Evaluación de la Equivalencia Terapéutica

Dra.Olga Delgado

Hospital Universitario Son Duretaodelgado@hsd.es

6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos

Palma de Mallorca, 6-8 Mayo 2008

• Estudios de Equivalencia y No-inferioridad

• Niveles de Evidencia de Equivalencia

• Programas de Intercambio Terapéutico

• Estudios de Equivalencia y No-inferioridad

• Niveles de Evidencia de Equivalencia

• Programas de Intercambio Terapéutico

Equivalencia terapéutica

La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.

Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento

Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad

Igual eficacia y mejor en otros

aspectos

Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar

Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/No-inferioridad

¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia?

• Mayor seguridad

• Eficacia difícil superar

• Tratamientos alternativos o segundas líneas

• Éticamente no es aceptable utilizar placebo

de la superioridad a la equivalencia terapéutica

¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia?

HIPÓTESIS NULA H(o)

HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)

SUPERIORIDAD C=ESon iguales

E≠CSon diferentes

HIPÓTESIS NULA

H(o)

HIPÓTESIS ALTERNATIVA

H(a)

EQUIVALENCIA C ≠ ESon diferentes

C≈E Son equivalentes

Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: 593-602.

Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: 345-53.

HIPÓTESIS NULA

H(o)

HIPÓTESIS ALTERNATIVA

H(a)

NO-INFERIORIDAD C - E ≥ MLa diferencia es mayor de

lo aceptado

C - E < MLa diferencia está en el margen de

NI

Comparación gráfica de tipos estudios

-% 0% +%

Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior

No-Superior

Equivalencia

Superior

Inferior No-Inferior

US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for

accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).

Comparación gráfica de tipos estudios

M 0%

Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior

No-Inferior

Estudios para establecer la equivalencia

JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

Objetivo

Delta

IC 95%

P

Tamaño muestral

Análisis

Eficacia

Aspectos éticos

Metodología para el diseño e interpretación

de ensayos de equivalencia y no-inferioridad

Objetivo

Delta

IC 95%

P

Tamaño muestral

Análisis

Eficacia

Aspectos éticos

Objetivo

Heine RJ. Exenatide versus Insulin Glargine in Patient with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. Ann Intern Med

2005;143:559-569.

Statistical analysis. This study was powered to support the primary efficacy objective that sequential intravenous and oral moxifloxacin (400 mg once per day) was noninferior to intra- venous ceftriaxone plus sequential intravenous and oral levo- floxacin for treatment of CAP with a PSI of III–V on the basis of clinical success at the test-of-cure assessment for the clinically valid population. Sample size was determined to be 304 clin- ically valid patients in each treatment group on the basis of a predicted failure rate of 15% in the comparator treatment group, an equivalence (clinically relevant) D of 10%, a p (1-sided), and power of 90% (the power calculation in-0.025 cluded an adjustment of 10% to account for the multicenter design of the study). Noninferiority of treatment with moxi- floxacin was to be concluded if the lower limit of the 95% CI for cure rate at the test-of-cure visit was greater than

Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.

Superioridad

No-Inferioridad

0

0MM 22

Superioridad Experimental

E-C > 0

Superioridad Control

C-E > 0

Equivalencia

Objetivo

Delta

IC 95%

P

Tamaño muestral

Análisis

Eficacia

Aspectos éticosM 0

No-Inferior

Delta, M, Margen No-inferioridad

Margen NI

0 5 10 15 20

P CE

0 5 10 15 20

P C

El margen de NI tiene 2 connotaciones:

1. No puede ser mayor que el efecto del control.

Se debe conocer este efecto del control M1, y es el mayor margen de NI posible.

Ensayos No Inferioridad (NI)

El margen de NI tiene 2 connotaciones:

2. La inferioridad debe ser clínicamente aceptable.

Es un tema clínico, no estadístico.

La mayor diferencia clínicamente aceptable se denomina M2, y no puede ser mayor a M1.

Cáncer: Equivalencia 20% supervivencia

Control no lo había demostrado frente a no tratamiento

Temple, 2008.

Valores utilizados

FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos

FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:

10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable

FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for

accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).

Referencia Fármacos Indicación Margen

Babinchak T.

CID 2005;41(suppl 5):S354-67.

TIG 50mg/12h

IMI 500mg/6h

Infección intraabdominal

15%

CID 2005; 41: S341-353.

TIG 50mg/12h

VAN 1g+AZTREONAM 2g/12h

PPBc 15%

Arbeit. CID 2004;38:1673-81.

Daptomicina 4mg/Kg/d

VAN,OXA;CLOX;NAFCI;FLUCLOX (+AZT;+METRO)

PPBc 10%

Jauregui LE.

CID 2005;41:1407-15

Dalbavancin vs Linezolid PPBc 12,5%

Fowler. N Engl J Med 2006;355;7: 653-665.

Daptomicina 6mg/Kg/d

Penicilina anti-Sth o VANCO

Bacteriemia St.aureus

Endocarditis St.aureus

20%

Delta no deriva de una regla matemática,

se basa en el razonamiento clínicoy características estudio

Objetivo

Delta

IC 95%

P

Tamaño muestral

Análisis

Eficacia

Aspectos éticos

Intervalo de Confianza

IC

Todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de No-inferioridad

El IC es la llave que nos permite

salir del ensayo clínico

El valor medio de una medida no es el real

Valor IC95%

-30 -20 -10 0 10 20 30

Experimental mejorControl mejor-12

O%

IC 95%

4%

Objetivo

Delta

IC 95%

P

Tamaño muestral

Análisis

Eficacia

Aspectos éticos

Valor de p

p

Ensayos diferencia: rechaza Ho probabilidad error 5% p<0,05 es definitivo

Ensayos No-inferioridad: La interpretación se hace por el IC95%

Puede haber valores estadísticamente significativos y no-inferiores

p de no-inferioridad

Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.

M 0%

Significación

estadística

Interpretación

ASi No-inferior

BSi No-inferior

CNo No-inferior

DSi NI/¿Equivalentes?

ENo No se puede

establecer NIF

Si Inferior/No

equivalentes

A

B

C

D

E

F

No-inferioridad

Significación de p

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Aspectos éticos-30 -20 -10 0 10 20 30

IC 95%

Tamaño muestral/

Tiempo seguimiento

Tamaño muestral

Objetivo

Delta

IC 95%

P

Tamaño muestral

Análisis

Eficacia

Aspectos éticos

Análisis

Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización:

Las pérdidas no se deben al azar

Garantizar la comparación de los grupos

Dificulta las diferencias

Ensayos de No-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos:

Aumentan las diferencias

Dificulta la conclusión de que son iguales

Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay

Análisis de los resultados

Objetivo

Delta

IC 95%

P

Tamaño muestral

Análisis

Eficacia

Aspectos éticos

Sensibilidad de los ensayos No-inferioridad

Eficacia

Medidas términos relativos

Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces!

Volume 124(8)             August 1998             pp 879-885

Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical StudyWeiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc

Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia

Inconsistente

Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos

¡Ni No-inferioridad ni equivalencia

es Eficacia!

Ensayos No Inferioridad (NI)

El control ha tenido que tener un efecto en este estudio (M1).

No se mide el efecto del control, y se asume la sensibilidad del ensayo.

Se tiene que asumir el efecto del control según experiencias pasadas o datos históricos. Si estamos equivocados, podemos asumir que un tratamiento inefectivo funciona.

Riesgos de asumir la eficacia histórica

Población, criterios inclusión, tratamientos previos

•Mortalidad post-IAM por betabloqueantes está modificada por nuevos tratamientos (hipolipemiante, antiplaquetarios) o procedimientos (angioplastia)

•Efectos IECAs en ICC está modificado por uso rutinario de betabloqueantes o antagonistas aldosterona.

•Trombolítico por el momento en el que se hace

Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.

Lasagna, L. Eur J Clin Pharm 1979;15:373-374.

En situaciones graves, pero menos críticas, se puede justificar una comparación entre el nuevo fármaco y el estándar, …pero este ensayo tiene sentido si es un estudio de superioridad respecto al tratamiento estándar.

Si es inferior, o indistinguible del estándar, los resultados no se pueden interpretar. En ausencia de placebo, no se sabe si el nuevo fármaco tiene eficacia en absoluto.

Sensibilidad del ensayo

Resultados de eficacia clara:Heparina TVPUTILeucemia aguda, Ca testicularBetaagonistas broncoespasmoProfilaxis asma con corticoidesTrombolíticos IAM

Para la mayoría de los tratamientos sintomáticos, no se ha visto efecto en EECCs:

Ansiedad Síntomas ICC

Depresión Angina

Insomnio GERD reflujo gastroesofágico

Rinitis alérgica Síndrome intestino irritable

Profilaxis asma Dolor

Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.

Gemifloxacino: sinusitis (nov 2007)

Faropenem: bronquitis

FDA. Public workshop cosponsored with IDSA: Clinical Trial Design for Community-Acquired Pneumonia. January 17,

2008. Crowne Plaza Hotel. Silver Spring.

Aspectos éticos de los ensayos equivalencia

Principio de incertidumbre

Beneficio para los participantes

Consentimiento informado

Tamaño muestral

Margen de No-inferioridad

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Ética

Calidad

Ensayos, objetivos, variables mixtas

N Engl J Med 2006;354. 24 March.Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos.

Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractariaVariable principal seguridad: hemorragia mayorObjetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad

Margen No-inferioridad: 1.185 RR

Eficacia: 5,8 frente 5,7

Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13)

Seguridad: 2,2% frente 4,1%Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)

Cornely OA. Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59.

• Estudios de Equivalencia y No-inferioridad

• Niveles de Evidencia de Equivalencia

• Programas de Intercambio Terapéutico