EU-Verordnung zur Genehmigung klinischer Prüfungen in der …...¾Weitere 2 Jahre danach wird der alte Rechtsrahmen (die Richtlinie) auf bereits laufende klinische Prüfungen Anwendung

19.09.2012

1

EU-Verordnung zur Genehmigung klinischer Prüfungen in der EU

Workshop AGAH/KKS-Netzwerk: Die neue EU–Studiengesetzgebung

Dr. Thorsten Ruppert; 18.09.2012

Inhalt

Einführung

1 Allgemeine Vorschriften/Definitionen

2 Antragsdossier

3 Das Portal

4 Verfahren zur Genehmigung einer Klinischen Prüfung

5 Verfahren bei nachträgliche Änderungen

6 Schutz der Probanden/Einwilligung

7 Sicherheitsberichterstattung

Seite 2


8 Sponsor und Prüfer

9 Versicherung/Entschädigungsmechanismus

10 Zusammenfassung

© vfa | AGAH-Workshop 2012| 18. September 2012 | Ruppert

19.09.2012

2

• Am 17.07.2012, hat die EU-Kommission ihren Entwurf für eine „Regulation on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC“ vorgelegt.

Verordnungsentwurf der EU-Kommission

• Mit diesem Verordnungsentwurf möchte die EU-Kommission einen in allen EU-Mitgliedstaaten einheitlich gültigen Rechtsrahmen für die Genehmigung klinischer Prüfungen aufstellen und so eine durchgängige Harmonisierung der Anforderungen erreichen.

• Der Vorschlag sieht die Umwandlung der bisherigen Richtlinie

Seite 3

• Der Vorschlag sieht die Umwandlung der bisherigen Richtlinie in eine Verordnung vor (damit keine nationale Umsetzung nötig, direkt in allen Mitgliedstaaten gültig), wodurch der nationale Umsetzungsspielraum begrenzt wird.


• ABER: Die Verordnung würde vers. Neuerungen mit sich bringen, die Änderungen der nationalen Vorgaben in Detailbereichen notwendig werden lassen.


• Die Kommission plant aktuell, dass diese Verordnung im Jahr 2015/2016 in Kraft treten soll. Für einen reibungslosen Übergang ist ein paralleles Nebeneinander der bisherigen Richtlinie 2001/20/EC und der neuen EU-Verordnung geplant:

Innerhalb des ersten Jahres nach der Anwendung kann der Sponsor entscheiden ob er die zu beginnende klinische

Seite 4

Sponsor entscheiden, ob er die zu beginnende klinische Prüfung nach neuem Recht (Verordnung) oder nach altem Recht (Richtlinie 2001/20/EG) durchführen möchte.


19.09.2012

3

Weitere 2 Jahre danach wird der alte Rechtsrahmen (die Richtlinie) auf bereits laufende klinische Prüfungen Anwendung finden, die nach altem Recht begonnen wurden (2 plus 1 plus 2) – EU-Kommission sieht also lange


(2 plus 1 plus 2) – EU-Kommission sieht also lange Übergangsvorschriften vor.

• Der Anwendungsbereich der vorgeschlagenen Verordnung entspricht im Wesentlichen dem der Richtlinie 2001/20/EG. Nicht-interventionelle Prüfungen mit Arzneimitteln verbleiben außerhalb des Geltungsbereichs dieser Verordnung.

Seite 5 © vfa | AGAH-Workshop 2012| 18. September 2012 | Ruppert

Inhalt

Einführung


2 Antragsdossier

3 Das Portal





Seite 6




10 Zusammenfassung


19.09.2012

4

Klinische Studie vs. Klinische Prüfung:

• Es werden die Begriffe der „klinischen Studie“ und „klnische Prüfung“ getrennt definiert – dabei werden derzeit die

Definitionen

Begriffe „klinische Prüfung“ bzw. „Clinical Trial“ und „klinische Studie“ bzw. „Clinical Study“ in ICH-GCP synonym verwendet.

• Der Begriff „klinische Studie“ wird als Oberbegriff zu durchgeführten Untersuchungen am Menschen mit Arzneimitteln mit dem Ziel, sich von deren Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zu überzeugen.

Seite 7

• Der Begriff „klinische Prüfung“ ist vom Ansatz her analog der derzeitigen Fassung der 2001/20/EG.


Minimalinterventionelle Prüfung:

• Die Prüfpräparate sind zugelassen und sollen dem Prüfplan zufolge gemäß der im betroffenen Mitgliedstaat geltenden

Definitionen

Zulassung verwendet werden oder werden in einem der betroffenen Mitgliedstaaten als Standardbehandlung verwendet.

• Die zusätzlichen diagnostischen oder Überwachungsverfahren stellen im Vergleich zur normalen klinischen Praxis in dem betroffenen Mitgliedstaat nur ein geringfügiges zusätzliches Risiko bzw eine geringfügige zusätzliche Belastung für die

Seite 8

Risiko bzw. eine geringfügige zusätzliche Belastung für die Sicherheit der Probanden dar.


19.09.2012

5

Nichtinterventionelle Studie:

• Eine detaillierte Definition wie in der 2001/20/EG fehlt –„(4) „nichtinterventionelle Studie“ eine klinische Studie, die

Definitionen

keine klinische Prüfung ist.“

Weitere Definitionen:

• „Hilfspräparat“ ein in einer klinischen Prüfung eingesetztes Arzneimittel, das jedoch nicht als Prüfpräparat verwendet wird.

• Prüfer“ eine für die Durchführung einer klinischen Prüfung

Seite 9

• „Prüfer eine für die Durchführung einer klinischen Prüfung an einer Prüfstelle verantwortliche Person.

• „Proband“ eine Person, die entweder als Empfänger des Prüfpräparats oder als Mitglied einer Kontrollgruppe an einer klinischen Prüfung teilnimmt.


Weitere Definitionen:

• „Beginn der klinischen Prüfung“ die erste Handlung zur Anwerbung potenzieller Probanden, sofern im Prüfplan nicht

Definitionen

anders festgelegt.

• „Ende der klinischen Prüfung“ den letzten Besuch bei dem letzten Probanden, sofern im Prüfplan nicht anders festgelegt.

• „schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis“ jedes nachteilige Vorkommnis, das unabhängig von der Dosis eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht, zu

Seite 10

einer bleibenden oder schwerwiegenden Behinderung oder Invalidität führt, eine kongenitale Anomalie oder ein Geburtsfehler ist, lebensbedrohlich ist oder zum Tod führt.


19.09.2012

6

Inhalt

Einführung


2 Antragsdossier

3 Das Portal





Seite 11




10 Zusammenfassung


Einheitliches Genehmigungsdossier:

• Aufstellung eines harmonisiertes, einheitlichen Genehmigungsdossiers (teilweise Kodifizierung der


Genehmigungsdossiers (teilweise Kodifizierung der Leitlinien EudraLex, Band 10) – Dossier besteht aus 17 Teilen, Inhalt definiert im Anhang I:

1. Einführung und allgemeine Grundsätze2. Anschreiben (inkl. Hinweis auf besondere Aspekte in Teil 3)3. EU-Antragsformular4. Prüfplan

Seite 12

4. Prüfplan5. Prüferinformation (IB)6. Konformität des Prüfpräparates mit GMP7. Unterlagen zu Prüfpräparat (Qualität, klin./nicht-klin. Daten)8. Unterlagen zum Hilfspräparat


19.09.2012

7

• Inhalt des einheitlichen Genehmigungsdossiers (Fortsetzung aus Anhang I):


9 Wiss Beratung und Pädiatrisches Prüfkonzept9. Wiss. Beratung und Pädiatrisches Prüfkonzept10. Etikettierung der Prüfpräparate11. Verfahren zur Auswahl der Probanden (Angaben für jeden beteiligten Mitgliedstaat)12. Unterrichtung der Probanden und Verfahren zur Einholung der Einwilligung nach Aufklärung (Angaben für jeden cMS)13. Eignung der Prüfer (Angaben für jeden cMS)14 Ei d Ei i ht (A b fü j d MS)

Seite 13

14. Eignung der Einrichtungen (Angaben für jeden cMS)15. Versicherung/Schadensersatz (Angaben für jeden cMS)16. Finanzielle Vereinbarungen (Angaben für jeden cMS)17. Nachweis Zahlung von Gebühren (Angaben für jeden cMS)


Inhalt

Einführung


2 Antragsdossier

3 Das Portal





Seite 14




10 Zusammenfassung


19.09.2012

8

Zentrales Portal:

• Schaffung eines mit der EU-Datenbank verbunden „zentralen Portals“ zur Einreichung von Anträgen auf

Das neue Portal

Genehmigung klinischer Prüfungen.

• Über dieses EU-Portal soll die Antragstellung und die gesamte Kommunikation zwischen Antragsteller und Mitgliedstaaten gebündelt werden.

• Daten dieses EU-Portals sollen in einer zugehörigen Datenbank öffentlich zugänglich werden, wobei der

Seite 15

Schutz von Betriebs- bzw. Geschäftsgeheimnissen und persönlichen Daten gewährleistet sein soll.

• Aufstellung/ Verwaltung des Portals und der Datenbank durch die EU-Kommission.


• Details zum Portal und zur Datenbank in Artikel 77 und 78 des Entwurfs geregelt.

• Die EU-Datenbank enthält alle Daten und Informationen, die

Das neue Portal

gemäß dieser Verordnung übermittelt werden.

• Datenbank wird Suche nach bestimmten klinischen Prüfungen gestatten.

• Sponsoren können auf frühere darin gespeicherte Anträge auf Genehmigung einer klinischen Prüfung bzw. wesentliche Änderungen derselben verweisen.

Seite 16

• Vertraulich: personenbezogene Daten gemäß der Verordnung (EG) Nr. 45/2001; vertrauliche Angaben kommerzieller Art; Daten für die Gewährleistung einer wirksamen Beaufsichtigung der Durchführung einer klinischen Prüfung durch die Mitgliedstaaten.© vfa | AGAH-Workshop 2012| 18. September 2012 | Ruppert

19.09.2012

9

Das neue EU-Portal in der Antragstellung

E

Berichterstattender Mitgliedstaat

(Reporting Member state – rMS)

Einreichung eines Dossier (Antrag)

Antragstellung (Teil I)

Bewertung (Teil I)

Rückfragen in Teil IU

PORTAL

SponsorSponsor

Beteiligte Mitgliedstaaten

Antragstellung (Teil II)

Anmerk-ungen zu Teil I

Bewertung (Teil I)

„Eine Entscheidung der MS“, Basis Teil I und II

Reaktion auf Rückfragen (Teil I)

Meldung über beginn der klin. Prüfung, Ende Rekrutierung, Ende der klin. Prüfung

Meldungen

Seite 17

Mitgliedstaaten (Concerned MS –

cMS)Rückfragen in Teil II

EU-Kommission: Aufstellung und Wartung des EU Portals (entry point) und der EU-Datenbanken (repository).

Reaktion auf Rückfragen (Teil II)

Bewertung Teil II


Das neue EU-Portal – andere Elemente

E

Verstöße gegen diese Verordnung

EU

PORTAL

SponsorSponsor Beteiligte Mitgliedstaaten

Unerwartete Vorkommnisse bei der klin. Prüfung*

Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr

Inspektionsberichte der MS

Ankündigung von Inspektion durch die MS

Inspektionsberichte

Seite 18

Inspektionsberichte der MS

Inspektionsberichte aus Drittländern

* Achtung: Focus auf Nutzen/Risiko-Balance; Meldung von Nebenwirkungen, SUSARs oder Jahresberichten über EudraVigilance-Datenbank


19.09.2012

10

Inhalt

Einführung


2 Antragsdossier

3 Das Portal





Seite 19




10 Zusammenfassung


Neues Genehmigungsverfahren:

• Aufstellung eines gemeinschaftlichen Bewertungsverfahrens, in das alle an einer klinischen Prüfung beteiligten EU-


in das alle an einer klinischen Prüfung beteiligten EU-Mitgliedstaaten eingebunden sind – enthalten in den Regelungen der Artikel 5, 6, 7 und 8.

• Die Koordination soll ein vom Sponsor der klinischen Prüfung vorgeschlagener „berichterstattender Mitgliedstaat“ (reporting Member State - rMS) übernehmen. (Artikel 5)

Seite 20

• Sollte vorgeschlagener „berichterstattender Mitgliedstaat“ nicht bereit sein die Koordination zu übernehmen, übernimmt eine andere Behörde aus einem beteiligten Mitgliedstaat diese Aufgabe – Rückgriff auf vorgeschlagenen rMS.


19.09.2012

11

Gemeinschaftliches Bewertungsverfahren (Artikel 5):

• In einem ersten Schritt (Frist: 6 Tage) bewertet der berichterstattende Mitgliedstaat“ die Vollständigkeit der


„berichterstattende Mitgliedstaat die Vollständigkeit der Unterlagen und bestätigt dem Antragsteller den zuständigen „berichterstattenden Mitgliedstaat“ (entweder dem Vorschlag entsprechend oder ein zwischen den Mitgliedstaaten festgelegter).

• Bestätigung liegt dem Antragsteller innerhalb dieser Frist vor, wenn nicht dann gilt der Antrag mit Fristablauf als Vollständig

Seite 21

wenn nicht, dann gilt der Antrag mit Fristablauf als Vollständig und der vom Sponsor vorgeschlagene Mitgliedstaat ist der „berichterstattende Mitgliedstaat“ ; „Datum der Validierung“ (validation date).


Gemeinschaftliches Bewertungsverfahren (Artikel 5):

• Innerhalb der Validierungsphase kann der „berichterstattende Mitgliedstaat“ vom Antragsteller einmalig zusätzliche


Mitgliedstaat vom Antragsteller einmalig zusätzliche Informationen einfordern.

• Sollte Antragsteller dieser Anforderung innerhalb einer maximalen Frist von 6 Tagen nicht nachkommen, so gilt der Antrag als zurückgenommen.

• Sollte der berichterstattende Mitgliedstaat“ dem Antragsteller

Seite 22

• Sollte der „berichterstattende Mitgliedstaat dem Antragsteller nach dessen Rückmeldung nicht spätestens innerhalb von 3 Tagen die Vollständigkeit bestätigen, gilt der Antrag als vollständig.


19.09.2012

12

Gemeinschaftliches Bewertungsverfahren (Teil I):

• Bewertung unter Federführung des „ „berichterstattenden Mitgliedstaats“ (Teil I) Artikel 6 des Verordnungsentwurf:


Mitgliedstaats (Teil I), Artikel 6 des Verordnungsentwurf:

Charakteristika des PrüfpräparatesRelevanz des StudienvorhabensBewertung der Aussagekraft des StudienvorhabensGeplante Interventionen im Rahmen der StudieSicherheitsaspekteRisiken für die allgemeine Gesundheit

Seite 23

Risiken für die allgemeine GesundheitCompliance bei der Herstellung/KennzeichnungInhalt und Vollständigkeit der investigator‘s brochure (IB)

• Auf dieser Basis wird der Bewertungsbericht Teil I erstellt.



• Für diesen Teil I gelten folgende Genehmigungsfristen (ab Validierung):


Validierung):

„ minimalinterventionelle klinische Prüfung“ = 10 Tage„ klinische Prüfung“ = 25 Tage„ klinische Prüfung mit einem Prüfpräparat für neuartige Therapien“ = 30 Tage

• Einmalige Nachforderung innerhalb dieser Frist

Seite 24

• Einmalige Nachforderung innerhalb dieser Frist.

• Antragsteller muss innerhalb von 10 Tagen „minimal-interventionelle klinische Prüfung“ bzw. 20 Tagen bei den anderen Studientypen auf diese Anforderung reagieren.


19.09.2012

13


• Sollte Antragsteller dieser Anforderung innerhalb der genannten Fristen nicht nachkommen so gilt der Antrag als


genannten Fristen nicht nachkommen, so gilt der Antrag als zurückgenommen.

• Liegen die zusätzlichen Informationen des Antragstellers vor, so muss der Bewertungsbericht Teil I dem Antragsteller nach dessen Rückmeldung spätestens innerhalb von 3 Tagen („minimalinterventionelle klinische Prüfung“) bzw. 5 Tagen (bei den anderen Studientypen) übersandt werden; Antrag

Seite 25

(bei den anderen Studientypen) übersandt werden; Antrag wird abgelehnt oder genehmigt (mit/ohne Auflagen); „Bewertungsdatum“ (assessement date).


Gemeinschaftliches Bewertungsverfahren (Teil II):

• Fokus der Prüfung durch die beteiligten Mitgliedstaaten (Teil II) Artikel 7 des Verordnungsentwurf:


II), Artikel 7 des Verordnungsentwurf:

Anforderungen an die Aufklärung„Konformität der Vorkehrungen für Entlohnung oder Entschädigung der Prüfer und Probanden…“;RekrutierungsansätzeEinhaltung anderer gesetzlicher Regelungen, Prüferqualifikation Qualifikation Prüfzentrum

Seite 26

Prüferqualifikation, Qualifikation PrüfzentrumEinhaltung nationaler Behandlungsleitlinien

• Auf dieser Basis wird der Bewertungsbericht Teil II erstellt.


19.09.2012

14

Gemeinschaftliches Bewertungsverfahren (Teil II):

• Die beteiligten Mitgliedstaaten müssen ihre Bewertung innerhalb von 10 Tagen ab dem Datum der Validierung“


innerhalb von 10 Tagen ab dem „Datum der Validierung abschließen. In dieser Zeit können die beteiligten Mitgliedstaaten einmalig vom Antragsteller zusätzliche Informationen zu den Aspekten des Teil II einfordern.

• Sollte der Antragsteller dieser Anforderung innerhalb von maximal 10 Tagen nicht nachkommen, so gilt der Antrag für den betreffenden Mitgliedstaat als zurückgenommen

Seite 27

den betreffenden Mitgliedstaat als zurückgenommen.

• Liegen die zusätzlichen Informationen des Antragstellers vor, so müssen die beteiligten Mitgliedstaaten innerhalb von maximal 5 Tagen ihre Bewertung abschließen.


Abgrenzung der Aufgaben bei BewertungAntragsdossierAntragsdossier

Bewertung Teil I Bewertung Teil II

EU Portal (EU-Kommission)

• Therapeutischer Nutzen & Nutzen für öffentliche Gesundheit

• Eigenschaften der Prüfpräparate

• Risiken & Nachteile für

• Therapeutischer Nutzen & Nutzen für öffentliche Gesundheit

• Eigenschaften der Prüfpräparate

• Risiken & Nachteile für

• Anforderungen an Aufklärung und Einwilligung

• Entlohnung/Entschädigung der Prüfer und Probanden

• Probandenrekrutierung

• Anforderungen an Aufklärung und Einwilligung

• Entlohnung/Entschädigung der Prüfer und Probanden

• Probandenrekrutierung

Bewertung Teil I –„Generell“

Bewertung Teil II –„Nationale Aspekte“

Seite 28

Risiken & Nachteile für die Probanden

• Herstellung/Import der IMPs/AMPs

• Kennzeichnung• Prüferinformationen

Risiken & Nachteile für die Probanden

• Herstellung/Import der IMPs/AMPs

• Kennzeichnung• Prüferinformationen

Probandenrekrutierung• Datenschutzaspekte• Eignung der Prüfer• Eignung der Prüfzentren• Schadenersatzregelungen• Biologische Proben

Probandenrekrutierung• Datenschutzaspekte• Eignung der Prüfer• Eignung der Prüfzentren• Schadenersatzregelungen• Biologische Proben


19.09.2012

15

Gemeinschaftliches Bewertungsverfahren - eine Genehmigung nach Artikel 8:

• Jeder betroffene Mitgliedstaat teilt dem Sponsor über das EU-


• Jeder betroffene Mitgliedstaat teilt dem Sponsor über das EU-Portal mit, ob er die klinische Prüfung genehmigt, unter Auflagen genehmigt oder eine Genehmigung ablehnt.

• Liegen Teil I und II vor, erfolgt die Mitteilung in Form „einer einzigen Entscheidung innerhalb“ von 10 Tagen nach der Bewertung oder dem letzten Tag der Bewertung gemäß Artikel 7 wobei der spätere Zeitpunkt maßgebend ist

Seite 29

7, wobei der spätere Zeitpunkt maßgebend ist.

• Kommt der Bewertungsbericht Teil I zum Schluss, dass die Durchführung vertretbar oder unter Auflagen vertretbar ist, so übernimmt der betroffene Mitgliedstaat die Schlussfolgerung des berichterstattenden Mitgliedstaats zu diesem Teil I.© vfa | AGAH-Workshop 2012| 18. September 2012 | Ruppert

Gemeinschaftliches Bewertungsverfahren (eine Genehmigung nach Artikel 8):

• Die beteiligten Mitgliedstaaten können eine Beteiligung an


• Die beteiligten Mitgliedstaaten können eine Beteiligung an dem Studienprojekt ablehnen („opt-out“-Regelung), wenn die Bewertung Teil I aus folgenden Gründen für einen MS nicht akzeptabel ist:

“(a) Erhebliche Unterschiede zwischen dem betroffenen Mitgliedstaat und dem berichterstattenden Mitgliedstaat hinsichtlich der normalen klinischen Praxis, die dazu

Seite 30

führen würden, dass ein Proband eine schlechtere Behandlung erhalten würde als gemäß normaler klinischer Praxis;(b) Verstoß gegen die in Artikel 86 genannten nationalen Rechtsvorschriften.”


19.09.2012

16

Gemeinschaftliches Bewertungsverfahren (eine Genehmigung nach Artikel 8):

• Sollte ein beteiligter Mitgliedstaat innerhalb der genannten


• Sollte ein beteiligter Mitgliedstaat innerhalb der genannten Fristen keine Rückmeldung geben, so gilt die Genehmigung des „berichterstattenden Mitgliedstaats“ automatisch für diesen beteiligten Mitgliedstaat.

• Mit der Mitteilung in Form „einer einzigen Entscheidung“liegt die Genehmigung zur Durchführung der klinischen Prüfung vor Notifizierungsdatum“

Seite 31

Prüfung vor – „Notifizierungsdatum


Sponsor: Dossier - Einreichung über zentrales EU Portal,

Vorschlag eines rMS

Validierung (Prüfung auf Vollständigkeit) durch Validierung (Prüfung auf Vollständigkeit) durch

6 Tage** Reaktion Sponsor 6 Tage, + 3 Tage für Finalisierung

Künftiger Ablauf des Genehmigungs-verfahrens

*: + Mitteilung ob vom Sponsor vorgeschlagener rMS die Aufgabe übernimmt oder welcher MS als rMS agiert+ Mitteilung ob „minimal-interventionelle Prüfung.

Bewertungsbericht Teil I (Artikel 6)

Bewertungsbericht Teil I (Artikel 6)

Validierung (Prüfung auf Vollständigkeit) durch berichterstattenden Mitgliedstaat (rMS)*

Validierung (Prüfung auf Vollständigkeit) durch berichterstattenden Mitgliedstaat (rMS)*

10-30 Tage** Abhängig von Art der klinischen Studie

Bewertungsbericht Teil II (Artikel 7)

Bewertungsbericht Teil II (Artikel 7)

10 Tage**

Teil I – «Generelle Aspekte» Teil II – «Nationale Aspekte»

Anmerkungen zu Teil I durch cMS, bis Bewertungsdatum rMS;

**: „Clock-stop“ möglich, bei Rückfragen an SponsorReaktion Sponsor 10/20 Tage,

+ 3/5 Tage für Finalisierung

Reaktion Sponsor 10 Tage, + 5 Tage für Finalisierung

Seite 32

Die Bewertungsberichte (Teil I und II) bilden die Basis für die MS, ihre Entscheidung über

die klinische Studie zu treffen (Artikel 8)

Keine „Genehmigung“, wenn Teil I nicht

akzeptabel

Keine „Genehmigung“, wenn Teil I nicht

akzeptabel

„positive Bewertung zu

Teil I“(mit/ohne Auflagen)

„positive Bewertung zu

Teil I“(mit/ohne Auflagen)


19.09.2012

17

10 T *** b li

Künftiger Ablauf des Genehmigungs-verfahrens

Die Bewertungsberichte (Teil I und II) bilden die Basis für die MS, ihre

Entscheidung über die klinische Studie zu treffen (Artikel 8)

cMS: keine nationale „Genehmigung“ (Teil II) –> keine Durchführung

im betreffenden MS

cMS: keine nationale „Genehmigung“ (Teil II) –> keine Durchführung

im betreffenden MS

MS stimmen Teil I zu und genehmigen die nationalen Aspekte und die Durchführung an den betreffenden Studienzentren durch die

MS stimmen Teil I zu und genehmigen die nationalen Aspekte und die Durchführung an den betreffenden Studienzentren durch die

cMS lehnt Schlussfolgerung zu Teil I ab –„qualifizierter opt-out“, nur möglich wenn:• Erhebliche Unterschiede zwischen cMS und rMS bei

normaler klinischer Praxis und schlechtere

cMS lehnt Schlussfolgerung zu Teil I ab –„qualifizierter opt-out“, nur möglich wenn:• Erhebliche Unterschiede zwischen cMS und rMS bei

normaler klinischer Praxis und schlechtere

EU Portal: Mitteilung an Sponsor als „eine einzige Entscheidung“ und Notifizierung (Artikel 8)

10 Tage***, ab vorliegen Bewertung Teil I oder Bewertung Teil II, späterer Zeitpunkt maßgebend

***: Sollte ein cMS in dieser Frist keine Entscheidung abgeben, dann gilt Schlussfolgerung aus Teil I des rMS als Entscheidung für diesen cMS!

Seite 33

bewerteten Prüfer (mit/ohne Auflagen)bewerteten Prüfer (mit/ohne Auflagen)normaler klinischer Praxis und schlechtere Behandlung

• Verstoß gegen nationale Regelungen

normaler klinischer Praxis und schlechtere Behandlung

• Verstoß gegen nationale Regelungen

Sponsor: Start der klinischen Prüfung (Art. 2 (22) in den MS;

Unterrichtung über Beginn (Art. 33)

Sponsor: Keine klinischen Prüfung in diesem cMS; aber Start in den

anderen Ländern


Den Antrag bewertende Personen (Artikel 9):

• Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die Personen, die den Antrag validieren und bewerten keine Interessenkonflikte


Antrag validieren und bewerten, keine Interessenkonflikte haben, unabhängig vom Sponsor, der Einrichtung, an der die Prüfung durchgeführt wird, und den daran beteiligten Prüfern sowie frei von jeder anderen unzulässigen Beeinflussung sind.

• Die Mitgliedstaaten sorgen dafür, dass die Bewertung von einer angemessenen Anzahl von Personen gemeinsam vorgenommen wird, die zusammengenommen über die

Seite 34

erforderlichen Qualifikationen und Erfahrungen verfügen.

• Gesichtspunkt mindestens einer Person wird einbezogen, die nicht in erster Linie den wissenschaftlichen Standpunkt vertritt. Einbezogen wird auch mindestens ein Patient.


19.09.2012

18

Weitere Aspekte zum Genehmigungsverfahren:

• Wiedereinreichung wird als Neuantrag betrachtet. (Artikel 13)


• Aufstellung eines analogen Verfahrens, um einen weiteren Mitgliedstaat in eine genehmigte klinische Prüfung einzubinden, hierbei für zusätzlich betroffenen MS längere Fristen als für Erstantrag beim rMS vorgesehen. (Artikel 14)

• Antrag für weiteren Mitgliedstaat kann erst nach dem Notifizierungsdatum gestellt werden; opt-out möglich.

Seite 35

• Zusätzlicher MS kann rMS Anmerkungen zu Teil I übermitteln, dann kann nur rMS ggf. Rückfragen an Antragsteller richten.

• Verfahren kann bei laufendem Genehmigungsverfahren zu einer wesentlicher Änderung nicht gestartet werden.


Inhalt

Einführung


2 Antragsdossier

3 Das Portal





Seite 36




10 Zusammenfassung


19.09.2012

19

Wesentliche Änderungen an Teil I (Artikel 17 bis 19):

• rMS aus dem ursprünglichen Genehmigungsverfahren muss


diese Rolle auch bei wesentlichen Änderungen einnehmen.

• Innerhalb von 4 Tagen nach Antragstellung bewertet rMS die Vollständigkeit des Antrages (anlog Anhang II) und ggf. ob minimalinterventionelle Prüfung diesen Status weiter behält -Validierungsdatum.

• Antragsteller hat unvollständige Anträge innerhalb von 6 Tagen

Seite 37

zu ändern; Reaktion danach innerhalb von 3 Tagen.

• Bewertung des Antrages innerhalb von 15 Tagen, cMS können in dieser Zeit Anmerkungen zum Antrag an rMS übermitteln.


Wesentliche Änderungen an Teil I (Artikel 17 bis 19):

• Nur rMS darf Rückfragen stellen, Reaktion des Antragsteller


innerhalb von 10 Tagen.

• Nach Rückmeldung wird die Bewertung innerhalb von 5 Tagen finalisiert - Bewertungsdatum.

• cMS genehmigen Änderung innerhalb von 10 Tagen nach dem Bewertungsdatum – Übermittlung als “eine einzige Entscheidung“; Opt-out für cMS nur aus den in Artikel 8

Seite 38

genannten Gründen möglich.

• Wenn cMS nicht innerhalb dieser Frist reagieren, so gilt Bewertung des rMS.


19.09.2012

20

Wesentliche Änderungen an Teil II (Artikel 20 bis 22):

• cMS aus dem ursprünglichen Genehmigungsverfahren bewertet


innerhalb von 4 Tagen nach Antragstellung die Vollständigkeit des Antrages (anlog Anhang II) - Validierungsdatum.

• Antragsteller hat unvollständige Anträge innerhalb von 6 Tagen zu ändern; Reaktion cMS danach innerhalb von 3 Tagen.

• cMS bewertet den Antrag innerhalb von 10 Tagen, cMS können in dieser Zeit zusätzliche Erläuterungen einfordern, Reaktion

Seite 39

des Antragsteller innerhalb von 10 Tagen.

• Nach Rückmeldung finalisiert cMS seine Bewertung innerhalb von 5 Tagen - Bewertungsdatum.


Inhalt

Einführung


2 Antragsdossier

3 Das Portal





Seite 40




10 Zusammenfassung


19.09.2012

21

Grundsätze (Artikel 28):

• Erwarteter therapeutische Nutzen und der Nutzen für die öffentliche Gesundheit überwiegen die vorhersehbaren Risiken


und Nachteile

• Einwilligung durch Probanden oder rechtlichen Vertreter, nach Aufklärung; Einwilligung kann jederzeit zurückgenommen werden.

Aufklärung (Artikel 29):

• Einwilligung nach Aufklärung in Schriftform wenn Proband nicht

Seite 41

• Einwilligung nach Aufklärung in Schriftform, wenn Proband nicht schreiben kann, dann unter Anwesenheit eines Zeugen - kein Arztvorbehalt für Aufklärung vorgesehen.

• Aufklärung muss medizinische und rechtliche Aspekte erfassen.

• Benennung einer Kontaktstelle.© vfa | AGAH-Workshop 2012| 18. September 2012 | Ruppert

Nicht-einwilligungsfähige (Artikel 30):

• Rechtlicher Vertreter erteilt Einwilligung nach Aufklärung.

• Nicht-Eiwilligungsfähiger hat Informationen zu erhalten


• Nicht Eiwilligungsfähiger hat Informationen zu erhalten.

• Ausdrücklicher Wunsch des nicht-einwilligungsfähigen Probanden ist vom Prüfer zu „beachten“.

• Keine Anreize für Teilnahme an der klinischen Prüfung.

• Die betreffende Forschung steht im direkten Zusammenhang mit einem lebensbedrohlichen oder zu Invalidität führenden

Seite 42

Krankheitsbild, unter dem der Proband leidet.

• Schmerzen, Unwohlsein, Angst und vorhersehbaren Risiken so gering wie möglich; Definition einer Risikoschwelle; Ausmaß der Belastung wird genau festgelegt und ständig überwacht.


19.09.2012

22

Minderjährige (Artikel 31):

• Rechtlicher Vertreter erteilt Einwilligung nach Aufklärung.

• Minderjähiger hat Informationen zu erhalten


• Minderjähiger hat Informationen zu erhalten.

• Ausdrücklicher Wunsch des Minderjähigen ist vom Prüfer zu nach Alter und Reife des Probanden zu „berücksichtigen“.

• Keine Anreize für Teilnahme an der klinischen Prüfung.

• Die betreffende Forschung steht im direkten Zusammenhang mit einem lebensbedrohlichen oder zu Invalidität führenden

Seite 43

Krankheitsbild, unter dem der Proband leidet.

• Schmerzen, Unwohlsein, Angst und vorhersehbaren Risiken so gering wie möglich; Definition einer Risikoschwelle; Ausmaß der Belastung wird genau festgelegt und ständig überwacht.


Klinische Prüfungen in Notfällen (Artikel 32):

• Grundbedingung: Aufgrund der Dringlichkeit der Situation, die sich aus einem plötzlichen lebensbedrohlichen oder anderweitig


schwerwiegenden Gesundheitszustand ergibt, ist eine vorherige Einholung der Einwilligung nach Aufklärung des Probanden und vorherige Bereitstellung der betreffenden Informationen nicht möglich.

• Kein rechtlicher Vertreter verfügbar und kein vorherige Ablehnung einer Teilnahme bekannt.

Seite 44

• Die betreffende Forschung steht in direktem Zusammenhang mit dem Krankheitsbild, das die Einholung der Einwilligung nach Aufklärung und die Bereitstellung der Informationen unmöglich macht.


19.09.2012

23

Klinische Prüfungen in Notfällen (Artikel 32):

• Die klinische Prüfung stellt nur ein geringes Risiko und geringe Belastung dar.


• Einwilligung wird bei nicht einwilligungsfähige Personen und Minderjährige vom rechtlichen Vertreter sobald wie möglich eingeholt.

• Für andere Probanden wird die Einwilligung nach Aufklärung so bald wie möglich beim rechtlichen Vertreter oder beim Probanden eingeholt - je nachdem, welche Einwilligung zuerst

Seite 45

eingeholt werden kann.

• Wenn Einwilligung vom rechtlichen Vertreter, so wird die Einwilligung nach Aufklärung des Probanden eingeholt, sobald dieser einwilligungsfähig ist.


Inhalt

Einführung


2 Antragsdossier

3 Das Portal





Seite 46




10 Zusammenfassung


19.09.2012

24

Berichtpflichten (Artikel 36 bis 43):

• Klarer Fokus auf Meldungen über die EudraVigilance-Datenbank der EMA.


• Meldung von unerwünschten Ereignissen und Laboranomalien vom Prüfer an den Sponsor in einer im Prüfplan vorgegeben Frist; unverzügliche Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen vom Prüfer an den Sponsor.

• Sponsor erfasst alle Meldungen vom Prüfer.

• Sponsor meldet alle schwerwiegenden unerwünschten

Seite 47

• Sponsor meldet alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse an die EudraVigilance-Datenbank.

• Jährliche Berichterstattung vom Sponsor an die Agentur.

• Agentur leitet den maßgeblichen MS Informationen weiter.


Verordnungsentwurf der EU-KommissionBerichtspflichten „alt“ (2001/20/EC) vs. „neu“ (Verordnung):

SUSAR Ethik-Kommissionen

Annual SUSAR Report

SponsorSponsorPrüferPrüfer

AE, abnormale Laborwerte, SAE

Verordnungs-entwurf An der

klinischen Studie beteiligte

An der klinischen Studie beteiligte

SUSAR

SponsorSponsorAE, abnormale

SUSAR

Annual SUSAR Report

SUSAR

SUSAR SUSAR

PrüferPrüfer

Nationale Behörden der beteiligten MS

pp

2001/20/EC

Eud

raVig

ilaD

atenb

aEu

draV

igila

Daten

ba

Seite 48

beteiligte Mitglied-staaten

beteiligte Mitglied-staaten

Annual Safety Report per IMP

Laborwerte, SAE Annual Safety Report per IMP

MAHMAH

Annual Report SSAR

ance-

nk

ance-

nk

AE- adverse eventSAE - serious adverse event SSAR – suspected serious adverse reactionSUSAR – Suspected unexpected serious adverse reaction (classification by sponsor!)


19.09.2012

25

Inhalt

Einführung


2 Antragsdossier

3 Das Portal





Seite 49




10 Zusammenfassung


Sponsor und Prüfer(Artikel 68 bis 71):

• Eine klinische Prüfung kann einen oder mehrere Sponsoren haben.


• Jeder Sponsor kann seine Aufgaben gänzlich oder teilweise auf eine Person, ein Unternehmen, eine Einrichtung oder eine Organisation übertragen. Eine solche Übertragung hat jedoch keine Auswirkungen auf die Verantwortlichkeit des Sponsors.

• Eine Person kann gleichzeitig Prüfer und Sponsor sein.

• Ko-Sponsoring wird gestattet - gibt es bei einer klinischen

Seite 50

• Ko Sponsoring wird gestattet gibt es bei einer klinischen Prüfung mehrere Sponsoren, so unterliegt jeder dieser Sponsoren in vollem Umfang den sich aus dieser Verordnung ergebenden Verpflichtungen.


19.09.2012

26

Sponsor und Prüfer(Artikel 68 bis 71):

• Die Sponsoren können aber vertraglich eine Aufteilung ihrer Verantwortlichkeiten vornehmen.


• Ist der Sponsor einer klinischen Prüfung nicht in der EU niedergelassen, benennt er einen in der EU niedergelassenen Ansprechpartner. Die gesamte in dieser Verordnung vorgesehene Kommunikation mit dem Sponsor wird über diesen Ansprechpartner abgewickelt.

Seite 51 © vfa | AGAH-Workshop 2012| 18. September 2012 | Ruppert

Inhalt

Einführung


2 Antragsdossier

3 Das Portal





Seite 52




10 Zusammenfassung


19.09.2012

27

Schadenersatz, Versicherung und nationalen Entschädigungsmechanismus (Artikel 72 und 73):

• Der Sponsor sorgt bei allen klinischen Prüfungen außer


minimalinterventionellen klinischen Prüfungen dafür, dass für jeden Schaden, der dem Probanden entsteht, gemäß den nationalen Haftungsvorschriften Schadensersatz geleistet wird.

• Einrichtung von nationalen Entschädigungsmechanismen (Artikel 73) , welche die Entschädigung im Rahmen einer klinischen Prüfung sicherstellen

Seite 53

klinischen Prüfung sicherstellen.

• Der Sponsor erfüllt die Anforderungen des Artikels 72, indem er einen solchen nationalen Entschädigungsmechanismus nutzt.


Schadenersatz, Versicherung und nationalen Entschädigungsmechanismus (Artikel 72 und 73):

• Die MS müssen diesen nationalen


Entschädigungsmechanismus einrichten.

• Kostenfreie Inanspruchnahme des nationalen Entschädigungsmechanismus, wenn objektiv keine Zulassungsstudie vorliegt.

• Für die Nutzung des nationalen Entschädigungsmechanismus im Rahmen anderer klinischer Prüfungen kann eine Gebühr

Seite 54

erhoben werden. Die Mitgliedstaaten legen die Gebühr unter Berücksichtigung der Risiken der klinischen Prüfung, der möglichen Schäden und der Wahrscheinlichkeit von Schadensersatzforderungen auf Kostendeckungsbasis fest.


19.09.2012

28

Inhalt

Einführung


2 Antragsdossier

3 Das Portal





Seite 55




10 Zusammenfassung


• Der Ansatz der EU-Kommission für eine stärkere Harmonisierung des Antragsverfahrens bei klinischen Prüfungen ist insgesamt zu begrüßen, da damit die

Zusammenfassung

Wettbewerbsfähigkeit des Forschungsstandortes gestärkt wird.

• Wichtig ist auch, dass vorgesehen ist, in ein solches Verfahren die an einer klinischen Prüfung beteiligten Mitgliedstaaten einzubinden und hier einen klaren Verfahrensablaufaufzustellen – Positiv: KEINE zentrale Genehmigung von klinischen Prüfungen!

Seite 56

• Der Prozess wird in der Umsetzung aber diverse Anpassungen der Regelungen in Deutschland notwendig werden lassen und die Aufgaben und das Zusammenspiel von Behörden und Ethik-Kommissionen verändern.


19.09.2012

29

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Fragen?Dr. Thorsten Ruppert

E-Mail: [email protected] Fragen? pp @Tel.: 030-2060-4305

Seite 57

Documents

EU-Verordnung zur Genehmigung klinischer Prüfungen in der …...¾Weitere 2 Jahre danach wird der alte Rechtsrahmen (die Richtlinie) auf bereits laufende klinische Prüfungen Anwendung