1

Eredeti gyógyszerkutatás

ELTE TTK vegyészhallgatók számára

Dr Arányi Péter2009 március, 2.ea.

2

A XX. század legnagyobb orvosi felfedezései

• Mass immunization (Polio Vaccine, Smallpoxeradication)

• Penicillin; antibiotics• Cancer drugs• Heart disease advances (surgery; drugs)• Oral contraceptives• Organ Transplants• Tobacco linked to cancer• Imaging (X-ray, CT, MRI)• DNA and genetics (double helix; human genome map)• HIV (virus identification, AIDS drugs)

(D. Gillings, Quintiles, 2008)

3

982 Novel Drug Therapies: 1963-2006

• 1960s: Beta Blockers• 1970s: Cancer drugs, ACE Inhibitors• 1980s: Antipsychotics, Antidepressants, Antivirals

(Herpes; HIV), First monoclonal antibody (OKT)

• 1990s: Alzheimer’s drugs, Smoking cessation drugs, Asthma (corticosteroids), Statins (cholesterolreducers)

• 2000s: First Cancer Vaccine (HPV), First Gene Therapy (neck cancer) Benefits of Clinical Trials

Sources: FDA; Dorland Healthcare Information, 2004; FDA Medical Milestones of the Last Millennium

KininKinin szerkezet azonosszerkezet azonosííttááss

18541854--19111911

AvogadroAvogadroatomelmatomelmééletelete

18091809--18601860

AdrenalinAdrenalin

18941894

1800 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1900 év

RobiquetRobiquetCodeinCodein, ,

18321832

FFőőbb bb áállomllomáásoksok aaz orvostudomz orvostudomáányban 1800nyban 1800--1900 1900

F.HoffmannF.HoffmannAspirinAspirin

18971897

Az elsAz elsőő

mműűttééti narkti narkóóziszis

18461846

T.SchwannT.SchwannSejt elmSejt elméélet let

18391839

P.EhrlichP.EhrlichCChemoreceptorokhemoreceptorok

18731873

E.FischerE.FischerKulcs Kulcs éés zs záárr

18941894

LeeuwenhoekLeeuwenhoek270x270x--es nagyes nagyííttáássúú

mikroszkmikroszkóópp

16701670

E.DuboisE.Dubois--

ReymondReymondAkciAkcióós potencis potenciááll

18431843

L.GalvaniL.GalvaniElektromos Elektromos

hathatáásrasra

öösszersszeráándulndulóó

bbéékacombkacomb

17801780

W.HeberdenW.HeberdenAngina Angina pectorispectoris

klinikai klinikai leirleiráásasa

17681768

SavSav--bbááziszis

elmelmééletlet

KekulKekulééAromAromáás s orgorg. .

molekulmolekuláákk

18651865

MengyelejevAz elemek

periodusos rendszere

1869

KKáátrtráány szny száármazrmazéékok,kok,

Anilin festAnilin festéék kk kéémia mia 18561856--ttóóll

MetilMetiléén kn kéékk

18761876

KinafaKinafa kkééregreg

antimalantimalááririááss

hathatáásasa

15601560A kA kööppöölylyöözzéés s

inkinkáább bb áárt rt

mint hasznmint hasznááll

18351835

A.WallerA.WallerEmberi EKGEmberi EKG

18871887

Morfin Morfin izolizoláálláásasa

18151815

Kinin Kinin izolizoláálláásasa

18201820

Papaverin Papaverin izolizoláállááss

18481848

(Dr Szombathelyi)

M.ArdenneM.ArdenneElektronmikroszkElektronmikroszkóópp

19381938

1900 10 20 30 40 50 60 70 80 90 2000 év

FFőőbb bb áállomllomáásoksok aaz orvostudomz orvostudomáányban 1900nyban 1900--2000 2000

R.JarvikR.JarvikMMűűszszíívv

19821982

PavlovPavlovFeltFeltéételes reflexteles reflex

19201920

N.BohlinN.BohlinHHááromrom--pontos pontos

biztonsbiztonsáági gi öövv

19591959 ImplantImplantáálhatlhatóó

pacemakerpacemaker

19601960

Human genomHuman genom

20032003

A.CarrelA.CarrelVese Vese ááttüültetltetéés s

kutykutyáábanban

19021902

VoronoyVoronoyHumHumáán n

vese vese ááttüültetltetéés s

19331933

J.CharnleyJ.CharnleyCsCsííppőő protprotééziszis

19581958

D.RichardD.Richard

A.CournandA.CournandSzSzíívkatvkatééterezterezéés s

19581958NN

I.PavlovI.PavlovEmEméésztsztőő

rendszer rendszer

mműűkkööddéésese

19041904NN

P.EhrlichP.EhrlichEhrichEhrich--HataHata 606606

SalvarsanSalvarsan

19091909NN

G.DomagkG.DomagkProntosilProntosil

19321932--3535NN

S.WaksmanS.WaksmanStreptomycinStreptomycin

19471947

G.HounsfieldG.Hounsfield

A.CormackA.CormackComputer tomogrComputer tomográáfiafia

19721972

C.HufnagelC.HufnagelMMűűszszíívbillentyvbillentyűű

19521952

J.BlackJ.BlackPropranololPropranolol

19641964NN

M.RodbellM.Rodbell

A.GilmanA.GilmanGG--proteinekproteinek

19651965NN

M.TheilerM.TheilerSSáárgalrgalááz z vaccinavaccina

19321932NN

A.HymanA.HymanPacemakerPacemaker

19311931

N.HolterN.HolterHolterHolter EKGEKG

19491949

W.EinthovenW.EinthovenEKG kEKG kéészszüülléékk

19051905NN

C.BarnardC.BarnardSzSzíívvááttüültetltetéés s

19671967

J.BorelJ.BorelCyclopsporinCyclopsporin

19751975

BantingBanting

&& BestBestInzulinInzulin

19221922NN

A.FlemingA.FlemingPenicillinPenicillin

19281928--4545NN

NN

R.I.CajalR.I.Cajalideghidegháállóózatok zatok

19061906NN

(Dr Szombathelyi)

6

EVOLUTION OF A DRUGEVOLUTION OF A DRUG

PREPA- RATION

AND SUBMISSION

OF NEW DRUG

APPLICATION DOSSIER

MARKETING CLINICAL EVALUATION IN MAN

PHASE I PHASE II PHASE III

P H A R M A C O V I G I L A N C E

Tolerance and

pharmaco-kinetics

Biological activity and

research of a therapeutic

effect

Determination of the optimal

dose

Confirmation of the

therapeutic effect and tolerance

1

RESEARCH DEVELOPMENT BIRTH

1 to 2 years 1 to 2 years 1 to 2 yrs Contin. 6 to 8 years

LCM

50 3 10 5 000

molecules

RESEARCH INTO

CHEMICAL STARTING

POINTS

OPTIMIZATION PRECLINICAL EVALUATION IN

VITRO AND IN ANIMALS

• Conception

• Synthesis

SCREENING

• Intrinsic activity

• Selectivity

• Oral absoprtion

• Duration of action

1 to 2 years

P

R

O

D

U

C

T

I

O

N

• Chemical Process

• General Pharma- cology Profile

• Analytical Methods

• Stability

• Safety

• Metabolism and Pharmacokinetics

• Formulation

LIFE

100000 50 110 3

7

A GYÓGYSZERKUTATÁS MULTIDISZCIPLINÁRIS TEVÉKENYSÉG

OrvosGyógyszer-biztonsági szakemberGyártó(vegyész/gyógy-szerész)Logisztikai szakemberGyógyszerész Marketing szakemberInformatikus

Minden korábbi fázis szakmai képviselőiTörzsköny-vezésiszakemberInformatikus

Klinikus (orvos)Gyógyszerész

AnalitikusFarmakokinetika/metabolizmus szakemberInformatikus

Szintetikus vegyészAnalitikus GyógyszerészFarmakokinetika/metabolizmus szakember

ToxikológusMinőség-biztosítóInformatikus

Szintetikus vegyészGyógyszer-vegyész Analitikus

Molekuláris biológus

Biokémikus

FarmakológusInformatikus

(orvos)

(közgazdász)(szabadalmi ügyvivő)

Forgalmazás Törzs-könyvezés

Klinikai fejlesztés

Preklinikaifejlesztés

Felfedezőkutatás

8

Gyógyszerkémia (orvosi kémia)

• Feladata: gyógyszermolekulák tervezése, szintézise, fejlesztése

• Interdiszciplináris tudomány– Szerves kémia– Elméleti (computational) kémia

– Fizikai kémia– Farmakológia– Molekuláris biológia

9

Felfedező megközelítés

• „Biology driven”• Originális biológiai célpont kihasználásán

alapszik, amelynek feltehetően szerepe van egy betegség kialakulásában.

• Olyan új vegyületeket kell találni, amelyek a biológiai célpont aktivitását befolyásolják és egyúttal a terápiás indikációt is meghatározzák.

10

How do we proceed?

New target

Internal

Literature

Validation

Selected Target

TSS & LG plan

HTS/MTS

Pre-programA2L Program DC

Use rational approaches and structural information to enhance

and facilitate Drug discovery and optimisation

11

How do we proceed?

New target

Internal

Literature

Validation

Selected Target

TSS & LG plan

HTS/MTS

Pre-programA2L Program DC

Use rational approaches and structural information to enhance

and facilitate Drug discovery and optimisation

12

Vezető termékek molekuláris célpontjai

• Prilosec (omeprazol)

• Zantac (ranitidine)• Zyrtec (cetirizin)

• Viagra (sildenafil)• Celebrex (celecoxib)

�H/K ATPase

�H2 receptor�H1 receptor

�PDE5�COX2

13

Vezető termékek molekuláris célpontjai

• Plavix (Clopiogrel)

• Aprovel (Irbesartan)• Arixtra

(Fondaparinux)• Stilnox (zoldipem)• Rimonabant

�P2Y12 receptor

�AT1 receptor�Xa faktor

�GABA receptor�CB1 receptor

14

aspirin

acetilszalicilsav

15

Discovery of piroxicam• Antiinflammatory• Acidic but not carboxilic acid• Potent in animal models• Long plasma half life (resistant to metabolism)• Safe for arthritic patients (long treatment)

» a-d: g amounts tested in dogs; all failed» e: carboxamide introduced by intuition» SAR on several hundred analogs yielded piroxicam

in 1980

after 18 years of research

16

AA metabolism

17

Fluoxetin: új tipusúantidepresszáns

18

Serotonin in the CNS

19

Kinetic

studies of

monoami

ne uptake

Inhibition of

monoamine

uptake

Hits found

Safety

problems

IND

PhaseI

Phase II

Antidepressant

effect

Phase III

NDA submitted

To FDA

Approval of

Prosac

for depression

Market exclusivity

Expired in the US

Development of FluoxetineF3C

NHCH3

O

FLUOXETIN

20

21

Gyomorsav szekréció szabályozás

22

A gyomorfekély gyógyszerei

• Savmegkötők (antacidok)• H2 receptor antagonisták (cimetidine)• H-K-ATPáz gátlók (omeprazol)

23

Az omeprazol kiválasztása (Astra)

• Irodalmi nyom: CMN131 (1972)Szűrővizsgálat: éber kutyán• H124/26 (GYKI szabadalom)• H 83/69 (timoprazole,1974) toxikus (thyroid)• H149/94 (picoprazole, emberen is hat)• Omeprazole (1979) (magasabb pK:

akkumuláció. Probléma: patkány karcino-genezis, hipergastrinemia)

• Losec (Svédország, 1988)• Esomeprazole (S-(-)-omeprazole, 2000) kicsi

variabilitás, nagyobb biohasznosulás (CYP2C19)

24

Az omeprazol átrendeződik sav hatására

25

Clopidogrel (Plavix) for the prevention of thrombosis

• Prodrug• Active metabolite binds to platelet P2Y12

and antagonizes the inhibition of AC• Safer than ticlopidine• Clinical efficacy and safety shown

on more than 20,000 patients• Drug of the year (Hungary), 2004

S

N

H H

Cl

S

N

H

Cl

H3CO2C

ticlopidine

clopidogrel

26

Discovery of Gleevec• Selective tyrosine kinase inhibitor for

chronic myelogenous leukemia• TK BCR-ABL created by chromosomal

translocation, found exclusively in leukemic cells It has reduced toxicity and improved efficacy.

PKC inhibitor Increased potency

and selectivity

Solubility and oral

bioavailability

27

Withdrawal of Vioxx

O

SOCH3

O

O

Vioxx (rofecoxib)

selectivity=276

• Selective COX-2 inhibitor• Avoiding COX-1 inhibition is

diminishing gastrointestinal side effects

• Disrupts the balance between TxA2 (COX=1 product) and PGI2 (COX-2 product)

• After cardiovascular deaths the product has been withdrawn

• Is cardiovascular risk a class effect? (Celebrex, Dextra, etc)

28

29

Tanulságok

Molekuláris mechanizmus ismerete

A gyógyszerjelölt sokoldalúan optimalizált

Mellékhatás sokszor lényegesebb, mint a főhatás

Kreativitás + kitartás ( + szerencse) = sikeres fejlesztés

Körültekintő klinikai fejlesztés valorizálja az új gyógyszert

Az innovativ megközelités nagyon időigényes