЛЕПТИЧНА ТЕРАПИЈА

КАЈ СТАРИ ЛИЦА

Г. Китева-ТренчевскаКлиника за неврологија, Скопје, Р.Македонија

55

16

пропратни состојби, потребата од случаи ЕН како иритативен церебрален полифармакотерапија кај старите лица со феномен, може да се предвесник на многу други медицински проблеми покрај мозочен удар , слично к ако што Е, интеракциите на АЕТ и лековите што ги транзиторните исхемични атаки ( ТИА), користат старите лица, изменетата како испаден невролошки феномен, се фармакодинамика ( ФД). предвесник на мозочен удар. Во овие

случаи лекувањето беше насочено и на превенција на мозочен удар како и на превенција на ЕН. Заедно со овие 5 случаи

Анализирани се етиолошките на фокална криптогена епилепсија и 6 фактори на ЕН и Е кај 36 пациенти на случаи со фокална симптоматска возраст над 60 год, од 60-80 год, 18 од епилепсија после мозочен удар, кај вкупно машки, 18 од женски пол. Кај пациентите е 11 случаи со фокална епилепсија, од 29 евалуирана историјата на болеста, пациенти со Е, спроведено е лекување и соматскиот, невролошкиот и психичкиот превенција на мозочниот удар заедно со статус, вршени се параклинички превенција на ЕН. и с п и т у в а њ а ( л а б о р ат о р и с к и , Е Е Г , евоцирани потенцијали, КТ и НМР на мозок, ЕКГ).

М озоч н и от уд а р е н а ј ч е с т етиолошки фактор на ЕН и Е кај стари луѓе во развиените земји, а инфективната

Провоцирани ЕН манифестирале 7 етиологија на ЕН е почеста во земјите во пациенти, 3 со Diabetes Mellitus ( ДМ), со развој (3). Во анализираниот материјал промени на гликемијата ( хипергликемија, како чест етиолошки фактор на ЕН беа хипогликемија), 3 поради злоупотреба на метаболните нарушувања на гликемијата алкохол ( при акутно токсично дејство и и злоупотребата на алкохол, а чест при нагло прекинување на внесот на етиолошки фактор на Е беше мозочниот алкохол) и кај 1 пациент ЕН се јавиле во удар и туморите на мозокот. Третманот на врска со употреба на трициклични провоцираните ЕН треба да биде насочен антидепресиви кои го спуштиле кон причината за провоцираните ЕН (3). Во конвулзивниот праг до појава на ЕН. АЕТ анализираниот материјал кај пациентите кај овие случаи со провоцирани ЕН не е со провоцирани ЕН, АЕТ не беше ординирана, третирани се и корегирани ординирана. АЕТ се препорачува за провоцирачките фактори. Дијагноза Е е третман на Е кај стари лица, а Е е состојба поставена кај 29 пациенти. Тие се на манифестирање на барем два третирани со АЕТ ( CBZ, Pb,VPA, LTG, непровоцирани ЕН, при тоа останува TPM), како монотерапија и комбинирана контраверзна употребата на АЕТ после АЕТ со 2 антиепилептични лекови (АЕЛ) прв непровоциран ЕН кај стари лица, к а ј 4 пациенти. Генерализирани к адешто постои голем ризик за идиопатски епилепсии ( ГИЕ) се повторување на ЕН, особено кај пациенти дијагностицирани кај 4 пациенти, кај кои Е со мозочни лезии и епилептиформни ЕЕГ која започната во млада адултна возраст наоди, во кои случаи и особено на барање продолжува и во стара возраст. Фокални на пациентот се започнува со АЕТ, за да се криптогени епилепсии кај 8 пациенти, делува превентивно на повторувањето на фокални симптоматски кај 17, од кои кај 6 ЕН и заради спречување на можните пациенти етиолошкиот фактор е мозочен концеквенции од нападот во однос на удар, кај 3 метастатски тумори, кај 3 морталитетот, морбидитетот, нарушување примарни мозочни тумори, кај 1 пациент на квалитетот на животот, губењето на мозочна травма, кај 1 пациент системско возачката дозвола (3, 4). Изборот на АЕТ заболување со засегање и на централниот кај стари лица треба да овозможи нервен систем и кај 3 кортикални контрола на нападите, без несакани дегенеративни редуктивни промени. Од 8 ефекти, или со минимални споредни пациенти со фокална криптогена ефекти од АЕТ и одржување на квалитетот епилепсија, кај 5 се присутни ризик на животот. АЕТ треба да биде ефикасна, фактори за цереброваскуларни / безбедна, добро да се толерира и да не го кардиоваскуларни болести ( ДМ, нарушува квалуитетот на животот. Како хипертензија, хиперлипидемија). Кај овие што нелекувана Е доведува до зголемен

МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДИ

ДИСКУСИЈА

РЕЗУЛТАТИ

17

морбидитет, така и неправилен избор на ски интеркции, некои имаат ренална антиепилептичен лек (АЕЛ), може да го елиминација и го штедат црниот дроб, што зголеми морбидитетот на пациентот со е погодно при негово оштетување. појава на несакани споредни ефекти од Селекцијата на АЕЛ кај стари лица треба АЕЛ кои кај старите лица се особено да се води и од коморбидитетот (пр. изразени како на пример појава на депресијата е честа кај стари лица, а атаксија, невропатија, хипонатремија, поедини АЕЛ имаат антидепресивен остеопороза, тремор, хепатотоксичност спореден ефект), или се работи за обезни (5). Селекцијата на АЕТ кај старите лица пациенти со ДМ и со Е, а има АЕЛ кои ја зависи од повеќе фактори: 1.изменетата намалуваат телесната тежина, или може фармакокинетика (ФК) со успорена да се одбере лек кој ја зголемува, или не ја апсорпција на лекот, ниски протеински менува телесната тежина, или се одбира концентрации во крвта, намален клиренс АЕЛ кој делува поволно на невропатската на АЕЛ поради намален метаболизам во болка, која е честа кај старите лица, или да црниот дроб и намален бубрежен клиренс се корегира АЕТ кај старите лица кои 2.изменетата фармакодинамика (ФД) кај страдаат од остеопороза, а пациентот старите лица со намалување на бројот и користи АЕЛ ко ј ј а фаворизира афинитетот на рецепторите на АЕЛ, остеопорозата. АЕТ кај старите лица треба 3.придружните коморбидни состојби, да биде монотерапија, се почнува со поради кои старите лица користат и други постепено титрирање на дозата до средно лекови со кои АЕЛ може да влегува во високи дози за одржување, ако се постигне различни интеракции и поради кои може оптимална ефикасност, безбедност и да постои намалена толеранција, толеранција со АЕТ. Ако со средно високи ефикасност и безбедност на АЕТ и 4. од дози не се постигне тераписки ефект, не се карактеристиките на АЕЛ (3,5, 6,7,8). зголемува дозата до максимално

Поради промени во ФК кај стари дозволени дози како кај другите популации лица и тесниот тераписки опсег на АЕЛ, на пациенти со Е, поради зголемената потребно е подесување на дозата на АЕЛ осетливост на старите лица на несаканите кај старите лица со Е, ( пр. намалување на ефекти на АЕТ поради промените во ФК и дозата на АЕЛ, за да се превенира појава ФД . Несаканите ефекти од АЕТ кај старите на токсични несакани ефекти од намалена лица може да се избегнат и минимизираат ел и м и н а ц и ј а ) . П о р а д и Ф К - с к и те со пониски дози на АЕЛ, но ако со нив не се интеракции на АЕЛ со друди лекови ( бета постигнува ефикасност со монотерапија блокатори, антагониски на каналите на со средни дози, се преминува на калциум, антикоагуланси, статини, комбинација на два АЕЛ која може да се антибиотици, цитостатици, стероидни препорача ако е ефикасна и добро се хормони и др.) АЕЛ кои се индуктори или толерира (3, 8, 9). Сите стари АЕЛ ,освен инхибитори на CYP 450 ензимскиот ethosuximide се ефикасни во третманот на комплекс на црниот дроб, чии супстрати се парцијални напади со или без секундарна многу лекови кои ги користат старите лица, генерлизација, типичните напди кај употребата на АЕЛ индуктори/инхибитори старите лица со Е. Новите АЕЛ не покажаа е непогодна кај старите лица. Повеќето супериорна ефикасност во споредба со стари АЕЛ се индуктори/инхибитори и во старите АЕЛ, но покажуваат подобра случај тие да се користат кај стари лица со толеранција. Постојат малку студии на Е потребно е подесување на дозата ( пр. АЕТ кај стари лица. Од досегашните зголемување на цитостатиците ако се студии на АЕТ кај стари лица се употребуваат заедно ао АЕЛ кој е препорачуваат новите АЕЛ габапентин индуктор), или ( пр. зголемување на дозата (ГБП) и ламотригин ( ЛТГ) како слично на антикоагулантните лекови ако се ефикасни во споредба со карбамазепин употребуваат заедно ао АЕЛ кој е индуктор (ЦБЗ), но со помалу несакани ефекти (3). за да има тераписка ефикасност Во отворена студија на топирамат ( ТМП) антикоагулансот, или намалување на кај стари лица се изнесуваат резултатите дозата при повлекување на АЕЛ-индуктор за ефикасен широкоспекрален АЕЛ кај или замена со друг АЕЛ кој не е индуктор, стари лица како монотерапија и за да не дојде до повеќекратно политерапија, со значајно редуцирање на зголемување на концентрацијата на нападите и подобрување на квалитетот на антикоагулансот , со консекутивно животот (10). И покрај препораките за крварење). Новите АЕЛ имаат помалку ФК- користење на новите АЕЛ кај стари лица,

18

поради подобра ФК во однос на старите БиблиографијаАЕЛ , постојат студии во кои се :

1. Jallon P, Smadja D, Cabre P, Le Mab G, препорачува користење на валпроат ( Bazin M, EPIMART group.EPIMART: Prospective ВПА) од старите АЕЛ, посебно со incidence study of epileptic seizures in newly ф о р м ул а ц и и те з а к о н т р ол и р а н о referred patients in French Carribean island ( ослободување како широкоспектрален Martinique) Epilepsia 1999 40 (8): 1103-1109.лек од прва линија за АЕТ кај стари лица (9, 2. Annegers JF, Hauser WA, Lee RJ, Rocca

12). И покрај ови студии, потребни се A. Incidence of acute symptomatic seizures in д од ат н и , р а н д о м и з и р а н и , м ул т и - Rochester, Minnesota, 1935-1984. Epilepsia 1995 центрични, контролирани студии кај стари 36 (4): 327-333.лица за одредување на местото на 3. Brodie MJ, Kwan P. Epilepsy in elderly различните АЕЛ во третманот на Е кај people BMJ 2005 vol 331: 13171322.

4. Schachter SC, Gabb MG Epilepsy старите лица. Сепак старите лица не се pharmacotherapy: Goals aand strategies хомогена популација, во оваа популација Advanced studies in medicine 2001 1 (7): 270-постојат здрави стари лица кои освен 276.епилепсијата немаат друг медицински 5. Rowan AJ Epilepsy in older adults проблем, но постојат и стари лица со многу Common morbidities influence development,

други медицински проблеми, освен treatment strategies, and espected outcomes епилепсијата, како и потполно зависни Geriatrics 2005 vol 60 (12):30-34.стари лица од туѓа нега. Пристапот во 6. Leppik IE Chosing an antiepileptic третманот на Е кај овие категории на стари Selecting drugs for older patients with epilepsy лица не би требало да биде ист, а за тоа се Geriatrics 2005 vol 60 (11): 42-48.

7. Krämer G. Epilepsy in the elderly Clinical потребни додатни студии (12).aspects and pharmacotherapy. Georg Thieme Verlag Stuttgart- New York 1999.8. Brodie MJ, Schachter S, Kwan P. Fast facts: Epilepsy Health press Oxford 2005ЕН и Е кај старите лица се трета по 9. Stephen LJ. Drud treatment of epilepsy in

ред хронична невролошка состојба ( по elderly people Focus on valproic acid. Drugs and мозочниот удар и дегенеративните Aging 2003 20 (2): 141-152.невролошки болести). Е кај старите лица 10. Stefan H, Hubbertz L, Peglau I, се најчесто фокални ( симптоматски и Berrouschot J, Kasper B, Schreiner A at al. криптогени). Мозочниот удар е чест Epilepsy outcomes in elderly treated with

topiramate. Acta neurol. Scand. 2008 10: 1-11.етиолошки фактор кај старите лица. 11. Perucca E, Aldenkamp A Tallis R et al. Познавањето на етиолошките фактори на Role of valproate across the ages. Treatment of Е, коморбидната состојба кај старите лица epilepsy in the elderly Acta Neurol Scand Suppl и познавањето на ФК и ФД на АЕЛ е 2006 vol 184 28-37.неопходно за оптимизирање на АЕТ кај 12. Leppik IE. Epilepsy in the elderly.

старите лица, со постигнување на Epilepsia 47 (1): 65-70.контрола на ЕН, без појава на сериозни несакани дејства.

ЗАКЛУЧОК

19

ИЗВАДОК

ВОВЕД

коефицинетот и ИгГ индексот беа статистички значајни во корелација со

Вовед: Хередодегенеративните и контролната група. демиелизирачки болести се група болести Заклучок: Докажавме интратекално кои се извонредно ретки во детската синтетизирање на ИгГ и олигоклонални возраст. Во групата на демиелизирачки антитела кај децата со демиелинизирачки болести најдобро проучена е Мултипната и дегенеративни заболувања. Функцијата склероза (МС), ко ја претставува на хемато-енцефалната бариера не беше и н ф л а м а т о р н о д е м и ел и з и р а ч к о нарушена.автоимуно заболување на централниот ___________________________________нервен систем. За дијагностика на демиелизирачки болести на ЦНС, првенствено на мултипната склероза, Х е р е д о д е г е н е р а т и в н и т е и важна е ликворната дијагностика и демиелизирачки болести во детската докажување на интратекална синтеза на возраст се група болести кои се имуноглобулини, првенствено на ИгГ. извонредно ретки во детската возраст (1). Цел на трудот: Да се процени функцијата Во групата на демиелизирачки болести на хематоенцефалната бариера (ХЕБ) и најдобро проучена е Мултипната склероза можната интратекална синтеза на ИгГ кај (МС). Се смета дека само 1% од случаите д е ц а с о д е г е н е р а т и в н и и ги манифестираат првите клинички демиелинизирачки болести. симтоми пред 15. година од животот (2). Материјал и методи: Во нашата студија Мултипната склероза е инфламаторно испитани се вкупно 20 деца на возраст од демиелизирачко автоимуно заболување 7-10 години, од кои 5 деца беа со на централниот нервен систем со дегенеративни и демиелинизирачки хетерогена клиничка манифестација (3).болести, а останатите 15 со фебрилни Патогенезата на демиелинизирачките конвулзии. Кај сите деца, покрај болести сé уште е поле на истражување во рутинската ликворна дијагностика, беа светот. Генетските и надворешните квантитативно одредени концентрациите фактори, како вирусните инфекции, денес на албумин и имуноглобулин Г во се поврзуваат со појавата на болеста и се цереброспиналната течност. Функцијата поле на истражување, особено кај на ХЕБ беше проценета со албуминскиот педијатриските пациенти со МС (4). индекс, а интратекалната синтеза на ИгГ М о з о ч н о т о т к и в о , и а к о е со ИгГ коефициентот и ИгГ индексот. имунолошки инертно, не создава Резултати: Просечните вредности на антитела, ниту имунокомпетентни клетки, албумин во ЦСТ к а ј децата с о не поседува класичен лимфен систем, а демиелизирачки болести изнесуваше сепак успева да ја остварува својата 280,98 мг/л, а кај децата со фебрилни имунолошка задача. конвулзии 151,129мг/л. Просечните Во физиол ошки усл ови во концентрации на ИгГ во ЦСТ изнесуваа централниот нервен систем (ЦНС), постои 109,57 мг/л и корелацијата со групата деца имунолошка толерантност, но под дејство со фебрилни конвулзии беше статистички на хипотетички вируси, генетски и други важна. фактори, одредени структури во нервниот Албуминскиот индекс имаше нормални систем добиваат антигенски својства, вредности, а вредностите на ИгГ стануваат авто-антигени и предизвикуваат

ИНТРАТЕКАЛНА СИНТЕЗА НА ИгГ КАЈ ДЕЦАСО ДЕГЕНЕРАТИВНИ И ДЕМИЕЛИНИЗИРАЧКИ

БОЛЕСТИ НА ЦЕНТРАЛНИОТ НЕРВЕН СИСТЕМ

Бојаџиева С., Лукаревска В., Кутурец М.Клиника за детски болести, Скопје

66

20

задоцнета хиперсензитивна автоимуна со албуминскиот индекс, а интратекалната р е а к ц и ј а к о ј а е п р и с у т н а к а ј синтеза на ИгГ со ИгГ коефициентот и ИгГ демиелизирачките болести (5). индексот.

Докажано е дека при Мултипната Квантитативното одредување на склероза постои деструкција на миелинот концентрациите на албумин и ИгГ во и маркираната алтерација на миелинскиот ликворот се изврши со познатата холестерол, како и на липидниот имунотурбидометриска метода. метаболизам (6).

З а д и ј а г н о с т и к а н а демиелизирачките болести на ЦНС, првенствено на мултипна склероза, важна Од вкупно испитаните 20 деца, 5 е л и к в о р н а т а д и ј а г н о с т и к а и д е ц а б е а с о д е г е н е р а т и в н и и докажувањето на интратекална синтеза на демиелизирачки процес на ЦНС. Од нив, 3 имуноглобулини , првенствено на деца беа со Мултипна склероза, 2 деца со иммуноглобулин Г (ИгГ ) . Поради Morbus Friedrech, а останатите 15 деца беа зголемената синтеза на ИгГ, се менува с о ф е б р и л н и к о н в у л з и и . од н о с от н а к о н ц е н т р а ц и и т е н а Распространетоста на пациентите спрема имуноглобулини во ликворот и серумот, а местото на живеење покажа дека 12 деца ,исто така, и односот на концентрациите на потекнуваат од рурална средина, а ИгГ и албумин во самиот ликвор. останатите 8 од урбана средина.

Со квантитативно одредување на Просечните вредности на албумин имуноглобулинот Г и албумин во ликворот во ЦСТ кај децата со демиелизирачки и во серумот, и нивно математичко болести изнесуваше 280,98 мг/л, а кај пресметување, денес се одредуваат д е ц ата с о ф еб р и л н и к о н вул з и и албуминскиот индекс ИгГ коефициентот и 1 5 1 , 1 2 9 м г / л . К о р е л а ц и ј а т а н а ИгГ индексот кои се важни за проценка на албуминскиот индекс кај децата со функцијата на хематоенцефалната демиелизирачки болести и децата со бариера (ХЕБ) и интратекалната синтеза фебрилни конвулзии не беше статистички на ИгГ (7). значајна (графикон бр.1).

Просечните концентрации на ИгГ во ЦСТ изнесуваа 109,57 мг/л, а корелацијата со групата деца со фебрилни

Да се процени функцијата на ХЕБ и конвулзии беше статистички важна можната интратекална синтеза на ИгГ кај (графикон бр. 2). Албуминскиот индекс д е ц а с о д е г е н е р а т и в н и и и м а ш е н о р м а л н и в р е д н о с т и , а демиелинизирачки болести. вредностите на ИгГ коефицинетот и ИгГ

индексот беа статистички значајни во корелација со контролната група. (графикон бр. 3, 4)

Во нашата студија испитани се вкупно 20 деца на возраст од 7-10 години, со клинички знаци за афекција на мозочните овојници, афекција на енцефалонот и друга невролошка симптоматологија. Кај сите деца постоеше апсолутна индикација за реализирање на лумбална пункција и анализа на ликворот (цитолошка, хемиска и бактериолошка), квантитативно одредување на албумин и ИгГ во ликвор. Кај испитаните пациенти, покрај специфичната анализа на ликворот (албумин и ИгГ), се земаа предвид и наодите од вообичаените процедури при прием (анамнеза, педијатриски и невролошки статус), рутински иследувања Графикон 1. Просечни вредности на (крвна слика, гликемија, протеинограм, албумински индекс меѓу групи на болести урина, офталмолошки преглед и др. p>0,05

Функцијата на ХЕБ беше проценета

РЕЗУЛТАТИ

ЦЕЛ НА ТРУДОТ

МАТЕРИЈАЛ И МЕТОДИ

Prose~ni vrednosti na albuminski indeks

p>0,05

10

2,975

Degenerativni i demielinizira~ki bolesti

Febrilni konvulzii

0 2 4 6 8 10 12

21

албуминскиот индекс кај децата со демиелизирачки болести и кај децата со фебрилни конвулзии укажа на неоштетена ХЕБ. Liebsch во својот труд опишува нарушена ХЕБ со покачен албумински индекс кај деца со мултипна склероза (8). Серумско ликворната албуминска пропорција претставува важен индикатор за одредување на функцијата на ХЕБ (9). Сепак, корелацијата на просечните вредности на ИгГ во ЦСТ меѓу дегенеративните и демиелизирачките болести и групата со фебрилни конвулзии беше статистички важна (графикон 2).

Графикон 2. Просечни концентрации на Квантитативното одредување на ИгГ во ИгГ во ЦСТ (мг/л) кај испитуваните ЦСТ е од голема важност и е значаен во пациенти p<0,01 дијагностичкиот критериум на МС (9).

Просечните вредности на ИгГ коефициентот и ИгГ индексот кај децата со дегенеративни и демиелизирачки болести беа значително покачени со што докажавме интратекална синтеза на ИгГ кај децата со демиелинизирачки болести што одговара на податоците од литературата (10, 11).

Интратекална синтеза на ИгГ докажана е кај 52% од случаите, во трудот на Zgorzalewicz, додека олигоклонална антитела е докажана кај 50% од случаите (1), а според други автори, докажана е олигоклона антитела кај 78-88% од

Графикон 3. Просечни вредности на ИгГ пациентите со Мултипна склероза (12). коефициент кај испитуваните пациенти Selcen, во својата студија испитал 16 деца

со Мултипна склероза на возраст од 6-17 години и докажал интратекална синтеза на ИгГ кај 75% од испитаниците (13). Тој смета дека одредувањето на ИгГ индексот и олигоклоналните антитела се важни во дијагностиката на ова заболување (13, 14). Според Ratnaike и соработниците, најсензитивен дијагностички маркер за МС е докажување на олигоклонални антитела (15). Поновите анализи за Мултипната склероза говорат за активирани Т и Б клетки, и за ново синтетизирано антитело од можни секундарни лимфни структури во плаките на мозокот (16).

Графикон 4. Просечни вредности на ИгГ Во студија на Losy, докажано е индекс кај испитуваните пациенти p<0,01 присуство на ИгГ1, ИгГ2, ИгГ3 и ИгГ4 во

ЦСТ и серум кај пациенти со Мултипна склероза. ИгГ1 и ИгГ3 биле покачени во споредба со контролната група, а

Кај сите испитаници квантитативно серумските корелации меѓу субкласите се одредија концентрациите на албумин и немале статистичка важност. ИгГ индексот ИгГ во ЦСТ со цел да се процени бил покачен кај 72% од случаите (17).ф у н к ц и ј а т а н а Х Е Б и м о ж н ат а Денес, исто така, цитокините се интратекална синтеза. имплицираат во имунопатогенезата на

Н о р м а л н и т е в р ед н о с т и н а мултипната склероза (18). Vrethem и

ДИСКУСИЈА

Prose~ni koncentracii na IgG vo CST (mg/l)

Mann-Whithey test p<0,01

109,57

22,64

Demielizira~ki i degenerativni bolesti

Febrilni konvulzii

0 20 40 60 80 100 120 140

Prose~ni vrednosti na IgG koeficient kaj ispituvanite pacienti

IgG koeficient p<0,01

0,432

0,1426

Demielinizira~ki i degenerativni bolesti

Febrilni konvulzii

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5

Prose~ni vrednosti na IgG indeks kaj ispituvanite pacienti

IgG indeks p<0,01

0,98

0,21

Demielizira~ki i degenerativni bolesti

Febrilni konvulzii

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2

22

с о р а б о т н и ц и т е д о к а ж а л е д е к а Scand. 1996;94(6):404-10 активираните Т клетки и фенотиповите 9.Luque FA, Jaffe SL. Cerebrospinal fluid ЦД4+ и ЦД8+ селективно ја поминуваат analysis in multiple sclerosis.Int Rev ХЕБ кај деца со Мултипна склероза (19). Neurobiol.2007;79:341-56Испреплетеноста на неспецифичниот, 10.Mutsui T, Ohno R. Cerebrospinal fluid in целуларниот и хуморалниот имунитет при mu l t i p le sc le ros i s .N ippon R insho . демиелинизирачки и дегенеративни 2003;61(8):1335-9болести укажува на неговата уникатност. 11. Rinker JR2nd, Trinkaus K,Naismith

RT,Cross AH. Higher IgG index found in African Americans versus Caucasians with multiple sclerosis. Neurology.2007;69(1):68-

Д о к а ж а в м е и н т р а т е к а л н о 72синтетизирање на ИгГ и олигоклонални 12. Puccioni-Sohler M, Lavrado FP, Bastos антитела кај децата со демиелинизирачки RR, Brandao CO, Papaiz-Alvarenga R. и дегенеративни заболувања. Функцијата Multiple sclerosis:clinical and laboratorial на хемато-енцефалната бариера не беше correlation.Arq Neuropsiquiatr.2001;59 нарушена. (1):89-91

Д е н е с , це р еб р о с п и н а л н ата 13.Selcen D., Anlar B., Renda Y. Multiple биохемиска анализа е од круцијално sclerosis in childhood: report of 16 cass. значење во дијагностика на пациентите Eur.Neur.1996;36(2):79- 84 суспектни за демиелизирачки болести. 14. Koch M, Heersema D, Mostert J, Teelken

A, De Keyser J. Cerebrospinal fluid oligoclonal bands and progression of

Литература disability in multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007;14(7):797-800

1. Zgorzalewicz M, Michalowska-Wender G. 15.Ratnaike S, Kilpatrick T, tress B, Davis S, Losy J, Wender M. The value of VEP Kilpatrick C, Byron K, Deam D. Cerebrospinal assessment and immunological csf analysis fluid biochemistry in the diagnosis of multiple in the diagnosis of childhood and juvenile MS. sclerosis.Ann Clin Biochem.1990;27(3):195-Przegl Lek.2003;60(1):1-4 82.Sofijanov N.Заболувања на нервниот 16. Pashenkov M.,Söderström M., Link систем во детската возраст, Македонска H.Secondary lymphoid organ chemokines книга, Скопје 1985; стр.301-332 are elevated in the cerebrospinal fluid durine 3.Yang CC. Diagnosis of multiple sclerosis. central nervous system inflammation. Acta Neurol Taiwan.2005;14(4):213-20 J.Neuroimmunol.2003;135(1-2):154-604.Banwell B, Ghezzi A, Bar-Or A, Mikaeloff Y, 17. Losy J, Michalowska Wender G., Wender Ta r d i e u M . M u l t i p l e s c l e r o s i s i n M . I g G 1 - I g G 4 s u b c l a s s e s i n t h e children:clinical diagnosis therapeutic cerebrospinal fluid and blood serum and their strategies, and future directions. Lancet synthesis in the central nervous system in Neurol. 2007;6(10):887-902 Multiple sclerosis .Neurol.Neurochir.-5. Krone B, Pohl D, Rostasy K, Kahler E, Pol.1992;26(3):297-303Brunner E, Oeffner F, Grange JM, Gartner J, 18. Calabresi PA,Tranquill LR, Mcfarland HF, Hanefeld F. Common infectious agents in Cowan EP.Cytokine gene expression in cells multiple sclerosis: a case control study in derived from CST of multiple sclerosis children.Mult Scler.2008;14(1):136-9 patients.J.Neuroimmunol.1998;89(1-2) :198-6. Gaillard O. Gervais A, Meillet D, Plassart 205E,Fontaine B. Lyon-Caen O, Delattre J, 19. Vrethem M. Dahle C., Ekerfelt Schuller E. Apolipoprotein E and multiple C.,Forsberg P.Danielsson O.,Ernerudh sclerosis: a biochemical and genetic J.CD4 and CD8 lymphocyte subsets in investigation.JNeurol.Sci.1998;158(2):180-6 cerebrospinal fluid and peripheral blood from 7.Hung KL, Chang MT, Tsai ML, Chen patients with multiple sclerosis, meningitis WC.Study on the concentrations of the and normal controls.Acta Neurol Scand cerebrospinal fluid immunoglobulin G and 1998;97(4):215-20 albumin in chi ldren.Acta Pediatr ica Sin.1992;33(5):325-318. Liebsch R, Kornhuber ME, Dietl D, Gräfin von Einsiedel H, Conrad B.Blood-CSF barrier integrity in multiple sclerosis. Acta Neurol

ЗАКЛУЧОК

23

УПАТСТВО ДО АВТОРИТЕ

“Епилепсија“ е стручно списание на Л и г а п р о т и в е п и л е п с и ј а н а Лига против епилепсија на Р.Македонија. Р.МакедонијаВо списанието се објавуваат изворни Клиника за неврологијас т р у ч н и т р у д о в и , к л и н и ч к и и Медицински факултетлабораториски искуства, прикази на Водњанска 17, 1000 Скопјеслучаи, ревиски трудови, медицинска информатика, дисертации и магистериуми и други прилози од сите области на неврологијата и сродните дисциплини. Општи напомениПраво на објавување имаат сите невролози од Република Македонија и � Трудовите доставени за објавување во надвор од неа, како и сите доктори од „Епилепси ја “ се поднесуваат на другите дисциплини и другите области од македонски и на англиски јазик медицината кои се во функција на (двојазично). апликативната неврологија. Ракописите � Се поднесуваат три копии (вклучувајќи ги поднесени за објавување во „Епилепсија“ сликите и табелите) и дискета и ЦДстануваат постојана сопственост на �Ракописот се внесува со двоен проред на „Епилепсија“, на Лига против епилепсија едната страна, фонт Arial (македонска-на Р.Македонија и неможат да бидат кирилична подршка) за македонскиот објавувани на друго место без потпишана текст и Arial (англиска-латинична дозвола од авторот и списанието. подршка), големина од 11 точки (pixels).Уредувачкиот одбор прифаќа трудови кои се изработени во склад со принципите Прва страницасодржани во Декларацијата од Хелсинки.

Се прифаќаат трудови во кои се � Наслов, под него имињата на авторите у п о т р е б е н и е д и н и ц и о д (вклучувајќи ги имињата, средните имиња, интернационалниот систем на мерни презимињата, без академските степени, единици (СИ). Се препорачува употреба на одвоени само со запирка).симболите на основните и изведените � Името и адресата на институцијата каде мерни единици во македонскиот јазик како што е работен трудоти префиксите на кирилица. � Адрееса за контакт: се ставаат презиме,

Во англискиот текст имињата на име, електронска пошта (e-mail), и полна а вто р и те и н и в н и те п р ез и м и њ а адреса на која треба да се пратат задолжително да бидат дадени според сепаратите, заедно со телефонскиот број п р и м е р о т з а т р а н с к р и п ц и ј а н а (домашен или на работа) заради македонската кирилица во англиска евентуални консултации.латиница.

Копија од изјавата, односно Извадокпотпишана дозвола за пренос на авторските права што се наоѓа на крајот од � Извадокот од 100 до 250 зборови за овој потсетник мора да биде приклучена трудовите и 50 до 100 зборови за приказ на кон секој труд испратен до „Епилепсија“. случај се внесува на посебен лист хартија Ракописите да се испраќаат на следната со двоен проред, како втора страница од адреса: трудот.

� Содржината од извадокот треба да е

КАКО ДА СЕ ПОДГОТВИ ТРУДОТ

24

�суштинска и независна целина, а не да се помалку, за повеќе автори се цитираат опишува што е изнесено во трудот. првите 3 автора и се додава сор. за � Да не се внесуваат кратенки освен македонскиот текст, et al. за англискиот стандардните единици за мерките и текст, не се употребуваат точки по нивните изведени единици. иницијалите и кратенките на списанието.� Под насловот се внесуваат до 6 клучни зборови. [6] Curreri PW, Hicons JE, Aronoff RJ, at al.

Inhibition of active sodium transport In Текст erythrocyte from burnet patiens. Surg

Gynecol Obstet 1974; 538:40.� Во текстот никогаш да не се употребуваат кратенки кои не се прифатени во Поглавје од клнигаИзедначените барања за ракописите кои се праќаат во биомедицинските списанија, [17] Vittliff JL, Savlov ED. Estrogen-binding изготвени од Интернационалниот capacity receptors in human breast cancer. комитете на уредниците на медицински In: McGuire WL, Carbone PP, Volmer EP, eds. списанија и објавени во Ann Inter Med Estrogen receptors in human breast cancer. 1997;126:36-47. New York: Raven Press, 1975.p73-91.� Текстот се дели на: вовед, материјал и методи, резултати, дискусија, заклучоци. Книга (еден или повеќе автори)Поинаков редослед можат да имаат ревиските трудови и приказите на случаи. Raffenssperger JG. Swenson's Pediatric � Секоја табела, слика или литературен Surgery Norwalk: Appleton&Lange, 1990.податок се цитира во текстот со арапски бројки (редоследот на споменувањето во Легенда за сликитетекстот го определува нивниот број).� Благодарностите се пишуваат на крајот � Легендите за сликите се пишуваат на од текстот, пред литературните податоци посебен лист хартија, со двоен проред, на (референците) македонски и англиски јазик, а редоследот

на сликите е ист како што е споменат во Литература / Референци текстот. Сите кратенки кои се наоѓаат на

сликите се редат по азбучен ред и се � Личните преписки, ракописите при објаснува нивното значење.подготвувањето и другите необјавени � Се поднесува потпишана дозвола од податоци не се цитираат во литературата, издавачот и/или авторот за да се објави но можат да се споменат во текстот во порано објавена слика.заграда.� Литературните податоци во текстот се Сликицитираат со арапски бројки во заграда [ ], во иста линија со текстот. Литаратурата се � Во три одделни коверти се поднесуваат пишува на посебен лист хартија, со двоен три комплети незалепени фотографии (не п р о р ед , с п о р ед р ед о с л ед от н а оргинали) . Забелешка : сликите и споменувањето во текстот. дискетите од објавените трудови не се � Списанијата содржат страници на трудот, враќаат. книгите содржат конкретен број на � Сликите се поднесуваат имајќи ги на ум страницата. следните препораки: да нема слика � Апстрактите се означуваат со кратенката поголема од 21х39 см. Големината на апстр, а писмата со ознака писмо во мала ознаките на сликите да биде доволна за да заграда. поднесе намалување. Максималната � Кратенките на списанијата се во ширина на слика без намалување за една согласност со тие цитирани во Index колина е 80 мм, а за две колони е 155 мм. Medicus, Национална медицинска Максималната површина на слика која библиотека, Бетезда, САД. Начинот на може да се објави без намалување е цитирањето е даден во долните примери. 155х210мм.

� Можат да се поднесат и оргинални Списанија цртежи на паус-хартија или хамер, цртени

со црн туш, но не поголеми од 21х29см. Се цитираат сите автори кои се 6 или Децималните запирки, линии и друго

25

мораат да бидат доволно јасни за Табелирепродукција.� Специјалните места за сликите се � Табелите се даваат на посебен лист со означуваат со стрелки. Симболите, двоен проред со број на табелите и на с т р е л к и т е и л и б у к в и т е н а насловот над нив, а објаснувањето под микрофотографиите треба да бидат во нив. Бројот на табелите се означуваат со контраст со заднината. арапски бројки и се редат според � Презимето на првиот автор, бројот на редоследот на текстот. Текстот со сликата и стрелката како треба да стои насловот , колоните , редовите и сликата се ставаат на грбот на секоја слика објаснувањата под табелите да се со мек молив врз етикетата освен на паус пишуваат двојазично, на македонски и хартија каде се пишуваат на дното. англиски.� Наловот на сликата и означувањето на � Табелите се сами по себе доволни и не легендата и кратенки не се ставаат на треба да содржат податоци кои се веќе сликата туку се пишуваат во легендата на изнесени во текстот или графиконите. сликата. Табели од само еден ред или колона да се � Бројот на сликите е ограничен според избегнуваат и да се внесуваат само во потребата од илустрација на текстот. текстот. Хоризонталните и вертикалните Слики во боја ќе се печатат ако линии да се сведат на неопходна мерка, а редакцијата одлучи дека се неопходни за безначајните децимални места да се разбирање на опишаните резултати. избегнуваат. � Електронски подготвени слики се � На табелите задолжително да се назначи примаат во tiff или jpg со резолуција од статистичката мерка на варијацијата најмалку 300 pixels/inch (118 pixels/cm). (стандардна девијацца, стандардна Електронските слики во боја треба да грешка и друго).бидат во CMYK облик, а црно белите во GRAYSCALE. Димензиите на вака подготвени слики треба да се со висина 100-200мм и ширина 80-150мм.

26

27

ABSTRACT

CASE REPORT

After three months, on her control examination, the neurological status was

Generally, it is believed that cerebral normal, and also MRI of the brain was venous thrombosis is an uncommon cause of completely normal. stroke. A case of 19 years old female patient Thrombosis of the venous brain with sinus sagittalis superior thrombosis is vessels is an uncommon cause of cerebral reported. She was admitted to hospital due to infarction relative to arterial disease, but is an left-sided hemiparesis and frequent partial important consideration because of its motor epileptic seizures. These symptoms potential morbidity. Venous thrombosis also were with acute onset. may be associated with other medical

Laboratory blood analysis: decreased complications that require therapeutic values of Fe, hemoglobin, haematocrit, other intervention.parameters normal. First EEG showed theta Key words: sinus sagittalis superior polymorphic dysrythmia on the right thrombosis, epileptic seizureshemisphere. MRI of the brain showed zone ___________________________________with hyposignal suspicious for venous thrombosis. MR venography showed partial sinus sagitalis superior thrombosis.

On the control MRI, progression of the Nineteen years old female patient was process was seen, with new ischaemic focus hospitalized at the Clinic of Neurology in may in the right fronto-parietal region. Control EEG 2007 due to left sided hemiparesis (brachial also found progression of the process above type), feeling of paresthesias in the left hand the right region, with theta and delta fingers, followed by frequent involuntary jerks dysry thmia. Lumbar puncture was in the left sided extremities, head and eye normal.VEP: bilateral defect in the conduction deviation towards left, without consciousness of the visual pathways. Echo of the thyroid impairment, nausea, vomitus.gland and hormonal status: hyperthyreosis. Beginning and course of the disease: Extracranial and transcranial color duplex according to auto and heteroanamnestic sonography of the cerebral arteries was data, the disease was with acute onset in may normal. Haemostasis with coagulation 2007, when the patient had experienced factors: normal f indings.ECG-sinus sudden paresthesias and hemiparesis to tachycardia, consulted cardiologist. hemiplegia in the left sided extremities (more Hematological examination: Hypochromic expressed in the arm). After 3-4 hours her anemia. Second control MRI: hemorrhagic condition improved. Next day the patient had infarction in the right parietal region. Second reccurent left sided weakness, more control MR venography: condition after expressed in the arm, that lasted for a shorter thrombosis of the anterior two thirds of sinus period of time, about 1 hour, during the sagittalis superior. evening she had nausea and vomitus.

During the stay in hospital the patient After 3 days the patient was subjected was t r ea ted w i t h an t i edema tous , to the following paraclinical investigations:antiepileptic, anticoagulation and other -EEG-teta polymorphic dysrythmia above the symptomatic therapy. No epileptic seizures right hemisphere.were registered, also her neurological -MNR of the brain: in T2 and FLAIR sequence condition improved, the hemiparesis was in a zone with hyposignal is noted in the right regression. parietal region, where two edematous gyrus

CASE REPORT-SINUS SAGITTALIS SUPERIOR THROMBOSIS AND EPILEPTIC SEIZURES

A. Arsovska, S. Sazdova-Burneska, T. Chepreganova-Changovska, V. DanilovskiUNIVERSITY CLINIC OF NEUROLOGY, SKOPJE

11

28

(gyrus centralis anterior and posterior) are cerebrospinal fluid. Electrophoregram type: seen, the described zone does not retain transudative-gamaglobulin. Isoelectric focus: contrast, suspicious for a venous thrombosis. results showed dysfunction followed with DDg: Venous infarction? Demielinization? immunological CNS activity.Encephalitis? EEG: patologial EEG, with theta delta

MR venography: in the medial dysrythmia and paroxismal bursts of slow segments of sinus sagittalis superior two waves, more expressed in the right region.smaller defects in the filling are noted, that Control EEG: pathological EEG lead to partial sinus thrombosis. Reduced where basic rythms are replaced with theta-view of the cortical veins in the right parietal delta dysrythmic activity, with weak reactibility region. in which arythmic high voltage delta waves

The patient was treated with are involved, more expressed in the fronto-c o r t i c o s t e r o i d , a n t i a g g r e g a t i o n , temporal region synchronously and in the anticoagulant, vitamin and roborant therapy. right hemisphere.

During the evening hours the patient VEP: after stimulation of the right and experienced series of involuntary jerks in the left eye, answers with prolonged latencies are left sided extremities (with duration of 1 registered. This finding showes bilateral minute), followed with head and eye deviation defect in the conduction in the visual towards left, without consciousness pathways.impairment. The patient had such episodes Examination of the thyroid gland the next morning, and afterwards she had a (echo and hormonal status): increased values control examination. Control MRI of the brain of free tiroxin and TSH, diagnosis of showed process progression, with new focus hyperthyreosis was established. Therapy suspicious for encephalitis (Ddg : ischemic) in with tbl. Propiltiouracil was recommended.the right frontoparietal region. Control EEG ECG and cardiologic examination was made with progression of the process (performed several times): sinus tachycardija above the right hemisphere, theta and delta (100/min), appropriate therapy was dysrythmia was registered. recommended.

The patient was treated with sedative Extracranial and transcranial color therapy and was forwarded to the Clinic for duplex sonography of arterial blood vessels: Infectious Diseases. After the lumbar normal findings.puncture was made with normal findings, the Haemostasis and coagulation factors: patient was transferred to the Clinic of normal findings.Neurology. Control EEG was made that CT of the brain: in the right parietal showed continuous medium voltage delta region a hypodense zone is noted with activity in the right frontoparietal region, with dimensions 17x24mm. Five cm behind it a contralateral transmission, and the patient non regular hyperdense lesion is seen, in the was hospitalyzed for further investigations subcortical region, with dimensions and treatment, 22x10mm. Both lesions have slight

Vital history showed anemia (the perioedema. No compresive fenomena are patient used Fe medication and B vitamines). seen. Conclusion: Lesions have vascular Family history did not reveal data that were etiology.useful. Ophtalmological examination: Normal

Status somaticus on admission : fundus.arterial tension 150/90 mmHg; pulse Abdominal echo: two non organic f=117/min. calculi are detected in the left kidney that

Neurological status : on admission the produce partial urodynamic failure.patient had left sided hemiparesis with spastic C o n t r o l b r a i n M R I s h o w e d features, with increased muscle-tendon hemorrhagic infarction in the right parietal reflexes and positive Babinski sign. region.Paraclinical investigations : Laboratory blood Control MR venography of sinus ana lys is :decreased va lues o f Fe , sagittalis superior showed condition after hemoglobin, haematocrit, increased TIBC thrombosis of the anterior two thirds of sinus values, other parameters in normal range. sagitalis superior.Haematological examination: Dg. Anaemia P a t i e n t w a s t r e a t e d w i t h hipohromica sec; appropriate therapy was antiedematous, roborant, vitamin, sedative, given. anticoagulant, antibiotic, antianemic,

L u m b a l p u n c t u r e : n o r m a l antiepileptic, antiaggregation and other

29

simptomatic therapy. in Saudi Arabia of 7 cases per 100,000 During the hospital stay no further hospital patients. The ratio of venous to

epi lept ic seizures were registered, arterial strokes has been found to be 1:62.5.neurological symptoms regressed, almost Mortality in untreated cases of venous completely when the patient was released thrombosis has been reported to range from from hospital. 13.8-48%; between 25% and 30% of patients

After 3 months, on the control have full recovery. Regarding sex, CVT is examination, neurologic status was normal, believed to be more common in women than also control brain MRI was with normal men (1.29:1); most frequently seen in the age findings. 20-35 years and is probably related to

pregnancy or the use of oral contraceptives.CVT has a wide spectrum of clinical

manifestations that may mimic many other neurological disorders and lead to misdiagnoses. Clinical picture is variable, with headache, nausea, vomitus, epileptic seizures, focal neurologic deficit depending on the involved region, as well as cranial nerves syndromes.

Et io logy : in fec t ions , t rauma, pragnancy and puerperium, use of oral contraceptives, corticosteroid therapy, h y p e r c o a g u l a b i l i t y c o n d i t i o n s (antiphospholipid syndrome, antitrombin III, protein C and S deficiency, haematologic d i s e a s e s ( p a r o x i s m a l n o c t u r n a l

Picture1. MRI of the brain haemoglobinurija, polycitemia), Chron disease and ulcer colit, autoimmunal diseases (Lupus erythematosus), nephrotic s y n d r o m e , l i v e r c i r r h o s i s , hyperhomocysteinemia etc).

Diagnosis is established with brain CT, MRI, as well as venography of the brain blood vessels for visuelization of the occluded blood vessel or intravascular thrombus.

Treatment of CVT is similar to that in patients with arterial stroke, as far stabilizing the patient is concerned. Standard therapy with heparin in the acute phase is r e c o m m e n e d , f o l l o w e d w i t h o r a l anticoagulant therapy during 3-6 months after stroke.

Thrombosis of the venous vessels in the brain is an uncommon cause of cerebral infarction relative to arterial disease but is an

Picture 2. MR venography important consideration because of its potential morbidity. Venous thrombosis also may be associated with other medical complications that require therapeutic

Cerebral venous thrombosis (CVT), intervention.i.e., any thrombosis that occurs in intracranial veins or sinuses, is a rare disorder affecting approximately 5 persons per million per year Literature:with huge regional variations. It accounts for

1. Towbin A. The syndrome of latent cerebral approximately 0.5% of all the strokes. venous thrombosis: its frequency and relation to Incidence of CVT is difficult to determine. In age and congestive heart failure. Stroke. May-Jun 1973, Towbin reported CVT in 9% of 182 1973;4(3):419-30. autopsies. In 1995, Daif reported a frequency

DISCUSSION

30

2. Daif A, Awada A, al-Rajeh S, et al. Cerebral venous thrombosis in adults. A study of 40 cases from Saudi Arabia. Stroke. Jul 1995;26(7):1193-5. 3. Ferro JM, Lopes MG, Rosas MJ, et al. Long-Term Prognosis of Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis. results of the venoport study. Cerebrovasc Dis. 2002;13(4):272-8.4. Buccino G, Scoditti U, Patteri I, et al. Neurological and cognitive long-term outcome in patients with cerebral venous sinus thrombosis. Acta Neurol Scand. May 2003;107(5):330-5. 5. Tardy B, Tardy-Poncet B, Viallon A, et al. D-dimer levels in patients with suspected acute cerebral venous thrombosis. Am J Med. Aug 15 2002;113(3):238-41. 6. de Bruijn SF, Stam J, Vandenbroucke JP. Increased risk of cerebral venous sinus thrombosis with third- generation oral contraceptives. Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Lancet. May 9 1998;351(9113):1404. 7. Jacobs K, Moulin T, Bogousslavsky J, et al. The stroke syndrome of cortical vein thrombosis. Neurology. Aug 1996;47(2):376-82. 8. Leys D, Cordonnier C. Cerebral venous thrombosis: Update on clinical manifestations, diagnosis and management. Ann Indian Acad Neurol. 2008;11:79-87.

31

ABSTRACT INTRODUCTION

AIM OF THE STUDY

MATERIALS

Juvenile myoclonic epilepsy (JME) is Juvenile myoclonic epilepsy (JME) is genetically determined, common idiopathic genetically determined, common idiopathic generalized syndrome, accounting for 5-10% generalized syndrome, accounting for 5-10% of all epilepsy cases. It is characterized by a of all epilepsy cases (1). It is characterized by triad of myoclonic jerks, generalized tonic- triad of myoclonic jerks, generalized tonic-clonic seizures and absences. clonic seizures (GTCS) and absences (2).

The aim of the study was to evaluate Valproate (VPA) is the drug of first choice, the efficacy of alternative drugs when first-line which regains full seizure control in about valproic acid (VPA) fails in juvenile myoclonic 80% of patients (3). About 20% of patients on epilepsy (JME). VPA do not achieve complete seizure control

23 patients with JME in whom seizure or experience intolerable side-effects.control was insufficient (13) or experienced side effects (10) on VPA, were started with different drugs according to patient-specific variables. The aim of the study was to present

Clonazepam was added in three our clinical experience with alternative drugs patients with only persistent myoclonias. In when first-line VPA fails in JME. patients with uncontrolled myoclonias and tonic-clonic seizures we introduced: lamotrigine (LTG) in 10, topiramate (TPM) in 3, levetiracetam (LEV) in 3 and phenobarbital Totally 23 patients with confident (PB) in 4. Observational period was 6 months. diagnosis of JME according to diagnostic CNZ was effective in all 3 patients in protocol of International League against suppressing myoclonias. In LTG group one Eepilepsy, in whom seizure control was patient droped out because of rush and insufficient (13 patients) or experienced side another because of worsening of tremor when effects (10 patients) on VPA, have entered LTG was added to VPA. Of remaining 8 the study. They were started with different patients, 3 were seizure free and in 2 marked drugs according to patient-specific variables.reductions occurred. Worsening was In three patients with only persistent observed in 2 and 1 without effect. TPM was myoclonias, clonazepam (CNZ) was added. effective in 1, LEV in 2 and PB in 2 of patients. In remaining 10 patients with uncontrolled In JME patients, in whom VPA failed, LTG, myoclonias and tonic-clonic seizures or LEV and TPM of newer antiepileptic drugs intolerated side-effects we added lamotrigine (AEDs), were added, but it should not forget (LTG) in 10, topiramate (TPM) in 3, that CNZ and PB, in selected patients, could levetiracetam (LEV) in 3 and phenobarbital be useful therapeutic agents. (PB) in 4 patients. VPA levels remained the

same in uncontrolled patients or were Key words: juvenile myoclonic epilepsy, lowered and even withdrawn in group with valproic acid, new antiepileptic drugs. adverse effects. Doses of the drugs were ___________________________________ titrated and adjusted according to therapeutic

effects. Observational period was 6 months.

ALTERNATIVES TO VALPROIC ACID IN JUVENILE MYOCLONIC EPILEPSY

Cvetkovska E, Kuzmanovski I, Cepreganova-Cangovska T.S.Arsova Hadzi-AngjelkovskaUniversity Clinic of Neurology Skopje, R. Macedonia

22

32

RESULTS

DISUSSION

effective anti-myoclonic drug, but may not suppress and may even precipitate GTCS.

Patients were aged 13-25 years Of the new AEDs, LEV because of its efficacy (mean 16, 4 y.). Sex distribution was equal: 12 in all seizure types and safe profile appears to females and 11 males. be the most promising substitute for VPA; it is

CNZ in doses of 1-4 mg/daily was the only new AED tested in randomized effective in all 3 patients in suppressing controlled trials (6).myoclonias. LTG is effective in controlling GTCS

In LTG group one patient droped out and absences, but may exaggerate because of rush and another because of myoclonic jerks, while TPM is effective in worsening of tremor when LTG was added to primarily GTCS, but has weak anti-absence VPA. Of remaining 8 patients, 3 were seizure and anti-myoclonic action (7).free and in 2 marked reductions occurred. Worsening was observed in 2 patients and 1 patient was without significant effect. The REFERENCESdoses of LTG were 100-200mg/daily.

1. Jallon P, Latour P. Epidemiology of Idiopathic TPM was effective in 1 patient in dose Generalized Epilepsies. Epilepsia 2005; of 100 mg/daily. Two out of three patients 46(Suppl.9):10-14.when adding LEV in median dose of 1500 2. Janz D, Christian W. Impulsive–petit mal. In: mg/daily regain seizure freedom. Adding PB Malafosse, Genton P, Hirsch E, et al. eds. 100 mg/daily to VPA in two out of four patients Idiopathic generalized epilepsies. London:John resulted in significant reduction in seizure Libbey, 1994;229-51.frequency. 3.Panayiotopoulos C. A clinical Guide to epileptic Totally in 14 (61%) out of 23 patients Syndromes and their treatment.2002 Bladon

adding second drug resulted in improved medical publishing 9-10.

seizure control. In 9 patients (39%) complete 4. Panayiotopoulos C. Treatment of typical seizure control was achieved and in other 5 absence seizures and related epileptic (22%) more than 50% reduction in days with syndromes. Pediatr Drugs 2001;35:307-316. myoclonic seizures. 5. Wheless JW, Sankar R. Treatment strategies for

myoclonic seizures and epilepsy syndromes with myoclonic seizures. Epilepsia 2003;44(Suppl 11):27-37.6. Grunewald R. Levetiracetam in the treatment of VPA has been recognized as the most idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia. effective drug with full control of seizures in 2005;46 Suppl 9:154-605.

~80% of patients with JME. Its dosage 7. Levisohn PM, Holland KD. Topiramate or

depends on the severity of JME. The usual valproate in patients with juvenile myoclonic dose is 500 mg twice daily, but resistant cases epilepsy: A randomized open-label comparison. require higher doses of up to 1500 mg twice Epilepsy Behav. 2007;10(4):547-552. daily (4). The adverse effects of VPA and its lack of efficacy in 20% of patients with JME have prompted the search for alternatives (5). Although limited in terms of number of patients included and methodology some conclusions could be taken from this observational study:� in JME patients, in whom VPA failed due to lack of complete seizure control or adverse effects , LEV, LTG and TPM of newer AEDs are effective choices. � sometimes, in selected patients and situations CNZ and PB of older AEDs could be useful therapeutic agents.

Our results are concordant with results from available literature on the treatment options in JME. However, it should be kept in mind that PB is effective in controlling GTCS and myoclonic jerks, but may exacerbate absence; and CNZ is

33

ABSTRACT MATERIAL AND METHODS

___________________________________

INTRODUCTION

RESULTS

AIM

D i s t u r b a n c e s o f s e r u m Eleven patients (6 men and 5 concentrations of thyroid hormone and TSH women), at the age between 18 and 53 years caused by antiepileptic drugs are described were included in this study. Patiens were in literature long time ago. selected from the Clinic of Neurology. Seven

The action of the antiepileptic drugs of of them had localization-related epilepsy newer generation on thyroid functions are (partial compelx seizures with or without investigated less. secondary generalization), the other 4 –

The aim of this paper is to determine idiopathic generalized epilepsy. All patients the influence of the antiepileptic therapy with were on monotherapy with lamotrigine for the lamotrigine in epielptic patients on thyroid period of at least 1 year. Lamotrigine was the ho rmones and t hy ro t r op i n se rum first antiepileptic for 9 patinets with which the concentrations. diseases was treated, the other 2 patients

The study included 11 patients who, were previously on carabamazepine.received lamotrigine as monotherapy more Evaluation of thyroid function was than one year. None of these patients had made in the Thyroid Unit of the Institute for cT4, cT3 and TSH values out of normal limit. Pathophysiology and Nuclear Medicine. All

patients underwent ulstrasonographic screening of thyroid gland with an aim to evaluate their thyroid status, and free thyroxine (cT4), free threeiodothyronin (cT3) and thyreotropine (TSH). Thyroid hormones

Medications which are used in a n d T S H w e r e m e a s u r e d b y epilepsy treatment very often make fluoroimmunologic methods with commercial distrurbances in serum concentrations of kits.various hormones. These medications could also cause disturbances of hypothalamo-hypophysis axis. Disturbances of thyroid hormone and thyreotropin under antiepileptic Ultrasonographically, all patients had drugs action such as carbamazepine, thyroid gland with normal size and form and diphenyl hydantoin and valproate are well isoexogenic structure. Only in two patients, known. The actions of antiepileptics of newer slight nonhomogeneity in structure was generation on serum thyroid hormone observed which did not deviate very much concentractions are investigated less. from the normal finding. These patients will be

followedwith control examination. Thyroid hormone value and TSH in all these examinees were within normal limits. A

The aim of this paper is to determine tendency for values digression toward the the influence of antiepileptic therapy with upper or lower normal values could not be lamotrigine on serum concetrations of thyroid seen in any of the examined hormones.hormone and thyreotropin in epielptic TSH values were found in two patients. examinees to approach the lower normal limit

0,6 of 0,6 and 0,7 U/ml (normal 0,4 to 4,5 U/ml) and in one examinee the values

THYROID STATUS IN EPILEPSY PATIENTS TREATED WITH LAMOTRIGINE

Ugrinska A., Cvetkovska E.Institute of Pathophysiology and Nuclear Medicine Clinic of Neurology, Skopje

33

34

approach the upper normal limit – 4.2 U/ml. ReferencesThese patiens will be followec by control

1. ZimmermanAE. The B io logy o f examination.Hormones; vo: Epilepsy: A Comprehensive Textbook; eds Engel J, Pedley A; Lippincott-Raven, 1997:1989-19972. Surks MI,DeFesi CR. Normal serum free thyroid hormone concentrations in patients treated

Disorders of thyroid hormones serum with phenytoin and carbamazepine. A paradox concentrations caused by antiepileptic drugs resolved. JAMA.1996;275(19):1495-1498were described in literature long time ago. In 3. Benedetti MS,Whomsley R, Baltes addition, there are frequently reports for E,Tonner F.Alteration of thyroid hormone

homeostasis by ant iepi lept ic drugs in reduced T4 or cT4 values of TSH in adult humans:involvement of glucuronosyltransferase patients treated with carbamazepine and induction.Eur J Clin Pharmacol.2005 ;61(12):863-phenytoin. Such findings are explained with 72increase of toxico-binding globulins (1) lacks 4. Eiris-Punal J, Del Rio-Garma M, Del Rio-of laboratory techniques (2), induction of Garma MC, Lojo-Rocomonde S, Novo-Rodrigez I,

hepatal enzymes. Although this problem has Castro-Gago M. Long-term treatment of children been known long time ago, there are still with epilepsy with valproate or carbamazepine many unknowns and disagreements for the may cause subclinical hypothyroidisam. mechanisms how these disturbances occur Epilepsia. 1999; 40(12):1761-1766and for their clinical significance. The action of 5. Yuksel A, Yalcin E, Cenani A. Influence of

long – term carbamazepine treatment on thyroid antiepileptic drugs of newer generation on function. Acta Paediatr Jpn. 1993;35(3):229-232thyroid status is less investigated. In

literature, it is reported that lamotrigine did not at all or minimally disturb the thyroid hormones homeostasis (3). Such findings are also in agreement with the results of our study where we got no digression from the normal cT4, cT3 values and TSH in patients on monotherapy with lamotrigine. The number of the examinees in the study is not sufficient in order to comment more seriously the digression of the investigated hormones values toward the boundary normal values. Reports are interesting for the action of antiepileptic drugs of older generation in pediatric patients. In this age group, the authors, besides reduction of T4 and cT4, also reported TSH disturbances and disturbed response of TSH of thyreotropin-releasing hormone (TRS) (4,5). Such reports are of particular significance beause the treatment of subclinical hypothyroidism is of a special meaning in patients in this age. In our study, only adult patients were included but, due to poor information for lamotrigine action on thyroid status in children, we think that the extension of the study in pediatric patiernts will be of interest and will give additional infromation for the action of this antiepileptic druig on thyroid hormone homeostasis.

Results from our study proved that therapy with lamotrigine in adult patients does not influence the thyroid status.

DISCUSSION

CONCLUSSION

35

ABSTRCT MATERIAL AND METHODOLOGY

INTRODUCTIONRESULTS AND DISCUSSION

A total of 117 children with febrile A total of 117 children with febrile convulsions, 66 (56,41%) of them were boys convulsiobns, diagnosed according to and 51 (43.5%) girls were analyzed, at the Commission for Epidemiology and Diagnosis Clinic of Neuropsychiatry and the Pediatric of the International Association of Epilepsy Clinic, Clinical Centre in Prishtina, within the criteria (5), divided into two groups: atypical period 1996-2000. H2 test was statistically (complex) and typical (simple). Specially used, based on non-parametric information. prepared forms, with anamnesis data, Atypical form of convuslions (complex) was heteroanamnesis conatining the following found in 52 children (44,44%), while in 65 information: type, age (period) of the onset of children (55,56%) typical form (simples) was febrile convulsions, the first convulsive found. In the groups analyzed, we had the seizure, timeduration of seizure, diagnosing opportunity to observe the following of the accompanying disease, either characteristics: in the group with atypical infectious or some other disease, elevation of febrile convuslions, EEG changes of body temperature (febility) in the moment of disrhytmic type and irritations observed in the seizure accompanied with the disease as 69,23%, while in the typical ones, only in favourizing factors, their therapeutic 3,08%; the risk age around the first year of treatment with an accent on preventive age; mean duration of the sizures of 15 treatment after the first seizure or relapsing minutes; infections of respiratory pathways seizure as well as the types of the drugs dominated; neurological findings normal; applied.mean values of febricity between 38C and Electroencephalographic recordings 39C. were made in all analyzed cases having K e y w o r d s : f e b r i l e c o n v u l s i o n s , febrile convuslions, in the interval of 10 or electroencephalography more days from the first or the last sezure, in ________________________________ waking condition or in condition of

spontaneous diurnal sleep.

Febrile convuslions in childhood are a serious problem, in the first line for the health Results are presented in tables.of the children, and for the family too. Many Information obtained are classified according processes related to febrile convulsions are to the age groups in the moment of the first known, however there are non-distinctness seizure and according to type of convulsion. and disagreements among the epileptologists Tablel 1: Febrile convulsions in children concerning the existence of genes according to genderresponsible for convuslions (1), possibility for transformation of disease to epilepsy (2), ambiguity in determination of the exact mechanism through which these convulsion are manifesting and the consequences from them (3), as well as uncertainty in therapeutic and etiological approach, especially Table 1 shows data in relation to febrile concerning prevention of relapses (4). convulsions according to type and the child's

CHARACTERISTICS OF FEBRILE CONVULSIONS AND CLINICAL ELECTROENCEPHALOGRAPHY

Valbona GovoriNeuropsychiatric Clinic, Clinical Centre, Prishtina

44

Gender Boys Girls

Total Febrile convulsions

B % B % B % B 31 59.62 21 40.38 52 100.00

atypical % 46.97 - 41.18 - 44.44 - B 35 53.85 30 46.15 65 100.00

typical % 53.03 - 58.82 - 55.56 - B 66 56.41 51 43.59 117 100.00

Total % 100.00 - 100.00 - 100.00 -

X2= 0.191611 P>0.05

36

age. Total number of children was 117, 66 of In typical convulsions, the difference which boys (56.41 %) and 51 girls (or 43.59 was small if the seizure was experienced %). Fifty-two (44.44 %) of them had atypical between the first year of life, i.e. 40 % (26 febrile convulsions, and 65 (55.56 %) typical cases) or the second year 38 % (25 cases). febrile convuslions, 59.62 % of them were Typical convulsion experienced at the age boys and 40.38 % girls. According to between the third and the fourth year of life statistical test, cited data had not significantly were represented in the same structure, i.e. statistical meaning (x² = 019, p > 0. 0.5). 10.77 % contrary to this, we did not observed The basic aim was to establish the structure of cases of typical convulsions after the fourth expansion of febrile convuslions and the year. Division of the cases according to the eventual differences between the genders. type of convulsions and the age of developing Gender division did not influence the quality of the first seizure showed a coefficient which the results obtained.. was significantly high (x² = 30.48, p < 0. 0.1).

In literature similar structure was This is, in fact, normal because noted for Malaysian children (7) where the children of younger age are more prone to ratio between the genders was 1.5 : 1 in febrile conculsions (11) than the older ones. favour to the boys, and for Thailand children This phenomenon had been studied by many (8) in whom there was not found great authors (1 ) who found that the seizures were difference between the sexes, while for the more frequent up to the age of one year, and ratio between typical and atypical forms, especially within the first 6 months of life (13). various authors had differentr approach and This is the age when children are prone to the numbers oscilated among 74% for typical, react with febrile convulsions of elevation of as in Saw & Lim (9), 66.7 % in Deng (7), and body temperature, of viral or bacterial origin 48 % in Verbugh ME (10). Our different results (14), especially when there were already are a part of these oscilated numbers. cases with convulsion or epilepsy in amily

history. Tabela 2 : Age during the first seizure Remained unexplained the increase concerning the the type of the freqeuncy of febrile convulsions in

children belonging to the age group from 4 years compared to other age groups: 2 years and 3 years.

Identity of the first convulsion of typical kind in both first age groups: one year or two years (40% and 38.46 %) is not surprising because these first two age groups are the most risky ones. The same results

Table 2 contains results from the were noted by other authors as well analysis of febrile convulsions according to (11,13,15), according to which febrile the type: atypical and typical, as well as convulsions appeared just in this age. according to the age of the children at the Offringa et al. (8) concluded precisely that 5.4 moment of the first seizure. % of the cases with febrile convulsions were

Majority of children or 47.01 % ( 55 found in children with positive anamnesis for cases) experienced the first seizure during convulsions in family history. Fredh et al. (39) the first year of life, and in those children aged observed that 4 % of all children, mainly, from 5-6 or older, the figure was smaller, 2.56 manifested febrile convulsions due to the %. family history or directly from their parents –

Of the total number of children i.e. 52 as first generation, or from relatives (uncles, children experienced atypical convulsions, grandfathers, grandmothers) as second more than a half (55.77%) fell to those who generation. experienced seizures in the first year of life, and this figure compared to each group Evidences in relation to febrile separately represented significant figure (x² = convulsions in children, with an accent to 30.48, p > 0. 0.1). Compared to other age timeduration of the first seizure, compared to groups, greater number of atypical the type of convulsions, are presented in convulsions were noted in children who Table 3.experienced the first convulsive seizure at the age of 4 years 26.92 % (14 cases) compared to the whole figure of atypical seizures.

Type of convulsion

Atypical Typical Total Age at

the first seizure B % B % B %

First year 29 55.77 26 40.00 55 47.01

Second year

1 1.92 25 38.46 26 22.22

Third year 2 3.85 7 10.77 9 7.69

Fourth year

14 26.92 7 10.77 21 17.95

Fifth year 3 5.77 0.00 3 2.56

Sixth year and +

3 5.77 0.00 3 2.56

Total 52 100.00 65 100.00 117 100.00

X2= 30.48 P<0.01

37

Table 3. Timeduration of the first seizure not give many relevant data. However, 5% of according to the type our examinees with benign febri le

convulsions showed EEG changes (Figures 1 and 2). This opinion coincided with the opinion of other authors (18), especially for the children aged 4 years in whom analyses were made for this type of febrile convulsions. It was clear that typical febrile convulsions stimulated many EEG changes (19)

Concerning the presence or absence compared to atypical febrile convulsions of data for timeduration of seizure, it was when in several instances changes falsley obvious that in majority if cases i.e. in 71.79 % interpreted as “epileptic” were observed. ( 84 cases) there were no data, while in 28.21 However, in reality, there are no indices that % (33 cases) there were data for timeduration they would develop in epilepsy (20).of convulsion during the first seizure.

In all cases with atypical febrile Fig.1. Epileptic focus T - rightconvulsions for which existed data, the seizure lasted less than 15 minutes, as well as in majority of the cases with typical febrile convulsions.

Some authors (17) thought that some types of epilepsies were manifested more frequently after febrile convulsions lasting more than 15 minutes as recurrent febrile convulsions much more frequently than febrile convulsions as indices of falling the threshold for seizures. The same author attributed preferently the connection of genetic factor between convuslions and epilepsy due to the last proofs of molecular genetics which proves existence of certain Fig.2. Specific paroxymal discharge of SW number of specific syndromes related with complexes febrile convulsions.

Table 4. EEG according to the types of convulion

Table 5: Results for prevalence of the infecions

A total of 32.48 % (38 cases) with febrile convulsions had EEG changes. A great number of EEG changes according to the type of changes referred to rhythmical irregularities and irritations. Irritative changes were noted only in two cases of typical forms of febrile convulsions.

Many authors (18,19) shared the opiniot that the EEG in febrile convulsions did

Time duration of the first

seizure

Type of convulsions

Atypical Typical

Total

B % B % B %

< 15 min 9 17.31 18 27.69 27 23.08

15-30 min 2 3.08 2 1.71

> 30 min 4 6.15 4 3.42

With data

N 9 17.31 24 36.92 33 28.21

Total % 27.27 - 72.73 - 100.00 -

Type of convulsion

EEG Atypical Typical

Total

B % B % B %

Dysrhythmia 16 30.77

16 13.68

Focus 4 7.69

4 3.42

Irritation 9 17.31

2 3.08

11 9.40

Complex mv

5 9.61

5 4.27

Paroxysm 2 3.85

2 1.71

With chang

es

B 36 69.23

2 3.08

38 32.48

Total % 94.74

- 5.26

- 100.00

-

With no

changes

B 16 30.77

63 96.92

79 67.52

Total % 20.25

- 79.75

- 100.00

-

Type of convulsion

Infections Atypical Typical

Total

Total examinees

B % B % B %

52

100.00

65

100.00

117

100.00

Cataral angina

11

21.15

25

38.46

36 30.77

Bronhitis 2 3.85 1 1.54 3 2.56

Bronhopneumonia

1 1.92 5 7.69 6 5.13

Enteroccolitis 1 1.92 3 4.62 4 3.42

Sepsa 1 1.92 1 1.54 2 1.71

Meningitis 2 3.85 1 1.54 3 2.56

38

concept of management. J Singapore Pediatr Soc 1989; From the total number of investigated 31 (3 –4): 143 – 6.childfen with febrile convuslsions, in majority 10. Verbugh ME, Brujinzeels MA, et al. Incidence

cases, the children had infection of cataral o f f e b r i l e s e i z u r e s i n t h e N e t h e r l a n d s . a n g i n a t y p e ( 3 . 7 7 % ) , t h e n Neuroepidemiology 1992; 11 (4 – 6): 169 – 72.

11. Doerfer J, Wasser S. An epidemiologic study of bronchopneumonia (5.13 %). The difference febrile seizures and epilepsy in children. Epilepsy Res between the cases with respiratory system 1987 Mar; 1 (2): 149 – 51.infections or other infections was a high 12. Hirtz DG, Nelson KB. The natural history of

statistical index - p < 0.01. febrile seizures. Annu Rev Med 1983; 34:453 – 71.Many authors connected the onset of 13. Gorman RJ, Snead OC. Febrile seizures. Am

Fam Physician 1979 Jan; 19 (1): 101 – 4.convulsions with increase of body temperture 14. Mandell M, Douglas F, Benett K. Principles and due to infections (21) in a way that respiratory Practice of Infectious diseases. Churchill Livingstone,

system infections are considered as the London, V edition 2000; 1 – 3258.greatest causers of high temperature which 15. Berg AT. Are febrile seizures provoked by a

rapid rise in temperature? Am J Dis Child 1993 Oct; 147 stimulate febrile convulsions and which, with (10): 1101 – 3.no doubt, are relevant factors for their 16. Fredj M, Kacem-Ezzahi A, Kallel M, Miladi N, occurrence.Mrabet A, Yaacoub M. Treatment of febrile convulsions.

Summing up the results form our Tunis Med 1999 Apr; 77 (4): 195 – 6.investigation, we could make the following 17. Berkovic SF, Scheffer IE. Febrile seizures:

genetics and relationship to other epilepsy syndromes. conclusions: differences between the male Curr Opin Neurol 1998 Apr; 11 (2): 129 – 34.and female gender are not significant; both 18. Millichap JG. Management of febrile seizures:

genders are equally represented; the most current concepts and recommendations for risk age for febrile convuslions is around the phenobarbital and the electroencephalogram. Clin

Electroencephalogr 1991 Jan; 22 (1): 5 – 12.first year of life; timeduration of the first 19. Eric JN, Steven EH, Robert CM. Molecular seizure is about 15 minutes regardless the Neuropharmacology. International Edition. New York: type of convulsions; in children with atypical The McGraw-Hill Companies, Inc. 2001: 479 – 502.

febrile convulsions the EEG changes surpass 20. Lagerlund TD, Cascino GD. Cicora KM. Long-70 percent, while in children with typical term electroencephalografic monitoring for diagnosis

and management of seizures. Mayo Clin Proc 1996; 71 febrile convulsions the changes are (10): 1000 – 6.unnoticeable, about 3%; the changes are of 21. Stenklyft PH, Carmona M. Febrile seizures.

irritative character, much rarely of focal; upper Emerg Med Clin North Am 1994 Nov; 12 (4): 989 – 99.respiratory system infections such as: cataral 22. Baumann R J. Treatment of the child with

simple febrile seizures. Pediatrics 1999;103: e86.angina, and in unnoticeable number, other 23. Singhi PD, Jashree K. Febrile seizures: an types of infectiosn are possible. update. Indian Pediatr 1995 May; 32 (5): 564 – 72.24. Brouwer OF, Kamphuis DJ, Begeer JH. Febrile convulsions: prognosis and treatment. Ned Tijdschr

References Geneeskd 1996 Sep; 140 (36): 1801 – 4.25. Poth RA, Belfer RA. Febrile seizures: a clinical

1. Berkovic SF, Scheffer IE. Febrile seizures: review. Compr Ther 1998 Feb; 24 (2): 57 – 63.genetics and relationship to other epilepsy syndromes. 26.Roger J, Bureau M, Dravet Ch, Genton P, Tassinari Curr Opin Neurol 1998 Apr; 11 (2): 129 – 34. CA, P Wolf. Les syndromes epileptiques, 3 eme 2. Stenklyft PH, Carmona M. Febrile seizures. edition, 2002, 145-153 i 369-389, John LibbeyEmerg Med Clin North Am 1994 Nov; 12 (4): 989 – 99. 27.Kuzniecky R, Jackson G. Magnetic Rezonance in 3. Eric JN, Steven EH, Robert CM. Molecular Epilepsy , second edition,Elsevier, 2005 Neuropharmacology. International Edition. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc. 2001: 479 – 502.4. Baumann R J. Treatment of the child with simple febrile seizures. Pediatrics 1999;103: 86.5. Commision on Epidemiology and Prognosis of the International League against Epilepsy. Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy. Epilepsia 1993; 34: 592 – 6.6. Jasper HH, Ward AA, Pope A. Basic mechanisms of epilepsies. J & A, Churchill Ltd, London 1969: 83 – 92.7. Deng CT, Zulkifli HI, Azizi BH. Febrile seizures in Malaysian children: epidemiology and clinical features. Med J Malaysia 1994 Dec; 49(4):341 – 7.8. Offringa M, Hazebroek-Kampschreur AA, Derksen-Lubsen G. Prevalence of febrile seizures in Dutch schoolchildren. Pediatr Perinat Epidemiol 1991 Apr; 5(2): 181 – 8.9. Saw AH, Ho L, Lim KW, Cheng HK. Febrile convulsion – a clinical survey and a review of its current

39

ABSTRACT

INTRODUCTION

comorbidities in elderly ( focal brain lesions, neurodegenera t i ve d iseases , j o in t

The etiologic factors of provoked contractures, internistic diseases) ,because epileptic seizures as well as of epilepsy are of which the typical clinical manifestations of analyzed in 36 elderly persons, on age of 60 epilepsy become atypical. Elderly people with to 80 years. Clinical and paraclinical methods E have two to three times higher mortality are used for their evaluation ( EEG, evoked than the general population (3). Certain potentials, brain CT and brain MRI). diseases and certain toxic and metabolic Provocative factors for epileptic seizures in disorders in elderly people lead to elderly persons are: metabolic disturbances, development of seizures and epilepsy as it is intoxication and usage of drugs that decrease the case with strokes, head injury, brain the convulsive threshold. Focal epilepsies ( tumors , dement ias , hypog lycemia , symptomatic and cryptogenic) are most h y p e r g l y c e m i a , h y p o c a l c e m i a common in elderly persons with epilepsy. ,hyponatremia,renal fai lure, use of Stroke is a frequent etiological factor of medications. Occurence of seizures and epilepsy in elderly persons. AED treatment in epilepsy increases the morbidity in elderly elderly population should be chosen with people. Often bone fractures occur because regard to the type of epilepsy, etiological of the high prevalence of osteoporosis in factors of epilepsy, pharmacokinetic and elderly population, head injury may result in pharmacodinamic characteristics of AEDs, intracerebral hemorrhage and subdural comorbidities and the quality of life, in order to hematoma, seizures may worsen the existent achieve seizure control, without serious side comorbidities. For example mild dysphasia effects. may progress to aphasia, hemiparesis may Key words: seizures, epilepsy, elderly convert to a hemiplegia, may result in people worsening of the cognitive and psychological ___________________________________ functioning, especially worsening of the

coexisting depression(5). Because of the higher morbidity and mortality in cases with underdiagnosed epilepsy, which could be

Incidence and prevalence of seizures controlled in 80% of cases in elderly, it is and epilepsy is increasing in elderly and necessary to improve the knowledge for early according to recent evidence it is two to three and accurate diagnosis of epilepsy in elderly.times higher than in children which were The aim of the article is to analyze the previously assumed to be the highest etiological factors for seizures and epilepsy in considering the first 10 years of life (1,2,3). elderly and to discuss the optimization of Despite this frequency of seizures and antiepileptic drug ( AED) treatment in elderly epilepsy in elderly people, the diagnosis is not with regard to the different pharmacokinetics established in 30 % of cases over the age of (PK) in elderly, most frequent comorbidities in 60 years during the first year following the elderly, polypharmacotherapy in elderly with start of the clinical manifestations. Factors multiple medical problems except E, drug that make the diagnosis of seizures and interactions of AEDs and other drugs used by epilepsy in elderly difficult are:1. variety of elderly people, different pharmakodinamics ( different clinical manifestations presenting in PD).elderly as atypical motor, sensory, psychological and mental disturbances, 2.

SEIZURES, EPILEPSY AND ANTIEPILEPTIC DRUGS TREATMENT IN ELDERLY

G. Kiteva-Trencevska,University Clinic of neurology, Skopje, R. Macedonia

55

40

MATERIAL AND METHODS

DISCUSSION

RESULTS

epilepsy, 6 cases of focal symptomatic post stroke epilepsy make together 11 cases with

Analyzed are the etiological factors for focal epilepsy out of 29 epilepsy patients, in seizures and epilepsy in 36 patients on age whom the treatment was oriented towards over 60 years, aged from 60 to 80 years, 18 stroke prevention as well as to seizure males and 18 females. The patients are prevention.evaluated clinically ( their medical history, their, somatic, neurological and psychic status) and paraclinically ( standard laboratory investigation, EEG, EP, brain CT Stroke is the most common etiological and brain MRI, ECG). factor of seizures and epilepsy in elderly in

developed countries, and infections are most common etiology for seizures in developing

countries (3). In the analyzed material the Provoked seizures were manifested metabolic disturbances of glycerin and

in 7 elderly patients, 3 suffering from diabetes alcohol abuse were frequent etiologic factor mellitus with unregulated glucose serum for seizures, stroke and brain tumors were c o n c e n t r a t i o n s ( h y p o g l y c e m i a , frequent etiologic factors for epilepsy. hyperglycemia), 3 with alcohol abuse ( Treatment for provoked seizures should be alcohol intoxication and alcohol withdrawal) directed towards the underlying cause of and in one elderly patient the seizures occur seizures (3). AED were not prescribed for the because of the use of three-cyclic provoked seizures in our material. AED are antidepressant reducing the seizure recommended for treatment of epilepsy in threshold with consecutive seizure elderly, and epilepsy is a condition with manifestations. AEDs in those cases with recurrence of at least two unprovoked provoked seizures is not prescribed, the seizures, but whether treatment should be treatment is oriented toward the correction of started after a single unprovoked seizure in the provocative causes. elderly remains controversial, especially in

The diagnosis of epilepsy is made in situations with a high risk of seizure 29 elderly patients. They are treated with recurrence, such as in elderly patients with AEDs ( CBZ, Pb, VPA, LTG, TPM) as brain lesions and epileptiform EEG findings, monotherapy and as combination of two in which cases and especially of patient AEDs in 4 elderly patients. Generalized request AED treatment is started, in order idiopathic epilepsies (GIE) are diagnosed in 4 seizure recurrence to be prevented and the elderly patients. Focal cryptogenic epilepsies seizure consequences with regards to the in 8 patients, focal symptomatic epilepsies in morbidity, mortality, worsening of the quality 17 patients. In 6 of them the etiology is stroke, of life and losing the driving license in 3 metastatic tumors, in 3 primary brain (3,4).Selection of AED in elderly should result tumors, in one patient brain traumatism, in in seizure control, without or with minimal one elderly patient multiple system disease AEDs side effects and maintenance of the with central nervous system affection ( quality of life. AED treatment should be systemic lupus eritematodes) and in 3 effective, save and well tolerated and should patients degenerative brain cortical changes. not worsen the quality of life. The same as the Out of 8 elderly patients with focal underdiagnosed, not treated epilepsy leads cryptogenic epilepsies in 5 cases there exist to higher morbidity , so improper selection of risk factors for cerebrovascular and AED may increases the patient morbidity, cardiovascular diseases ( diabetes mellitus, caused by adverse effects to which elderly blood hypertension, hyperlipidemia). people are most susceptible as for example Seizures as irritative phenomenon in those when the adverse effects are ataxia, cases may be a precondition of stroke and neuropathy, hyponatremia, osteoporosis, may point out to subsequent stroke, similar to tremor, hepatotoxicity (5). Selection of the cases of transitory ischemic attack ( TIA) with AED in elderly depends on several factors: 1. t ransi tory symptoms and s igns of different FK with reduced AED absorption, neurological deficit that also point out to a reduced protein binding capacity, reduced subsequent stroke. In those cases the AED elimination because of the reduced AED treatment was also oriented to stroke liver metabolism and reduced renal prevention as well as to seizure prevention. In elimination; 2. different FD in elderly with addition to those 5 cases of focal cryptogenic reduction of the AED receptor number and

41

affinity;3. concomitant comorbidities, neuropathic pain in elderly people or to because of which elderly use other drugs correct the AED treatment when elderly interacting with AEDs, resulting in reduced person is taking AED which favors AED efficacy, safety and tolerability; 4. AEDs osteoporosis, usually and frequently present profiles (3,5,6,7,8). in elderly. Monotherapy with AED is desirable

B e c a u s e o f t h e d i f f e r e n t in elderly people, starting with low dose, pharmacokinetics in elderly in comparison to gradually titrating to modest maintenance younger adults and the narrow therapeutic dose of AED if AED offers optimal efficacy, range of AEDs, it is necessary to adjust AED safety and tolerability. If efficacy has not been dosage in elderly people with epilepsy. achieved with modest dose, titration to Namely it is necessary to reduce the AED maximal therapeutic dose of the AED is not dosage in order to prevent toxicity due to recomended, because elderly people are reduced AED elimination. Because of the more sensitive to AED side effects in pharmacokinetic interactions of AEDs and comparison to other age groups, because of other drugs ( beta blockers, calcium the different FK and FD. To avoid or minimize antagonists, anticoagulants, statins, AEDs side effects in elderly, low and modest antibiotics, citostatics, steroid hormones and doses of AEDs should be used, but if such so on), AEDs which are inducers or inhibitors monotherapy is not optimal, combination of of the liver CYP 450 enzyme complex whose two AEDs may be recommended if it is substrates are most of the drugs used by efficacious and well tolerated in low and elderly people, the selection of such AEDs is modest dosage ( 3,8,9). All old AEDs, except not appropriate in elderly. Most of the “old ethosuximide are efficacious against partial AEDs” are inducers/ inhibitors. When such seizures with or without secondary AEDs are used in elderly with epilepsy it is generalization, the typical seizure type in necessary to adjust the dosage of the elderly people. The new AEDs have not concomitant drugs ( AEDs and other drugs). shown to have superior efficacy in So it is necessary to increase the dosage of comparison with old AEDs, but they have citostatics when they are used concomitantly shown a better tolerability. There are a few with AEDs which are inducers. It is also AEDs clinical trials in elderly people. From necessary to increase the dose of these clinical trials in elderly people it is anticoagulants when they are used recommended to use gabapentine(GBP) and concomitantly with AEDs which are inducers, lamotrigine in order to achieve the therapeutic efficacy of (LTG) in elderly as these AEDs the anticoagulants, or it is necessary to produce fewer adverse events than reduce the dose of the anticoagulant drug carbamazepine (CBZ), with similar efficacy when AED which is inducer is withdrawn or (3). In open-label clinical trial, topiramat replaced with other AED that is not liver (TPM) has shown to be broad spectrum enzyme inducer, in order to prevent the efficacious AED in elderly people as multifold increase of anticoagulant drug monotherapy and add-on therapy, with serum concentration. and consequent marked reduction of seizures and improving b leed ing . “New AEDs ” have less the quality of life in elderly patients (10). pharmacokinetic drug interactions, some are Despite the recommendation to use new renally eliminated and avoid liver metabolism AEDS in elderly people because of the better which could be useful in cases of liver function FK in comparison to old AEDs, there have deterioration. Selection of AEDs in elderly been clinical trials which recommend valproat should also consider comorbidities as in the (VPA), the old AED, especially the slow case of depression which is a frequent releasing formulations as the first line broad comorbid condition in elderly when a spectrum AED in elderly people (9,12). selection of AED with antidepressant side Despite these clinical trials, there is a need for effects is most appropriate. In case of obese additional, randomized, multicenter, control elderly patients with diabetes mellitus and trials in elderly people to determine the epilepsy a selection of AED that reduces the position of different AEDs in AED treatment in body mass should be made, or in other elderly people. However elderly people are cases, as appropriate, a selection is made of not a homogenous group, there are healthy AED which increases the body mass, or a elderly persons who have not medical selection of AED without any side effect on the problems except epilepsy, but also there are body mass, or a selection of AED is made for elderly people with multiple medical problems treatment of concomitant, frequently present besides epilepsy, and also the frail elderly.

42

Tailoring the AED treatment of epilepsy for Bibliography:each of those different populations of elderly

1.Jallon P, Smadja D, Cabre P, Le Mab G, Bazin M, people should be different and for that reason EPIMART group.EPIMART: Prospect ive additional clinical trials for AED treatment in incidence study of epileptic seizures in newly elderly are essential (12).referred patients in French Carribean island ( Martinique) Epilepsia 1999 40 (8): 1103-1109.2.Annegers JF, Hauser WA, Lee RJ, Rocca A. Incidence of acute symptomatic seizures in

Seizures and epilepsy are the third Rochester, Minnesota, 1935-1984. Epilepsia 1995 most frequent neurological condition after 36 (4): 327-333.stroke and neurodegenerative diseases. 3. Brodie MJ, Kwan P. Epilepsy in elderly people

BMJ 2005 vol 331: 13171322.Epilepsies in elderly are mostly focal 4. Schachter SC, Gabb MG Epi lepsy epilepsies ( symptomatic or cryptogenic). pharmacotherapy: Goals aand strategies Stroke is common etiological cause in elderly. Advanced studies in medicine 2001 1 (7): 270-The knowledge of the ethiological causes of 276.epilepsies, consideration of comorbid 5. Rowan AJ Epilepsy in older adults Common

conditions and pharmacokinetic and morbidities influence development, treatment pharmakodynamic properties of AEDs are strategies, and expected outcomes Geriatrics necessary for optimization of AED treatment 2005 vol 60 (12):30-34.in elderly in order to achieve a seizure control 6. Leppik IE Chosing an antiepileptic Selecting without any serious side effects. drugs for older patients with epilepsy Geriatrics

2005 vol 60 (11): 42-48.7. Krämer G. Epilepsy in the elderly Clinical aspects and pharmacotherapy. Georg Thieme Verlag Stuttgart- New York 1999.8. Brodie MJ, Schachter S, Kwan P. Fast facts: Epilepsy Health press Oxford 20059. Stephen LJ. Drug treatment of epilepsy in elderly people Focus on valproic acid. Drugs and Aging 2003 20 (2): 141-152.10. Stefan H, Hubbertz L, Peglau I, Berrouschot J, Kasper B, Schreiner A at al. Epilepsy outcomes in elderly treated with topiramate. Acta neurol. Scand. 2008 10: 1-11.11. Perucca E, Aldenkamp A Tallis R et al. Role of valproate across the ages. Treatment of epilepsy in the elderly Acta Neurol Scand Suppl 2006 vol 184 28-37.12. Leppik IE. Epilepsy in the elderly. Epilepsia 47 (1): 65-70.

CONCLUSION

43

ABSTRACT

INTRODUCTION

degenerative diseases. The function of the Blood Brain Barrier was not disrupted.

Introduction: The inherited degenerative ___________________________________and demyelinating diseases are a group of illnesses that are exceptionally rare in children. One of the demyelinating diseases that is best studied is Multiple Sclerosis (MS) The inherited degenerative and

demyelinating diseases are a group of – an inflammatory demyelinating autoimune illnesses that are extremely rare in children disease of the central nervous system (CNS). (1). In the group of demyelinating diseases, In order to diagnose the demyelinating the best studied disease is Multiple Sclerosis diseases of the CNS, primarily MS, it is (MS). It is thought that only 1% of the cases important to carry out liquor diagnosis and to manifest the first clinical symptoms before the es tab l i sh i n t ra theca l syn thes is o f age of 15 (2). Multiple Sclerosis is an immunoglobulin, most importantly of IgG. inflammatory demyelinating autoimmune Aim: The main aim of the study is to evaluate disease of the Central Nervous System with a the function of the Blood Brain Barrier (BBB) heterogenic clinical manifestation (3). and the possible intrathecal synthesis of IgG

T h e p a t h o g e n e s i s o f t h e in chi ldren wi th degenerat ive and demyelinating diseases is still a field of demyelinating diseases. continuous study. Nowadays, the genetic and Material and methods: A total of 20 children external factors, such as viral infections, are between the ages of 7-10 years were tested in linked with the occurrence of the disease and our study, 5 of which had degenerative and are yet a field of study, especially in pediatric demyelinating diseases, and the other 15 patients with MS (4).children had febrile convulsions. Despite the Although the brain t issue is routine liqour diagnosis, all children had immunologically inert, it neither creates quantatively determined concentrations of antibodies, nor immunocompetent cells, it albumin and immunoglobulin G in the does not have a classic lymphatic system, cerebrospinal fluid. The function of the BBB and yet it manages to accomplish its was assesed by the albumin index, while the immunological task. intrathecal synthesis of IgG was assesed with

In physiological conditions in the the IgG coefficent and the IgG index. CNS, there is no immunological tolerance, but Results: The average value of albumin in the under the effect of hypothetic viruses, genetic CSF in children with demyelinating diseases and other factors, certain structures in the was 280.98 mg/l, and in children with febrile nervous system receive antigenic attributes convulsions 151.129 mg/l. The correlation and they become auto antigens, and cause a with the group of children with febrile delayed hypersensit ive autoimmune convulsions was statistically important. reaction, which is present in demyelinating The albumin index had normal values, and diseases (5). the values of the IgG coefficent and the IgG

It has been proved that when Multiple index were statistically important in Sclerosis is established, destruction of myelin correlation with the control group.and marked alteration of the myelin Conclusion: We confirmed intrathecal cholesterol is present, as well as of the lipid synthetising of IgG and oligoclonal antibodies metabolism (6). in children with demyelinating and

INTRATHECAL SYNTHESIS OF IGG IN CHILDREN WITH DEGENERATIVE AND DEMYELINATING

DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM

Bojadzieva S., Lukarevska V., Kuturec M.University Children's Hospital, Skopje

66

44

I n o r d e r t o d i a g n o s e t h e had a degenerative and demyelinating demyelinating diseases of the CNS, primarily process of the CNS. From these 5 children, 3 Multiple Sclerosis, liquor diagnostics and of them had Multiple Sclerosis, 2 had Morbus verification of intrathecal synthesis of Friedrech, and the other 15 children had immunoglobulin is important, especially of febrile convulsions. The location of living of immunoglobulin G (IgG). Due to the the children showed that 12 of them came increased synthesis of IgG, the correlation of from a rural, and the other 8 children came the concentrations of immunoglobulin in the from an urban environment. liquor and serum alters, as well as the The average value of albumin in the correlation of the concentrations of IgG and CSF in children with demyelinating diseases albumin in the liqour itself. was 280.98 mg/l, and in children with febrile

Nowadays, with quantative selection convulsions it was 151.129 mg/l. The of immunoglobulin G and albumin in the liqour correlation of the albumin index in children and in the serum, and a mathematical with demyelinating diseases and in children calculation of the same, the albumine index with febrile convulsions was not statistically IgG coefficent and the IgG index are important (Graph chart 1). determined, which are important in order to The average concentrations of IgG in evaluate the function of the BBB and the the CSF were 109.57 mg/l, and the correlation intrathecal synthesis of IgG (7). with the group of children with febrile

convulsions was statistically important (Graph chart 2). The albumin index had normal values, and the values of the IgG

The aim of the study is to evaluate the coefficient and the IgG index were statistically function of the BBB and the possible important in correlation with the control group intrathecal synthesis of IgG in children with (Graph charts 3, 4). degenerative and demyelinating diseases.

A total of 20 children between the ages of 7-10, with clinical signs of affection of the brain membranes, affection of the encephalon and other neurological symptoms, have been tested in our study. All children had an absolute indication for a lumbar puncture and liquor analysis (cytological, chemical and bacteriological), a quantative evaluation of albumin of IgG in the liquor. Besides the specific analysis of the Graph chart 1. Average values of the albumin liquor (albumin and IgG) of the patients index between groups of diseases p>0.05tested, also the medical findings of pervious routine procedures when admitted in the hospital were taken into account – anamnesis, pediatric and neurological status; routine tests like a blood test, glycemia test, protein test, urine test, ophthalmological test and other tests. The function of the BBB was evaluated with the albumin index, and the intrathecal synthesis of IgG was evaluated with the IgG coefficient and the IgG index. The quantative evaluation of the concentrations of albumin and IgG in liquor was done with the well known immunoturbidimetric method.

Graph chart 2. Average concentrations of IgG From all 20 tested children, 5 of them in the CSF (mg/l) in the tested patients p<0.01

AIM OF THE STUDY

MATERIAL AND METHODS

RESULTS

Average values of the albumin index between groups of diseases

p>0,05

10

2,975

Demyelinating and degenerative diseases

Febril convulsions

0 2 4 6 8 10 12

Average concentrations of IgG in the CSF (mg/l) in the tested patients

Mann-Whithey test p<0,01

109,57

22,64

Demyelinating and degenerative deseases

Febril convulsions (mg/l)

0 20 40 60 80 100 120 140

45

degenerative and demyelinating diseases were noticeably increased, and thus we corroborated intrathecal synthesis of IgG in children with demyelinating diseases, which corresponds with the data taken from medical literature (10,11).

Intrathecal synthesis of IgG is confirmed in 52% of the cases in the work of Zgorzalewicz, while oligoclonal antibodies have been confirmed in 50% of the cases (1), and according to other authors, oligoclonal antibodies have been confirmed in 78-88% of the patients with Multiple Sclerosis (12). In his study, Selcen tested 16 children with Multiple

Graph chart 3. Average values of the IgG Sclerosis between the ages of 6-17, and he coefficient in the tested patients proved intrathecal synthesis of IgG in 75% of

the tested children (13). He considers that determination of the IgG index and the oligoclonal antibodies is important in the diagnosis of this disease (13, 14). According to Ratnaike and his associates, the most sensitive diagnostic marker for MS is to prove oligoclonal antibodies (15). The more recent analyses of Multiple Sclerosis show activated T cells and B cells, and a new synthesised antibody of possible secondary lymph structures in the plaques of the brain (16).

In his study, Losy proved the presence of IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4 in the CSF and serum in patients with Multiple Sclerosis. In

Graph chart 4. Average values of the IgG contrast with the control group, IgG1 and index in the tested patients p<0.01 IgG3 were elevated, while the serum

correlations between the subclasses had no statistical importance. The IgG index was

elevated in 72% of the cases (17).The concentrations of albumin and Nowadays, also, the cytokines are

IgG in the CSF were quantitatively implicated in the immunopathogenesis of determined in order to evaluate the function of Multiple Sclerosis (18). Vrethem and his the BBB and the possible intrathecal associates proved that the activated T cells synthesis. and the phenotypes CD4+ and CD8+

The normal values of the albumin selectively pass the BBB in children with index in children with demyelinating diseases Multiple Sclerosis (19). and children with febrile convulsions pointed The complexity of the non-distinctive, out a non-disrupted BBB. In his work, Liebsch ce l lu la r and humora l immuni ty in describes a disrupted BBB with an increased degenerative and demyelinating diseases albumin index in children with Multiple points out their uniqueness. Sclerosis (8). The serum-liquor-albumin proportion represents an important indicator for determining the function of the BBB (9). The correlation of the average values of IgG in We proved intrathecal synthesizing of the CSF in degenerative and demyelinating IgG and oligoclonal antibodies in children with diseases and the group with febrile degenerative and demyelinating diseases. convulsions was statistically important (graph The function of the Blood Brain Barrier was chart 2). The quantative assessment of IgG in not disrupted.the CSF is of great importance and is a key Nowadays, the biochemical analysis of the factor in the diagnostic criteria for MS (9). cerebrospinal fluid is of crucial importance in

The average values of the IgG the diagnosis of patients that are suspected to coefficient and the IgG index in children with have demyelinating diseases.

DISCUSSION

CONCLUSION

Average values of the IgG coefficient in the tested patients

IgG coefficient p<0,01

0,432

0,1426

Demyelinating and degenerative diseases

Febril convulsions

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5

Average values of the IgG index in the tested patients

IgG index p<0,01

0,98

0,21

Demyelinating and degenerative diseases

Febril convulsions

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2

46

References disability in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2007;14(7):797-800

1. Zgorzalewicz M, Michalowska-Wender G. 15.Ratnaike S, Kilpatrick T, tress B, Davis S, Losy J, Wender M. The value of VEP Kilpatrick C, Byron K, Deam D. Cerebrospinal assessment and immunological csf analysis fluid biochemistry in the diagnosis of multiple in the diagnosis of childhood and juvenile MS. sclerosis. Ann Clin Biochem 1990;27(3):195-Przegl Lek 2003;60(1):1-4 82.Sofijanov N. Neurologic diseases in 16. Pashenkov M.,Söderström M., Link childhood, Macedonian book, Skopje H.Secondary lymphoid organ chemokines 1985;p.301-332 are elevated in the cerebrospinal fluid durine 3.Yang CC. Diagnosis of multiple sclerosis. central nervous system inflammation. J Acta Neurol Taiwan.2005;14(4):213-20 Neuroimmunol 2003;135(1-2):154-604.Banwell B, Ghezzi A, Bar-Or A, Mikaeloff Y, 17. Losy J, Michalowska Wender G., Wender Ta r d i e u M . M u l t i p l e s c l e r o s i s i n M . I g G 1 - I g G 4 s u b c l a s s e s i n t h e children:clinical diagnosis therapeutic cerebrospinal fluid and blood serum and their strategies, and future directions. Lancet synthesis in the central nervous system in Neurol. 2007;6(10):887-902 Multiple sclerosis. Neurol Neurochir – Pol 5. Krone B, Pohl D, Rostasy K, Kahler E, 1992;26(3):297-303Brunner E, Oeffner F, Grange JM, Gartner J, 18. Calabresi PA,Tranquill LR, Mcfarland HF, Hanefeld F. Common infectious agents in Cowan EP.Cytokine gene expression in cells multiple sclerosis: a case control study in derived from CST of multiple sclerosis children. Mult Scler 2008;14(1):136-9 patients. J Neuroimmunol 1998;89(1-2) :198-6. Gaillard O. Gervais A, Meillet D, Plassart 205E,Fontaine B. Lyon-Caen O, Delattre J, 19. Vrethem M. Dahle C., Ekerfelt Schuller E. Apolipoprotein E and multiple C.,Forsberg P.Danielsson O.,Ernerudh sclerosis: a biochemical and genetic J.CD4 and CD8 lymphocyte subsets in investigation. J Neurol Sci1998;158(2):180-6 cerebrospinal fluid and peripheral blood from 7.Hung KL, Chang MT, Tsai ML, Chen patients with multiple sclerosis, meningitis WC.Study on the concentrations of the and normal controls. Acta Neurol Scand cerebrospinal fluid immunoglobulin G and 1998;97(4):215-20 albumin in children. Acta Pediatrica Sin 1992;33(5):325-318. Liebsch R, Kornhuber ME, Dietl D, Gräfin von Einsiedel H, Conrad B.Blood-CSF barrier integrity in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1996;94(6):404-10 9.Luque FA, Jaffe SL. Cerebrospinal fluid analysis in multiple sclerosis.Int Rev Neurobiol 2007;79:341-5610.Mutsui T, Ohno R. Cerebrospinal fluid in mu l t i p le sc le ros i s .N ippon R insho . 2003;61(8):1335-911. Rinker JR2nd, Trinkaus K,Naismith RT,Cross AH. Higher IgG index found in African Americans versus Caucasians with multiple sclerosis. Neurology 2007;69(1):68-7212. Puccioni-Sohler M, Lavrado FP, Bastos RR, Brandao CO, Papaiz-Alvarenga R. Multiple sclerosis:clinical and laboratorial correlation. Arq Neuropsiquiatr 2001;59 (1):89-9113.Selcen D., Anlar B., Renda Y. Multiple sclerosis in childhood: report of 16 cass. Eur Neur 1996;36(2):79- 84 14. Koch M, Heersema D, Mostert J, Teelken A, De Keyser J. Cerebrospinal fluid oligoclonal bands and progression of

47

INTRODUCTION chromosome 9q34, it encodes an 8.6 kb transcript of which 4.5 kb of the 3' region is

This personal view is inspired by the untranslated. It consists of 21 exons with a latest research of many laboratories coding region of 3.5 kb encoding a 130kDa worldwide, all of them having the same protein, hamartin, which contains an imperative – the quest for a target therapy extended coiled-coil domain but otherwise agent for TSC. The first promising one is with no significant homology to proteins of Rapamycin, which besides the antitumor known function. effect seams to present anticonvulsive and TSC2 (discovered 1992) is located on consequently, positive cognitive effect. The chromosome 16p13.3, it contains 41 exons bad news is that the drug is an encoding a 5.5 kb transcript with several immunosuppressive agent and its therapeutic alternatively spliced exons. The product, action vanishes soon after stopping the protein called tuberin, has a sequence of administration. So, better understanding of 1807 amino acids presenting significant the signaling pathways is crucial for finding a homology to the Rap1GAP protein over a 200 causal treatment. amino acid region near the C-terminus.

The second moment that made us Tuberin and hamartin form a ubiquitous writing this article is the magic of the mystery intracellular complex named Tuberous that TSC bears. Back in the eighties, it was Sclerosis Complex (TSC). Presence of both thought that for neoplastic transformation at proteins seems to be required in most of the least two stable mutations on the pathways described below. TSC acts like a prooncogenes, tumor suppressor genes or universal sensor that gathers several proliferative genes are needed. TSC proved intracellular and extracellular signals: that for neoplastic transformation sometimes 1. growth factor stimulation (acting via protein only a mutation of one of the copies of some of kinases); the tumor suppressor genes, like TSC genes, 2. hypoxia via DNA-damage-inducible is enough. That is why TSC is called as “the transcript 4 protein (REDD-1); rosetta stone in oncology”. 3. energy levels through 5'-AMP activated

The major hallmark of TSC, the protein kinase.cortical tubers were described first by Désiré- A third gene (putative TSC3) may also Magloire Bourneville in 1880. Oscar Vogt in be present at chromosome 12q22-24.1, 1903 first described the classical clinical which is closely related to three enzymes features: intractable epilepsy since early including phenylalanine hydroxylase childhood, delayed development and facial (12q2224). angiofibromas. The diagnostic criteria and the major and minor features of the disease Description of terms:were fully described by Gomez in 1979. mTOR - mammalian target of rapamycin, a Classified among neurocutaneous disorders, serine/threonine protein kinase that regulates it is a multisystem genetic disease with an cell growth, cell proliferation, cell motility, cell incidence of approximately 1:6000 births. It survival, protein synthesis, and transcriptionhas an autosomal dominant pattern of FRAP - FKBP12-rapamycin associated inheritance. Two causative genes have been protein, also known as mTOR or RAFTidentified: FKBP12 - 12-kDa FK506-binding protein, is a

TSC1 (discovered 1997) is located on ubiquitous abundant protein that acts as a

INTACELLULAR SIGNALING PATHWAYS IN TSC

– PERSONAL VIEW1 1 2 2Risteski M , Tolevska C , Duma F , Avramovska V ,

3 3 3Nikodievic D , Cvetkovska E , Ismaili Marku M1University Clinic of radiotherapy and oncology

2University Clinic of pediatric neurology3University Clinic of neurology

77

48

receptor for the immunosuppressant drug ERK - extracellular signal - regulated kinases FK506, binds tightly to intracellular calcium or Mitogen - activated protein (MAP) kinases release channels and to the transforming are serine/threonine - specific protein kinases growth factor β (TGF-β) type I receptor. that respond to extracellular stimuli PDK1 - 3-phosphoinositide - dependent (mitogens) and regulate various cellular protein kinase 1, a master kinase crucial for activities, such as gene expression, mitosis, the activation of AKT/PKB and other AGC differentiation and cell survival /apoptosiskinases including PKC, S6K, SGK. An PI3K - Phosphoinositide 3-kinases, PI3Ks important role for PDK1 is in the signalling interact with the IRS (Insulin receptor pathways activated by several growth factors substrate) in order to regulate glucose uptake and hormones including insulin signalling. through a series of phosphorylation events.S6K1 - ribosomal protein S6 kinase beta-1 p27 – a gene that encodes a protein which eIF4E - eukaryotic translation initiation factor belongs to the Cip/Kip family of cyclin 4E dependent kinase (Cdk) inhibitor proteins. It is 4E-BP1-Eukaryotic translation initiation a cell cycle inhibitor protein because its major factor 4E binding protein 1, directly interacts function is to stop or slow down the cell with eukaryotic translation initiation factor 4E division cycle.(eIF4E. This protein is phosphorylated in LY294002 - inhibitor of phosphoinositide 3-response to various signals including UV kinasesirradiation and insulin signaling, resulting in its Wnt – heterogenous group of genes that dissociation from eIF4E and activation of encode molecules involved in the Wnt mRNA translation. signaling pathway, a complex network of Ras - a protein, the gene that encodes it and most well known for their roles in the family and superfamily of proteins to embryogenesis and cancerogenesis, but also which it belongs. The Ras oncogene is a involved in normal physiological processes in signal transduction protein. Ras proteins adult animals.function as binary molecular switches that GSK3 - Glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) control intracellular signaling networks. Ras- is a serine / threonine protein kinase, that regulated signal pathways control such mediates the addition of phosphate processes as actin cytoskeletal integrity, molecules on certain serine and threonine proliferation, differentiation, cell adhesion, amino acids in particular cellular substrates.apoptosis and cell migration. SEGA – subependimal giant cell astrocytomaRheb – Ras-protein, member of the Ras RCC – renal cell carcinomasuperfamily that may be involved in neural LAM - lymphangioleiomyomatosisplasticity, this function is novel and not typically associated with the Ras proteins. The story of mTORThe name Rheb is short for Ras homolog The atypical Ser/Thr kinase TOR enriched in brain. (Target of Rapamycin) is a central controller of AKT (PKB) - protein kinase B (PKB) is an cell growth, structurally and functionally well important molecule in mammalian cellular conserved in all species. Four major signals signaling. There are three genes in the "Akt control mTOR: nutrients (amino acids); family": Akt1, Akt2, and Akt3. These genes growth factors (insulin); cellular energy levels code for enzymes that are members of the (AMP: ATP ratio) and stress (hypoxia). mTOR serine/threonine-specific protein kinase controls cell growth by the positive and family. Akt1 is involved in cellular survival negative regulation of several anabolic and pathways, by inhibiting apoptotic processes. catabolic processes that determine cell size Akt1 is also able to induce protein synthesis and shape. These cellular processes include pathways, and is therefore a key signaling translation, ribosome biogenesis, nutrient protein in the cellular pathways that lead to transport, autophagy and AGC kinase skeletal muscle hypertrophy, and general activation. mTOR forms two functionally tissue growth. Since it can block apoptosis, distinct multiprotein complexes, mTORC1 and thereby promote cell survival, Akt1 has and mTORC2. Downstream substrates of been implicated as a major factor in many mTOR are S6K and 4E-BP1 (mTORC1), and types of cancer. Akt2 is an important signaling Akt/PKB (mTORC2). Phosphorylation of molecule in the Insulin signaling pathway, it Akt/PKB by mTORC2 promotes cell can induce glucose transport. The role of Akt3 p r o l i f e r a t i o n a n d s u r v i v a l . T h e is less clear, it appears to be predominantly immunosuppressant rapamycin, which forms expressed in brain. a complex with FKBP12, binds and inhibits

49

mTORC1 but not mTORC2. As a central mechanism that inhibits the activity of the TSC controller of cell growth, mTOR has a key role complex, leading to tumor development, even in development and possibly aging, and is when hamartin and tuberin are intact. implicated in major diseases, including cancer and metabolic disorders. AKT and tumour progression

The hamartin-tuberin complex has P r o t e i n k i n a s e B ( A K T ) GTPase-activating affinity for the small G phosphorylates and inhibits tuberin's GTPase protein, Ras homologue enriched in brain activity towards Rheb, and a similar effect is (Rheb), which directly activates mTOR. When also achieved by tuberin phosphorylation by one of the genes is mutated (there is no ribosomal protein S6 kinase alpha-1, which is published evidence of an individual having activated by extracellular signal-regulated both mutation), the TSC complex acts kinase (ERK; also known as mitogen-inadequate, which leads to upregulation of activated protein kinase). mTOR. This kinase in turn phosphorylates AKT, a downstream effector of PI3K, is eukaryotic translation initiation factor 4E- a typical activator of mTOR-dependent binding protein 1 (4E-BP1; also known as translation, so it has been called the pathway phosphorylated heat and acid-stable protein t h e P I 3 K / m TO R p a t h w a y o r t h e regulated by insulin), ribosomal protein S6 PI3K/AKT/S6K1 pathway. Because of its kinase beta-1 (S6K1), and eukaryotic strong anti-apoptotic and proproliferative translation initiation factor 2, proteins involved functions, AKT is implicated in the in biogenesis and recruitment of ribosomes, p a t h o g e n e s i s o f v a r i o u s h u m a n as well as initiation of translation. Cells trigger malignancies. Since AKT can suppress the the translation of proteins, including those activity of tuberin, this kinase can also responsible for cell-cycle progression (cyclin abrogate TSC-complex activity in the D1 or ornithine decarboxylase). presence of wild type hamartin and tuberin.

An alternative mechanism of cell- More doubts on the role of AKT in TSC cycle regulation by the TSC complex is pathogenesis came from studies on the connected with tuberin's ability to bind cyclin- activation status of this kinase in TSC-dependent kinase inhibitor 1B (p27Kip1) and complex-deficient cells. TSC1 and TSC2 protect it from degradation. Loss of the TSC deficient cells are unable to activate AKT in complex leads to the formation of benign response to insulin stimulation. Activation of tumors named hamartomas or neoplasms S6K1 in Tsc2/ cells suppresses insulin like RCC or SEGA. receptor substrate 1 (IRS-1), both at the level

of gene transcription and by coupling Loss of heterozygocity activated receptors to PI3K. However, the

There are still many unexplained effect of TSC-complex loss on PI3K activity is features of tuberous sclerosis. SEGAs grow limited to signals received via insulin or IGF slowly, renal angiomyolipomas progress receptors, whereas signaling via epidermal rapidly, cardiac rhabdomyomas appear growth factor and platelet-derived growth during fetal development and regress during factor is unaffected.the first years of life (among females they can As mentioned above, tuberin is a regrow in puberty, because estrogens act as a negative regulator of cell-cycle progression, growth factor). Angiomyolipomas and as it protects p27 from degradation and periunhual fibromas usually appear during increases its affinity to cyclin-dependent adolescence. Loss of heterozygosity in TSC1 kinase. This mechanism is thought to or TSC2 genes, which was believed to be contribute to hamartoma formation if tuberin necessary for neoplastic transformation, is cannot fulfill its physiological role. AKT found in all types of tumors associated with phosphorylation of tuberin does not abrogate tuberous sclerosis except subependymal this function. Thus, it seems that AKT cannot giant-cell astrocytomas and rhabdomyomas, participate in cell-cycle regulation via p27.in which it occurs sporadically. Finally, 20% of When assessed, the concentration of patients with typical TSC phenotype do not active AKT was not high in subependymal have mutations in TSC1 or TSC2. The giant-cell astrocytomas, angiomyolipomas, absence of mutations in TSC1 and TSC2 rhabdomyomas, or skin tumours, but was at seems to be directly related to the absence of the same or even lower concentrations as loss of heterozygosity in tumors associated noted in healthy tissues. Additionally, in a cell with tuberous sclerosis and suggests that line derived from a subependymal giant-cell there is still another, more universal astrocytoma, active AKT concentration was

50

not high, nor did AKT promote growth. These however, might be more pronounced in observations agree with the reports rapidly progressing malignancies.presented earlier that TSC-complex deficient or mTOR-activated cells have attenuated T S C 3 , m o s a i c i s m o r i n h i b i t e d AKT pathways. phosphorylation of tuberin

Because as many as 20% of patients AKT and pathogenesis of tuberous do not carry any mutation of TSC1 or TSC2, it sclerosis is possible there might be a third protein in the

AKT is constitutively active in many TSC complex (putative TSC3), although there types of human malignancies. Such is no evidence for the existence of such a activation can occur as a result of molecule. Furthermore, epigenetic silencing amplification of the AKT gene or as a is an unlikely explanation in such patients, as consequence of activating mutations in no evidence of methylation of the TSC2 components of the PI3K signaling pathway. promoter region has been noted. Patients As AKT promotes increased cell survival and with no mutation detected are diagnosed with cell proliferation, it contributes to cancer tuberous sclerosis solely on the basis of progression. When AKT was identified as an clinical criteria, and mosaicism is thought to inactivating kinase for tuberin, it seemed that explain the pathogenesis. Mosaicism is a the mystery of loss of TSC-complex function condition in which the first mutation occurs at despite the presence of aberrant hamartin an early stage of embryonal development, and tuberin was solved. Soon after, resulting in an individual having both normal researchers provided substantial evidence and altered cells.for this hypothesis. There are, however, at Depending on the distribution of least two other explanations why AKT is mutated cells in the embryo, various organs deemed to underlie tumor progression in can be affected, thus there is the risk of false-tuberous sclerosis. negative genetic diagnosis.

The first is connected with how Mosaicism cannot explain another inhibitors of PI3K and AKT are used. enigma. According to Knudson's hypothesis, LY294002, a commonly used PI3K inhibitor, loss of heterozygosity, or mutation of both interacts directly with mTOR and inhibits its alleles of an onco-suppressor gene, is catalytic activity, which makes this compound necessary for tumor progression. Loss of a flawed choice for studies on relations heterozygosity is common in several types of between AKT and mTOR pathways. Use of tuberous-sclerosis-associated tumors, but this compound, which inhibits mTOR at not in cardiac or brain hamartomas, where the equimolar concentrations, is commonly the presence of both aberrant proteins is typical. reason why the contribution of the PI3K/AKT The hypothesis of a putative TSC3 gene, pathway in mTOR activation tends to be encoding a protein mutated in tuberous overestimated. Another inhibitor, wortmannin, sclerosis would have to be very closely in higher but commonly used concentrations, associated with the TSC complex, otherwise also has dual inhibitory specifi city. its mutation would naturally cause symptoms

Second, phosphorylation of glycogen that are characteristic only for this genetic synthase kinase-3 beta, a substrate of AKT change. commonly used as a marker of AKT Development of tumors that are activation, is regulated directly by S6K1. Loss heterozygous for tuberous-sclerosis genes of TSC-complex function can lead to strongly suggests an alternative mechanism constitutive phosphorylation (at the same that could trigger neoplastic transformation residue as AKT) and inhibition of glycogen even when one allele of a tumor suppressor synthase kinase-3 beta, which is PI3K/AKT- gene remains intact or even when both alleles pathway-independent and can be observed are functional. Inhibition of tuberin by its even during transient loss of hamartin or phosphorylation seems to be a very good tuber in . Thus, not on ly that AKT candidate for such a mechanism.phosphorylation is probably not increased in tuberous-sclerosis-associated tumors, but ERK in the pathogenesis of tuberous also the effect of phosphorylation of glycogen sclerosissynthase kinase-3 beta and the resulting pro- Hyperphosphorylation of ERK was proliferative stimulus attributed to AKT might detected in cell lines from tuberous-sclerosis be secondary to the suppressed activity of the related neoplasms (RCC, SEGA, LAM) and in TSC complex. The role of active AKT, tissue samples from cortical tubers,

51

subependimal nodes, angiomyolipomas and implicated in the regulation of cell periungual fibromas, so activated ERK might proliferation, differentiation and migration. play an important part in tumor progression. It The Wnt family of secreted growth factors has been noted that ERK activity is much acts on multiple signaling cascades among higher in tumors than in control healthy which the ß-catenin pathway is best tissues of the brain and kidney. Tumors with understood for its role in various human ERK activation are likely to have inactivation cancers (e.g., colon, skin, liver). ß-Catenin is of cyclin-dependent-kinase inhibitor 2A, a highly conserved 95-kD protein involved in isoforms 1/2/3 (p16INK4A), which supports cell-cell adhesion and intracellular signaling. the hypothesis of a more universal In its latter role, ß-catenin shuttles from the significance of ERK (than just when loss of cytosol to the nucleus upon Wnt stimulation heterozygosity is not present). where it binds the LEF/Tcf family of

transcription factors to activate downstream ERK activation mechanism target genes such as cyclin D1. Renal tumors

One of the potential mechanisms that derived from TSC animal model express high could account for increased ERK activation in levels of ß-catenin and cyclin D1. Evidence the absence of loss of heterozygosity is suggested that TSC1 and TSC2 act at the activation of tyrosine-kinase receptors. level of the ß-catenin degradation complex by

Activation of ERK in angiomyolipoma associating with its components (i.e., GSK3, or LAM tumors in which there is always loss of Axin) in a Wnt-dependent manner. Both TSC heterozygosity, can be caused by one of the proteins act in multiple pathways thus effectors of mTOR, which is hyperactive due allowing diverse cell abnormalities, resulting to loss of both functional alleles of the genes from their inactivation.encoding either hamartin or tuberin. Occasionally, this mechanism may not be Referencesengaged, as in patients with loss of

- European Chromosome 16 Consortium. Identification and heterozygosity but without ERK activation. characterization of the tuberous sclerosis gene on

chromosome 16. Cell 1993; 75: 130515.ERK activation is consistently found in - Van Slegtenhorst M, de Hoogt R, Hermans C, et al. tuberous-sclerosis-associated tumors such Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on

as SEGA or rhabdomyoma, in which loss of chromosome 9q34. Science 1997; 277: 80508.- Zhang Y, Gao X, Saucedo LJ, et al. Rheb is a direct target of heterozygosity is not found, strongly the tuberous sclerosis tumour suppressor proteins. Nat Cell suggesting its causative role as a surrogate of Biol 2003; 5: 57881.

loss of heterozygosity in a mechanism of - Jozwiak J, Jozwiak S, Grzela T, et al. Positive and negative regulation of TSC2 activity and its effects on downstream post-translational activation.effectors of the mTOR pathway. Neuromolecular Med 2005; 7:

Would hyperactive ERK be sufficient 28796.- Rosner M, Hengstschlager M. Tuberin binds p27 and to trigger formation of tuberous-sclerosis-negatively regulates its interaction with the SCF component associated tumors? Because tumor formation Skp2. J Biol Chem 2004; 279: 4870715.

is usually a multistep process, one can expect - Rakowski SK, Winterkorn EB, Paul E, et al. Renal manifestations of tuberous sclerosis complex: Incidence, the same in tuberous sclerosis. Indeed, as prognosis, and predictive factors. Kidney Int 2006; 70: 177782.hyperactive ERK inhibits or bypasses the - Jozwiak S, Kotulska K, Kasprzyk-Obara J, et al. Clinical and

TSC complex, why is this not a universal genotype studies of cardiac tumors in 154 patients with tuberous sclerosis complex. Pediatrics 2006; 118: e114651.mechanism? Small-cell lung cancers have an - Henske EP, Scheithauer BW, Short MP, et al. Allelic loss is

activated ERK pathway, but this activation frequent in tuberous sclerosis kidney lesions but rare in brain lesions. Am J Hum Genet 1996; 59: 40006.does not affect mTOR activity. - Jansen FE, Notenboom RG, Nellist M, et al. Diff erential A tempting explanation of this localization of hamartin and tuberin and increased S6

dilemma would be that heterozygous cells are phosphorylation in a tuber. Neurology 2004; 63: 129395.- Tabuchi S, Takigawa H, Oka A, et al. Subependymal giant cell haploinsufficient in TSC genes and therefore astrocytoma with positive tuberin expressioncase report. are prone to loss of function of the TSC Neurol Med Chir (Tokyo) 2003; 43: 61618.

complex by post-translational modification - Carbonara C, Longa L, Grosso E, et al. Apparent preferential loss of heterozygosity at TSC2 over TSC1 chromosomal region caused by ERK. Data from rodent models in tuberous sclerosis hamartomas. Genes Chromosomes

show normal concentrations of tuberin or Cancer 1996; 15: 1825.- Meikle L, McMullen JR, Sherwood MC, et al. A mouse model hamartin, both in heterozygous and of cardiac rhabdomyoma generated by loss of Tsc1 in homozygous cells, that contradicts this ventricular myocytes. Hum Mol Genet 2005; 14: 42935.

hypothesis. - Sepp T, Yates JR, Green AJ. Loss of heterozygosity in tuberous sclerosis hamartomas. J Med Genet 1996; 33: 96264.- Kaczorowska M, Borkowska J, Domanska-Pakiela D, et al. The beta-catenin pathway and the TSC Clinical characteristics of tuberous sclerosis complex in

genes patients with no TSC1 or TSC2 mutations identified. Neurologia Dziecieca 2006; 30: 1522.Wnt/ß-catenin pathway has been

52

- Dan H. C, Sun M, Yang L, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase / expression of dominant negative tuberin through a strong AKT pathway regulates tuberous sclerosis tumor suppressor constitutive promoter results in a tissue-specific tuberous complex by phosphorylation of tuberin. J Biol Chem 2002; 277: sclerosis phenotype in the skin and brain. J Biol Chem 2005; 3536470. 280: 587074.- Roux PP, Ballif BA, Anjum R, et al. Tumor-promoting phorbol - Grammer TC, Blenis J. Evidence for MEK-independent esters and activated Ras inactivate the tuberous sclerosis pathways regulating the prolonged activation of the ERK-MAP tumor suppressor complex via p90 ribosomal S6 kinase. Proc kinases. Oncogene 1997; 14: 163542.Natl Acad Sci USA 2004; 101: 1348994. - Tapinos N, Rambukkana A. Insights into regulation of human - Kwiatkowski DJ, Zhang H, Bandura JL, et al. A mouse model Schwann cell proliferation by ERK1/2 via a MEK-independent of TSC1 reveals sex-dependent lethality from liver and p56Lck-dependent pathway from leprosy bacilli. Proc Natl hemangiomas, and up-regulation of p70S6 kinase activity in Acad Sci USA 2005; 102: 918893.Tsc1 null cells. Hum Mol Genet 2002; 11: 52534. - Finlay GA, Thannickal VJ, Fanburg BL, et al. Platelet-derived - Potter CJ, Pedraza LG, Xu T. AKT regulates growth by directly growth factor-induced p42/44 mitogen-activated protein kinase phosphorylating Tsc2. Nat Cell Biol 2002; 4: 65865. 19 Dong J, activation and cellular growth is mediated by reactive oxygen Pan D. Tsc2 is not a critical target of AKT during normal species in the absence of TSC2/tuberin. Cancer Res 2005; 65: Drosophila development. Genes Dev 2004; 18: 247984. 1088190.- Jaeschke A, Hartkamp J, Saitoh M, et al. Tuberous sclerosis - Finlay GA, York B, Karas RH, et al. Estrogen-induced smooth complex tumor suppressor-mediated S6 kinase inhibition by muscle cell growth is regulated by tuberin and associated with phosphatidylinositide-3-OH kinase is mTOR independent. J altered activation of platelet-derived growth factor receptor-Cell Biol 2002; 159: 21724. beta and ERK-1/2. J Biol Chem 2004; 279: 2311422.- Harrington LS, Findlay GM, Gray A, et al. The TSC1-2 tumor - Kolb TM, Davis MA. The tumor promoter 12-suppressor controls insulin-PI3K signaling via regulation of IRS Otetradecanoylphorbol 13-acetate (TPA) provokes a proteins. J Cell Biol 2004; 166: 21323. prolonged morphologic response and ERK activation in Tsc2-- Jozwiak J, Grajkowska W, Kotulska K, et al. Brain tumor null renal tumor cells. Toxicol Sci 2004; 81: 23342.formation in tuberous sclerosis depends on ERK activation. - Han S, Santos TM, Puga A, et al. Phosphorylation of tuberin Neuromol Med 2007; 9: 11727. as a novel mechanism for somatic inactivation of the tuberous - Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, et al. RAFT1: a sclerosis complex proteins in brain lesions. Cancer Res 2004; mammalian protein that binds to FKBP12 in a rapamycin- 64: 81216.dependent fashion and is homologous to yeast TORs. Cell - Ma L, Teruya-Feldstein J, Behrendt N, et al. Genetic analysis 1994; 78: 3543. of Pten and Tsc2 functional interactions in the mouse reveals - Wlodarski P, Kasprzycka M, Liu X, et al. Activation of asymmetrical haploinsufficiency in tumor suppression. Genes mammalian target of rapamycin in transformed B lymphocytes Dev 2005; 19: 177986.is nutrient dependent but independent of AKT, mitogen- - Tsurutani J, West KA, Sayyah J, et al. Inhibition of activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase phosphatidylinositol-3-kinase/AKT/mammalian target of kinase, insulin growthfactor-I, and serum. Cancer Res 2005; rapamycin pathway but not the MEK/ERK pathway attenuates 65: 780008. lamininmediated small cell lung cancer cellular survival and - Zhang HH, Lipovsky AI, Dibble CC, et al. S6K1 regulates resistance to imatinib mesylate or chemotherapy. Cancer Res GSK3 under conditions of mTOR-dependent feedback 2005; 65: 842332.inhibition of AKT. Mol Cell 2006; 24: 18597. - Wilson C, Bonnet C, Guy C, et al. Tsc1 haploinsufficiency - Manning BD, Logsdon MN, Lipovsky AI, et al. Feedback without mammalian target of rapamycin activation is sufficient inhibition of AKT signaling limits the growth of tumors lacking for renal cyst formation in Tsc1+/- Mice. Cancer Res 2006; 66: Tsc2. Genes Dev 2005; 19: 177378. 793438.- Niida Y, Stemmer-Rachamimov AO, Logrip M, et al. Survey of - Takahashi DK, Dinday MT, Barbaro NM, et al. Abnormal somatic mutations in tuberous sclerosis complex (TSC) cortical cells and astrocytomas in the Eker rat model of hamartomas suggests different genetic mechanisms for tuberous sclerosis complex. Epilepsia 2004; 45: 152530.pathogenesis of TSC lesions. Am J Hum Genet 2001; 69: - Aicher LD, Campbell JS, Yeung RS. Tuberin phosphorylation 493503. regulates its interaction with hamartin: Two proteins involved in - Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of tuberous sclerosis. J Biol Chem. 2001, 276:21017-21021.retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 82023. - Yeung, RS, Gu, H., Lee M, Dundon T. Genetic identification of - Dabora SL, Jozwiak S, Franz DN, et al. Mutational analysis in a locus, Mot1, that affects renal tumor size in the rat. Genomics a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased 2001 78:108-112.severity of TSC2, compared with TSC1, disease in multiple -Yamamoto Y, Jones KA, Mak BC, Yeung RS. Multi-organs. Am J Hum Genet 2001; 68: 6480. compartmental distribution of the tuberous sclerosis gene - Arbiser JL, Yeung R, Weiss SW, et al. The generation and products, hamartin and tuberin. Arch Biochem Biophys 2002, characterization of a cell line derived from a sporadic renal 404:210-217.angiomyolipoma: use of telomerase to obtain stable - Goncharova EA, Goncharov DA, Eszterhas A, Hunter DS, populations of cells from benign neoplasms. Am J Pathol 2001; Glassberg MK, Yeung RS, Walker CL, Noonan D, Kwiatkowski 159: 48391. DJ, Chou MM, Panettieri RA, Krymskaya VP. Tuberin regulates - Goncharova EA, Goncharov DA, Spaits M, et al. Abnormal activity of p70S6 kinase and phosphorylation of ribosomal growth of smooth muscle-like cells in lymphangioleiomyo- protein S6: A functional link between pulmonary matosis: role for tumor suppressor TSC2. Am J Respir Cell Mol lymphangioleiomyomatosis and the TSC2 tumor suppressor Biol 2006; 34: 56172. gene. J Biol Chem 2002, 277:30958-30967.- Govindarajan B, Mizesko MC, Miller MS, et al. Tuberous - Gao X, Zhang Y, Arrazola P, Hino O, Kobayashi T, Yeung RS, sclerosisassociated neoplasms express activated p42/44 Ru B, Pan D. Tsc tumor suppressor proteins antagonize amino-mitogen-activated protein (MAP) kinase, and inhibition of MAP acid-TOR signaling. Nat Cell Biol 2002, 4:699-704.kinase signaling results in decreased in vivo tumor growth. Clin - Dan HC, Sun M, Yang L, Feldman RI, Sui XM, Yeung RS, Cancer Res 2003; 9: 346975. Halley DJ, Nicosia SV, Pledger WJ, Cheng JQ. PI3K/AKT - Maldonado M, Baybis M, Newman D, et al. Expression of pathway regulates TSC tumor suppressor complex by ICAM-1, TNF-alpha, NF kappa B, and MAP kinase in tubers of phosphorylation of tuberin. J Biol Chem 2002, 277:35364-the tuberous sclerosis complex. Neurobiol Dis 2003; 14: 35370.27990. - Kenerson HL, Aicher LD, True LD, Yeung RS. Activated - Ma L, Chen Z, Erdjument-Bromage H, et al. Phosphorylation mTOR pathway in the pathogenesis of tuberous sclerosis and functional inactivation of TSC2 by ERK implications for complex renal tumors. Cancer Res 2002, 62:5645-5650.tuberous sclerosis and cancer pathogenesis. Cell 2005; 121: - Li Y, Inoki K, Yeung R, Guan KL. Regulation of TSC2 by 14-3-3 17993. binding. J Biol Chem. 2002, 277:44593-44596.- Arbiser JL, Govindarajan B, Bai X, et al. Functional tyrosine - Mak BC, Takemaru KI, Kenerson HL, Moon RT, Yeung RS. kinase inhibitor profi ling: a generally applicable method points The tuberin-hamartin complex negatively regulates b-catenin to a novel role of platelet-derived growth factor receptor-beta in signaling activity. J Biol Chem 2003, 278:5947-5951.tuberous sclerosis. Am J Pathol 2002; 161: 78186.- Govindarajan B, Brat DJ, Csete M, et al. Transgenic

53

REVIEW ,comparation of Lamotrigine and Litium showed better results in favour of Lamotrigine

Guidelines are of interes and in preventing bipolar depression.and also in importance to practicing physicians, so the treatment resistant depression.In treatment AAN and ILAE have put a lot of resources into od patients with schizophrenia with creation of evidence based guidelines, Lamotrigine addon therapy,.there was dealing with new antiepileptic drugs and significant reduction in positive and general surgical treatment of refractory epilepsy. psychopatology symptoms,as measured by

Sitges 2006,was the place where The the Positive and Negative Symptom scale.8-th eilat conference on new AED took place Also a study of 30 patients with post-polio and ILAE treatment guidelines were syndrome demonstrated statistical significant presented. improvements in pain,muscle cramps,fatigue

The aim was to evaluate the evidence and quality of life after treatment with for long term efficacy and effectivness of Lamotrigine.AEDs as initial monotherapy in newly Also there was update on Topiramate, diagnosed patients with epilepsy. Also current especially its mode of action, and use in and future treatment of status epilepticus was disorders other than epilepsy. Studies d i scussed , and t he po ten t i a l f o r showed that Topiramate inhibits AMPA-neurostimulation in refractory epilepsy. induced accumulation of Ca in astrocites and A 50 year period was used to evaluate reduces ictal-like activity in CA1 hippocampal literature evidence including MEDLINE, pyramidal neurons. Also it was showen that Current Contents and Cochrane library, TPM stimulates the rate of glucose uptake in whichwere classified in 4 classes based on rat skeletal muscle cells. TPM modulates predefinited criteria.a total of 50 rct excitatory intracortical interneurons. TPM ( randomized c l in. t r ia ls) and seven may suppress cortical spreading depression metaanalysis contributed, from which 4 had (CSD) which is though to be the Class 1 evidence, two had Class 2 evidence pathophysiological correlate of the neurologic the rest were with Class 3 evidence (Table 1). symptoms in migrena with aura. With respect Only CBZ,PHT,OXC LTG GBP showed Level to neuroprotection, TPM protects neurons in 1 evidence of efficacy,also valproate level b CA1 and CA3 regions of the hippocampus evidence in adults with partial seizures. against status-induced cell death and But when selecting AED ,doctors and patients prevents spontan recurrent seizures.should concider all relevant variables besides TPM in other disorders showed:e f f e c t i v n e s s : ( l i k e t o l e r a b i l i t y -A good choice as migraine preventive ,pharmacokinetics, formulations and treatment. Also studies showed its efficacy in expence.) improving bulimia nervosa symptoms, Also updates on several second generation patients as alcohol depending smokers, AED were presented; borderline personality disorders, treatment

Lamotrigine is now available in over rezistent schizophrenia.130 countries,and there are several million Mod i f i ed r e l ease f o rmu la t i ons o f patients-years experience with this drug.It Oxcarbazepine and Valproate showed better was originally marked as AED but is now also tolerability and maintenance of sufficient widely used in treating bipolar mood c o n c e n t r a t i o n s , r e d u c t i o n o f p e a k disorders.In a Medline review of new concentration.treatment studies for bipolar depression Divalproex sodium-ER had recived FDA

GUIDELINES FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH EPILEPSY- SITGES, SPAIN 2008

D.Nikodijevic, E. Cvetkovska, D.Petrovska-CvetkovskaUniversity clinic of Neurology, Medical Faculty Skopje

88

54

approval previously for migraine headache both mood stabilizing and antidepressant prophylaxix and for epilepsy2005 was effect.approved for acute mania. b . A n x i e t y d i s o r d e r s :

B e n z o d i a z e p i n e s , Va l p r o a t e a n d Sitges 2008 gave an overwiev on: Gabapentinebeen effective in these.1. Old and new generation AED c. Agresive disorders: Carbazepine and 2. Drugs in development for treatment of Valproate suggested beneficial effect.epilepsy d. Alcoholism: Topiramate and Gabapentine 3. Regulatory issues on AED clinical showed effectivnes in randomized studies.development e. Headaches: Topiramate and Valproate are

the two AEDs with best profilactic prevention Clinical trials of newAEDs used in treatment of migraine followed by Gabapentine(usually of Generalized epilepsies in adults are very used in tension headache).few ,so far positive effect has been shown for Lamotrigine in GTCs and absence seizures, Lots of new and old clinical trials of second Topiramate in GTCs, Levatiracetam in GTCs and third fase with drugs in development were and JME. evaluated.For patients with IGE the drug of first choice is VPA because of its efficacy in absence, a. Brivaracetam , novel high-afinity synaptic myoclonic and tonic-clonic seizures. vesical protein ligand has showed more For partial seizures with secondary potency than Levatiracetam in treatment of generalization more than 15 years approved epilepsy.are: Lamotrigine ,Topiramate, Gabapentine, b. Carisbamate is novel neuromodulator, Oxcarbazepine, Levatiracetam. under development with a broad spectrum

anticonvulsant profile in models of partial and An update of new generation AEDs confirms generalized epilepsy.that the story still goes on. c. 2-deoxy-D-glucose, a glucose analogue a. Sitges 2008 confirmed 8.6 milion patients used in measurement of glucose utilization in year treatment experience with Lamotrigine in PET imaging, has anticonvulsant action.over 100 countries. Also LTG ER (extended d. Eslicarbazepine acetate is third generation release )formulation was introduced.ER AED after Carbazepine, and Phase III studies drugs may improve efficacy and tolerability in show significant seizure reduction in partial comparation with immediate release seizures.preparations. e. Many other drus were discussed like: b. Oxcarbazepine –Modified release Lacosamide,PID,T-2000, Tonebersat with formulation showed studies in Germany to be various mechanisms of actionhelpful in optimizing treatment of patients requiring high dose OXC A new Epilepsy therapy Project from USA has c. Valproic acid ER formulation showed meta been introduced creating opportunities to review of studies in USA improves fund new therapy for epilepsy.compliance and tolerability.d. 63 studies just completed with Gabapentin showing its efficacy not only in partial seizures,but also as potent drug for treatment References:of neuropatic pain (European,USA and Canadian guidelines),also there is growing 1.Eighth Ei lat Conference on new evidence for its use in perioperative Antiepileptic Drugs(EILAT VIII),Sitges analgesia. Spain,2006.e. Levatiracetam ER has been developed 2.Nineth Ei lat Conference on New and used in Partial seizures better tolerated Antiepileptic Drugs(EILAT IX),Sitges,Spain than immediate release formulation. 2008

The use of old and new AEDs in conditions other than epilepsies have been evaluated:

a. Mood disorders: studies showed evidence of use of Carbazepine and Valproic acid in manic conditions, but Lamotrigine showed

55

Seizure type or epilepsy syndrome

Class I

Class II

Class III

Level of efficacy and effectiveness evidence (in alphabetic order)

Adults with partial-onset seizures

2 1 30 Level A: CBZ,PHT Level B: VPA Level C: GBP, LTG, OXT, PB, TPM,VGB

Children with partial-onset seizures

1 0 17 Level A: OXC Level B: none Level C: CBZ, PB, PHT, TPM, VPA

Elderly adults with partial-onset seizures

1 1 2 Level A: GBP, LTG Level B: none Level C: CBZ

Abults with generalized –onset tonic-clonic seizures

0 0 23 Level A: none Level B: none Level C: CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPM, VPA

Children with generalized –onset tonic-clonic seizures

0 0 14 Level A: none Level B: none Level C: CBZ, PB, PHT, TPM, VPA

Children with absence seizures

0 0 6 Level A: none Level B: none Level C: ESM, LTG, VPA

Benign epilepsy with cenrotemporal spikes

0 0 2 Level A: none Level B: none Level C: CBZ, VPA

Juvenile myoclonic epilepsy (JME)

0 0 0 Level A: none Level B: none Level C: none

Table I. Summary of studies and level of evidence for each seizure type and epilepsy synrome

56

57

“Epilespija” is a medical journal of The League against Epilepsy of Macedonia. “Epilepsija” publishes scientific articles, clinical and laboratory experiences, case reports, review articles, medical information, · Papers submitted for publication in doctoral dissertations, master thesis and “Epilepsija” are prepared in both Macedonia other contribution from all fields of neurology and English language (bilingual)and related disciplines. Neurologists from the · Three copies of the paper are submitted Republic of Macedonia and outside as well as (including the photographs and tables) and all medical doctors from the related neurology floppy or CDdisciplines and other fields of medicine that · The papers must be typed in double spacing are somehow in function of applied neurology, on one side, font Arial (Cyrillic support) - for have right to submit papers became Macedonian and Arial - for English text (font publishing in this journal. The submitted size 11 pixels).papers become permanent ownership of “Epilepsija” and cannot be reproduced in any manner whatsoever without writ ten permission of the author and the publisher. · Title, then the names of authors (including The journal accepts scientific papers that are the names, middle names and surnames, prepared according to the principles in without academic degree, separated only Helsinki's Declaration. with comma).

The articles that have used the units of · The name and address of institution where the International system of measuring units the study was performed.(SI) would be accepted. It is advisable to use · The address for contact: first name, name, e-the symbols of the primary and derived mail and full address are given where the measuring units in the Macedonian language copies are to be sent, with telephone number as well as in the prefixes in Cyrillic. (private or work) for eventual consultation.

The name(s) of the author(s) and their surname(s) must be given according to the transcription hereunder of the Macedonian Cyrillic alphabet into the English Latin · Abstract of 100 to 200 words for papers and alphabet (see table). 50 to 100 words for case report must be typed

A copy of the statement, that is, signed in double spacing on a separate sheet of permission of transfer of author's right must paper as second page.be included with the paper handed in for · Abstract contents should be presented as an publication in “Epilepsija”. The papers are to essential and independent entity; it should not be addressed to: describe what is presented in the paper.

· Abbreviation others than the standard units League against Epilepsy of R. Macedonia for measurement and their derived units Clinic of neurology should not be given.Medical Faculty – Skopje · List no more than six key words under the Vodnjanska 17, 1000 Skopje title.

HOW TO PREPARE THE PAPER

General notes

First page

Abstract

GUIDELINES FOR AUTHORS

58

Text Chapter of a book

Book (one or more authors)

Legends for the pictures

Literature / References

Pictures

Journals

· Never use abbreviation which are not [17] Vittliff JL, Savlov ED. Estrogen-binding accepted by the International requirements capacity receptors in human breast cancer. for Manuscripts submitted to Biomedical In: McGuire WL, Carbone PP, Volmer EP, eds. Journals, prepared by the International Estrogen receptors in human breast cancer. Committee of Editors of Medical Journals and New York: Raven Press, 1975.p73-91.published in Ann Inter Med 1997; 126:36-47· The text is divided in introduction, material and methods, results, discussion and conclusions. Different distribution could have Raffenssperger JG. Swenson's Pediatric the review articles and case reports. Surgery Norwalk: Appleton&Lange, 1990.· Each table, photograph of reference are cited in the text in Arabic numerals (they should appear in the text by number only in the order in which they occur). · The legend for the picture must be typed out · Acknowledgements are printed at the end of on a separate sheet of a paper, in double the text, before the Literature (References) spacing, in Macedonian and the English. The

order of the pictures should be given in the same order in which they are mentioned in the text. Any abbreviation used in the pictures

· Personal communications in the preparation must be typed out below the diagram in of an article and other unpublished alphabetical order with their explanations.information are not quoted in the references, · If there is a need to republish an already but rather, they could be mentioned in the text published picture it is indispensable to obtain of the article in brackets. a written permission from the editor and / or · The literature data in the text are given with the author.Arabic numbers in brackets [ ]. The literature / references are given on a separate sheet of paper with double spacing. Its order should be according to the order referred to in the text. · Three complete set of photographs (not the · The journal contains the pages of the article; original) are submitted in three separate whereas the books contain a specific page envelopes. Remark> the enclosed pictures number. are not returned.·The abstract are marked with the · When pictures are submitted one must have abbreviation (absts.), whilst the letter are in mind the following: the pictures should not marked with (letter) in small brackets. The be bigger then 21x29cm. The size of the sign abbreviation of the journals are in accordance should be big enough to bear reduction. The with those quoted in Index Medicus, National maximum width of pictures without reducing Medical Library, Bethesda, USA. The way of for one column is 80 mm and for two columns quoting is given in the example below. is 155mm. The maximum size of a picture that

can be copied without reducing is 155x210mm.· Original drawing with black ink on tracing or

All authors are quoted whether there likewise paper can be submitted but not are 6 or less; if there are more authors, the bigger than 21x29cm. The decimal comas, first three authors are quoted and “sor” is lines and others drawings must be clear added at the end of the Macedonian text, and enough for reproduction.et al. at the and of the English text; do not put · Special places on the pictures are marked stops after the initials and abbreviations of the with arrows. The symbols, the arrows and / or journals. letters on the microphotographs must be

contrast with the black-ground.[6] Curreri PW, Hicons JE, Aronoff RJ, at al. · The surname of the first author, the number Inhibition of active sodium transport In of the picture and an arrow indicating the first erythrocyte from burnet patients. Surg side up should be written on the back of the Gynecol Obstet 1974; 538:40. picture with a soft 2b pencil; if the diagram is

drawn on a tracing paper then write the necessary information below the diagram.

59

· The title of the picture, the labels of the legend and the abbreviations are not placed on the picture, but are printed separately.· The number of the pictures is limited according to the need of illustrations of the text. Color pictures can be used for illustrations only if the Editorial Board is willing to undertake all the expenses necessary for publication.· Electronic pictures should be prepared in TIFF or JPG format with a resolution of at least 300 pixels/inch (118 pixels/cm). Electronic pictures in color should be in CMYK mode, and black and white in GRAY SCALE. Dimensions of pictures: height 100-200mm and width 80-150mm.

· The tables are typed out on a separate sheet of paper in double spacing with the number and the name of the table, whereas the explanations should be marked with Arabic numbers and consequently given in the heading, the columns, the lines as well as the explanations must be given in both Macedonian and English.· The tables themselves are quite clear, therefore, there is no need to include information already given in the text or in the graphs. Tables with just one line should be avoided.· The horizontal and the vertical lines should be brought to an indispensable measure, whilst insignificant decimal places should be avoided.· It is indispensable to give the statistical measures of variation (standard deviation, standard error etc.).

Tables