Epilepsy Associated With Systemic Autoimmune Diseases
December 5, 2010
New York, NY
Disclosure
Systemic lupus erythamatosus Sjogren’s syndrome Wegener’s granulomatosis & polyarteritis nodosa Crohn’s disease Sarcoidosis Behçet’s Hashimoto’s encephalopathy CNS disorders
Primary angiitis of the CNS Multiple sclerosis
Mechanisms of Seizures in SystemicMechanisms of Seizures in Systemic Autoimmune DisordersAutoimmune Disorders
Vascular disease Platelet­fibrin thrombi (e.g., TTP) Anticardiolipin antibody & prothrombotic state Emboli Vasculitis
Antineuronal antibodies Immune complexes Cytokines Metabolic disorders Infection Therapy Coincidence
SLE: SeizuresSLE: Seizures Seizure or psychosis –among 11 primary Dx features Increase mortality (also nephritis & low plts), poor outcome in kids (Andrade et al, 2008; Ward et al, 1995)
Seizures ­ 7­ 40% of pts (~15%), Often symptomatic –disease flares; autoantibodies, uremia, hypertension, CNS infection, stroke, at SLE onset, antiphospholipid Abs (Appenzeller et al, Neurology, 2004)
Hypertension & posterior reversible encephalopathy syndrome: Altered mental status, headache, visual changes, seizures, posterior leukoencephalopathy
Status epilepticus may herald death (West et al, Rheum Dis Clin North Am, 1994)
SLE:SLE: AntiphospholipidAntiphospholipid AntibodiesAntibodies Elevated in most studies of seizures/epilepsy Seizures, stroke & HA –associated with elevated antiphospholipid Ab (Bertolaccini et al, J Rheum, 2003)
Cause vascular disease ­ leading to seizures, also… neuropathogenic in vitro (Cimaz et al, Lupus, 2006)
Autoantibodies in epilepsy (Ranua et al, Epilepsy Res, 2004)
IgG anticardiolipin in 4.5% of ~1000 epilepsy patients but no different than controls, but… patients with chronic epilepsy and increased Sz frequency ­ elevated elevated aCL ? Cause or effect
AEDs can induce lupus anticoagulant
SLE: Causes of SeizuresSLE: Causes of Seizures
CSF antineuronal Abs increased in 90% of pts with psychosis, encephalopathy, or seizures v. 11% without CNS disease; 25% of pts with stroke or movement disorder (Bluestein et al, Am J Med, 1981)
CSF (not serum) NMDA receptor subunit NR2 Abs correlate with neuropsychiatric Sxs (eg, seizures) (Arinuma et al, Arthritis Rheum, 2008; Kozora et al,J Neurol Sci,  2010)
Antiribosomal P protein elevated with CNS disease, including psychosis and seizures (Yoshio et al, J Rheum, 2005)
Risk of seizures reduced by anti­La Ab and antimalarials (Andrade et al, J Rheum, 2008; Malik et al, Lupus, 2007)
SLE: EpilepsySLE: Epilepsy
Risk factors for seizure recurrence Overall –12­55% recur Recurrence usually within 1 year of initial Sz Partial seizures ­ >80% recurred Epilepsy in SLE: (Mikdashi et al, Neurology, 2005)
higher disease activity at baseline prior neuropsychiatric SLE disease (esp psychosis) anti­cardiolipin & anti­Smith antibodies
Linkage analysis ­ locus on chrom 15 ­­ development of seizures in SLE (Bautista, et al, Epilepsia, 2008)
SLE: MitralSLE: Mitral ValvulitisValvulitis & Thrombotic& Thrombotic ThrombocytopenicThrombocytopenic PurpuraPurpura
50 consecutive autopsies (Devinsky et al, Ann Neurol, 1988)
No active vasculitis, 2 with evidence of healed vasculitis; dx’d in 17 cases (34%) Mitral valvulitis in 23 (46%), 9 with cerebral emboli TTP in 14 (28%) during final terminal illness (2 mos) TTP diagnosis: four of five
Microangiopathic hemolytic anemia Thrombocytopenic purpura Renal dysfunction Neurologic disorder Fever
Pediatric SLEPediatric SLE
Seizures reported in 10­40% of cases Neuropsychiatric disorders in 35% (Yu et al, Lupus, 2006)
Mortality decreased from 52% (‘85­’95) to 28% (‘95 to ‘05); still the leading cause of death Higher C3/C4 & anticardiolipin Abs Stroke 28% Psychosis 22% Seizures in 85% (Yu et al, 2006)
Generalized in 80% Recurred in 63%
Sjogren’sSjogren’s SyndromeSyndrome
Inflammation & destruction of lacrymal and salivary glands +/­ visceral/vasculitic involvement Often associated with other autoimmune disorder (SLE, RA, scleroderma) Neurologic disorders in ~20­25%, PNS = CNS
HA, neuropathy & cognitive dysfunction Seizures in 3% of all SS pts), both partial & generalized Often mimic stroke & MS
Wegener’sWegener’s GranulomatosisGranulomatosis Necrotizing, granulomatous vasculitis of lungs & kidneys Vasculitis affects medium and small arteries Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) is often positive in necrotizing vasculitides Neurologic disorders
PNS –often vasculitis CNS –often granulomatous; often from E­ N­T tract & refractory
Vasculitis, reversible posterior leukoenceph
NeurosarcoidosisNeurosarcoidosis
Sarcoidosis –multiorgan noncaseating granulomatous disorder, oligoclonal CD4(+) T cell infiltrates, and immune complexes Neuropath in 10­15%, often asymptomatic Neurologic symptoms ~5%
often within 2 years of presentation variable blood and CSF ACE levels
1/50 isolated nervous system disease
NeurosarcoidosisNeurosarcoidosis DDx –MS, ADEM, infection, tumor (eg, lymphoma), vasculitis Neuro Sxs
CN palsies –50­80% Parenchymal lesions –50%
Enhancing lesions respond to steroids > nonenhancing lesions (Shah et al, Am J Neurorad, 2009)
Seizures –~10% in adults, 35% in children (Baumann & Robertson, Pediatrics, 2003)
Seizures Often mark severe, relapsing, and progressing disease; can resolve or easily controlled SGTCS and partial seizures If inflammation not controlled, often refractory to AEDs
Celiac DiseaseCeliac Disease Neuropathy, ataxia, dementia and seizure disorder –all uncommon
Malnutrition uncertain; ? Vitamin E helps Anti­endomysial & antigliadin Abs variable
Among 800 CD pts, 21 with seizures (2.6%), 9 with active epilepsy (1.1%) Rarely, CD and refractory epilepsy improve with gluten­free diet (Canales et al, Neurologist, 2006)
Celiac DiseaseCeliac Disease
CD, occipital epilepsy and cerebral calcifications syndrome ­ mostly from Italy, Spain, and Argentina (Gobbi, Brain Dev, 2005)
75 children with Bx proven CD, bilateral T2 WM lesions on MRI in 20%
No correlation of MRI with seizures (6 children; febrile 3, single TCS –2; absence –1)(Kieslich et al, Pediatrics, 2001)
Crohn’sCrohn’s DiseaseDisease
Seizures ~6%(Elshety, South Med J 1997; Hussain & Ahmed, Pak J Neurol Sci, 2006)
Mainly TCS, some with SPS and CPS MRI usually normal EEGs –normal, or temporal or less often generalized discharges Epilepsy ~4­6% ­ seizures with exacerbation, no long­ term AEDs Stroke in ~5­7%, usually unrelated to seizures
Behçet’sBehçet’s DiseaseDisease
~25% of Europeans with neuroBehçets (Joseph & Scolding,
Eur J Neurol, 2007); stroke in ~5%, usually unrelated to Sz Mainly TCS, some with SPS and CPS EPC may occur MRI usually normal 20­50% of seizures only during exacerbation, no long­ term AEDs (Aykutlu et al,Epilepsia, 2002)
Hashimoto’s EncephalopathyHashimoto’s Encephalopathy
Subacute, relapsing­remitting course TCS & myoclonus Stroke­like episodes Psychiatric disorders, agitation Cognitive decline
Autoimmune disorder Steroid responsive Anti­thryoid & antineuronal Abs) Perivascular &parenchymal inflammatory infiltrates
(Olde et al, J Neurol Sci, 2004; Schiess & Pardo, Ann NY Acad Sci 2004; Mayer & Devinsky, Rev Neurol Dis, 2006)
Treatment of Seizures in SystemicTreatment of Seizures in Systemic Autoimmune DisordersAutoimmune Disorders
Identify symptomatic causes (eg, metabolic, vascular & infection), ? standard AEDs AEDs –partial v. generalized epilepsies Immunomodulatory therapies –challenging balance
Steroids –anti­inflammatory, immunosuppressive Cytostatics
Alkylating (eg, cyclophosphamide) Antimetabolics (eg, methotrexate, azothiaprine)
IVIG & Plasmapheresis Antibodies –mono­ & polyclonal Immunophilins –cyclosporine, tacrolimus Interferons TNF­alpha
ConclusionsConclusions
Seizures often complication systemic autoimmune disorders (SAD) Infrequently presenting feature of SAD
Examine for skin lesions, oral ulcers, iritis, pulmonary, renal symptoms, etc Consider ESR, CRP, ANA, ACE, ACNA In sick SLE patient, look at the blood smear