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UNIVERSITE DE GENEVE FACULTE DE MEDECINE
Section de médecine clinique
Département de médecine interne
Service de Gastroentérologie et
Hépatologie
Thèse préparée sous la direction du Professeur Antoine Hadengue
Etude de l’efficacité et de la tolérance de la terlipressine
dans le traitement de l’ascite chez les patients atteints de
cirrhose
Thèse
Présentée à la faculté de Médecine
de l’Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine
par
AZAR-PEY-MOKARAM-AFCHAR Nadereh
Originaire de Lausanne (VD)
Thèse n° 10528
Genève
2007
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Etude de l’efficacité et de la
tolérance de la terlipressine
dans le traitement de l’ascite
chez les patients atteints de
cirrhose
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Table des matières
1) Introduction : p.6
2) Définition de l’ascite : p.7
3) Pathogénèse de l’ascite : p.7
4) Traitement de l’ascite : p.12
5) La terlipressine : p.14
- Effets hémodynamiques de la terlipressine : p.16
- Applications thérapeutiques de la terlipressine : p.17
- Hémorragies sur rupture de varices oesophagiennes : p.17
- Syndrome hépatorénal : p.18
- ascite « réfractaire » : p.24
6) Etude clinique : p.27
- Buts de l’étude : p.27
- Patients et méthodes : p.27
- Déroulement de l’étude : p.28
7) Résultats : p.29
8) Discussion : p.31
9) Tableaux et Figures : p.34
10) Références : p.47
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RESUME
Introduction
L’ascite chez les patients atteints de cirrhose est la conséquence d’une vasodilatation
artériolaire périphérique entraînant en hypotension systémique. La mise en jeu de la sécrétion
de la rénine et autres substances visant à corriger cette hypotension entraine une
vasoconstriction rénale et une rétention hydrosodée. La terlipressine est un analogue
synthétique de la vasopressine qui provoque une vasoconstriction splanchnique, corrige
l’hypotension systémique et restaure la perfusion rénale. Le but de cette étude était d’évaluer
la tolérance et l’efficacité de la terlipressine sur la diurèse et la natriurèse, chez les patients
atteints de cirrhose avec ascite.
Patients et méthodes
Vingt patients atteints de cirrhose et ascite cliniquement décelable et qui était persistante sous
un traitement diurétique et un régime hyposodé ont été inclus dans l’étude. Il s’agit d’une
étude contrôlée, randomisée, en double aveugle. La moitié des patients a reçu la Terlipressine,
l’autre moitié le placebo. L’étude s’est déroule sur 5 jours. La Terlipressine a été administrée
en bolus de 1 mg par jour.. Nous avons fixé comme critère principal de d’efficacité la diurèse
et comme critère secondaire la natriurèse, la clearance du PAH, la clearance de l’inuline, la
natrémie, la kaliémie, les modifications de l’activité de la rénine plasmatique et du taux des
catécholamines.
La tolérance du traitement a été jugée par la surveillance du pouls, de la tension artérielle, du
ionogramme sanguin quotidien, suivi du dosage de la créatinine et des tests hépatiques.
Il n’y avait pas de différence entre les 2 groupes en ce qui concerne le sexe, l’âge, l’étiologie
de la cirrhose, le score de Child-Pugh, le gradient hépatique, la tension artérielle, le pouls, la
bilirubine, la clearance à l’inuline, la clearance à la créatinine. L’urée et la créatinine étaient
par contre plus élevées dans le groupe terlipressine (P= 0.05 et 0.02 respectivement), et il y
avait une différence qui est proche du seuil de significativité pour l’activité de la rénine
plasmatique et l’aldostérone plasmatique. On peut donc supposer que la fonction rénale du
groupe terlipressine était plus mauvaise que celle du groupe placebo.
Résultats
La diurèse moyenne sous traitement était de 5616 ml dans le groupe terlipressine et de 3333
ml dans le groupe placebo. Cette différence est significative (p= 0.03).
La natriurèse totale était de 4961 mmol dans le groupe traité, et de 2319 mmol dans le groupe
placebo. La différence est significative (p=0.035).
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La créatininémie a augmenté de 1.1 µmol/l dans le groupe terlipressine et de 5.9 µmol/l dans
le groupe placebo (différence significative). Les variations de l’urée n’étaient pas
significatives.
La clearance à l’inuline dans le groupe terlipressine a augmenté en moyenne de 6.7 ml/min
(non significative, p=0.44). Dans le groupe placebo il y a une diminution moyenne de 5.6
ml/min (non significative).
La clearance moyenne au PAH a augmenté de 394.3 à 451.3 ml/min dans le groupe
terlipressine. Cette augmentation est significative (p=0.05). La différence n’est pas
significative dans le groupe placebo.
Conclusion
Sur les 10 patients traités par la terlipressine, aucun n’a présenté d’effets secondaires du
médicament et notre étude confirme la très bonne tolérance de la terlipressine chez les
patients atteints de cirrhose avec ascite.
La diurèse et la natriurèse ont augmenté significativement dans le groupe terlipressine, ce qui
n’était pas le cas dans le groupe placebo
Le taux de créatinine est demeuré stable dans le groupe traité alors qu’il a diminué chez les
patients du groupe placebo.
Une amélioration de la clearance au PAH est observée dans le groupe terlipressine, surtout
chez les sujets avec les plus mauvaises fonctions rénales, alors que les valeurs diminuent dans
le groupe placebo. Il y a également une tendance à la diminution de l’activité de la rénine
plasmatique dans le groupe terlipressine.
La terlipressine reste un médicament de choix pour améliorer la fonction rénale chez le
patient cirrhotique et pourrait être une bonne alternative à la paracentèse répétée au cours de
l’ascite réfractaires.
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INTRODUCTION
L’apparition de l’ascite chez les patients atteints de cirrhose est la conséquence d’une
vasodilatation artériolaire périphérique, diminuant ainsi le volume circulant efficace. Ce qui
aboutit à une hypotension systémique. La mise en jeu de mécanismes de compensation,
notamment la sécrétion de la rénine et des autres catécholamines, aboutit à une
vasoconstriction de l’artériole glomérulaire afférente et à une rétention hydrosodée.
Le traitement actuel consiste dans un premier temps en un régime hyposodé, puis en un
traitement diurétique pouvant comporter cependant de nombreux effets secondaires, comme
des troubles électrolytiques ou l’apparition d’une insuffisance rénale .
Ces dernières années des nouveaux traitements pharmacologiques de l’ascite ont été étudiés,
dans le but de diminuer la vasodilatation splanchnique et la vasoconstriction rénale, qui jouent
un rôle important dans la pathogenèse de l’ascite.
La terlipressine (glypressine©) est un analogue synthétique de la vasopressine, qui se fixe sur
les récepteurs vasculaires V1, abondants en particulier dans le territoire splanchnique, ce qui
aboutit à une vasoconstriction systémique et splanchnique, manifeste par une élévation de la
pression artérielle et une diminution de la pression portale. Cette molécule est utilisée dans le
traitement des hémorragies digestives par rupture de varices oesophagiennes, où l’effet
réducteur de la pression portale est mis à profit.
Au cours du syndrome hépatorénal, il a été montré que la vasoconstriction rénale était liée à la
mise en jeu de mécanismes vasoconstricteurs secondaires à l’hypotension systémique, elle-
même secondaire à la vasodilatation systémique et surtout splanchnique. La correction de
cette vasodilatation artériolaire par un vasoconstricteur pourrait diminuer la production de
catécholamines et la vasoconstriction rénale.
Le but de cette étude était d’évaluer la tolérance et l’efficacité de la terlipressine sur la
diurèse et la natriurèse chez les patients atteints de cirrhose avec ascite.
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DEFINITION DE L’ASCITE
L’ascite est définie comme une accumulation pathologique de liquide dans la cavité
péritonéale. C’est la complication la plus fréquente de la cirrhose (1). Dans un intervalle de 10
ans après le diagnostic d’une cirrhose, 58% des patients développent de l’ascite (2).
PATHOGENESE DE L’ASCITE
Trois théories ont successivement été proposées :
1. La théorie de l’ « underfilling » suggère une séquestration liquidienne dans le territoire
splanchnique, consécutive à l’hypertension portale, diminuant ainsi le volume sanguin
effectif circulant. Le rein réagirait alors par une rétention hydrosodée (3). Cette théorie
est maintenant abandonnée.
2. La théorie de l’« overflow » suggère que la formation de l’ascite est un phénomène
secondaire résultant d’une rétention hydrosodée d’origine rénale, en absence de
déplétion volémique (4).Ceci serait conséquent à un « réflexe hépatorénal », lié à des
mécanismes de régulation de volume. Cette hypothèse émergeait d’études
expérimentales de cirrhose chez le rat et le chien, dans lesquelles, l’expansion du
volume sanguin circulant et la rétention hydrosodée d’origine rénale étaient clairement
mis en évidence avant la formation de l’ascite (5,6,7). Cette théorie est également
abandonnée
La troisième théorie implique que la vasodilatation artérielle périphérique plutôt qu’une
diminution de volume intra vasculaire joue un rôle primordial dans l’apparition de l’ascite.
Nous nous attacherons à la décrire ci-dessous. Cette explication physiopathologique n’exclut
pas un certain nombre de cofacteurs classiques, comme l’hypo albuminémie et la diminution
de la pression oncotique plasmatique, qui favorisent l’extravasation liquidienne du plasma
vers la cavité abdominale. Une diffusion de la lymphe hépatique, résultant de l’obstruction
des canaux lymphatiques hépatiques, est également un cofacteur important dans un certain
nombre de pathologies hépatiques, en particulier post-sinusoidales.
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Cependant, l’hypertension portale demeure l’un des plus importants facteurs à l’origine de la
rétention liquidienne et ceci à partir d’une pression porte de12 mmHg.(8,9). Les patients ne
présentant pas d’HTP ne développent pas d’œdèmes ni d’ascite au cours des maladies
chroniques du foie. Une hypertension sinusoïdale est nécessaire à la formation de l’ascite : en
effet une hypertension présinusoidale, par exemple sur thrombose porte, n’aboutit pas à une
rétention liquidienne en absence d’autres facteurs prédisposants.
L’HTP entraine l’activation des différents mécanismes et stimuli vasodilatateurs responsables
des changements hémodynamiques systémiques et splanchniques. Chez les patients
cirrhotiques avec de l’ascite, on note une diminution de la résistance vasculaire systémique,
prédominant dans le territoire splanchnique, une diminution de la pression artérielle moyenne,
et une augmentation du débit cardiaque (10,11), ce qui aboutit à une vasodilatation artérielle
et une circulation hyper dynamique.
Plusieurs études ont mis en évidence les facteurs responsables de la vasodilatation. Parmi ces
facteurs, on peut citer le glucagon (12,13) , la substance P, le facteur natriurétique atrial , le
peptide vasoactif intestinale, ainsi que les prostaglandines (8). Les études les plus récentes
suggèrent que le NO (oxyde d’azote ou oxyde nitrique) pourrait être le principal médiateur de
la vasodilatation.
Le NO aboutit à une vasodilatation en stimulant le guanylyl cyclase à produire de la
guanosine monophosphate cyclique (cGMP) dans le muscle lisse vasculaire (14).
Le NO est synthétisé par une famille de trois nitric oxyde synthétases (NOS).
La forme endothéliale de la NOS (eNOS) (15) est la source enzymatique majeure de la
production vasculaire de NO dans la circulation artérielle splanchnique. La forme neuronale
(nNOS),(16,17) trouvé dans le neurone et le muscle lisse vasculaire, également régulée par
l’artère mésentérique et l’aorte, joue un rôle dans le développement et le maintien d’une
circulation splanchnique hyperdynamique dans les modèles expérimentaux de cirrhose.
La forme inductible (iNOS) ( 18) est synthétisée dans les macrophages et le muscle lisse
vasculaire, uniquement après induction par les endotoxines et cytokines inflammatoires.
Chez le rat avec cirrhose, l’augmentation des endotoxines fait activer la guanosine
triphosphate –cyclohydrolase I, qui génère à son tour la production de tétrahydrobioptérine
(BH4) dans l’artère mésentérique. Cette production est associée à l’augmentation de l’activité
de eNOS et une surproduction de NO dans le lit artériel mésentérique(19).Le eNO a donc
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besoin de cofacteurs comme le BH4 pour son activité et son taux est réglé par des complexes
protéinés comme le Hsp90 et sérine/threonine kinases AKT/proteine kinase B(20,21,23).
De multiples stimuli comme le facteur de croissance endothéliale , les cytokines
inflammatoires , facteurs mécaniques engendrés par le « shear stress » sont responsables de la
production de NO dans l’hypertension portale(21,22).
Quelques observations permettent de confirmer cette théorie : par exemple, chez les
cirrhotiques avec de l’ascite, il y a une augmentation des taux artériels de la NO synthétase,
enzyme qui produit du NO à partir de la L- arginine(24) , et un taux dans le sérum de nitrates
et nitrites ( index de production de NO) plus élevé que chez les sujets contrôle, ainsi qu’une
diminution de la pression artérielle, de la résistance vasculaire systémique et de l’index
cardiaque après inhibition de la synthèse du NO ( 25).
D’autres molécules sont également évoquées dans la vasodilatation (26) :
Le monoxyde de carbone (CO) , comme le NO est un gaz endogène qui active le guanylyl
cyclase soluble et par conséquence une augmentation de la production de cGMP et
aboutissant à une vasodilatation. CO est produit par la dissociation de l’hème en biliverdine
via l’enzyme hème oxygenase (HO).(27,28,29)
La prostacycline PGI2
Est sythétisée par la cyclooxygénase et secrétée par l’endothéliome. Elle stimule l’adenyl
cyclase et la production de cyclique adénosine monophosphate. On a observé une
augmentation de PGI2 dans la circulation des lapins avec hypertension portale et des patients
cirrhotiques. (30,31,32).
Endothélium –derived hyperpolarizing factor (EDHF)
Agit par l’hyperpolarisation du muscle lisse vasculaire et peut être bloqué par les inhibiteurs
des canaux potassiques. Les molécules pouvant être impliqués dans la vasodilatation
engendrée par EDHF sont : les métabolites de l’acide arachidonique, le K+, les composants
des « gap jonction » et l’hydrogène peroxyde (33,34,35,36,37). EDHF semble être plus
présent dans les artères de petit calibre et artérioles que dans les grandes artères. Il semble
être régulé par le eNO dont un taux faible stimulerait sa production, pour compenser le
manque de NO.
10
Endocannabinoides
Ce terme englobe une classe de ligands lipidiques endogènes incluant l’anandamide
(arachidonyl ethanolamide).Le taux d’anandamide est augmenté dans les monocytes chez le
cirrhotique et ces molécules agissent en se liant aux récepteurs CB1 et contribuent au
développement d’une vasodilatation splanchnique et une hypertension portale (38,39)ceci
également en augmentant la production de NO(39,40,41)
Tumor necrosis factor alpha
TNF alpha est produit dans les cellules mononucléées après activation par les endotoxines
bactériennes.Son taux est élevé dans l’hypertension porte et c’est un médiateur de la
production de NO. Son mécanisme d’action exacte n’est pas tout à fait élucidé, mais il
engendre une augmentation de production de BH4 et donc une augmentation de l’activité de
eNOS.
Adrenomedullin
Il s’agit d’un peptide avec 52 acides aminés chez l’homme et 50 chez le rat. Son taux est élevé
chez les patients cirrhotiques , associé à une augmentation de la nitrite plasmatique
( métabolite stable de NO) et l’expansion du volume plasmatique et inversement corrélé avec
la résistance périphérique. L’adrenomédulline active l’Akt et augmente la production de
cGMP chez le rat (42), ce qui laisse suggérer son action vasodilatateur via la production du
NO(43).
Hydrogène sulfide
Le H2S est synthétisé à partir de L-cysteine et son rôle exacte dans la circulation
hyperdynamique n’est pas encore bien étudié, mais on pense que son effet vasodilatateur est
lié à l’ouverture du canal K ATP et indépendant de l’activation de cGMP.(44,45,46,47).
La vasodilatation splanchnique a pour conséquence l’activation du système endogène
vasoconstricteur, une rétention hydrosaline et une vasoconstriction rénale.
La diminution de la pression au niveau des barorécepteurs carotidiens et rénaux
aboutit à l’activation du système neuro-hormonal, qui tente alors de restaurer la pression
normale de perfusion. Ce système est composé du système rénine-angiotensine-aldostérone,
du système nerveux sympathique et de l’hormone antidiurétique.
11
Le taux de sécrétion de ces trois hormones est proportionnel à la sévérité de la perturbation
hémodynamique (48,49).
Ces mécanismes compensateurs aboutissent à une rétention de sodium et d’eau, ainsi qu’à
une vasoconstriction rénale.
La réabsorption sodée est effectuée au niveau du tubule proximal et distal, et elle est
secondaire à l’augmentation de l’activité de la rénine plasmatique et secondairement à la
sécrétion d’aldostérone (hyperaldostéronisme).
Dans les stades avancés de la maladie, l’excrétion du sodium est inférieure à 10meq/j.
Il existe une relation non linéaire entre l’excrétion urinaire du sodium et l’aminopyrine breath
test, qui est un test pharmacologique qui mesure la fonction hépatique: la présence d’une
rétention sodée se voit lors d’une diminution de au moins 50% de la fonction hépatique. (50).
Par ailleurs le degré de la rétention sodée a une relation inverse avec la survie. Un taux
d’excrétion sodée inférieur à 10 meq/j est prédictif un taux de survie moyen de 5à 6mois,
comparé à une survie moyenne de plus de 2 ans chez des sujets avec de l’ascite mais qui ont
une excrétion urinaire de sodium plus élevée. (49).
La clairance de l’eau libre est normale chez les patients cirrhotiques qui n’ont pas encore
développé d’ascite. La rétention hydrique est secondaire à la sécrétion de l’hormone
antidiurétique
(ADH) et par ailleurs responsable d’une hyponatrémie de dilution et d’une hypo-osmolalité
(51). L’hypo natrémie n’est donc pas due à une déficience en sodium.
Le taux de sécrétion de l’ADH, étant proportionnel à la sévérité de la cirrhose, le degré
d’hypo natrémie et la concentration plasmatique du sodium constituent des valeurs
pronostiques indépendantes de survie. Une concentration sodée plasmatique <130 meq/l est
un facteur de mauvais pronostic et une valeur inférieure à 125 meq/l est observée au stade
terminal de la cirrhose (52).
L’activation du système vasoconstricteur a tendance à diminuer le débit sanguin rénal. La
perfusion rénale est dans un premier temps maintenue par des agents vasodilatateurs comme
les prostaglandines et probablement le NO. Cependant, la progression de l’atteinte hépatique
aboutit progressivement à une hypo perfusion rénale, une diminution de la filtration
glomérulaire et chez certains patients à un syndrome hépatorénal. (53,54).
12
La diminution de la filtration glomérulaire pourrait être sous-estimée cliniquement en raison
de la diminution de la production de l’urée et de la créatinine due à l’insuffisance hépatique
et à la diminution de la masse musculaire.
L’importance de la vasodilatation splanchnique dans la genèse de l’hypo perfusion rénale
pourrait être corroborée par l’administration de terlipressine ou d’ornipressine chez les
patients atteints de cirrhose avancée (55).
En effet ce traitement, qui a un effet vasoconstricteur au niveau splanchnique, a comme
conséquence une augmentation de la pression artérielle moyenne, du débit plasmatique rénal,
de la filtration glomérulaire et de la sécrétion urinaire de sodium.
TRAITEMENT DE L’ASCITE
Trois principes prévalent :
1. Le traitement de la cause de la maladie du foie, chaque fois que cela est possible, est
probablement l’élément principal de cette prise en charge. En effet, le pronostic de l’ascite
dépend essentiellement de la fonction hépatocellulaire. Ainsi, l‘abstinence d’alcool dans la
cirrhose alcoolique ou un traitement de stéroïdes dans l’ hépatite auto-immune, ou encore une
transplantation hépatique représentent sans doute le traitement de fond de l’ascite. Nous n’y
reviendrons pas.
2. Après la fonction hépatique, le pronostic des malades atteints de cirrhose décompensée
dépend surtout de la fonction rénale. Faire disparaitre l’ascite au prix d’une altération de la
fonction rénale est sans doute mauvais pour le malade.
3. L’ascite par elle-même représente un inconfort et peut être associée en particulier à des
complications mécaniques (la paroi abdominale), à l’infection du liquide d’ascite et à une
anorexie et ses conséquences nutritionnelles. C’est pour pallier ces risques, mais si possible
sans renier les deux premiers principes, que le traitement symptomatique de l’ascite se
justifie.
13
Le traitement symptomatique de l’ascite dans la cirrhose hépatique consiste dans un premier
temps dans la prescription d’un régime hyposodé (88meq ou 2000 mg de sel / jour) et
l’administration d’un diurétique de type anti-aldostérone.
La majorité des patients répondent à ce traitement et seulement 10% environ présentent une
ascite résistante. Le régime hyposodé seul n’est efficace que chez les patients qui ont une
excrétion urinaire de sodium maintenue, raison pour laquelle les deux traitements sont
souvent associés en l’absence de contrindication.
Avec les diurétiques il faut être attentif à une hypovolémie et une hypokaliémie qui peut
précipiter une encéphalopathie hépatique en augmentant la production rénale de l’ammonium.
Cet effet est expliqué par la sortie du potassium hors de la cellule, pour compenser la
déplétion potassique intra vasculaire, aboutissant ainsi à une acidose intracellulaire qui
stimule la production de l’ammonium par les cellules du tubule proximale (56).
La spironolactone, antagoniste de l’aldostérone, est le diurétique de choix dans le traitement
initial de l’ascite. Elle est plus efficace que les diurétiques de l’anse seuls et n’entraîne pas
d’hypokaliémie (57,58). Ceci est surtout lié au mécanisme d’action de ces deux médicaments.
.
Les diurétiques de l’anse agissent sur la partie ascendante de l’anse de Henle en diminuant la
réabsorption du sodium. Une fois transportés dans la lumière tubulaire, ils interagissent avec
le système co-transporteur cellulaire Na/K de la membrane luminale en l’inhibant (59).
L’efficacité des diurétiques de l’anse est dose dépendante et également déterminée par le taux
de délivrance du médicament à son site d’action. Or ils sont délivrés au niveau de la lumière
tubulaire par une sécrétion dans le tubule proximal, et non par filtration glomérulaire. Ce
processus de sécrétion tubulaire est perturbé chez les patients cirrhotiques, probablement en
raison d’une compétition ou inhibition induit par les sels biliaires , ce qui aboutit à une
diminution de la délivrance au niveau intraluminal et donc une diminution de l’effet
diurétique (60).
La spironolactone est un antagoniste spécifique et compétitif de l’aldostérone agissant par
fixation aux récepteurs de l’aldostérone au niveau du site d’échange du sodium et potassium,
dans le tube contourné distal.
14
En raison de son action au niveau du tubule distal, elle augmente l’efficacité des diurétiques
de l’anse, qui agissent au niveau proximal et augmentent ainsi le sodium disponible au niveau
distal. Sous l’influence de l’aldostérone à ce niveau, le sodium peut être réabsorbé en échange
du potassium et donc l’effet diurétique est ainsi augmenté.
La combinaison des 2 types de diurétique est probablement le régime thérapeutique le plus
efficace (58), avec des doses maximales recommandées de 400mg/j de spironolactone et
160mg/j de furosémide.
Il ne faut pas oublier que l’induction d’une diurèse provoque en premier lieu une perte de
liquide intra vasculaire, et donc une diminution de la pression plasmatique, ce qui aboutit à
une mobilisation des œdèmes. Chez les patients cirrhotiques, la mobilisation du liquide des
oedèmes se fait par les capillaires péritonéaux, avec un débit maximum 300 à 500ml/j.
Une perte liquidienne plus élevée par les diurétiques pourrait provoquer une hypo volémie et
une insuffisance rénale (61). Donc si une évacuation rapide est nécessaire, la paracentèse reste
un complément indispensable au traitement.
Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, une cirrhose avancée et une
insuffisance cardiaque, la dose à administrer pour avoir un effet maximum est plus élevée.
Chez ces patients, la diminution de la perfusion rénale abaisse la biodisponibilité rénale des
diurétiques.
Les traitements par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) devraient être évités, en
raison de l’inhibition des prostaglandines rénales qu’ils provoquent, aboutissant ainsi à une
vasoconstriction rénale, à une réponse diminuée aux diurétiques et donc à une précipitation
vers une insuffisance rénale.
LA TERPRESSINE
La terlipressine est un analogue synthétique de la lysine -vasopressine (acétate de N-alpha-
triglycyl-8-lysine vasopressine), qui est biologiquement inactif sous cette forme. Cette
substance est composée de 3 résidus glycyl et de lysine vasopressine. In vivo, les 3 résidus
glycyl font l’objet d’un clivage enzymatique progressif par les endopeptidases au niveau du
rein, ce qui libère lentement la lysine vasopressine. Cette libération progressive (en 180
minutes au minimum) a pour effet de prolonger la durée d’action de l’hormone active et
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semble prévenir les pics de concentration plasmatique qui surviennent lors de l’utilisation de
la vasopressine seule (62,63). On assiste simultanément à une diminution rapide de la
concentration plasmatique de la terlipressine et une augmentation de celle de la lysine
vasopressine au bout de 40 à 60 minutes environ. On obtient un pic plasmatique au bout de 2
heures environ. Sa demi-vie de distribution est de 8 à 9 minutes, avec un volume de
distribution de 0,6l/kg. Une fraction minime de la dose administrée se retrouve dans l’urine,
soit 10% sous forme de lysine vasopressine et 0,25 % à 1,27% sous forme de terlipressine.
La terlipressine a une durée d’action qui peut atteindre jusqu’à 8 heures aux posologies
habituelles de 1 à 2 mg iv et une demi-vie d’élimination de 53 à 55 minutes.
Ainsi, en raison de sa durée d’action plus longue (jusqu’à 8 heures, par rapport à la durée
d’action de quelques minutes de l’arginine vasopressine ou de la lysine vasopressine à dose
équivalente), à son activité surtout vasopressine et à son absence d’effet antidiurétique, cette
molécule est utilisée dans les situations cliniques où l’on recherche surtout un effet
vasoconstricteur splanchnique.
Par ailleurs, l’incidence des effets secondaires et des complications rapportés lors de l’usage
de cette molécule est beaucoup moins importante que ceux décrits avec la vasopressine seule.
(64,65,66).
La terlipressine provoque la vasoconstriction des vaisseaux intestinaux et utérins, ainsi que la
contraction de la musculature lisse du tractus gastro-intestinal.
A l’ECG, il n’y a pas de modification de la conduction atrio-ventriculaire ni du segment ST,
et elle n’induit pas d’arythmie.
Les effets secondaires que l’on peut observer sont :
- pâleur facial et corporelle provoquée par une vasoconstriction périphérique
- stimulation du péristaltisme intestinal
- ralentissement du rythme cardiaque
- broncho constriction
- contraction de la musculature utérine
- céphalées
- augmentation de la tension artérielle chez l’hypertendu.
-
16
Ce médicament est contrindiqué en cas d’insuffisance coronarienne et de grossesse.
Actuellement la terlipressine est utilisée dans le traitement d’urgence des hémorragies
digestives hautes par rupture de varices oesophagiennes, ainsi que dans le syndrome
hépatorénal. Son action a également fait l’objet d’une étude dans le traitement de l’ascite
réfractaire.
Effets hémodynamiques de la terlipressine
La terlipressine induit une vasoconstriction artériolaire responsable d’une baisse de la
pression porte mais également des effets sur la circulation systémique, avec une élévation de
la pression artérielle et une baisse du débit cardiaque.
Plusieurs études ont été effectuées afin de déterminer les effets hémodynamiques de la
terlipressine.
Les patients avec une cirrhose et HTP présentent une circulation hyper dynamique avec une
augmentation du débit et de la fréquence cardiaques, ainsi qu’une diminution de la pression
artérielle moyenne et des résistances vasculaires (67,68).
Ceci est secondaire à une vasodilatation périphérique artérielle et splanchnique, aboutissant à
une diminution du volume effectif de sang circulant et donc de la pression artérielle centrale,
et provoquant l’activation des systèmes régulateurs.
Soixante minutes après l’administration des doses allant de 1 à 2 mg de terlipressine, on
note une augmentation significative de la pression artérielle moyenne, de la résistance
vasculaire systémique et des pressions auriculaires droites et pulmonaires, ainsi
qu’une diminution significative du débit et de la fréquence cardiaques (69,70).
Un effet vasoconstricteur et vasopresseur précoce sont déjà observés quelques minutes après
le début d’une perfusion de terlipressine chez des patients cirrhotiques, lié à la libération de
lysine vasopressine à partir de la molécule de terlipressine. (71,72).
Par ailleurs on note une diminution significative des concentrations de la norépinéphrine
plasmatique, ceci étant dû à une sympatho-inhibition secondaire à l’activation des
barorécepteurs, suite à l’élévation de la pression artérielle (73).
La terlipressine entraîne une diminution de la pression hépatique bloquée et du gradient de
pression hépatique, reflet de la diminution de la pression porte, ainsi que du débit azygos,
en induisant une vasoconstriction artériolaire splanchnique (74,75).
17
Les différentes études ont montré une diminution entre 16 et 32% du gradient de pression
veineuse hépatique (61,63,74).
En raison des effets secondaires décrits, comme une HTA, une bradycardie ou une ischémie
myocardique (76), plusieurs études ont associé un traitement vasodilatateur (dérivés nitrés) à
la vasopressine ou à la terlipressine chez les patients atteints de cirrhose (76,77,78). La
nitroglycérine prévient avec un certain retard l’effet vasoconstricteur et vasopresseur de la
terlipressine, sans agir sur l’effet hémodynamique splanchnique, ni sur la diminution du débit
cardiaque.
Applications thérapeutiques de la Terlipressine
I) hémorragies digestives hautes (HDH) sur rupture de varices oesophagiennes :
L’HDH chez un patient cirrhotique est accompagnée d’un taux de mortalité élevé (24%
à 35%). Par ailleurs il existe une fréquence élevée de récidive de l’hémorragie, raison pour
laquelle le succès des moyens thérapeutiques est basé non seulement sur la capacité d’arrêter
l’hémorragie, mais également d’éviter les récidives et obtenir une augmentation de la survie
(64).
Plusieurs méthodes ont été utilisés à ce jour : traitement endoscopique (sclérothérapie ou
ligatures de varices), tamponnade par ballon, shunt porto systémique (chirurgie ou TIPS),
traitements pharmacologiques (vasopressine, somatostatine, octréotide, terlipressine).
Le traitement endoscopique était considéré comme la thérapie la plus efficace pour les
hémorragies sur rupture de varices oesophagiennes (64,79). Cependant, en raison des effets
secondaires lors d’un geste effectué en urgence et la limitation liée à la disponibilité d’un
endoscopeur expérimenté, une alternative pharmacologique a été recherchée. Plusieurs études
ont démontré que la terlipressine était le traitement pharmacologique le plus approprié, avec
le moins d’effets secondaires.
Une méta analyse effectuée en 2001(80) a analysé toutes les études randomisées ayant
comparé l’effet de la terlipressine aux différentes modalités thérapeutiques : tamponnade par
ballon, traitement endoscopique, octréotide, somatostatine ou vasopressine.
Le premier résultat recherché était la mortalité, puis le degré du succès initial sur
l’hémorragie, puis l’incidence des récidives ainsi que la durée de l’hospitalisation.
Vingt études avec au total 1609 patients ont été pris analysées. Sept études
18
(443 patients )dont 5 considérées de bonne qualité( 78,81,82,83,84 ) ont comparé la
terlipressine au placebo avec comme résultat une diminution statistiquement significative de
la mortalité chez les patients traités par la terlipressine( Risque Relatif=0,66 , 95%
d’intervalle de confiance 0,49 à 0,88).
Trois études ( 302 patients ) ont comparé la terlipressine à la somatostatine, sans différence
significative en ce qui concerne les résultats (82,85,86).
Une étude de bonne qualité effectuée en 2000 par Escorsell et al incluant 219 patients a
comparé un traitement de terlipressine pendant une durée de 6 jours( à raison de 2mg/4h
jusqu’à l’arrêt de l’hémorragie, pendant une durée max de 48h, puis 1mg/4h) à la
sclérothérapie endoscopique (87), et a montré un taux d’échec de 33% pour la terlipressine,
comparé à 32% pour la sclérothérapie, ( différence non significative), 43% de récidive, contre
44% pour la sclérothérapie, ceci chez les patients avec score de Child A+B et Child C.
Concernant la nécessité de transfusion, la durée de l’hospitalisation et la mortalité à 6
semaines les résultats étaient comparables. Par contre on note des effets secondaires chez 20%
des patients traités par la terlipressine (4 graves), contre 30% dans le groupe sclérothérapie
(7% grave) (différence à la limite du significatif, p=0,06). En conclusion la terlipressine et la
sclérothérapie, considérée à ce jour comme le traitement le plus efficace en première
intention, ont la même efficacité autant pour traiter l’hémorragie aigue que pour éviter les
récidives hémorragiques. Ces résultats indiquent que la terlipressine pourrait être utilisé
comme alternative ou en complément du traitement endoscopique.
Les autres études comparant la terlipressine à la tamponnade par ballon, à octréotide ou à la
vasopressine n’ont pas montré de différence significative, mais il s’agit d’études avec des
collectifs faibles et de qualité moyenne (85, 88,89,90).
II) Syndrome hépatorénal (HRS)
Le syndrome hépatorénal défini comme la survenue d’une insuffisance rénale aigue chez les
patients avec une insuffisance hépatique avancée sur cirrhose, hépatite alcoolique ou
métastases tumorales.
Il survient dans environ 4% des cirrhoses décompensées, avec une probabilité de survenue de
18% pendant la première année, augmentant à 39% après 5 ans. Le syndrome hépatorénal est
présent chez environ 17% des patients admis à l’hôpital avec une l’ascite et chez 50% des
patients qui décèdent de cirrhose.
19
La probabilité de développer un syndrome hépatorénal après la survenue de l’ascite chez un
cirrhotique est de 32% à 2 ans et 41% à 5 ans (91,92). l’HRS type 1 est caractérisée par une
diminution rapide et progressive de la fonction rénale avec une augmentation de la créatinine
sanguine >2.5 mg/dl ou une diminution de plus de 50% de la clearance de la créatinine de 24
heure jusqu’à une valeur <20 ml/min en 2 semaines. Le taux de mortalité chez les patients
ayant développé le HRS type 1 est de 80% à 2 semaines et on constate un taux de survie de
10% uniquement à 3 mois. Le HRS type 2 se développe chez les patients qui ont une fonction
hépatique plutôt conservée avec de l’ascite réfractaire au traitement diurétique et le
développement de l’insuffisance rénale n’est pas nécessairement rapide et peut rester stable
pendant des mois. Le syndrome hépatorénal se manifeste par une oligurie, une diminution
importante de l’excrétion du sodium, une augmentation progressive de la concentration
plasmatique de créatinine. (Créat plasmatique >1,5 mg/dl ou clearance de la créatinine de
24h<40 ml/min, voir tableau 1 de l’article 12 : critères diagnostics) Pour poser ce diagnostic,
il faut dans un premier temps exclure les autres causes d’insuffisance rénale, surtout la
nécrose tubulaire et les causes d’insuffisance pré rénale telles que hémorragies, pertes
liquidiennes digestives, traitement par diurétiques, AINS et autres médicaments
néphrotoxiques.
L’insuffisance hépatique sévère est accompagnée d’une vasodilatation splanchnique, une
augmentation du débit cardiaque et une diminution de la résistance vasculaire, probablement
sous l’influence du NO comme discuté ci-dessus, avec une diminution de la pression
artérielle moyenne et du volume sanguin. Ceci entraîne dans un second temps une stimulation
du système de la rénine angiotensine et du système sympathique, aboutissant à une
vasoconstriction rénale (93).
D’autres agents vasoconstricteurs comme les leucotriènes, la thromboxane, l’endothéline et
les isoprostanes contribuent probablement à la vasoconstriction rénale. (59, 61, 62,63).
La fonction rénale est maintenue au début par une augmentation de la sécrétion des
prostaglandines rénales, qui ont une activité vasodilatatrice local, mais en raison d’une
hyperactivité du système vasoconstricteur, une hypo perfusion rénale s’installe dans un
deuxième temps(92,97,98). La diminution de la perfusion rénale résultante s’accompagne
d’une diminution de la filtration glomérulaire et de l’excrétion du sodium. Cette hypothèse
peut être vérifiée par l’administration, chez les patients avec une cirrhose avancée, de
l’ornipressine (arginine vasopressine) (99) qui est un vasoconstricteur splanchnique et qui
entraîne une diminution de l’activité de la rénine plasmatique, de la concentration de la
20
norépinéphrine et une augmentation du débit sanguin rénal et de la filtration glomérulaire (18
à 29 ml/min) ainsi qu’une augmentation de l’excrétion du sodium et du volume urinaire.
L’importance de l’hémodynamique splanchnique (diminution de la pression intra hépatique)
dans le développement du syndrome hépatorénal est également démontrée indirectement par
l’effet des shunts porto systémiques (TIPS ou shunts chirurgicaux) sur la survenue ou le
traitement du syndrome hépatorénal (100,101,102).
Traitements du syndrome hépatorénal
Toutes les méthodes utilisées ont pour but une augmentation du débit rénal, soit indirectement
par une vasoconstriction splanchnique, soit par directement une vasodilatation rénale.
La première étude fut effectuée en 1968, par Cohn et al, (103) sur l’effet vasoconstricteur de
l’octapressine, puis la même molécule a été utilisée en 1972 par Kew et al chez des patients
cirrhotiques avec hypoperfusion rénale (104).
En 1985, Lenz et al ont rapporté un cas de patient avec cirrhose alcoolique et syndrome
hépatorénal chez qui l’Ornipressine a été utilisée. Pendant la durée de la perfusion, ils ont
décrit une amélioration de la fonction rénale et de la pression sanguine, avec une rechute
après l’arrêt du traitement, raison pour laquelle il avait été maintenu jusqu’à la greffe
hépatique (105).
En 1989 le même groupe a étudié une plus large cohorte de patients (99,106), avec comme
résultat une augmentation de la clearance de la créatinine, ainsi qu’une augmentation du
volume urinaire et du sodium urinaire excrété et une diminution de la rénine plasmatique, ceci
dans la première série de 9 patients ayant reçu 6UI/h d’ornipressine pendant 4 heures.
Dans la deuxième série de 11 patients, on note une augmentation de la résistance intra
vasculaire systémique, une diminution importante de l’activité de la rénine plasmatique et de
la noradrénaline plasmatique, une diminution de la résistance vasculaire rénale avec une
augmentation de la filtration glomérulaire.
Ces études ont été poursuivies en 1996 par Solo et al (107), et en 1998 par Guevara et al (55).
Dans cette dernière étude, l’administration combinée d’albumine et ornipressine aboutit après
3 jours de traitement à une normalisation des taux de rénine et angiotensine, à une diminution
de l’activité du système nerveux sympathique et à une augmentation du facteur atrial
natriurétique, mais sans changements de l’hémodynamique.
Une administration plus prolongée de 15 jours, par contre, aboutit à l’augmentation de la
pression artérielle moyenne et à une normalisation de la fonction rénale, accompagnée d’une
21
diminution de l’activité de la rénine plasmatique et de l’aldostérone plasmatique, une
diminution des concentrations de la noradrénaline et une augmentation du facteur atrial
natriurétique .L’amélioration de l’hémodynamique rénale n’était pas associée à une
augmentation de la natriurèse.
Après l’arrêt du traitement, malgré un rebond d’activité des facteurs vasoconstricteurs, il n’y a
pas eu de récidive du syndrome hépatorénal. Cependant ce traitement comportait de
nombreux effets secondaires, incluant des colites ischémiques, des nécroses de la langue, des
extrasystoles et des infections des voies urinaires.
Concernant la terlipressine, Hadengue et al ont publié en 1995 une étude sur 10 patients avec
un syndrome hépatorénal. En administrant 1mg de Terlipressine toutes les 12h, en iv, pendant
48 heures, ils ont obtenu une amélioration de la diurèse, ainsi que de la clearance de la
créatinine, avec une très bonne tolérance médicamenteuse. (108).
Bonard et al, ont utilisé la Terlipressine à une dose initiale de 4mg par 24 heures, pendant 7
jours, chez 15 patients avec un syndrome hépatorénal. Dix patients ont répondu
favorablement avec une diminution de la créatinine plasmatique de 298+/-135 mmol/l à
140+/-93mmol/au cinquième jour, avec également une augmentation du débit urinaire moyen
de 537+/- 294 ml/24h à 1417 +/- 503 ml/24h. Il y a eu cependant 9 décès sur insuffisance
hépatique et /ou sepsis (109).
Ganne Carrie et al ont décrit le cas d’un patient avec un syndrome hépatorénal qui est resté
stable sous un traitement à long terme de Terlipressine à raison de 2mg/j pendant 2 mois.
(110). En raison de la rechute après l’arrêt du traitement, le patient a bénéficié d’une greffe
hépatique. Mis à part des nécroses cutanées, le traitement a été très bien toléré.
En 1998, Hadengue et al ont montré que l’administration de 2mg/j de Terlipressine,
augmentait la filtration glomérulaire chez 9 patients atteints de syndrome hépatorénal de type
I pendant 2 jours, ceci sans effets secondaires. (111) Par ailleurs on note une diminution de la
concentration de la rénine et aldostérone plasmatiques et une augmentation de la
concentration plasmatique de la vasopressine, sans changement de celle de l’ANP.
En 2000, une étude effectuée par Uriz et al, sur 9 patients atteints de cirrhose et syndrome
hépatorénal, a associé un traitement de Terlipressine avec de l’albumine (112).Ce traitement
22
combiné a abouti à une diminution de la créatinine plasmatique (3,9 +/- o, 7 à 1,3 +/- 0,1
mg/dl, p<0,001), ainsi qu’à une réversibilité du syndrome hépatorénal chez 7 patients
(Créatinine <1,5 mg/dl). Par ailleurs on note une augmentation de la pression artérielle
moyenne (68+/- 2 à 80+/- 4 mmhg.), et une suppression de l’activité du système
vasoconstricteur de rénine et norepinéphrine. Ceci également sans aucun effet secondaire.
En 2002, une étude de Solanki effectué au GB Pant hôpital de New Delhi est effectué sur 24
patient atteints d’ascite et de HRS avec l’administration de 1 mg de Terlipressine toutes les 12
heures chez 12 patients (groupe A) comparé au groupe B placebo de 12 patients, en étudiant
la réversibilité du HRS et le taux de survie à 15 jours .Les 2 groupes ont reçu des perfusions
de 20g/j d’albumine (113).
Après le traitement de Terlipressine on note une augmentation significative du débit urinaire
dans le groupe A (J4 : 960 +- 40 ml/24h ; J8 : 1068 +-56 ml/24h) comparé au groupe B : (J4 :
451 +- 40 ml/24 h ; J8 : 291+- 45 ml/24h). Une amélioration de la clearance de la créatinine
(groupe A J4 : 20,2+- 2,1ml/min ; J8 : 8,35 +- 2,8 ml/min) par rapport au groupe B : (J4 :
11,3 +_ 1,3 ml/min ; J8 : 9,3 +- 1,7 ml/min), une diminution significative de la créatininémie
ainsi qu’une augmentation de la pression artérielle moyenne (P<0,05) sont également
observés dans le groupe A.
Dans le groupe A, 5 patients sur 12 ont survécu par rapport à aucune survie dans le groupe B
et tous les survivants présentaient une réversibilité du syndrome hépatorénal avec une
amélioration significative de la fonction rénale et de l’hémodynamique systémique.
L’objectif de l’étude prospective, non randomisée menée par Ortega et al(114) en 2002 est de
comparer les effets sur la fonction rénale et l’hémodynamique de patients atteint de HRS
traités par Terlipressine seule, comparée à un traitement de Terlipressine combiné à
l’albumine.
Sur les 21 patients atteints de HRS (16 de type 1 et 5 de type 2), 13 ont reçu albumine et
Terlipressine et 8 Terlipressine seule, (0,5 à 2mg/4 heures iv) ceci jusqu’à une réponse
complète (diminution de la créatininémie <1,5 mg/dl) ou pendant une durée de 15 jours. Les
patients ont été suivi jusqu’au décès, transplantation hépatique ou 3 mois après l’inclusion
dans l’étude.
Au total on note une réponse complète chez 12 patients (57%), c’est à dire une diminution
moyenne de la créatinine de 3,5 +- 0,3 mg/dl à 1,3 +- 0,02 mg/dl, avec une durée médiane de
7 jours de traitement chez les répondeurs. Sur ces 12 patients, 77% avaient reçu le traitement
23
combiné et 25% la Terlipressine seule. On note également qu’en rajoutant l’albumine à la
Terlipressine, on obtient une amélioration significative de la fonction rénale, une
augmentation de la concentration plasmatique de sodium, de la pression artérielle, de la
pression veineuse centrale, de l’ANP (atrial natriurétic peptide) ainsi qu’une suppression de
l’activité du système rénine angiotensine et sympathique, plus importante qu’avec la
Terlipressine seule. L’albumine semble donc améliorer de façon significative les effets
bénéfiques de la Terlipressine lorsqu’il est combiné à ce dernier traitement. La seule autre
thérapie ayant démontré un taux de réponse à peu près similaire chez les patients avec HSR
est le shunt transjugulaire hépatique porto systémique TIPS (taux de réponse de 40à70%).
Concernant la récidive du HSR, après 3 mois de suivi on note une récidive chez 2 patients sur
12 (17%) dont 1 avec traitement combiné et 1 avec Terlipressine seul.
Les patients ayant une réponse complète ont un taux de survie plus élevé que les autres
(médiane de 50 jours par rapport à 14 jours chez les non répondeurs ou répondeurs partiels),
ce qui suggère que l’amélioration de la fonction rénale prolonge la survie chez les patients
avec HRS. Cependant le taux de survie reste très faible (à 1 mois : 11 survivants et 3
transplantés, à 3mois : 2 survivants et 5 transplantés) et une transplantation rénale reste la
seule solution à longue terme. Le traitement combiné permettrait aux patients de survivre le
temps de recevoir une transplantation, ainsi que de diminuer les complications post greffe.
Moreau et Al (115) ont étudié l’effet de la Terlipressine sur la survie de patients cirrhotiques
avec HRS type 1.Dans cette étude multicentrique (24 centres) rétrospective, 91 patient sont
inclus et le but est de déterminer les facteurs prédictives de l’amélioration de la fonction
rénale ( diminution de la créatinine plasmatique à<130micromol/L ou diminution de 20% à
la fin du traitement par rapport à la valeur de départ)) et de la survie chez les patients traités
par la Terlipressine à des doses de 3,2+-1,3mg/jour pendant une durée de 11+-12 jours.
On note une amélioration de la fonction rénale chez 58% des patients (diminution de la
créatinine de 46% +17%).La durée du traitement de Terlipressine est plus longue chez les
répondeurs de façon significative.
L’analyse univariée montre que les 3 facteurs déterminants pour l’amélioration de la fonction
rénale sont 1) une moyenne d’âge moins élevé chez les répondeurs, 2) une proportion
moindre des patients avec un score de Child-Pugh>13(par contre même proportion de score
de Child inférieur ou égale à 13) et 3) un nombre plus élevé de cirrhose d’origine alcoolique
chez les non répondeurs. L’analyse multivariée montre que les seuls facteurs prédictifs
24
indépendants de l’amélioration de la fonction rénale sont l’âge moins avancé et le score de
Child >13.
En ce qui concerne la survie, la probabilité de survie était de 60%, 40% et 28% à 15 jours, 1
mois et 2 mois respectivement. L’analyse univariée montre une probabilité de survie
significativement plus élevée ;1) chez les patients avec score de Child < 11 ; 2) les patients
ayant amélioré leur fonction rénale ;3) ceux ayant reçu de l’albumine iv et ;4) ceux n’ayant
pas eu d’infection bactérienne .L’analyse multivariée démontre que l’amélioration de la
fonction rénale durant le traitement de Terlipressine et une cirrhose moins sévère Child < 11
sont de facteurs prédictives indépendants de la survie.
La chance de survie augmente donc de façon significative chez les patients ayant amélioré
leur fonction rénale et qui ont une cirrhose moins sévère lorsqu’ils développent l’HSR.
D’autres auteurs ont étudié des traitements pharmacologiques d’octréotide (116,117), de
dopamine (118,119), de noradrénaline et angiotensine II (120), de misoprostol (121,122),
d’antagonistes de l’endothéline (BQ123) (123) et d’une thérapie antioxydante de N-acétyl-
cystéine.
Ces traitements médicamenteux sont souvent utilisés comme alternative avant une
transplantation hépatique qui reste le traitement de choix. .
Concernant les autres types de traitements, d’autres séries ont rapporté une amélioration de la
fonction rénale après des shunts porto systémiques, mais à court terme (102,124-128), une
diminution de la survenue du HRS chez les patients cirrhotiques avec ascite réfractaire
(124,129) et la progression du HRS type 2 au type 1 chez ces mêmes patients. (130)
III) Ascite réfractaire
Approximativement, 90% des patients cirrhotiques répondent à un traitement par régime
hyposodé (80 meq ou 2000 mg/j) combiné à un traitement diurétique .Environ 10% des
ascites sont considérées comme réfractaires ou résistantes aux diurétiques. Le développement
de la résistance aux diurétiques chez les personnes répondant dans un premier temps est
souvent dû à la progression de la maladie ou au développement d’un hépatocarcinome ou
encore de la survenue d’une thrombose de la veine porte.
Une ascite réfractaire est définie par la présence de une ou des deux critères suivants, ceci en
absence de traitement AINS concomitants, qui pourraient induire une vasoconstriction rénale
et une diminution de la réponse diurétique (131) :
25
- présence d’ascite malgré une bonne observance d’un un régime hyposodé (moins de
78 meq de sodium dans les urines de 24 heures)
- administration concomitante des doses maximales tolérées de diurétiques à raison de
400 mg/j de spironolactone et 160 mg/j de furosémide. Les patients qui continuent à
prendre du poids malgré une excrétion urinaire de plus de 78 meq/j sont considérés
comme non compliants.
- Développement de complications liées au traitement diurétique, comme les troubles
électrolytiques, l’azotémie et l’encéphalopathie.
- Le diagnostic doit également se faire avec l’ascite sur carcinose péritonéale ou l’ascite
néphrogénique chez les patients en dialyse, sur augmentation de la perméabilité
capillaire péritonéale. (132).
Les ascites résistantes se voient souvent à un stade avancé de cirrhose, avec une activité
neuro-hormonale très marquée (systèmes sympathique et rénine- angiotensine-aldostérone)
ainsi qu’une excrétion urinaire de sodium inférieure à 10 meq/j. Ces patients présentent
également un risque très élevé de développer un syndrome hépato rénal.
La survie à 2 ans des patients cirrhotiques après le développement de l’ascite est de 50%, la
survie chez les patients avec ascites réfractaires tombe à 50% à six mois et 25% à un an.
Les moyens utilisés pour les ascites réfractaires sont les paracentèses répétées avec injection
iv d’albumine ou le TIPS (55, 111, 115, 133,134). Plusieurs études ont essayé de comparer
ces 2 méthodes, avec parfois des résultats en faveur du TIPS sur la survie (87,135) ou en
défaveur de celui-ci par rapport à la paracentèse (136).Dans les travaux les plus récents on
peut citer celui de Ginès et al effectué en 2002(130) sur 70 patients qui démontre qu’il n’y a
aucune différence significative sur la survie entre les patients traités par TIPS et ceux traités
par paracentèse répétée et albumine. Par contre le TIPS réduisait la récidive d’ascite et la
survenue du HRS, sans modifier de façon significative l’incidence de l’hyponatrémie, de
l’hémorragie digestive et de péritonite bactérienne. Il faut par contre noter une plus haute
fréquence d’encéphalopathie hépatique grave (grade III ou IV) et un coût plus élevé pour le
TIPS.
En 1997, Gadano and al ont étudié l’effet de la terlipressine seule ou la terlipressine combinée
à l’ANP exogène dans les ascites réfractaires.(137)
L’ANP joue un rôle important dans la diminution de la natriurèse dans les ascites réfractaires,
en induisant une hypotension (138-143), raison pour laquelle un agent vasoconstricteur
26
comme la terlipressine a été utilisée pour étudier la réponse sur la natriurèse. L’étude
effectuée sur 16 patients démontre que la combinaison des 2 thérapies ne change pas la
pression artérielle, mais augmente de manière significative le sodium urinaire excrété et le
débit urinaire, ainsi que la filtration glomérulaire et induit une diminution de la consommation
rénale en oxygène. Par contre la terlipressine seule (8 patients) augmente la pression artérielle
sans changement significatif de la natriurèse ou du débit urinaire. A noter cependant une
augmentation significative du sodium excrété chez 3 patients sur 8.
On pourrait donc considérer que certains patients avec ascite réfractaire pourraient être des
répondeurs au traitement de terlipressine, ceci d’autant plus que l’effet de l’ornipressine sur
la natriurèse a été démontré par Lenz K et al en 1991, mais ces patients souffraient également
d’un syndrome hépatorénal.( 99).
En 1998, Hadengue et al (111) ont également décrit une augmentation de la filtration
glomérulaire, du débit urinaire et de la clearance de la créatinine, sans changement significatif
de l’excrétion du sodium urinaire ni de la concentration du sodium plasmatique après 2 jours
de traitement par la terlipressine chez des patients cirrhotiques avec syndrome hépatorénal et
ascite réfractaire. A noter cependant chez trois patients une augmentation initiale de
l’excrétion sodée dans les urines après l’administration de la terlipressine, qui revient à la
valeur de base après le placebo. Au total on note une augmentation de l’excrétion du sodium
chez 6 patients, mais de façon non significative .En tenant compte des donnés sur la baisse de
la pression artérielle de base chez les non répondeurs à la terlipressine, l’hypothèse que de
plus grandes doses de terlipressine pourraient induire une augmentation de l’excrétion
sodique chez les patients avec une pression artérielle basse a été avancée.
En 1998, l’étude menée par Guevara et al sur l’ornipressine ne démontre pas d’augmentation
de la natriurèse, malgré une amélioration significative de l’hémodynamique rénale, avec une
diminution de l’activité plasmatique de la rénine et de la concentration de l’aldostérone et de
la noradrénaline plasmatique, et une augmentation de l’ANP (55).
27
ETUDE CLINIQUE
Buts de l’étude L’approche thérapeutique actuelle de l’ascite fait appel au régime hyposodé et aux traitements
diurétiques, avec des résultats satisfaisants chez 90% des patients. Cependant le traitement
diurétique comporte de nombreux effets secondaires comme l’apparition ou l’aggravation
d’une insuffisance rénale et des troubles électrolytique et dans ces cas la poursuite de ce
traitement s’avère difficile. La recherche de nouveaux traitements pharmacologiques se dirige
actuellement vers des substances provoquant une vasoconstriction splanchnique et capables
de diminuer la résistance vasculaire rénale, en s’opposant à l’activation des systèmes
vasoconstricteurs rénaux, stimulés en raison de la vasodilatation splanchnique.
Plusieurs substances ont déjà été essayées, mais l’effet bénéfique sur la vasodilatation rénale
était annulé par les inconvénients liés à la vasodilatation systémique.
Une des substances les plus utilisées, agissant de manière favorable sur les 2 paramètres déjà
cités, est la vasopressine.
Un des dérivés de cette substance, agissant sur les récepteurs à la vasopressine situés dans le
parenchyme rénal et les vaisseaux, est la terlipressine. Cette molécule est déjà utilisée depuis
plusieurs années dans le traitement d’urgence des hémorragies digestives hautes par rupture
de varices oesophagiennes, et son effet bénéfique est également prouvé dans le traitement du
syndrome hépatorénal. La Terlipressine provoque beaucoup moins d’effets secondaires que
les autres dérivés de la vasopressine déjà étudiés. Dans plusieurs études, une augmentation de
la filtration glomérulaire chez les patients sous traitement de Terlipressine a été démontré et
l’effet sur (art 3,4,10,25) le débit urinaire et la natriurèse a également été étudié, sans
cependant d’effet significatif sur cette dernière.
Notre étude a pour but d’évaluer l’efficacité d’un traitement de Terlipressine sur la diurèse et
la natriurèse, ainsi que sa tolérance dans le traitement de l’ascite chez des patients atteints de
cirrhose et qui sont déjà sous régime hyposodé avec ou sans adjonction de diurétiques.
Patients et méthodes
Vingt patients atteints de cirrhose, avec de l’ascite cliniquement décelable, ont été inclus dans
l’étude. La sévérité de l’ascite a été évaluée à l’aide du score de Child Pugh. Tous les patients
28
ont eu une biopsie hépatique, avec confirmation histologique de cirrhose, ainsi qu’une
échographie abdominale. Ont été inclus dans l’étude des patients de sexe féminin ou
masculin, âgés de 20 à 75 ans, atteints de cirrhose, avec de l’ascite qui était décelable
cliniquement, et qui était persistante sous un traitement diurétique et un régime hyposodé. Le
traitement diurétique instauré depuis au minimum 2 jours (lors de l’hospitalisation ou en
ambulatoire) a été maintenu inchangé à la même dose pendant toute la durée de l’étude, ainsi
que le régime hyposodé. Une paracentèse lors de l’admission a été tolérée pour autant qu’elle
ne dépasse pas 3 litres (avec compensation en albumine). Les principales caractéristiques
cliniques et biologiques des patients sont présentées dans le Tableau 1.
Ont été exclus les malades atteints d’encéphalopathie hépatique, d’insuffisance coronarienne
connue, ainsi que des troubles de rythme, d’insuffisance cardiaque ou d’hypertension
artérielle non contrôlée. Aucun malade ne présentait d’insuffisance vasculaire cérébrale
centrale ou périphérique, de carcinome hépatocellulaire, d’hémorragie digestive datant de
moins de 7 jours. Les patients recevant un traitement vasoactif autre que les bêta bloquants et
ne pouvant être interrompu, ainsi que ceux ayant subi une modification de la posologie des
diurétiques dans les 2 jours précédant l’étude étaient exclus.
Le protocole de l’étude a été soumis à la Commission d’Ethique des Hôpitaux Universitaires
de Genève, qui a donné son accord. Nous avons obtenu le consentement écrit de tous les
patients, pour la totalité des investigations.
Il s’agit d’une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle. La moitié des patients a reçu
la Terlipressine, l’autre moitié le placebo, ceci après un tirage au sort. Nous avons calculé
qu’un effectif de 20 patients était suffisant pour démontrer une différence de 50% entre les 2
groupes en ce qui concerne la diurèse et la natriurèse avec un α de 0.05 et un β de 0.20. Cette
différence de 50% de diurèse et natriurèse est un postulat dérivé des publications précédentes
où l’on a utilisé la Terlipressine chez les patients présentant un syndrome hépatorénal.
Du point de vue statistique, les 2 groupes ont été comparés à l’aide de tests non
paramétriques, vu la petite taille de l’effectif. Il s’agit des tests de Mann-Whytney, Wilcoxon
ou MacNemar.
Déroulement de l’étude
De faibles doses de Terlipressine ont été utilisées en raison de l’efficacité déjà reportée dans
plusieurs études, avec également une bonne tolérance et très peu d’effets secondaires.
L’étude débute au J0, jour de l’inclusion, et se termine au J5. La Terlipressine est administrée
en bolus de 1 mg par jour de J1 à J5 inclus. Nous avons fixé comme critère principal de
29
d’efficacité la diurèse et comme critère secondaire la natriurèse, la clearance du PAH, la
clearance de l’inuline, la natrémie, la kaliémie, les modifications de l’activité de la rénine
plasmatique et du taux des catécholamines.
La tolérance du traitement a été jugée par la surveillance du pouls, de la tension artérielle, du
ionogramme sanguin quotidien, suivi du dosage de la créatinine et des tests hépatiques.
La fonction rénale est étudiée par la mesure des clearances de l’inuline et du PAH. Ces
substances sont dépourvues de toxicité et ne sont pas radio marquées. L’Inuline est filtrée par
le glomérule et le PAH (acide para amino hippurique) est éliminée à 80% au niveau tubulaire
et 20% au niveau glomérulaire. Ces 2 substances sont administrées en perfusion continue et
les dosages se font à intervalles réguliers au niveau sanguin (veineux) et urinaire (récolte par
sonde urinaire). Ces mesures permettent d’évaluer la fonction rénale.
A J0 nous avons effectué une échographie abdominale, un bilan sanguin complet avec
ionogramme, tests hépatiques, crase et une clearance au PAH et à l’inuline ainsi que le dosage
de la rénine et de l’aldostérone. Toutes ces mesures ont également été répétées à J5.
De manière quotidienne, ont été effectuées (de J0 à J5 inclus) les mesures suivantes :
Poids, pouls, tension artérielle, récolte des urines de 24 heures avec clearance de la créatinine,
volume, sodium et potassium, ainsi qu’un ionogramme urinaire (spot).
RESULTATS
Il n’y avait pas de différence entre les 2 groupes en ce qui concerne le sexe, l’âge, l’étiologie
de la cirrhose, le score de Child-Pugh, le gradient hépatique, la tension artérielle, le pouls, la
bilirubine, la clearance à l’inuline, la clearance à la créatinine (Tableau 1). L’urée et la
créatinine étaient plus élevées dans le groupe terlipressine (P= 0.05 et 0.02 respectivement), et
il y avait une différence proche du seuil de significativité pour l’activité de la rénine
plasmatique et l’aldostérone plasmatique. On peut donc supposer que la fonction rénale du
groupe terlipressine était plus mauvaise que celle du groupe placebo, malgré la randomisation
des patients.
Les variations des différents paramètres étudiés sont rapportées dans le Tableau 2 : Variations de la diurèse Le volume urinaire moyen total (somme des 5 jours) était de 5616 ml dans le groupe
terlipressine et de 3333 ml dans le groupe placebo. La différence est significative (p= 0.03).
Variations du sodium urinaire
30
La natriurèse totale (pendant les 5 jours de l’étude) était de 4961 mmol dans le groupe traité,
et de 2319 mmol dans le groupe placebo. La différence est significative (p=0.035).
Variations de l’urée et de la créatinine plasmatiques Dans le groupe terlipressine, l’urée moyenne augmentait de 0.71 mmol/l pendant l’étude. Il y
avait une diminution chez 2 patients, des valeurs inchangées chez 3 patients, et une
augmentation chez 5 patients. Dans le groupe placebo, l’urée moyenne augmentait de 9.18
mmol/l. Il y avait une diminution chez 4 patients et une augmentation chez 6 patients. Les
différences ne sont pas significatives (p=0.221 et 0.751).
La créatininémie moyenne variait de +1.1 µmol/l dans le groupe terlipressine, et de +5.9
µmol/l dans le groupe placebo. La différence est significative pour le groupe placebo
(p=0.05).
Variations de la clearance à la créatinine et à l’inuline Dans le groupe terlipressine, 4 patients augmentaient leur clearance à la créatinine, 3 la
diminuaient et 1 patient ne variait pas. La clearance moyenne passait de 64.5 à 62.4 ml/min.
Dans le groupe placebo, 4 patients augmentaient leur clearance, 4 la diminuaient, et 1 ne
changeaient pas. La clearance moyenne passait de 72.9 à 77.6 ml/min. Ces différences ne sont
pas significatives.
La clearance à l’inuline dans le groupe terlipressine augmentait chez 5 patients, diminuait
chez 3 et était inchangée chez 2 patients. La moyenne passait de 60.4 à 67.1 ml/min. Il y avait
une augmentation moyenne de 6.7 ml/min (non significative, p=0.44)
Dans le groupe placebo la clearance augmentait chez 2 patients mais elle diminuait chez 6
patients. La moyenne passait de 89.2 à 83.6 ml/min .Il y avait une diminution moyenne de 5.6
ml/min. La comparaison des différences n’atteint pas le seuil de significativité (p=0.24).
Variations de la clearance au PAH
La clearance moyenne au PAH passe de 394.3 ml/min à J0 à 451.3 ml/min à J5 dans le groupe
terlipressine. Il y a une augmentation de la clearance chez 6 patients, un diminution chez 3
patients, et pas de modification chez 1 patient. Cette augmentation est significative (p=0.05).
Dans le groupe placebo, la clearance moyenne passe de 416 ml/min à 365.3 ml/min. Elle
diminue chez 6 patients, augmente chez 3 et est inchangée chez 1 patient. Cette diminution
n’est pas significative (p=0.33).
31
Variations de la fraction filtrée de sodium
La fraction filtrée de sodium ne change pratiquement pas dans les 2 groupes : de 16.05 % à
16.31 % dans le groupe terlipressine, de 19.8 % à 20.6 % dans le groupe placebo. Ces
différences ne sont pas significatives.
Activité de la rénine plasmatique et de l’aldostérone
L’activité de la rénine plasmatique varie de 10.14 à 9 dans le groupe terlipressine, et de 5.02 à
8.99 dans le groupe placebo. Il n’y a pas de différences significatives.
L’aldostérone varie de 1.6 à 1.84 dans le groupe terlipressine, et de 0.83 à 1.01 dans le groupe
placebo. Les différences ne sont pas significatives.
Variations de la bilirubine et des transaminases
Il n’y a pas de variations significatives de la bilirubine dans les 2 groupes. On a observé des
variations de l’activité des transaminases chez 4 patients dans le groupe terlipressine et chez 5
patients dans le groupe placebo. Ces variations sont reparties également dans les 2 groupes,
on les observe à la hausse comme à la baisse.
Variations de la tension artérielle et du pouls
La tension artérielle moyenne a passé au cours de l’étude chez les patients sous terlipressine
de 74.4 à 76.1 (différence non significative), elle a augmenté chez 6 patients sur 10. Elle a
diminué de 79 à 75.1 chez les patients du groupe placebo (différence non significative) et n’a
augmenté que chez 2 patients.
Les variations du pouls ne sont pas significativement différentes.
32
DISCUSSION
Au cours de la cirrhose, les vasoconstricteurs, et particulièrement la vasopressine et son
dérivé la terlipressine, entrainent une vasoconstriction systémique et splanchnique utile dans
le traitement des complications rénales telles que le syndrome hépatorénal de type 1 ou 2.
L’administration de vasopressine et terlipressine produit une vasoconstriction des artérioles
splanchniques mais aussi systémiques (augmentation de la pression artérielle), et finalement
une augmentation du flux plasmatique rénal et de la filtration glomérulaire.
Les effets les plus marqués ont été observés chez les patients avec syndrome hépatorénal de
type 1, mais on a aussi observé une certaine amélioration de la fonction rénale chez les
patients avec syndrome hépatorénal de type 2. Un effet bénéfique de l’administration de
terlipressine a été rapporté après paracentèse de grand volume, situation dans laquelle la
vasocontriction splanchnique et l’activité de la rénine plasmatique sont augmentées, pouvant
provoquer une décompensation de la fonction rénale.
Chez nos patients avec ascite, mais ne réunissant pas les critères du syndrome hépatorénal, la
terlipressine a été parfaitement tolérée. Les effets secondaires décrits avec les doses plus
importantes de terlipressine qui sont utilisées dans les hémorragies digestives (en particulier
les douleurs abdominales et troubles du transit intestinal, ischémie et troubles du rythme
cardiaque) n’ont pas été observés aux doses faibles que nous avons administrées.
Nos avons montré que la diurèse et la natriurèse étaient significativement plus élevées dans le
groupe terlipressine que dans le groupe placebo. La clearance au PAH augmentait de façon
significative dans le groupe traité alors qu’elle diminuait dans le groupe placebo. De même, la
créatininémie augmentait discrètement mais de manière significative dans le groupe placebo
et non dans le groupe terlipressine.
Une différence significative entre les variations de la clairance de la créatinine, le débit de
filtration glomérulaire, ou l’excrétion sodée, n’a cependant pas été observée dans notre étude.
Ceci pourrait s’expliquer par plusieurs facteurs :
1. il existe un déséquilibre entre le groupe terlipressine et le groupe placebo à l’inclusion des
patients : L’urée et la créatinine plasmatique sont plus élevées dans le groupe terlipressine, de
33
même que l’activité de la rénine et l’aldostérone. Ceci laisse supposer une plus mauvaise
fonction rénale basale des patients appartenant au groupe terlipressine,.
2. les patients que nous avons inclus n’étaient pas dans à un stade très avancé de leur maladie,
avec des clearances de la créatinine de 60ml/min en moyenne. Les patients inclus dans les
études publiées présentaient des clearances plus basses, avec un stade plus avancé, voir
terminal de leur maladie, car la majorité avait un syndrome hépatorénal de type1 : l’efficacité
des vasoconstricteurs pourrait être plus marquée chez les patients avec une plus mauvaise
fonction rénale. Un argument dans ce sens est que les patients dont la clearance à l’inuline
était la plus basse répondaient mieux au traitement de terlipressine (en augmentant cette
clearance).
3. la dose de terlipressine administrée était de 1 mg/jour. Cette dose a été choisie parce qu’il a
été montré qu’elle était suffisante pour obtenir un effet vasopresseur chez les patients atteints
de cirrhose, expose à moins de complications ischémiques potentielles et représente un coût
économique plus réaliste dans l’optique d’une administration prolongée. Cependant, la
majorité des études publiées dans les hémorragies de l’hypertension portale et le syndrome
hépatorénal a utilisé une dose plus forte (2 à 6 mg/j). Ces doses élevées et leurs potentiels
effets secondaires se justifient pleinement chez des patients dont le risque vital est imminent
De même nous n’avons pas ajusté la dose de terlipressine en fonction de certains critères de
réponse comme la créatinine ou la pression artérielle. Dans notre travail, l’effet de la
terlipressine sur la tension artérielle moyenne n’était pas marqué et ne différait pas entre les 2
groupes : la réponse vasoconstrictrice lors de ce type de traitement semble jouer un rôle
important, comme cela a été démontré pour la noradrénaline surtout ;
4. Pour tester l’hypothèse d’un effet propre de la terlipressine, sans associer l’administration
d’albumine. Il est clair dans les études consacrées au syndrome hépato-rénal, que dans cette
situation l’albumine accentue la réponse rénale aux vasopresseurs comme la terlipressine ou
la noradrénaline.
En résumé notre étude confirme la bonne tolérance de la terlipressine chez les patients atteints
de cirrhose avec ascite et montre un effet significatif sur la diurèse et la natriurèse. En
revanche, nous n’avons pas obtenu d’effet significatif sur la perfusion rénale, le débit de
filtration glomérulaire, ou l’activité rénine plasmatique. Ces résultats encouragents auraient
être observés en administrant des doses plus élevées de terlipressine ou en ajoutant des
perfusions d’albumine. Des études contrôlées prospectives sont nécessaires pour pouvoir
34
définitivement connaître l’utilité de l’administration de terlipressine chez les patients
cirrhotiques avec ascite.
Tableau 1 : caractéristiques des patients dans les 2 groupes
Groupe
terlipressine
N=10
Groupe
placebo
N=10
différence
Sexe
M/F
6/4
5/5
ns
Age moyen
(années)
60.6 62.7 ns
Etiologie cirrhose :
Alcool
Virale
indéterminée
8
2
8
2
ns
Score Child-Pugh
10.3 10.9 ns
Gradient hépatique moyen
(mmHg)
20.3 18 ns
Béta-bloquants
n
1 2 ns
Pression artérielle
moyenne
(mmHg)
74.4 79 ns
Pouls moyen
bpm
79 78.8 ns
Urée plasmatique
(mmol/l)
8.56 5.15 P=0.05
35
Tableau 1 : suite
Groupe terlipressine Groupe placebo
différence
Créatinine
plasmatique
(μmol/l)
93.2 69.6 0.02
Activité rénine
plasmatique
10.13 5.02 P=0.1
Clearance inuline
ml/min
60.4 89.2 P=0.29
Clearance créatinine
ml/min
64.5 72.9 ns
Aldostérone
plasmatique
1.6 0.83 P=0.07
Fraction filtrée de
sodium
%
16.05 19.8 ns
Clearance PAH
ml/min
394.3 416 ns
36
Tableau 2
TERLIPRESSINE
PLACEBO
variable
moyenne dev stand
moyenne dev stand
p
diurèse totale ml
5616 3283 3333 2866 0.03
Natriurèse totale mmol
4691 2819 2319 2361 0.03
clearance PAH ml/min différence
+ 57 * - 50.7 * p=0.06
Clearance inuline ml/min différence
+ 6.7 - 5.6 ns
créatinine μmol/l différence
+ 1.1 ** +5.9 * *p=0.05 ** ns
Urée mmol/l différence
+ 0.71 +9.18 ns
fraction filtrée Na % différence
+2 + 0.8 ns
.
37
Figure 1: clearance créatinine j0-j5 GROUPE TERLIPRESSINE
0
20
40
60
80
100
120
Cl Creat J0 Cl Creat J5
38
Figure 2: clearance créatinine j0-j5 GROUPE PLACEBO
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Cl Creat J0 Cl Creat J5
39
Figure 3: clearance inuline J0-J5 GROUPE TERLIPRESSINE
0
20
40
60
80
100
120
INU J0 INU J5
40
Figure 4: clearance à l'inuline J0-J5 GROUPE PLACEBO
0
50
100
150
200
250
INU J0 INU J5
41
Figure 5: clearance PAH J0-J5 GROUPE TERLIPRESSINE
0
100
200
300
400
500
600
700
800
PAH J0 PAH J5
42
Figure 6: clearance PAH J0-J5 GROUPE PLACEBO
0
100
200
300
400
500
600
700
800
PAH J0 PAH J5
43
Figure7: fraction filtrée de Na J0-J5 GROUPE TERLIPRESSINE
0
5
10
15
20
25
30
35
FF J0 FF J5
44
Figure 8: fraction filtrée de Na à J0-J5 GROUPE PLACEBO
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
FF J0 FF J5
45
Figure 9: volume urinaire total 1-10=TERLIPRESSINE 11-20=PLACEBO
U-vol total
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
46
Figure10: sodium urinaire total J0-J5 1-10=TERLIPRESSINE 11-20=PLACEBO
U-Na total
0
100
200
300
400
500
600
700
800
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
47
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