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EVALUATION DE L'EFFICACITETHERAPEUTIQUE DESANTIPALUDIQUES AU

CAMEROUN

Par :WHEGANG YOUDOM SOLANGE

Maître ès Sciences

Dirigée parDr. Eugène-Patrice NDONG NGUEMA

Enseignant, ENSP de Yaoundéet

Dr. Léonardo K. BASCOChercheur IRD, OCEAC de Yaoundé

Octobre 2006

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Fig. 1 � Photo de quelques antipaludiques.

Mémoire de Master de Statistique appliquée. WHEGANG Y. SOLANGE c©ENSP 2005-2006

Dédicaces

Ce mémoire est dédié à mon papa YOUDOM Jean-Claude, à ma mamanTCHEMEUBE Véronique pour leur amour pour moi et pour l'éducationqu'ils m'ont donnée. A mes frères et mes soeurs, sans oublier ma grand-mère

NGANLE Marthe.


Remerciements

Tous mes remerciements à notre DIEU.A mes encadreurs Dr. Leonardo K. BASCO et Dr. Eugène-Patrice

NDONG NGUEMA : pour avoir été disponibles à me donner des orientationspendant mon travail.

Je dis un grand merci au corps enseignant du Master de Statistique 2005-2006pour la formation que nous avons reçue, pour leurs précieux conseils, pour l'aidequ'ils n'ont manquée de nous apporter, plus particulièrement au Pr. Henri

GWÉT et au Pr. Jean-Christophe THALABARD.A l'Organisation de Coordination pour la lutte contre les Endémies en AfriqueCentrale (OCEAC) pour l'espace de travail qu'elle m'a réservé dans sa structure

de recherche; à Mme BASCO.A la collaboration AMMSI (African Mathematics Millenium Science

Initiative) pour la main forte qu'elle m'a prêtée pendant ma période de stage àtravers le Pr. David BEKOLLE, Pr. François WAMON, et Dr. Gilbert

MBIANDAA mes cousins et cousines, oncles et tantes

Pour les encouragements qu'ils m'ont apportés. Je ne manquerai pas de citerPierre TCHOMBE, Valery TAGHEU, Martin FOKOU, Jacques PENDIE,Emmanuel TAGHEU, Martin KAMDEM, Mme KAMDEM Née KEMMOE

Odette, Mme TCHOMBE Née Régine KENMOE.Aux ami(e)s et camarades

Pour les di�cultés que nous avons surmontées ensemble et pour l'aideinconditionnelle qu'ils m'ont apportée pendant la réalisation de ce travail. Je

pense plus particulièrement à ATCHAMBA KAHOU Aimée, Wilson


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TOUSSILE, Olaf KOUAMO, Moïse TINKHEU, Guy MAHIANE, RobexNAOUSSI, Eric FOTSO KENGNE, Hugues Nérée WOUBOU, Patrice SOH;

Aux moniteurs du Culte d'Enfants.A toutes les personnes dont les noms ne peuvent tous �gurer ici etqui, de près ou de loin, ont contribué à la réalisation de ce memoire,

je leur témoigne ma profonde gratitude.


Résumé

Aujourd'hui, le contrôle du paludisme au Cameroun dépend largement desantipaludiques. La chloroquine a longtemps été le médicament de choix pour letraitement du paludisme parce qu'elle est largement disponible, bien tolérée etpeu coûteuse. Cependant, nos résultats montrent que la résistance à la chlo-roquine est maintenant répandue à travers les régions du pays avec un tauxd'échec thérapeutique élevé (supérieur ou égal à 25%). De plus, l'amodiaquineet la sulfadoxine-pyriméthamine sont également bien tolérées et plus e�caces quela chloroquine. Dans certaines parties du pays comme Hévécam (Kribi), Garoua,Bertoua et Yaoundé, l'amodiaquine agit plus e�cacement que la sulfadoxine-pyriméthamine. Cette e�cacité a été con�rmée au moyen d'une méta-analyseà e�et aléatoire. C'est a�n de retarder l'extension de la résistance à ces deuxmédicaments encore relativement e�caces en monothérapie que le Cameroun aopté en 2004 pour la combinaison artésunate+amodiaquine . Il ressort de nosanalyses que cette combinaison est e�cace au Nord du Cameroun et di�ère (po-sitivement) de manière signi�cative de l'amodiaquine prises en monothérapie etde la sulfadoxine-pyriméthamine combinée à l'artésunate. D'autre part, dans unerégression logistique, les résultats supportent l'utilisation de l'amodiaquine pourle traitement du paludisme non compliqué surtout chez les enfants de 0 à 5 ans(Odds-ratio=0.20; IC (95%)=[0.04;0.98]). Par la technique de validation croiséepar paquets, le taux de prédiction construit à partir des variables retenues dansla régression logistique est de 86%.

Méthodes : Nous avons entrepris une méta-analyse des études randomisées etavons pris en compte les co-variables dans une régression logistique.

Mots clés : Paludisme, Plasmodium falciparum, chimiorésistance, e�cacité,méta-analyse, régression logistique, antipaludique, monothérapie.


Abstract

Malaria control in Cameroon today largely depends on antimalarial drugs.Chloroquine has long been the drug of choice for the treatment of malaria be-cause it is readily available, well tolerated and cheap. However, our results showthat chloroquine resistance is now common throughout di�erent regions in Came-roon with high levels of therapeutic failure (greater or equal to 25% ). Further-more, amodiaquine and sulfadoxine-pyrimethamine are also well tolerated andmore e�ective than chloroquine. In certain parts of the country like Hevecam(Kribi), Garoua, Bertoua and Yaounde, cure rate tends to be higher with amo-diaquine than sulfadoxine-pyrimethamine. This has been demonstrated using ameta-analysis of random e�ect. To delay the emergence of resistance to thesetwo drugs, Cameroon decided in 2004 to combine artemisinin derivatives withstandards drugs, precisely artesunate+amodiaquine which may reduce the rateof treatment failures. It sticks out from our analysis that this combination is e�-cacious in the Northern region of Cameroon and di�ers (positively) signi�cantlyfrom amodiaquine taken as monotherapy and sulfadoxine-pyrimetahmine com-bined with artésunate . Since we used a logistic regression to explain treatmentresponses, results display the fact that amodiaquine could be used to treat uncom-plicated falciparum malaria than artesunate-amodiaquine to children aged from 0to 5 years old (Odds-ratio=0.20; CI(95%)=[0.04;0.98] ). Using the method called"technique de validation croisée par paquets", the rate of prediction constructedfrom selected variables in the logistic regression is 86%.

Methods : We undertook a meta-analysis of randomised studies and took intoconsideration explanatory variables in a logistic regression.

Key words : Malaria, Plasmodium falciparum, drug resistance, e�cacy, meta-analysis, logistic regression, antimalarial drugs, monotherapy.


Abréviations

An. : Anophèle, vecteur du paludisme ;AQ : amodiaquine (dénomination commune internationale) ;Camoquin r©,Flavoquine r©;

ARS : artésunate (dénomination commune internationale) ;Arsumax r©,Arinate r©,Malartin r©,Plasmotrim r©;

Borninf : borne inférieure de l'intervalle de con�ance ;Bornsup : borne supérieure de l'intervalle de con�ance ;CQ : chloroquine (dénomination commune internationale) ; Nivaquine r©;

DDL : degré de liberté ;Ech. : échec ;ECT : échec clinique tardif ;EPT : échec parasitologique tardif ;ET : échecs totaux = EPT+ECT+ETP ;ETP: échec thérapeutique précoce ;FIG : �gure ;IRD : Institut de Recherche pour le Développement ;IC : intervalle de con�ance ;i.e : c'est-à-direJ : jour ;


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Jk : jour k ;Kg : kilogramme ; 1 Kg=103 g ;Log : logarithme Népérien ;mg : milligramme ; 1 mg=10−3 g ;mg/kg : milligramme par kilogramme ;mg/Kg/Jour : milligramme par kilogramme par jour ;Max. : maximum ;MESH : Medical Subject Headings ;Min. : minimum ;Moy : moyenne ;Nbre : nombre ;OCEAC : Organisation de Coordination pour la lutte contre les Endémies enAfrique Centrale ;OMS : Organisation Mondiale de la Santé ;P : Plasmodium ;PCR : polymerase chain reaction, est une technique d'empli�cation du gène ;PERC. : percentiles ;PDV : perdu de vue dans une étude ;Pr : probabilité;RCPA : réponse clinique et parasitologique adéquate ;SD : standard deviation (écart-type) ;SP : sulfadoxine-pyriméthamine (dénomination commune internationale) ; Fansi-dar r©,Maloxine r©;

SUJA : sujets analysés ;TRT: traitement ;


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TAB : tableau ;v.a : variable aléatoire ;Var : variance ;WHO : World Health Organization ;µl : microlitre ; 1 µl =10−6 l ;


Lexique des termes techniques

1. Epidémiologie : science qui étudie la fréquence et la distribution dans letemps et dans l'espace des problèmes de santé dans les populations et le rôledes facteurs qui les déterminent. Elle apporte aux responsables de santé leséléments indispensables à la prise de décision et à la plani�cation.

2. Méta-analyse : Selon [8], la méta-analyse peut se dé�nir comme un en-semble de techniques permettant une synthèse qualitative et quantitative,et reproductible des données collectées dans des études di�érentes. En pra-tique, elle vise plus largement à une revue quantitative aussi systématique,exhaustive et objective que possible des meilleures preuves disponibles surune question à un moment donné. On distingue classiquement la méta-analyse sur données résumées issues des études publiées, de la méta-analysesur données individuelles issues de l'analyse des données de tous les patientsinclus dans les essais retenus [8]. Dans le cadre de cette étude, nous avonsfait une méta-analyse sur des données individuelles issues des recherchescliniques. La méta-analyse permet aussi de faire l'état des connaissancessur un sujet à un moment donné.

3. Goutte épaisse : C'est une technique d'examen de laboratoire qui consisteà prélever une goutte de sang d'un sujet malade et à l'examiner au micro-scope pour la recherche des parasites dans le sang. Lors du prélèvement, onchoisit le troisième ou le quatrième doigt de la main gauche du malade quel'on nettoie avec un tampon d'alcool (chez les nourissons, on choisit le talonou le gros orteil), ensuite, on pique le doigt avec un vaccinostyle stérile àusage unique (petite aiguille). La première goutte de sang est essuyée avecun tampon sec. Le doigt est ensuite pressé pour recueillir une autre gouttede sang qui sera étalée sur une lame sur laquelle on met un colorant et onexamine au microscope.


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4. Hématocrite : c'est le pourcentage d'hématies (ou globules rouges) parrapport au volume total de sang ; l'hématocrite est mesurée pour identi�erles sujets anémiés (sujets dont la quantité d'hémoglobine (ou hématocrite)est en dessous de la normale).

5. Numération des plasmodies : c'est une technique de laboratoire quiconsiste à énumérer le nombre de parasites dans le sang ; elle se fait encomptant le nombre de parasites par nombre de leucocytes (globules blancsdu sang).

6. PCR : entendu "Polymerase chain reaction"; c'est une technique molécu-laire qui consiste à ampli�er les gènes a�n de les rendre facilement repé-rables. Par cette technique, on caractérise les gènes du parasite.

7. Endémie : maladie dont le degré de prévalence inclut la fréquence et l'inten-sité des infections, qui est présente dans un lieu donné, et sévit de manièreconstante.

8. Epidémie : elle consiste en une augmentation soudaine et importante de lamorbidité et de la mortalité dues à une maladie infectieuse.

9. Plasmodium : c'est un animal unicellulaire qui regroupe plusieurs espècesdont les espèces infectant l'Homme sont : falciparum, malariae, vivax etovale. Il provoque le paludisme.

10. Hématozoaire : c'est un protozoaire (animal unicellulaire) qui vit de sang.

11. Taux de mortalité : C'est la proportion de la population dont le paludismea été la cause directe du décès par unité de temps [10].

12. Taux de morbidité : c'est le proportion de personnes ayant sou�ert d'accèspalustre pour 1000 personnes par unité de temps [10].

13. Phases érythrocytaires : ce sont les di�érentes étapes de développementdu plasmodium dans le sang.

14. Gène : fragment d'ADN (acide désoxyribos nucléique) qui détermine uncaractère biologique.

15. Test in vivo : c'est une étude clinique qui permet d'évaluer l'e�cacitéthérapeutique d'un médicament donné dans une population donnée.


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16. Test in vitro : technique de laboratoire qui permet d'évaluer la sensibilitédu Plasmodium dans des plaques de culture contenant des concentrationscroissantes de médicament.

17. Fièvre : elle traduit l'élevation de la température corporelle ; c'est le signemajeur du paludisme ; elle est dé�nie par la température strictement supé-rieure à 37.5◦C au niveau axillaire, ou strictement supérieure à 38.0◦C auniveau rectale.

18. Parasitémie : elle traduit la présence des parasites dans le sang.

19. Immunité : système de défense de l'organisme contre les agents microbienset étrangers.

20. Immunité acquise de type "prémunition" : état immunitaire, conférantune protection relative acquise progressivement (2 à 6 ans), provoqué etentretenu par la présence du parasite dans l'organisme de l'hôte [10]; ellerésulte d'un processus lent et progressif ; elle est incomplète, de type nonstérilisant [12]; limite la multiplication du parasite.

21. Voie parentérale : administration d'une dose d'antipaludique par voie in-traveineuse (sous perfusion) ou, par voie intramusculaire.

22. Bras de traitement (dans une étude) : il s'agit d'une modalité de lavariable liée au traitement à laquelle appartiennent des individus de l'échan-tillon considéré.


Introduction

Endémie parasitaire majeure, le paludisme (palus en latin = marais) ou lamalaria (mal aria en italien = mauvais air) est une érythrocytopathie (maladiedes globules rouges) due à un hématozoaire du genre Plasmodium, transmis parun moustique, l'anophèle femelle. Le plasmodium est un parasite intracellulairequi produit un pigment (provenant de la dégradation de l'hémoglobine) [12].

Du point de vue épidémiologique, les quatre espèces plasmodiales de l'hommesont les suivantes : P. falciparum, P. vivax, P. ovale et P. malariae. L'a�nitéde ces plasmodies en fonction de l'âge des hématies révèle que les 2ème et 3èmeespèces parasitent uniquement les hématies jeunes (réticulocytes). P. malariae,quant à lui, infecte les hématies âgées et P. falciparum infecte tous les typesd'hématie (jeunes, adultes et âgées). C'est l'une des caractéristiques qui fait decette dernière espèce la plus redoutable et la plus meurtrière. P. falciparum estlargement répandu, notamment dans les régions chaudes. En e�et, le développe-ment du cycle chez le moustique nécessite une température supérieure à 18◦C,d'où l'absence de cet hématozoaire dans les hautes montagnes tropicales et dansbeaucoup de régions tempérées [12]. Pour leur cycle évolutif (voir, en Annexe, laFigure 7.1).

Le paludisme est un problème majeur de santé publique. Il continue de peserde façon importante dans la morbidité et la mortalité de nombreux pays de lazone tropicale. On estime à plus de deux milliards le nombre de sujets exposésdans le monde, et, dans la seule Afrique noire, la mortalité a été évaluée à un àdeux millions par an, essentiellement chez les enfants de moins de 5 ans [12].

Pour faire face à ce problème, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a dis-posé de plusieurs stratégies thérapeutiques parmi lesquelles la chloroquine (CQ),l'amodiaquine (AQ), la sulfadoxine-pyriméthamine (SP), l'artésunate (ARS). Mais,


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malheureusement, le problème de la chimiorésistance apparaît comme un obstaclemajeur à la lutte contre le paludisme.

En 1973, l'OMS dé�nit la chimiorésistance comme : l'aptitude d'une soucheparasitaire du paludisme à survivre ou à se reproduire malgré l'administrationet l'absorption d'un médicament employé à des doses égales ou supérieures auxdoses ordinairement recommandées, mais comprises dans les limites de tolérancedu sujet [11].

Parmi les techniques utilisées actuellement pour détecter la résistance, on notecelles des tests in vivo (c'est-à-dire l'évaluation de l'e�cacité du médicament dansun groupe de population pendant une durée bien dé�nie) et celles des tests in vi-tro (qui consistent à évaluer la sensibilité du plasmodium dans des tubes d'unlaboratoire contenant des concentrations de médicaments bien dé�nies). La déter-mination des tests in vivo repose sur le suivi régulier des signes et des symptômesdu paludisme comme la �èvre et la parasitémie (c'est-à-dire, la présence des para-sites dans le sang). La troisième méthode consiste à ampli�er, par la "polymerasechain reaction" (PCR), les gènes du parasite et à rechercher les mutations asso-ciées à la chimiorésistance.

Pays de la zone tropicale, le Cameroun connaît une résistance aux antipalu-diques. Trois espèces plasmodiales sévissent ici : P. falciparum, P. ovale et P.malariae. Les principaux vecteurs sont : Anopheles gambiae sensu lato, An. ara-biensis, An. funestus, An. moucheti, An. nili et An. pharoensis. Chaque vecteurvit en fonction de la caractéristique géographique et écologique. An. gambiae estle vecteur majeur du paludisme dans la quasi-totalité du pays [13].

Chaque année le Ministère de la Santé Publique camerounais se bat corpset âme pour lutter contre le paludisme à travers les luttes antivectorielles, ladistribution des moustiquaires imprégnées, les campagnes de sensibilisation. Cetteannée encore, lors de la 4ème journée africaine du paludisme sous le thème "Unavenir sans palu ", le sous-thème "les enfants font reculer le palu avec les enfants"est celui autour duquel le ministre de la santé publique a attiré l'attention desCamerounais le 25 avril 2006.

Enfants, adultes et femmes enceintes sont tous concernés par le problème dupaludisme. Il importe donc de disposer de critères objectifs quant au diagnostic et


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à l'évolution de l'accès palustre. Même si le diagnostic est bien établi, il faudra dis-poser d'un médicament e�cace. C'est l'une des raisons pour lesquelles il convientd'évaluer l'e�cacité thérapeutique des antipaludiques dans notre pays. Ainsi, letest d'e�cacité thérapeutique est l'un des outils de monitorage de l'e�cacité desantipaludiques et de la résistance aux médicaments.

Selon le dernier rapport disponible de l'OMS [6], le test d'e�cacité thérapeu-tique est dé�ni comme le traitement des patients symptomatiques infectés à P.falciparum avec une dose standard d'un antipaludique et un suivi de la parasité-mie, des signes cliniques et des symptômes sur une période bien dé�nie (réponsedu parasite au médicament). C'est le meilleur outil pour guider la politique na-tionale d'utilisation des médicaments antipaludiques pour la lutte contre le palu-disme [6].

Son avantage est qu'il fournit des résultats faciles à interpréter, requiert unnombre minimal de matériels, moins coûteux, un suivi des malades qui permetd'intervenir en cas d'aggravation clinique. Ces tests ont également plusieurs in-convénients pour détecter les cas de résistance. Un échec thérapeutique (tardif ouprécoce) n'est pas synonyme de résistance, car plusieurs facteurs qui ne sont pasliés à la résistance des parasites peuvent être à l'origine d'une rechute cliniqueet/ou parasitologique. On peut citer les problèmes liés à la mauvaise absorption,aux vomissements, aux réinfections (durant ou après le traitement), la non ob-servance des traitements prescrits, les problèmes liés à la multi-infection par despopulations parasitaires possédant des caractères biologiques distincts (avant letraitement).

En revanche, une réponse clinique et parasitologique adéquate n'est pas tou-jours l'équivalent d'une sensibilité des parasites au médicament. En e�et, l'im-munité acquise (aussi appelée la prémunition) et la prise non rapportées d'autresmédicaments ou de remèdes dits traditionnels sur la base d' extraits de plante,avant ou durant le traitement ou pendant la période du suivi, peuvent éventuel-lement fausser l'interprétation du test d'e�cacité thérapeutique (= test in vivo)[11]. Cette réponse peut aussi être due à une immunité naturelle que développele patient. On comprend donc que l'e�cacité du test thérapeutique se dé�nit auniveau de la faisabilité, l'e�cacité (sensibilité des plasmodies au médicament), latolérance, l'observance (de la posologie) et la résistance aux antipaludiques.


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Une manière d'étudier la résistance des antipaludiques au Cameroun serait departir des données issues d'enquêtes a�n d'arriver à un résumé quantitatif, résuméqui nous servirait à con�rmer les résultats déjà obtenus ou de les in�rmer, en vued'une meilleure politique de lutte contre le paludisme.

Les objectifs que nous nous �xons dans notre travail exposé dans les pages quisuivent sont les suivants : déterminer, pour chaque zone d'étude et pour chaquemédicament testé, la proportion d'échecs thérapeutiques ; agglomérer les étudesdans le but de rechercher un e�et commun (e�et du traitement) entre celles-ci,prendre en compte les variables (variables propres à chaque étude) pour expliquerles réponses aux traitements qui y ont été évalués.


Résumé exécutif

Sujet:Evaluation de l'e�cacité thérapeutique des antipaludiques au Cameroun.

0.1 Problème

Le parasite du plasmodium, à cause de sa diversité génétique, a démontré unehabilité à s'échapper des conditions non favorables imposées par les médicamentsantipaludiques. La résistance du parasite aux médicaments disponibles à l'heureactuelle apparaît donc comme un obstacle dans la lutte contre le paludisme, res-ponsable d'un taux de morbidité et de mortalité (proportion des personnes ayantsou�ert d'accès palustre pour 1000 individus et proportion des personnes dontle paludisme a été la cause directe de décès par unité de temps, respectivement)élevé. On estime à plus de deux milliards le nombre de sujets exposés dans lemonde, et, dans la seule Afrique noire, la mortalité a été évaluée à un à deuxmillions par an, essentiellement chez les enfants de moins de 5 ans [12]. En 1973,l'OMS dé�nit la chimiorésistance comme : l'aptitude d'une souche parasitaire dupaludisme à survivre ou à se reproduire malgré l'administration et l'absorptiond'un médicament employé à des doses égales ou supérieures aux doses ordinaire-ment recommandées, mais comprises dans les limites de tolérance du sujet [11].Suite au problème de l'apparition de la chimiorésistance, il y a celui de l'évalua-tion en population de l'e�cacité des stratégies thérapeutiques. Ainsi, la questionqu'on se pose est celle de savoir quel est le médicament qui convient le mieux àla population camerounaise. Lorsqu'on administre des médicaments aux malades,qu'est ce qui pourrait expliquer leurs réponses aux antipaludiques?


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0.2 Données

Les données que nous avons analysées dans le cadre de notre stage sont desdonnées d'études cliniques menées de 1999 à 2005, et concernant 6 types de stra-tégies médicamenteuses qui sont les suivantes : la chloroquine (CQ), l'amodia-quine (AQ), la sulfadoxine-pyriméthamine (SP), la combinaison amodiaquine +

sulfadoxine-pyrimétamine (AQ+SP), l'artésunate (ARS) associée à l'AQ (ARS+AQ)et la SP (ARS+SP). Elles correspondent à 1894 patients. Sur chaque malade, ona recueilli des paramètres cliniques (température), des paramètres biologiques(hématocrite, densité parasitaire), des données générales (âge). Chez les patientsinclus dans l'essai, le traitement a été évalué au bout de 14 ou 28 jours. Les don-nées ont été collectées dans les di�érentes régions suivantes : Hévécam (à Kribi),Bertoua, Yaoundé, Garoua, Maroua, Bafoussam, Ngaoundéré, Djoum, Douala,Ndop, Mandjo, et Eséka.

0.3 Méthodologie

Les di�érentes méthodes utilisées dans le cadre de l'analyse de ces donnéessont les suivantes :

1. la méthode de Clopper-Pearson, pour le calcul des di�érents taux d'échecaux antipaludiques, et la détermination de leurs intervalles de con�ance ;

2. la méthode à e�et aléatoire de DerSimonian et Laird, qui tient compted'une variabilité entre les études menées, et qui renvoie classiquement auxtechniques de la méta-analyse ;

3. la méthode de Yusuf et Peto, pour la comparaison des traitements lorsquedans un groupe donné, il y'a eu 100% de succès thérapeutique ;

4. l'analyse de la variance dont l'un des buts est de comparer les di�érentstraitements donnés, de dire quel est le traitement qui di�ère de manièresigni�cative des autres ;

5. une régression logistique prenant en compte les paramètres mesurés sur lesmalades ;

6. la technique de validation croisée par paquets, pour prédire le taux d'e�-cacité d'un antipaludique dans un groupe de population donné ;

0.4 Résultats

Il ressort de nos analyses que les taux d'échec à la chloroquine excèdent 25%sur toute l'étendue du territoire camerounais. L'amodiaquine et la sulfadoxine-


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pyriméthamine sont encore à surveiller en population car leurs taux d'échecn'excèdent pas 25%. La combinaison amodiaquine+sulfadoxine-pyriméthamineest très e�cace dans les régions de Yaoundé, Garoua, Bertoua et Hévécam. AYaoundé, les cas d'échec ont été enregistrés avec les bithérapies ARS+AQ etARS+SP. En revanche, la combinaison artésunate+amodiaquine (ARS+AQ) esttrès e�cace au Nord du Cameroun car aucun échec à ce médicament n'a étéenregistré (le taux de succès thérapeutique est de 100%).

En comparant l'amodiaquine à la sulfadoxine-pyriméthamine, il ressort quel'AQ agit plus e�cacement que la SP après 14 jours de suivi ; son e�cacité esttraduite au niveau de la baisse rapide de la température et de la disparition desparasites dans le sang. Par rapport à l'AQ et la SP, la combinaison AQ+SPa une action très rapide dans l'élimination des parasites sanguins. En étudiantl'e�et du traitement sur les réponses aux antipaludiques dans les quatre régionssuivantes : Hévécam (Kribi), Bertoua, Yaoundé et Garoua, les résultats de cetteétude montrent que la SP di�ère très signi�cativement de l'AQ et de l'AQ+SP.Puisque la SP exerce une action protectrice chez les femmes enceintes, nous pen-sons qu'elle peut être utilisée pour le traitement du paludisme non compliqué,la réservant ainsi pour le traitement présomptif intermittent (TPI), uniquement.Ceci en vue de retarder les prochaines résistances à la SP.

Nous avons utilisé une régression logistique pour expliquer les réponses des ma-lades aux antipaludiques suivants : ARS+AQ, ARS+SP et AQ, dans un groupede population donné. Les variables pour lesquelles le taux d'e�cacité de ces an-tipaludiques est de 86%, sont : celle liée à l'interaction entre la température etle traitement à la �n du suivi, celle liée à l'interaction entre l'âge du patient, sadensité parasitaire ainsi que son hématocrite à l'inclusion. C'est dire que, pourun malade de la population considérée, on est sûr à 86% que, ces variables vontdéterminer son état à la �n du suivi. L'un des résultats de cette régression lo-gistique est que : par rapport à l'ARS+AQ, l'AQ est e�cace pour le traitementdu paludisme non compliqué chez les enfants de 0 à 5 ans. Les données de PCRn'ont pas été disponibles pour distinguer entre un vrai échec et celui dû à uneréinfection.

0.5 Conclusion et récommandation

Le paludisme est un problème de santé publique au Cameroun (pays de lazone tropicale). Il nécessite cependant d'être contrôlé à travers l'utilisation des


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antipaludiques, car les vaccins contre le paludisme n'ont pas encore fait l'objet derecherches actives. Nous pensons que les tests d'e�cacité thérapeutiques devrontse poursuivre avec d'autres nouvelles combinaisons thérapeutiques.

A chaque fois qu'on décidera de faire un test d'e�cacité thérapeutique, dansle but de suivre le ressenti des patients (malades du paludisme) dans le temps,patients à qui on a administré une dose d'antipaludique, il faudra au départ avoirune idée sur le nombre de sujets à inclure dans l'essai. C'est la raison pour laquelle,nous proposons à la Figure 2, un tableau de lecture des tailles de l'échantillonconnaissant les di�érents critères de calibration. De plus, il faudra prendre encompte, dans les données, d'une variable relative à la prise d'autres médicamentspendant l'étude car celle-ci peut être utile dans l'interprétation des résultats, demême d'une variable liée à la dose d'antipaludique reçue par chaque malade.

Fig. 2 � Tableau de lecture des tailles d'échantillon.


Chapitre 1

Description des données

1.1 Données disponibles

L'Organisation de Coordination pour la lutte contre les Endémies en AfriqueCentrale (OCEAC) dispose d'une importante base de données d'études cliniquesmenées de 1999 jusqu'en 2005 en population (tests in vivo) concernant 5 - 6types de stratégies médicamenteuses sur 12 sites di�érents (dont la répartitiongéographique apparaît sur la Figure 1.1), correspondant à environ 1894 patients.Pour chaque patient, sont disponibles avant (temps 0), en cours de traitement et àla �n du traitement (suivi 14 jours ou 28 jours) des données cliniques (températurecorporelle), biologiques (parasitémie, hématocrite) ainsi que des données générales(âge, données cliniques).

Avant de décrire les données proprement dites, il est important pour nous derappeler les matériels et méthodes utilisés pour le recueil de ces données.

1.2 Matériels et méthodes

1.2.1 Sites d'étudeL'étude a été menée dans douze sites di�érents situés dans des zones géogra-

phiques et épidémiologiques di�érentes (Figure 1.1), et conduite par l'Institut deRecherche pour le Développement (IRD), l'OCEAC et le Ministère de la Santé Pu-blique camerounais. Les sites étaient constitués des dispensaires et des hôpitauxde districts. Ceux-ci étaient sélectionnés sur la base d'un nombre de consultationssupérieur à 50 par mois de patients fébriles dont l'origine de la �èvre est liée aupaludisme, de la présence d'un nombre su�sant de personnels de santé et desfacilités à établir un diagnostic adéquat.


Description des données 10

Fig. 1.1 � Di�érentes zones d'étude au Cameroun.



1.2.2 PatientsLes patients (des enfants) ont été recrutés après un consentement éclairé des

parents ou du tuteur de l'enfant. Ceux-ci ont été retenus dans l'étude sur la basedes critères suivants :

1. âge inférieur à 5 ans dans les zones de transmission intense ; et supérieur à5 ans dans les zones à faible transmission (exemple du Sahel, à l'Extrême-Nord du Cameroun) ;

2. �èvre (ou avoir eu un antécédent de �èvre les 24 heures passées ou aumoment de la consultation) , c'est-à-dire une température rectale supérieureou égale à 38.0◦C ;

3. infestation mono-spéci�que à P. falciparum (pas d'infection mixte avec uneautre espèce de Plasmodium) ;

4. densité parasitaire supérieure ou égale à 2000 parasites asexués de P. falci-parum par microlitre de sang ;

5. hématocrite supérieure ou égal à 15 % ;

Tous les patients présentant des signes ou des symptômes associés à d'autresmaladies infectieuses, une malnutrition sévère ou des signes de danger du palu-disme, tels que dé�nis par l'OMS (incapacité de s'asseoir ou de se mettre debout,vomissements répétés, convulsion), sou�rant d'une maladie chronique grave sous-jacente (syndrome d'immunodé�cience acquise [SIDA], hépatite virale) étaientexclus de l'étude. De plus, l'antécédent d'utilisation d'antipaludiques ne consti-tuait pas un critère d'exclusion.

Selon le protocole de l'OMS 2003 ([6]), la densité parasitaire devra avoir commelimites inférieures 1 000 ou 2 000 et comme limites supérieures 100 000 ou 200 000parasites asexués/µl de sang, en fonction de l'intensité de la transmission dansle site d'étude. Dans les études réalisées, tous les patients ont été retenus sur labase de 2 000 parasites asexués par µl de sang. La mesure du taux d'hématocriteest optionnelle dans le protocole OMS 2003. Chez tous les patients inclus, le tauxd'hématocrite a été mesuré, certains présentant un taux supérieur ou égal à 12%. C'est dire qu'il y'a des patients qui ont été inclus avec un taux d'hématocriteinférieur à la norme préétablie.

1.2.3 Traitement et suiviLa plupart des études menées sur ces sites n'ont pas été randomisées, c'est-à-

dire que les traitements n'ont pas été donnés de manière aléatoire ce qui introduit



déjà un biais dans l'étude.

1.2.4 Calendrier de suivi de base [5]Jour 0 : Evaluation clinique, transfert à l'hôpital en cas de paludisme grave ou

de signes de danger, mesure de la température rectale, évaluation parasitologique,consentement éclairé, recrutement dans l'étude, mesure du poids, administrationde la première dose d'antipaludique. Facultatif : hémoglobine/hématocrite, testurinaire, prélèvement de sang pour PCR (polymerase chain reaction est une mé-thode d'ampli�cation du gène).

Jour 1 : Evaluation clinique, transfert à l'hôpital en cas de paludisme, grave oude signes de danger, mesure de la température rectale, évaluation parasitologique,administration de la deuxième dose d'antipaludique ou autre traitement en casd'échec thérapeutique précoce.

Jour 2 : Evaluation clinique, transfert à l'hôpital en cas de paludisme grave oude signes de danger, mesure de la température rectale, évaluation parasitologique,administration de la troisième dose d'antipaludique ou autre traitement en casd'échec thérapeutique.

Jour 3, jour 7, jour 14, jour 21 et jour 28 : Evaluation clinique,transfertà l'hôpital en cas de paludisme grave ou de signes de danger, mesure de la tem-pérature rectale, évaluation parasitologique, autre traitement en cas d'échec thé-rapeutique. Facultatif : hémoglobine/hématocrite (jour 14, jour 28), prélèvementde sang pour PCR (en cas d'échec à partir du 14eme jour).

N'importe quel autre jour : Evaluation clinique, transfert à l'hôpital en casde paludisme grave ou de signes de danger, mesure de la température rectale,évaluation parasitologique, autre traitement en cas d'échec thérapeutique.

"N'importe quel autre jour" signi�e que le patient pouvait venir au centrede santé lorsque le besoin se faisait ressentir. Ce jour n'est pas inscrit comme unjour de suivi pour tous les malades.

1.2.5 Administration des médicamentsLe tableau (1.1) présente les doses journalières de médicaments (en mg) en

fonction du poids corporels.



Médicaments Jour 0 Jour 1 Jour 2 Dose totaleChloroquine (CQ) 10 10 5 25mg/kgAmodiaquine (AQ) 10 10 10 30mg/kgSulfadoxine-pyriméthamine (SP) dose unique - - S=25mg/kg;

P=1.25mg/kgArtésunate (+SP ou +AQ) 4 4 4 12mg/kg

Tab. 1.1 � Posologie des médicaments

La dose totale correspond à la dose d'antipaludique que reçoit un patientpendant toute la période de l'étude. Elle est prise telle que le présente le tableau1.1 pendant les trois premiers jours d'évaluation. Le paracétamol (30 mg/kg/jour)a été administré à tous les patients pour la �èvre et/ou les douleurs.

1.2.6 Durée de suiviDans le protocole 1996, la durée de suivi a été �xée à 14 jours. Elle a été

prolongée à 28 jours dans le protocole 2003.

1.2.7 Evaluation cliniqueLes examens cliniques et parasitologiques ont été e�ectués pendant chaque

visite de suivi. Chaque dose était administrée sous supervision lors des visites.

Les patients étaient suivis pendant les jours 1, 2, 3, 7 et 14 (pour la durée de 14jours), les jours 1, 2, 3, 7, 14, 15-27 et 28 pour les suivis de 28 jours. Les parentsdont l'enfant développait de la �èvre ou avait besoin d'une attention médicaleentre le 4ème et le 6ème jour et entre le 8ème et le 13ème jour (ou entre 15èmeet 27ème jour) étaient fortement conseillés de retourner au dispensaire avant lejour prévu pour la visite.

Après l'administration d'une dose de médicaments, les patients étaient observéspendant au moins 30 minutes. Si l'enfant vomissait durant cette période d'obser-vation, une autre dose lui était administrée. Les patients à vomissements répétésont été exclus de l'étude et traités par le personnel de l'établissement conformé-ment aux pratiques habituelles, c'est-à-dire par la quinine par voie parentérale.

Selon le protocole OMS 2003, les gouttes épaisses pour la numération des plas-modies doivent se faire aux jours 2, 3, 7 et 14 (et 15-27 et 28 s'il y a lieu) ou



n'importe quel jour où le malade consulte spontanément.

Le taux d'hématocrite a été évalué à J14 (et J28 s'il y a lieu). Pendant toutel'évaluation, le même indicateur de �èvre était utilisé (température rectale mesu-rée) en degrés celsius.

1.3 Dé�nition des critères de jugement de l'étude

Selon l'OMS [6], un critère de jugement est le point à partir duquel le maladene sera plus suivi dans le cadre de l'étude. On distingue :

1. échec thérapeutique et �n de suivi sans échec thérapeutique :L'e�cacité thérapeutique sera dé�nie lorsqu'un sujet recruté dans l'étudesatisfait les critères d'une "guérison".

2. perdu de vue (PDV) : un recruté qui, en dépit de tous les e�orts raisonna-blement consentis ne peut être retrouvé.

3. retrait de l'étude : inclus dans l'étude, il décide de ne plus en faire partie.4. violation du protocole : survient lorsqu'un sujet n'a pas respecté le protocole

en prenant un médicament antipaludique non autorisé ou chez qui on adétecté une infestation mixte au cours du suivi.Notons que les cas (3.) et (4.) se résument en : sujet Exclu.

1.3.1 Classi�cation des réponses aux traitementsOn distingue trois catégories d'échecs thérapeutiques :1. échec thérapeutique précoce (ETP) ,2. échec clinique tardif (ECT) ,3. échec parasitologique tardif (EPT) ,

et une catégorie de succès thérapeutique :4. réponse clinique et parasitologique adéquate (RCPA).

Toutes ces catégories de réponses sont distinguées par type de région sur laFigure 1.2.

1.3.2 Critère de jugement principal d'une étudeIci, nous dé�nissons le critère de jugement principal comme étant l'élément

clé avec lequel l'e�cacité du traitement sera évaluée. Il s'agit de la proportion



Fig. 1.2 � Classi�cation des réponses aux traitements [5].



d'échecs thérapeutiques supérieure ou égale à 25 %. Proportion avec laquelle ondécide, selon l'OMS, de changer le médicament ou pas.

1.3.3 Calibration des études menéesDe 1999 à 2002, la calibration de l'étude s'est faite suivant la méthode d'échan-

tillonnage à deux lots ("lot quality assurance" LQAS) [14], dont l'un des avantagesest de mettre rapidement �n à l'étude lorsqu'une grande proportion de patientsprésentent un échec au traitement, d'identi�er les communautés dans lesquelles laprévalence de la pharmacorésistance dépasse le niveau critique (qui est la limitede la proportion d'échecs thérapeutiques à partir de laquelle les responsables desanté mettent �n à l'utilisation d'un médicament). Pour ces données, le niveaude con�ance a été �xé a 95 %, pour une puissance du test de 80 %, une limite dutaux d'échec thérapeutique à 12.5 % (c'est-à-dire l'e�cacité thérapeutique si letaux d'échec ≤ à 12.5 %) et une limite supérieure à 25 % (c'est-à-dire l'ine�cacitési le taux d'échec ≥ 25 %).

Les données recueillies entre 2003 et 2005 ont nécessité, pour le calcul de lataille de l'échantillon, l'utilisation de la méthode classique qui consiste à estimerune proportion dans une population donnée avec une erreur absolue ou relativedonnée. Les valeurs majeures entrant dans la calibration sont les suivantes :

1. le niveau de con�ance : 95 %;2. la précision varie entre 5 et 10 % (précision absolue) ;3. la proportion d'échecs cliniques anticipée dans la population variant entre

20 et 25 %.La taille minimale de l'échantillon considérée ici était de 50. Une marge de 10

à 20 % a été ajoutée à la taille de l'échantillon trouvée pour palier les perdus devue et les exclus.

Dans la présente étude, nous allons classer les réponses aux traitements dansles di�érentes zones d'étude suivant le protocole de l'OMS 2003.

Le tableau 1.2 donne l'aspect général des données récoltées dans les douzesites avec di�érentes stratégies médicamenteuses. Dans chaque site, on a le(s)médicament(s) évalué(s), ainsi que l'année d'évaluation. Soit au total 27 séries dedonnées à analyser.



Sites Nombre d'études Traitement AnnéesMaroua 2 CQ 2000

ARS+AQ 2005Garoua 4 CQ 2001

AQ; AQ+SP; SP 2003Ngaoundéré 1 CQ 2001

Ndop 1 CQ 2001Mandjo 1 SP 2002

Bafoussam 2 AQ CQ 2001Bertoua 4 CQ 1999

AQ; AQ+SP; SP 2003Douala 1 CQ 1999Eséka 2 AQ CQ 1999

Yaoundé 5 AQ 1999AQ 2003SP 2003

AQ+SP 2003(AQ+SP)ARS 2005

Hévécam 3 CQ 2001(SP+AQ AQ SP) 2001

SP 2004Djoum 1 SP 2001Total 27

Tab. 1.2 � Aspect général des données collectées



Type d'étude et type d'intervention.Il s'agit d'études longitudinales (prospectives) qui ont été menées sur une pé-

riode donnée. Ici, on a étudié le problème de la résistance des parasites auxantipaludiques. La principale di�culté pour ce type d'étude est qu'on va perdreen cours de route des sujets pour des raisons multiples. L'objectif est de suivre,dans le temps, le ressenti du patient sous traitement administré. Pour ce qui estdu type d'intervention, il s'agit d'un essai clinique contrôlé ou randomisé danscertains cas. La population concernée est celle des enfants de moins de cinq ans,et parfois plus de cinq ans (au Nord et à l'Extrême-Nord du Cameroun). Le cri-tère de jugement principal est fondé sur la proportion d'échecs thérapeutiquesobtenue après l'administration d'un médicament.

Nous tenons aussi à rappeler que les unités expérimentales sont des maladesdu paludisme.

1.3.4 Variables liées aux maladesPour chaque malade, sont présentes les variables suivantes :1. Age (en mois) : indique l'âge du patient au moment du recrutement, il varie

selon les régions d'étude entre 0 et 120 mois.2. Température : exprimée en degrés Celsius, est mesurée par voie rectale pen-

dant les jours 0, 1, 2, 3, 7, 14, 15-27, et 28.Les indices de temps J0, J14, et J28 sont décrits à la section "calendrier desuivi de base" qui est à la page 9.

3. Densité parasitaire : c'est le nombre de parasites asexués par microlitre desang (voir critères d'inclusion pour les normes établies). En prenant commeréférence moyenne N = 8 000 le nombre de leucocytes par µl de sang, ladensité parasitaire est calculée selon la formule mathématique suivante [16] :

Nbre de parasites ×N

Nbre de leucocytes = Nbre de parasites/µl de sang. (1.1)

Une description générale des données est présentée ci-dessous. En ligne sontportés les individus (unités expérimentales) et en colonnes les variables qui sont :

1. TRT : désigne le traitement administré, qui peut être en monothérapie ouen bithérapie ; soit sous forme de combinaison thérapeutique.



2. Age : c'est la variable âge du patient au moment du recrutement dansl'étude, elle est exprimée en mois.

3. TJ0 : température du patient au moment où il est recruté dans l'étude, ellepeut être rectale ou axillaire mais pour les données nous concernant, toutesles températures sont prises par voie rectale.

4. TJi (avec i=1, 2, 3,4-6, 7, 14, 15-27, 28) est également la température prisependant les autres jours d'évaluation.Notons que la prise de température le jour 4-6 et 8-13 est facultative pourles suivis de 14 jours, de même 15-27 pour les suivis de 28 jours. Il en serade même pour :

5. DJi (avec i=7, 15-27, 11-13, 28), la densité parasitaire le jour i, c'est-à-direle nombre de parasites par microlitre de sang.

6. DJ0 : c'est la parasitémie le jour où le sujet est recruté dans l'étude et reçoitsa première dose de médicament antipaludique.Pour ce qui est de l'hématocrite, elle n'est mesurée qu'au début et à la �ndu suivi, c'est la raison pour laquelle :

7. HJ0 : désigne le pourcentage d'hématies par rapport au volume total dusang à J0.

8. HJi (avec i= 14, 28) : celui des jours 14 et 28.9. Réponse ou bilan28 ou bilan14: c'est la variable qui classe les individus

en fonction du traitement reçu. Ses modalités sont décrites à la Section1.3.1. Tous les individus ne répondant pas à l'une des classi�cations sontconsidérés comme perdus de vue ou exclus (soit pour un traitement abusif,soit à un déplacement, soit le retrait du consentement).


Chapitre 2

Recherche bibliographique

Avant l'entrée dans le sujet, nous nous sommes proposés de faire une recherchebibliographique dans la base de données Medline accéssible gratuitement sur In-ternet à l'adresse [17]. Le but est de retrouver le nombre d'études consacrées àP. falciparum au cours des dix dernières années. Les critères de recherche sontles suivants : enfants de 0 à 18 ans et adultes de 19 ans et plus, articles publiésavec résumé écrit en langue anglaise, plan d'expérience : essais contrôlés rando-misés, population concernée : Hommes, période allant du 01/01/96 au 31/12/05.Les termes MESH suivant ont été utilisés : "Plasmodium falciparum Malaria" et"Malaria".

2.1 Résultats de la recherche bibliographique

Une recherche bibliographique structurée selon les critères dé�nis au chapitreprécédent fournit les résultats contenus dans le Tableau 2.1. Les chi�res contenusdans les cellules de ce tableau sont les e�ectifs des études qui varient en fonctiondes critères de recherche prédé�nis. La visualisation graphique de ces résultatsest donnée à la Figure 2.1.

Graphiquement, on a l'impression que les deux séries sont dépendantes carévoluent simultanément. Désignons par Y , la variable aléatoire répresentant lenombre d'études consacrées à la Malaria, et X celles consacrées à P. falciparum.Lorsqu'on régresse Y sur X (régression lineaire simple), on se rend compte que Ypeut être expliquée par X au regard du Tableau 2.2. On pourrait ainsi penser queles études faites sur le paludisme sont en majorité celles liées à l'espèce plasmo-diale P. falciparum qui, d'après la littérature, est la plus dangereuse de toutes lesautres espèces et pourrait être celle qui résiste le plus aux antipaludiques. C'estpeut être l'une des raisons pour lesquelles elle est au centre des recherches sur lepaludisme. La Figure 2.2 donne le résultat de la régression de Y sur X. Pour cesdonnées, le coe�cient de corrélation empirique observé est de 0.66. Un examen


Recherche bibliographique 21

Années P. falciparum Malaria1996 44 501998 26 551998 44 551999 28 382000 33 422001 42 542002 52 622003 41 672004 48 602005 53 62Total 411 522

Tab. 2.1 � Résultats de la recherche structurée

Fig. 2.1 � Graphique de l'évolution des études

Coe�cients Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)(Intercept) 28.2311 10.9038 2.589 0.0322 *

X 0.6391 0.2593 2.465 0.0390 *Tab. 2.2 � Régression de Y sur X.


Recherche bibliographique 22

des résidus de ce modèle montrent que ceux-ci suivent une loi normale (par letest de normalité de Shapiro-Wilk) car p− value=0.18 au seuil de 5%.

Fig. 2.2 � Résultat graphique de la régression de Y sur X.


Chapitre 3

Méthodologie

Après avoir exploré la base de données de l'OCEAC, les étapes suivantes ontété entreprises :

1. Modi�er la classi�cation des réponses aux traitements selon le protocole del'OMS de 2003 [5], surtout pour les études menées de 1999 à 2002.

2. Construire un tableau récapitulatif comprenant en lignes les études et encolonnes leurs principales caractéristiques, à savoir le médicament testé, latranche d'âge, le nombre de sujets inclus, la moyenne des hématocrites, latranche de la parasitémie, le nombre de perdus de vue (PDV), le nombrede sujets analysés à la �n du suivi, les RCPA, ETP, EPT, ECT, ET.

3. Estimer les taux d'échec pour chaque médicament testé, c'est-à-dire le rap-port des ET sur le nombre de sujets analysés. Si ce rapport est supérieur ouégal à 25%, le médicament est considéré comme ine�cace; sinon, il pourraencore être administré. Alors 25 % apparaît comme le seuil recommandépour changer la politique de traitement [5].

3.1 Méthode binomiale exacte de Clopper-Pearson

Par cette méthode, nous évaluerons les intervalles de con�ance des taux d'échecaux médicaments au niveau 95 %. La méthode binomiale exacte de Clopper-Pearson est recommandée au cas où l'approximation normale n'est pas perfor-mante (taille de l'échantillon inférieure à 30) [7].

Soit π une proportion d' �échec� à estimer à partir d'un échantillon de taillen. L'intervalle de Clopper-Pearson peut être utilisé pour toute valeur de n et π.Désignons par pn un estimateur de la proportion d' �échec� dans l'échantillon detaille n. L'appelation �exacte� provient du fait que la construction de cet intervallefait intervenir le loi exacte de X = npn =nombre d' �échec� dans l'échantillon,


Méthodologie 24

i.e la loi binomiale. La construction de l'intervalle de con�ance [π0,θ0] pour π;de niveau de con�ance 1− α, revient à chercher la valeur π0 de la proportion d'�échec� dans la population pour laquelle Pr(X ≥ x) = α/2, et la valeur θ0 de laproportion d' �échec� dans la population pour laquelle Pr(X ≤ x) = α/2, où x estla valeur prise par la variable X dans l'échantillon. D'où les di�érentes formules(3.1) et (3.2) dont un programme R de calcul se trouve dans l'Annexe (page 77).

Borninf=π0 tel que :n∑

k=x

(nk)πk

0(1− π0)n−k =

α

2, (3.1)

Bornsup=θ0 tel que :x∑

k=0

(nk) θk

0(1− θ0)n−k =

α

2. (3.2)

où : π0 représente la borne inférieure de l'intervalle de con�ance;θ0 représente la borne supérieure de l'intervalle de con�ance.Les di�cultés principales à surmonter par cette méthode sont les suivantes :1. Il est théoriquement possible de n'observer aucun �échec� dans un échan-

tillon, ce qui complique la détermination de la valeur π0 puisque Pr(X ≥0) = 1, pour toute valeur de π.

2. Il est théoriquement possible de n'observer que des �échecs� dans l'échan-tillon, ce qui complique la détermination de la valeur θ0 puisque Pr(X ≤n) = 1, pour toute valeur de π.

Pour contourner ces di�cultés :1. étant donné que la plus petite valeur de π est 0, on pose π0 = 0 lorsque X

prend la valeur x = 0 dans l'échantillon, et θ0 est retrouvée avec l'équation(3.2).

2. Etant donné que la plus grande valeur de π est 1, on pose θ0 = 1 lorsqueX prend la valeur x = n dans l'échantillon, et π0 est évaluée au moyen del'équation (3.1).

On peut faire de même lorqu'il s'agit des intervalles de con�ance des taux desuccès thérapeutiques.

Par la suite, nous avons analysé toutes les études qui disposent d'au moins deuxbras de traitement de manière à les visualiser au moyen des techniques de la méta-analyse. Nous avons des études e�ectuées dans des conditions di�érentes, sur desgroupes issus de populations diverses. Ceci pose d'emblée la signi�cation d'un


Méthodologie 25

e�et commun moyen, discutée à travers la notion d'homogénéité/hétérogénéitéentre études [8]. La méthode d'agglomération que nous choisissons ici est celledite méthode à e�et aléatoire de DerSimonian et Laird [8] qui tient compte dela variabilité inter-études et qui s'applique à tout type de paramètre continuexprimant la di�érence d'e�et. Notre choix repose sur le OR (Odds Ratio ourapport des cotes) dont la variance sera facile à exprimer après une transformationlogarithmique.

3.2 Notion de OR

Le OR entendu rapport des cotes (odds ratio), est une manière de compa-rer deux traitements. L'un appelé traitement de référence généralement appélétraitement expérimenté et l'autre le traitement contrôle. Pour mesurer l'e�et dutraitement, on dé�nit d'abord l'événement d'intérêt (critère de jugement) qui,dans le cadre d'un critère binaire (succès/échec), peut être le nombre de patientsayant eu un succès thérapeutique. Les résultats d'un critère binaire se répre-sentent facilement par une table 2 × 2. Les lignes du Tableau 3.1 répresententles deux groupes de l'essai : le groupe recevant le traitement expérimenté (groupe"traité") et celui recevant le traitement contrôle (groupe "contrôle"). Les deuxcolonnes (succès et échec) correspondent aux deux modalités du critère de juge-ment : celle associée au succès du traitement (la survenue de l'événement) et celleasociée à un échec (non survenue de l'événement).

Succès Echec TotalTRT expérimenté a b a+ b

TRT contrôle c d b+ d

Total a+ c b+ d n

Tab. 3.1 � E�ectif observés par groupe.

Les nombres a, b, c et d répresentent les E�ectif observés des deux modalitésdu critère de jugement dans les deux groupes. La proportion des personnes quiont présenté l'événement d'intérêt dans le groupe "traité" est pt = a/(a+ b). Lacote associée est donnée par pt/(1− pt). Dans le groupe contrôle, pc = c/(c + d)

et la cote associée est : pc/(1 − pc). Ainsi, le rapport des cotes est le rapport dela cote pour l'événement dans le groupe expérimenté et de la cote dans le groupecontrôle. Il s'écrit :

OR =pt/ (1− pt)

pc/ (1− pc).


Méthodologie 26

pt et pc sont des probabilités. La probabilité rapporte l'événement à l'ensembledes possibles; la cote rapporte l'événement aux autres possibles.

Exemple :1. 1 chance sur 4 d'avoir un succès thérapeutique dans le groupe "traité"

équivaut à une chance d'avoir un succès thérapeutique pour 3 chances dene pas l'avoir : pt = 1/4, cote = 1/3;

2. 1 chance sur 7 d'avoir un succès thérapeutique dans le groupe "contrôle"équivaut à une chance d'avoir un succès thérapeutique pour 6 chances dene pas l'avoir : pc = 1/7, cote = 1/6.

Les exemples (1.) et (2.) entrainent que OR = 2. L'interprétation qui en découleest la suivante : avec le traitement de référence, on a 2 fois plus de chance d'avoirun succès thérapeutique qu'avec le traitement contrôle.

3.3 OR par maximum de vraisemblance condition-nelle

Introduisons les notations dans une étude donnée :1. N : é�ectif total de l'échantillon ;2. n0 : total des individus dans le groupe contrôle ;3. n1 : total des individus dans le groupe traité ;4. m0 : total des individus ayant présenté l'événement contraire dans l'échan-

tillon de taille N ;5. m1 : total des individus ayant présenté l'événement d'intérêt dans l'échan-

tillon de taille N .L'estimation de l'e�et commun moyen aux études entre dans le cadre de l'esti-mation par la méthode du maximum de vraisemblance [8]. La vraisemblance estla probabilité d'avoir observé les résultats d'un ensemble de k études retenuesdans une méta-analyse. La vraisemblance conditionnelle permet ainsi la paramé-trisation du problème uniquement par le rapport des cotes. Elle est la probabilitéd'observer une table donnée parmi toutes celles qui ont les mêmes totaux margi-naux c'est à dire les mêmes valeurs pour m0, n0, m1, et n1.

Soit p1 = an1, une estimation de la proportion vraie P1 de succès thérapeutiques

dans le groupe traité, p0 = cn0, une estimation de la proportion vraie P0 de succès

thérapeutique dans le groupe contrôle, alors le OR estimé, or =ad

bc=p1 (1− p0)

p0 (1− p1).


Méthodologie 27

Succès EchecTraité a b n1

Contrôle c d n0

m1 m0 N

Si nous posons or = Ψ, alors p1 =ψ p0

1 + ψp0 − p0

La vraisemblance conditionnelleest la probabilité d'observer une table donnée parmi toutes celles qui ont lesmêmes totaux marginaux, c'est-à-dire les mêmes valeurs pour m0, n0, m1, n1.

Le nombre d'événements dans le groupe traité et contrôle peut être vu commedeux variables aléatoires binomiales de paramètres (P1,n1) et (P0,n0). Pour unéssai thérapeutique donné, une table est entièrement dé�nie par a et c car n0,n1

sont �xés.La probabilité (probabilité d'avoir une table dont les nombres d'événements

sont a et c) d'observer une telle table s'écrit avec ces notations :Pr(a,c) = Pr (a)× Pr (c)

=

(n1

a

)pa

1qn1−a1 ×

(n0

c

)pc

0qn0−c0

=

(n1

a

)(n0

c

)pa

1qn1−a1 pc

0qn0−c0 . (3.3)

Or c = m1 − a et n0 − c = n0 − (m1 − a) , q1 = 1− p1, q0 = 1− p0, d'où :

Pr(a,c) =

(n1

a

)(n0

m1 − a

)pa

1qn0−(m1−a)0 pm1−a

0 qn1−a1

=

(n1

a

)(n0

m1 − a

)pa

1qn0−m10 qa

0 pm10 p−a

0 qn11 q−a

1

=

(n1

a

)(n0

m1 − a

)pa

1qa0

pa0q

a1

qn0−m10 pm1

0 qn11

=

(n1

a

)(n0

m1 − a

)ψaqn0−m1

0 pm10 qn1

1 . (3.4)

Toutes les tables du type :u n1 − u n1

m1 − u n0 −m1 + u n0

m1 m0 N

avec u variable, ont les mêmes totaux marginaux (m1,m0,n1,n0). u peut varier demax (0,m1 − n0) à min (m1,n1).

En e�et :


Méthodologie 28

Une contrainte est que toutes les cellules doivent être positives ou nulles :u ≥ 0

n0 −m1 + u ≥ 0 ⇒ u ≥ m1 − n0,m1 − u ≥ 0 ⇒ u ≤ m1,n1 − u ≥ 0 ⇒ u ≤ n1.

Une autre est que toutes les cellules doivent être inférieures à leur total de colonne :u ≤ m1

n0 −m1 + u ≤ m0 ⇒ u ≤ n1,n1 − u ≤ m0 ⇒ u ≥ n1 −m0 = m1 − n0,

m1 − u ≤ m1 ⇒ u ≥ 0.Et la dernière contrainte est que toutes les cellules doivent être inférieures à leurtotal de ligne :

u ≤ n1

n1 − u ≤ n1 ⇒ u ≥ 0,m1 − u ≤ n0 ⇒ u ≥ m1 − n0,n0 −m1 + u ≤ n0 ⇒ u ≤ m1.

Ces trois ensembles de contraintes donnent comme borne inférieure de u : umin =

max (0,m1 − n0) et comme borne supérieure umax = min (m1,n1). En utilisant lanotation T (a) pour désigner la table initiale et T (u) pour les tables de mêmetype, la probabilité conditionnelle de la T (a) par rapport à tous les T (u) est :

=Pr [T (a)]

u=umax∑u=umin

Pr [T (u)]

=

(n1

a

)(n0

m1−a

)ψaqn0−m1

0 pm10 qn1

1∑u

(n1

u

)(n0

m1−u

)ψuqn0−m1

0 pm10 qn1

1

=

(n1

a

)(n0

m1−a

)ψaqn0−m1

0 pm10 qn1

1

qn0−m10 pm1

0 qn11

∑u

(n1

u

)(n0

m1−u

)ψu. (3.5)

D'où :Pr [T (a)/ψ] =

(n1

a

)(n0

m1−a

)ψa∑

u

(n1

u

)(n0

m1−u

))ψu

. (3.6)

pour un ensemble de k essais (études) indépendants, la vraisemblance condition-nelle devient :

Pr [{T (a1),T (a2),...,T (ak)} /ψ ] =k∏

l=1

Pr [T (al)/ψ] =k∏

l=1

(n1,l

al

)(n0,l

m1,l−al

)ψal∑

ul

(n1,l

ul

)(n0,l

m1,l−ul

)ψul

.


Méthodologie 29

où :1. al = a, pour l'étude l;2. m1,l = m1, pour l'étude l;3. n1,l = n1, pour l'étude l;4. ul = u, pour l'étude l;5. n0,l = n0, pour l'étude l;

Lorsque ψ = 1, (3.6) devient :

Pr [T (a)/ψ = 1] =

(n1

a

)(n0

m1−a

)∑u

(n1

u

)(n0

m1−u

) =

(n1

a

)(n0

m1−a

)(n1+n0

m1

) , (3.7)

est la probabilité d'observer a pour une table donnée parmi toutes celles qui ontles mêmes totaux marginaux.

Soit X la variable aléatoire représentant le nombre d'individus du groupe traitédans l'échantillon de taille n0 + n1. Supposons qu'ils sont en proportion P dansla population de taille N . La loi de X est la loi hypergéométrique de paramètresN , n0 + n1, P , d'après (3.7). Une estimation de la variance de X est :

σ2

X =n0 × n1 ×m1 × (n0 + n1 −m1)

(n0 + n1)2 × (n0 + n1 − 1)

. (3.8)

Elle est celle proposée par Yusuf et Peto à la Section 2.5, formule 3.29.

Dans la suite de notre travail, nous dé�nissons comme événement d'intérêt "lesuccès thérapeutique ou réponse clinique et parasitologique adéquate".

3.4 Estimateur de l'e�et commun par la méthodede DerSimonian et Laird

Notons k le nombre d'études e�ectuées et EI l'étude numéro I, pour I =

1,...,k. Dans l'étude EI , notons alors :1. NI,t : le nombre total de sujets dans le groupe "traité" ;2. XI,t : la variable aléatoire égale au nombre total de sujets ayant présenté

l'événement d'intérêt dans le groupe "traité";3. xI,t : la valeur observée de la v.a XI,t ;4. NI,c : le nombre total de sujets dans le groupe "contrôle" ;


Méthodologie 30

5. XI,c : la variable aléatoire égale au nombre total de sujets ayant présentél'événement d'intérêt dans le groupe "contrôle" ;

6. xI,c : une réalisation de la variable aléatoire XI,c ;7. XI,t,i : la variable aléatoire représentant l'état de l'individu i dans le groupe

"traité" à la �n du suivi, pour i = 1,...,NI,t ; on a :

XI,t,i =

{1 si succès thérapeutique0 si échec thérapeutique ;

8. xI,t,i: la valeur observée de la variable aléatoire XI,t,i; pour i=1 ,..., NI,t ;9. XI,c,j: la variable aléatoire représentant l'état de l'individu j dans le groupe

�contrôle� à la �n du suivi, pour j = 1,...,NI,c ; on a :

XI,c,j =

{1 si succès thérapeutique0 si échec thérapeutique ;

10. xI,c,j : la valeur observée de la variable aléatoire XI,c,j, pour j = 1,...,NI,c ;Pour I = 1,...,k, le OR dans l'étude EI est donc donné par :

ORI =XI,t/ (NI,t −XI,t)

XI,c/ (NI,c −XI,c)=XI,t (NI,c −XI,c)

XI,c (NI,t −XI,t).

Donc, pour I =1,...,k, la valeur observée de l'ORI est :

orI =xI,t (NI,c − xI,c)

xI,c (NI,t − xI,t). (3.9)

Dans ce qui suit, nous posons :

YI = log(ORI). (3.10)

Dans la méthode de DerSimonian et Laird, les variables auxiliaires YI pourI = 1,...,k, vont nous permettre d'étudier l'homogénéité et l'hétérogénéité entreles études.

3.4.1 Variabilité intra-étudesLa variabilité intra-étude pour l'étude EI sera donnée par la variance VI de

la variable YI :VI = var (YI) = var [log (ORI)] . (3.11)

Nous allons montrer qu'on peut obtenir une estimation concrète de VI par laméthode Delta.


Méthodologie 31

En e�et, remarquons que :

ORI =

FI,t

1− FI,t

FI,c

1− FI,c

, (3.12)

où :1. FI,t = XI,t/NI,t est la proportion des succès thérapeutiques dans le groupe

"traité" et2. FI,c = XI,c/NI,c celle dans le groupe "contrôle".Alors, on a :

YI = log (ORI) = log

(FI,t

1− FI,t

)− log

(FI,c

1− FI,c

).

Du fait de l'indépendance entre les deux groupes, il vient :

var (YI) = var

[log

(FI,t

1− FI,t

)]+ var

[log

(FI,c

1− FI,c

)]. (3.13)

En remarquant que : FI,t est une estimation (estimation sans biais) de pI,t, laprobabilité de succès thérapeutique dans la population lorsqu'elle est "traitée"(i.e reçoit le traitement A), et FI,c une estimation (estimation sans biais) de pI,c,la probabilité de succès thérapeutique lorsqu'elle est "contrôlée" (i.e reçoit letraitement B), il vient :

var(FI,t) = var

(XI,t

NI,t

), (3.14)

var(FI,t) = var

(XI,c

NI,c

). (3.15)

En considérant (3.13), (3.14) et (3.15), la méthode Delta nous permet de dé-duire l'approximation suivante de VI :Lemme 3.4.1. On a :

VI ≈1

NI,t × pI,t

+1

NI,t × (1− pI,t)+

1

NI,c × pI,c

+1

NI,c × (1− pI,c). (3.16)

Preuve.En e�et, compte tenu de (3.13), la méthode Delta donne :VI ≈

[1

pI,t × (1− pI,t)

]2

× var(FI,t) +

[1

pI,c × (1− pI,c)

]2

× var(FI,c).


Méthodologie 32

Il s'ensuit que :

VI ≈[

1

pI,t × (1− pI,t)

]2

× var

(XI,t

NI,t

)+

[1

pI,c × (1− pI,c)

]2

× var

(XI,c

NI,c

).

(3.17)Or XI,t =

NI,t∑i=1

XI,t,i , XI,c =NI,c∑j=1

XI,c,j,d'où pour i = 1,...,NI,t,

var

(XI,t

NI,t

)=var(XI,t)

N2

I,t

=var(XI,t,i)

NI,t

=pI,t × (1− pI,t)

NI,t

; (3.18)

et pour j = 1,...,NI,c,

var

(XI,c

NI,c

)=var(XI,c)

N2

I,c

=var(XI,c,j)

NI,c

=pI,c × (1− pI,c)

NI,c

. (3.19)

Pour conclure, il su�t d'injecter (3.18) et (3.19) dans (3.17).

Ce lemme donne une approximation de VI . On peut alors en déduire l'estima-teur suivant de VI :

VI =1

XI,t

+1

NI,t −XI,t

+1

XI,c

+1

NI,c −XI,c

; (3.20)

dont l'estimation observée sur les données est :vI =

1

xI,t

+1

NI,t − xI,t

+1

xI,c

+1

NI,c − xI,c

. (3.21)

qui sera notre estimation concrète de la variabilité intra-étude pour l'étudeEI (avec I = 1,...,k).

3.4.2 Variabilité inter-étudesNotons pour I = 1,...,k : WI = 1/VI , le poids d'une étude lorsque l'on suppose

qu'il n'y a aucune variabilité entre les études, alors l'e�et commun (i.e lorsquechaque étude produit le même e�et du traitement) est :

β =k∑

I=1

YIWI

/k∑

I=1

WI . (3.22)

Posons alors :

Q =k∑

I=1

WI (YI − β)2 , D =

k∑I=1

WI −

k∑I=1

W2

I

k∑I=1

WI

.


Méthodologie 33

DerSimonian et Laird mesurent la variabilité inter-études par :

ε2

= max

(0,Q− (k − 1)

D

). (3.23)

Ceci permet de corriger le poids de l'étude en :W ∗

I =1

VI + ε2 . (3.24)Avec cette nouvelle pondération des études, la valeur moyenne de l'e�et pour

k études devient :β∗ =

k∑I=1

YIW∗I

/k∑

I=1

W ∗I ; (3.25)

d'écart-type :σ = 1

/√k∑

I=1

W ∗I .

Ainsi, l'e�et commun moyen par cette méthode sera Eca donné par :Eca = exp(β∗). (3.26)

En admettant que β∗ suit une loi approximativement normale, un intervallede con�ance pour la valeur Eca de niveau 95% sera donné par :{

Borninf= exp(β∗ − 1.96× σ)

Bornsup= exp(β∗ + 1.96× σ).

Pour chaque étude, l'intervalle de con�ance de l'e�et sera pris à 99% [8]. Cettepartie aura pour objectif aussi de comparer les résultats obtenus avec les sujetsanalysés avec ceux incluant les perdus de vue (analyse en intention de traiter).

En pratique, des estimateurs respectifs des paramètres WI , β, D, Q, ε2 , W ∗I ,

β∗, et σ, notés WI , β, D, Q, ε2 , W ∗I , β∗ et σ s'obtiennent en remplaçant dans

la dé�nition de chacun de ces paramètres la quantité VI par son estimateur VI

donné par la formule (3.20).

3.4.3 Formulation du test classique d'homogénéitéEn pratique, décider entre l'homogénéité et l'hétérogénéité entre études revient

à savoir si on peut considérer ε2 comme étant nulle. Pour ce faire, on e�ectue untest utilisant comme statistique de test la variable Q. Les hypothèses à tester sontles suivantes : {

H0: homogénéité entre les étudesH1: hétérogénéité entre les études .


Méthodologie 34

L'idée de départ est que sous l'hypothèse que les variables aléatoires Y1,...,Yk

sont indépendantes et suivent des lois normales de variance respective VI , lavariable aléatoire Q suit une loi du χ2 à k−1 DDL. Sa moyenne est égale à k−1,et donc plus Q tend à prendre des grandes valeurs, plus Q est > k − 1 et plus ε2

tend à être grand. Ainsi, pour un test de niveau 1− α, soit χ2

1−α (k − 1) le 1− αquantile de la loi du χ2 à k − 1 DDL. La règle de décision de ce test appélé testde Cochran est la suivante :

1. Si Q ≤ χ2

1−α (k − 1), alors on accepte l'hypothèse d'homogénéité entreétudes;

2. Si Q > χ2

1−α (k − 1), on retient l'hypothèse d'hétérogénéité entre les études;La littérature révèle que ce test est peu puissant. En plus de la véri�cation de

ce test, nous véri�erons aussi l'hypothèse de normalité (par le test de normalitéde Shapiro-Wilk) des écarts standardisés des e�ets de chaque étude par rapportà l'e�et commun estimé. Pour I = 1,...,k, les écarts standardisés seront fournispar :

φI =YI − β∗

W ∗I

. (3.27)

3.5 Calcul du OR par la méthode de Yusuf et Peto

Lorsque l'événement d'intérêt est observé à 100%, le OR ne peut plus êtreévalué de manière classique. Yusuf et Peto proposent une méthode alternativepour estimer le OR dans ce cas. Pour une étude EI , I = 1,...,k, en plus desnotations qui ont été introduites à la Section 3.4, désignons par :

1. OI,t : la variable aléatoire représentant le total des événements dans legroupe "traité" (OI,c pour le groupe "contrôle") et xI,t la valeur observéede cette variable aléatoire (xI,c pour le groupe "contrôle") ;

2. EI,t : la variable aléatoire représentant le total attendu des événements sousl'hypothèse d'absence d'e�et dans le groupe "traité" ;

3. VI,d : la variance de la di�érence OI,t − EI,t ;OI,t et OI,c sont ce que l'on a appelé précédemment XI,t et XI,c, respectivement.

Une estimation du nombre attendu d'événements (dans le cas où le traitementne produit aucun e�et) dans le groupe "traité" pour l'étude I est :

eI,t =NI,t × (xI,t + xI,c)

(NI,t +NI,c). (3.28)


Méthodologie 35

Une estimation de la variance de la di�érence OI,t − EI,t vaut :

vI,d =NI,c ×NI,t × (xI,t + xI,c)× (NI,t +NI,c − xI,t − xI,c)

(NI,t +NI,t)2 × (NI,t +NI,c − 1)

. (3.29)

Dans le cadre de cette méthode, l'estimateur β de log(ORI) vaut :k∑

I=1

(OI,t − EI,t)

/k∑

i=1

VI,d , (3.30)

d'écart-type :s = 1

/√k∑

i=1

VI,d .

En supposant que β suit une loi approximativement normale, l'intervalle decon�ance (de niveau 95%) de l'ORI est évalué de la même manière qu'à la Section2.4.2, en remplaçant β∗ par β, et σ par s.

Par la suite, nous considérerons une série de données pour laquelle nous cher-cherons à expliquer les réponses aux traitements. Le choix ici dépendra de la tailleconsidérée et du traitement qui y a été évalué. La méthodologie que nous allonsappliquer ici sera valable pour toute autre série de données. La variable principaleest la réponse au traitement, les covariables sont les autres variables qui ont étéretenues sur les patients inclus dans l'essai.

3.6 Méthodologie de prise en compte des cova-riables

1. Suppression des observations correspondant aux PDV, aux exclus et auxpatients à traitement abusif : analyse "per protocol" telle que recommandéepar l'OMS. Par ailleurs, ils seront introduits dans les analyses comme deséchecs au traitement.

2. Estimation des valeurs manquantes par un algorithme qui consiste à faireune régression linéaire multiple avec comme variable principale la variablepossédant les valeurs manquantes et comme variables explicatives celles quisont complètement observées. Les variables à coe�cients signi�catifs sontensuite prises en compte de nouveau dans une régression lineaire. Les valeursprédites par cette dernière régression sont ensuite imputées aux variablesnon complètement observées, variables prédites auxquelles sont ajoutées lescomposantes d'une variable aléatoire normale dont la moyenne est 0 et la


Méthodologie 36

variance celle des résidus du dernier modèle à coe�cients signi�catifs [18].C'est dire que : si yj(avec j = 2,...,p; p le nombre de variables explicatives)est la variable possédant les valeurs manquantes, alors on régresse yj sur lesvariables y1,...,yj−1.

3. Analyses descriptives.4. Comparaison des traitements à l'aide d'une analyse des courbes de survie.5. Analyse de la régression avec prise en compte des co-variables.

(a) D'abord le choix d'un modèle et hypothèses Notre choix repose icisur le modèle GLM (Generalized Linear Model) car les réponses auxtraitement sont des réponses binaires dans le cadre des données quenous allons considérer au chapitre 4.

(b) Une analyse bivariée et multi variée.(c) Ecriture du modèle.

Ici on conclura sur la signi�cativité d'un paramètre au seuil de 5%.

3.7 Technique de validation croisée par paquets

Les étapes de cet algorithme sont décrites au chapitre 4. Cette techniquepermettra d'estimer le taux de prédiction du modèle construit.

3.8 Analyse de la variance à un facteur

Elle est communément appélée anova. Le but de cette analyse est de comparerplus de deux moyennes de la population considérée qui peut être un groupe depatients ayant reçu un médicament bien précis. L'anova à t niveaux (ou modalités)est une technique permettant de déterminer s'il existe une di�érence signi�cativeentre les t niveaux. Cette méthode va nous permettre d'étudier l'e�et du facteurtraitement sur une variable réponse.

Le modèleLa structure de variance des observations (pour une anova de modèle = situationoù on a un facteur contrôle) :

yir = ν + αi + εir,

où :1. i = 1,...,t est le nombre de niveaux du facteur traitement A;2. r = ni : le nombre de répétitions de la modalité i du facteur traitement A;


Méthodologie 37

3. ν : la moyenne parmétrique de la population statistique;4. αi : l'e�et du facteur contrôle A sur l'observation : écart �xe du groupe i par

rapport à la moyenne ν ;5. εir : une �uctuation aléatoire de la valeur yir sous forme d'une variable

aléatoire, indépendante, distribuée normalement, de moyenne ν = 0 et devariance σ2 .

Test des hypothèsesLes hypothèses à tester sont les suivantes :1. H0 : le facteur A n'a aucun e�et sur les résultats i.e :

H0 : ν1. = ν2. = ... = νi. = νt. ;où νi.est l'e�et moyen produit par la modalité i du facteur A.L'hypothèse contraire est :

2. H1 : le facteur A a un e�et sur les résultats, i.e qu'au moins une moyenneνi. n'est pas égale aux autres :

H1 : ∃ (i,j) �νi. 6= νj. .Le test (encore appélé test de comparaison multiple) consiste à calculer le

rappport :

F =

(n− t

t− 1

) t∑i=1

ni (νi. − y)2

t∑i=1

ni∑r=1

(yir − νi.)2

, (3.31)

dont la loi de probabilité sous H0 est la loi de Fisher-Snedeccor à (t − 1, n − t)

DDL. Avec :1. n le nombre total d'observations ;2. νi. = 1

ni

ni∑r=1

yir, un estimateur de la moyenne νi. de la modalité i du facteurA (avec i = 1,...,t);

3. y = 1n

t∑i=1

ni∑j=1

yir, un estimateur de la moyenne des observations yir.

Il peut arriver qu'on ait un plan équilibré, i.e : ∀i = 1,...,t ,ni = r, i.e le mêmenombre de répétitions des modalités du facteur contrôle.

Pour un test de niveau 1− α, la règle de décision est la suivante :1. Si F est strictement supérieur à F1−α(t− 1, n− t) (le 1− α quantile de la

loi de Fisher Snedeccor à (t− 1, n− t) DDL), on rejete l'hypothèse nulle ;


Méthodologie 38

2. Si F est inférieur ou égal à F1−α(t−1, n−t), il existe au moins un traitementqui di�ère des autres.

Le test ne nous donne pas lequel des traitements di�ère des autres, pource faire, au cas où H1 est vraie, nous employerons la méthode de comparaisonmultiple de TUKEY implementée dans le logiciel R.

Toutes les analyses seront faites au moyen du logiciel R version 2.3.0 et deMicrosoft EXCEL 2003.


Chapitre 4

Résultats globaux

Le tableau récapitulatif des études se situe en annexe, page 80.

4.1 Taux d'échec aux antipaludiques au Came-roun

Lieux Année Age SUJA Ech. Ech.(%) Borninf(%) Bornsup(%)Eseka 1999 6-54 18 16 88.89 65.10 98.50Bert. 1999 5-67 61 31 50.82 37.70 63.90Dla 1999 7-60 19 14 73.68 48.70 90.90Mar. 2000 6-108 68 11 16.18 12.80 27.10Ndop 2000 4-90 65 50 76.92 64.80 86.52Baf. 2000 7-97 38 30 78.95 70.60 90.45

Ngdré. 2001 4-115 68 26 38.24 26.70 50.80Hév. 2001 5-80 33 24 72.73 54.50 86.70Gar. 2001 8-105 67 13 19.40 10.75 30.90

Tab. 4.1 � Prévalence d'échecs à la CQ.

Le Tableau 4.1 montre que la chloroquine n'est plus e�cace au Cameroun.Les taux d'échecs cliniques et parasitologiques excèdent 25 %. Même si Garouaet Maroua ont un taux d'échec inférieur à 25%, La chloroquine est ine�cace dansl'ensemble du pays. Ce résultat a été con�rmé par des tests in vitro évaluant lasensibilité du parasite aux médicaments [3]. Les tranches d'âge sont exprimées enmois.

Les options courantes (jusqu'en 2004 lorsque le Cameroun a o�ciellementadopté la bithérapie artésunate-amodiaquine) pour le traitement du paludisme àP. falciparum chloroquino-résistant incluent l'utilisation de l'amodiaquine et/ou


Résultats globaux 40

de la sulfadoxine-pyriméthamine. Le choix de ces médicaments est basé nonseulement sur leur e�cacité clinique, mais aussi sur leur disponibilité pour lagrande majorité des patients africains. Une administration orale de la quinine estune option alternative généralement réservée aux patients qui ne sont pas "gué-ris" après un traitement à la chloroquine, à l'amodiaquine ou à la sulfadoxine-pyriméthamine [4].

Lieux Année Age TRT SUJA Ech. Ech(%) Borninf(%) Bornsup(%)Ydé. 1999 6-60 AQ 67 9 13.43 6.35 24.00Ydé. 2003 3-60 AQ 63 1 1.59 0.04 8.50Ydé. 2005 6-58 AQ 56 6 10.71 4.05 21.90Baf. 2000 5-115 AQ 66 4 6.06 1.65 14.48Hév. 2001 4-75 AQ 57 2 3.51 0.40 12.10Eséka 1999 5-60 AQ 55 11 20.00 10.40 33.00Gar. 2003 8-106 AQ 57 1 1.75 0.05 9.40Bert. 2003 6-58 AQ 54 2 3.70 0.50 12.75Ydé. 1999 5-60 SP 60 5 8.33 2.80 18.40Ydé. 2003 4-58 SP 61 8 13.11 5.90 24.20Djoum 2001 4-60 SP 61 7 11.48 4.80 22.20Hév. 2001 5-89 SP 61 5 8.20 2.80 18.10Hév. 2004 3-60 SP 54 6 11.11 4.20 22.60

Mandjo 2002 6-63 SP 64 11 17.19 8.90 28.70Gar. 2003 10-108 SP 58 5 8.62 2.90 19.00Bert. 2003 6-58 SP 53 5 9.43 3.20 20.70

Tab. 4.2 � Taux d'échec à la SP et l'AQ.

Les résultats présentés dans la colonne 7 du tableau 4.2 montrent que l'AQet la SP en monothérapie peuvent encore être administrées, car les taux d'échecspour ces médicaments sont tous inférieurs à 25 %.

Lieux Année Age SUJA Ech. Ech.(%) Borninf(%) Bornsup(%)Hévécam 2001 3-119 62 0 0.00 0.00 5.80Garoua 2003 8-106 58 0 0.00 0.00 6.20Bertoua 2003 7-58 56 1 1.79 0.04 9.60Yaoundé 2003 3-60 59 0 0.00 0.00 6.10

Tab. 4.3 � Taux d'échec à la combinaison AQ+SP.



Au regard du Tableau 4.3, le moins que l'on puisse dire est que la combinaisonAQ+SP est e�cace dans les quatre régions concernées.

Le résumé des études par type de thérapie au Cameroun, exprimé comme échecsau traitement, �gure au Tableau 4.4. La médiane, l'intervalle et les percentilessont basés sur le pourcentage des échecs totaux avec au moins 14 jours de suivi.

TRT Année Etudes Médiane Min. Max. 25è PERC. 75è PERC.CQ 1999-2001 9 72.73 16.18 88.89 38.34 76.92AQ 1999-2005 8 4.88 1.59 20.00 3.07 11.39SP 1999-2004 8 10.27 8.20 17.19 8.54 11.89

AQ+SP 2001-2003 4 0.00 0.00 1.79 0.00 0.00Tab. 4.4 � Résumé des études en termes d'échecs.

Le Cameroun est l'un des pays africains qui, à partir de 2004, a décidé dechanger sa politique de lutte contre le paludisme [6] au moyen d'une nouvellecombinaison à base d'artémisinine, principalement l'artésunate, soit AQ + ARS.Ce dernier produit a été combiné à la SP également. La durée d'étude est de 28jours. Le Tableau 4.5 montre que la bithérapie ARS+AQ est très e�cace à Maroua(Mar.), pour 58 sujets analysés, par rapport à Yaoundé (Ydé.) où apparaissentdéjà des échecs.

TRT Lieux Année Age SUJA Ech. Ech.(%) Borninf(%) Bornsup(%)ARS+AQ Ydé. 2005 6-58 53 10 18.87 9.45 32.00ARS+SP Ydé. 2005 6-60 57 7 12.28 5.10 23.70ARS+AQ Mar. 2005 7-660 58 0 0.00 0.00 6.10

Tab. 4.5 � Taux d'échec à l'Artésunate (ARS) et traitements standards.

4.2 Agglomération des études et recherche des pointscommuns

Pour cette partie, nous nous intéressons uniquement aux études qui possèdent2 à 3 bras de traitement). Ici, la durée de suivi sera limitée à 14 jours.



4.2.1 Recherche d'un e�et commun entre les études à l'amo-diaquine (AQ) et la sulfadoxine-pyriméthamine (SP).

Etudes comparant l'amodiaquine (prise comme groupe "traité") à la sulfadoxine-pyriméthamine (prise comme groupe "contrôle").

Evénement d'intérêt : "réponse parasitologique et clinique adéquate ". Lesvariables ORI , YI , WI , XI,t, NI,t, XI,c, NI,c sont dé�nies dans le chapitre 3,Section 3.4.

ORI Critère V ar(YI) Poids(YI)

AQ SP YI = log(ORI) VI WI =1

VI

WIYI

Etudes(J14) XI,t NI,t XI,c NI,c

Hév.(2001) 58 61 62 62Bert.(2003) 52 54 48 53 2.71 1.00 0.74 1.35 1.35Gar.(2003) 56 57 53 58 5.28 1.66 1.24 0.81 1.35Ydé.(2003) 62 63 53 61 9.36 2.24 1.16 0.86 1.93

Total 228 235 216 234 2.71 3.02 4.62Tab. 4.6 � Estimation d'un rapport de cote OR commun.

Abréviations : Hév.=Hévécam, Bert.=Bertoua, Gar.=Garoua, Ydé=Yaoundé.

Remarquons ici qu'à Hévécam(2001), xI,c=NI,c, ainsi par la méthode de Der-Simonian et Laird, le Odds ratio ne pourra pas être calculé. Par conséquent cetteétude sera omise. Grâce aux techniques de la méta-analyse à e�et aléatoire im-plementées dans le logiciel R et qui se retrouvent dans le package "rmeta", nousobtenons les résultats suivants : pour cette étude, le résumé (qui est encore l'e�etcommun Eca) du OR (4.61; 99% IC [1.05 - 20.3]) nous montre que l'amodiaquineest plus e�cace à J14 que la SP. Cette conclusion est aussi valable au regard duOR (4.61 ; 95% IC [1.49-14.26]).

Le test de Cochran in�rme l'hypothèse selon laquelle il existe une di�érencesigni�cative entre les études (p−value = 0.66) . La quantité Q=0.83 est inférieureà au 1 − α quantile de la loi du X 2 à 2 DDL, qui vaut 5.99 (con�rmation del'hypothèse d'homogénéité). Ici la variabilité inter-études ε2 = 0. La nouvellepondération W ∗

I se résume à WI . C'est l'une des raisons pour lesquelles la partiespéci�que avec la nouvelle pondération W ∗

I n'a pas été présentée au Tableau 4.6.



Alors l'e�et commun estimé est encore celui de la méthode à e�et �xe où onsuppose à priori une homogénéité entre études.

Comme le test de Cochran est peu puissant [9], nous allons à présent véri�erl'hypothèse de normalité des répartitions des écarts standardisés φi des e�ets dechaque étude par rapport à l'e�et commun estimé par le modèle supposé a�n deconclure sur une homogénéité ou une hétérogénéité entre études. Cette véri�cationrévèle qu'au seuil de 5%, ces écarts suivent une loi normale (p − value = 0.92).Véri�cation faite au moyen du test de normalité de Shapiro-Wilk.

Pour cette partie tel que le con�rme l'e�et commun estimé, l'AQ est plus e�caceà J14 que la SP en ce qui concerne l'élimination de la parasitémie et la baisse dela température. Le fait de n'avoir pas détecté une hétérogénéité peut être dû à lafaible taille des études agglomérées.

Si nous incluons les perdus de vue dans l'analyse, c'est-à-dire qu'on les considèrecomme étant des échecs, alors l'estimateur de l'e�et commun par la méthode deDerSimonian et Laird devient 2.59 (99% IC [0.86-7.80]), aucune variabilité (c'està dire ε2

= 0) ne se produit entre ces études (ou encore que la composante inter-essai de la variabilité est négligeable) et l'hypothèse d'homogénéité est encorevéri�ée car p − value = 0.44 . Cependant, il n'y a pas de di�érence signi�cativeentre les deux médicaments, c'est-à-dire que l'e�et de l'AQ est non signi�catif parrapport à la SP et vice versa.

Notons quand même que le fait de considérer les perdus de vue comme deséchecs introduit en quelque sorte un biais dans l'analyse car, être PDV ne signi�epas que le médicament n'est pas e�cace. Un malade peut être PDV parce quele parent n'est pas satisfait du traitement (par exemple, lorsque l'enquêteur ad-ministre la CQ), ou que le parent a un déplacement urgent à faire au village parexemple. Très rarement, il peut même arriver que le patient soit décédé, dans laplupart des cas suite à une cause autre que le paludisme. D'autre part, la priseen compte des perdus de vue amène à faire une analyse en intention de traiter.

Visualisation des résultats de la méta analyse AQ vs SP.Sur le graphique (Figure 4.1), �gurent les résultats de la méta analyse ef-

fectuée plus haut. Les barres horizontales au milieu desquelles sont présents despetits rectangles représentent les intervalles de con�ance des e�ets de chaqueétude, représentée en ordonnée. L'axe des abscisses correspond au critère étudié



Fig. 4.1 � Visualisation des résultats de la méta-analyse

(Odds-ratio). De plus, les intervalles de con�ance sont ceux de la méthode à e�etaléatoire et sont pris à 99% [8]. La taille du symbole représentant l'e�et peut êtreproportionnelle à la taille des études [8].

L'intervalle de con�ance de l'étude à Hévécam 2001 n'apparaît pas, car le ORn'a pas pu être évalué. Le calcul avec la méthode de DSL fournit un OR in�ni,par conséquent sa variance n'a pas pu être évaluée.

La ligne verticale en pointillé correspond à l'absence d'e�et (c'est-à-dire lorsque1.00 est dans l'intervalle de con�ance), ce qui permet d'en déduire la signi�cativitépour chaque étude et pour l'e�et commun selon que l'intervalle de con�ance coupeou ne coupe pas cette ligne. L'intervalle de con�ance de l'e�et commun estimé nepeut qu'être plus étroit que les intervalles de con�ance des études ayant contribuéà cette estimation [8].

En conclusion, cette méta-analyse à e�et aléatoire suggère que, par rapportà la SP, on peut recommander l'utilisation de l'amodiaquine pour le traitementdu paludisme non compliqué.



4.2.2 Comparaison entre AQ+SP et l'AQ.Ici nous allons juste comparer les proportions dans les deux groupes à l'aide

du odds ratio évalué par la méthode de Yusuf et Péto [8]. Le Tableau 4.7 présenteles e�ectifs des sujets analysés à Jour 14 dans les trois bras de traitement.

SP+AQ AQ SPEtudes(J14) Obs. Total Obs. Total Obs. TotalHévécam2001 62 62 58 61 62 62Bertoua2003 55 56 52 54 48 53Garoua2003 58 58 56 57 53 58Yaoundé2003 59 59 62 63 53 61

Totaux 234 235 228 235 216 234Tab. 4.7 � E�ectifs des sujets à l'AQ, SP et AQ+SP

Obs. désigne le nombre d'individus ayant présentés l'événement d'intérêt.C'est le nombre d'observations OI,t ou OI,c selon que l'on est dans le groupe"traité" ou "contrôle".

Total est le nombre total d'individus analysés à Jour 14 (horsmis les perdusde vue). Il correspond à NI,t ou NI,c selon que l'on est dans le groupe AQ+SP ouAQ.

Quatre études ont été faites au Cameroun avec au total 235 patients à l'AQ+SPet 235 patients à l'AQ. A Jour 14, le taux de réponse clinique et parasitologiqueadéquate à l'AQ+SP est de 99.6% contre 97.0% à l'AQ. Malgré la taille desétudes, le taux de réponse clinique et parasitologique adéquate est resté non sta-tistiquement di�érent à 99.6% et 97.0% au regard du OR (99% IC) qui est de4.58 (0.73-28.81). Cependant, au niveau de 95%, il existe une di�érence signi�ca-tive entre ces deux médicaments (OR 4.58 ; 95% IC [1.13-28.81]) c'est à dire quel'addition de la SP à l'AQ a un e�et signi�catif.

Par ailleurs, si nous incluons les perdus de vue comme des cas d'échec dansune méta analyse à e�et aléatoire, cette di�érence sera une fois de plus nonsigni�cative, car le OR (99% IC) est de 0.86 (0.06-11.72).

4.2.3 Comparaison entre AQ+SP et SP.De même que dans la Section 3.3.2, quatre études ont été agglomérées, au total

469 patients, soit 235 à l'AQ+SP et 234 à la SP ont été analysés à Jour 14. Le



taux de réponse clinique et parasitologique adéquate di�ère signi�cativement à99.6% et 93.3%, respectivement (OR = 6.46 [1.93-21.60]). L'inclusion des perdusde vue dans une méta analyse à e�et aléatoire conduit à un e�et commun nonsigni�catif : OR (1.9; 99% IC [0.72-5.02]), pour la visualisation graphique (voirFigure 4.2). Les résultats obtenus dans les sections 3.3.2 et 3.3.3 viennent enquelque sorte con�rmer ceux qui avaient été obtenus en [4], résultats selon lesquelsla combinaison AQ+SP serait plus e�cace que l'AQ et la SP en monothérapie.

Fig. 4.2 � Méta-analyse AQ+SP vs SP.

4.2.4 Comparaison multiple entre les trois groupes de trai-tement suivants : ARS+AQ, AQ, ARS+SP.

Evénement d'intérêt : succès parasitologique et clinique à J28. LeOR est calculé par la méthode de Yusuf et Peto.

La première et la dernière colonne du Tableau 4.8 sont les proportions à compa-rer grâce au odds ratio (OR). La variableX1 (respectivementX2) est le nombre desujets ayant présenté l'événement d'intérêt dans le groupe 1 (respectivement dansle groupe 2), N1 (N2) le nombre total de sujets dans le groupe 1(respectivementdans le groupe 2). Prop.I (prop.II) est le taux de succès thérapeutique dans legroupe 1 (respectivement le groupe 2). Les deux dernières colonnes révèlent qu'il



1er groupe 2e groupeProp.I(%) X1 N1 X2 N2 Prop.II(%) OR IC(95%)

AQ+ARS AQ81.13 43 53 50 56 89.29 0.52 0.18 1.51

AQ+ARS ARS+SP81.13 43 53 50 57 87.72 0.61 0.22 1.70

ARS+SP AQ87.72 50 57 50 56 89.29 0.86 0.27 2.71

Tab. 4.8 � Tableau de comparaison.

n'y a pas de di�érence signi�cative entre l'un et l'autre des traitements comparéscar 1.00 appartient aux trois intervalles de con�ance.

4.3 Analyse de la variance

Dans cette section, nous nous proposons de comparer les trois médicaments sui-vants : l'amodiaquine (AQ), la sulfadoxine-pyriméthamine (SP) et la combinaisonAQ+SP. Ces trois médicaments ont été évalués dans quatre lieux d' études. Laréponse est le nombre d'individus avec une réponse clinique et parasitologiqueadéquate. Nous utiliserons les données fournies dans le Tableau 4.9. L'objectifde cette partie est d'évaluer l'e�et moyen du facteur traitement sur la variableréponse (variable dépendante) qui est l'e�ectif des patients avec RCPA.

TRT Hévécam2001 Bertoua2003 Garoua2003 Yaoundé2003AQ 0.95 0.96 0.98 0.98SP 1.00 0.90 0.91 0.86

AQ+SP 1.00 1.00 1.00 1.00Tab. 4.9 � RCPA dans quatre lieux d'études.

AQ SP AQ+SP0.97 0.92 1.00

Tab. 4.10 � Proportion moyenne des RCPA.

Les résultats de l'analyse de la variance présentés au Tableau 4.11 révèlentqu'il existe une di�érence signi�cative entre les moyennes des trois traitements.



DDL Sum Sq Mean Sq F − value Pr(>F)TRT 2 0.0123 0.0061 4.8537 0.0371 *

Residuals 9 0.0114 0.0012Tab. 4.11 � Résultats de l'analyse de la variance.

Un test de comparaison multiple (test de TUKEY ), fait ressortir une di�é-rence entre la SP et la combinaison AQ+SP. Cette di�érence peut être visualiséeà la Figure 4.3. Une stratégie thérapeutique serait de réserver la SP pour le trai-tement péventif intermittent (TPI) chez les femmes enceintes, a�n qu'elle gardeson e�cacité.

Fig. 4.3 � Di�érence des moyennes entre les traitements.


Chapitre 5

Prise en compte des covariables

Dans ce chapitre, nous allons prendre en considération les variables receuilliespendant l'étude. La méthodologie sera appliquée à une seule série de donnée,laquelle méthodologie est applicable pour toutes les autres séries de données. Cecidit, nous allons considérer la série de données avec la nouvelle thérapie artésunate.Les données sont celles recueillies à Yaoundé en 2005 chez des enfants dont l'âgeest compris entre 0 et 5 ans. Nous nous proposons de déterminer les variables quiin�uencent la réponse thérapeutique.

5.1 Modèle logistique

La variable réponse Y dans ce cas est une variable binaire c'est-à-dire à valeursdans {0,1}. Nous avons ainsi un mélange de deux populations : celle pour laquelle(Y = 0) et celle pour laquelle (Y = 1). Tous les cas d'échec ont été codés en0 et les cas de succès en 1. On posera X = (X1,...,Xp) où X1,...,Xp, seront lesco-variables recueillies sur les patients inclus dans l'essai.

5.1.1 Motivation du modèle logistiqueOn a la fonction logit dé�nie de la manière suvante :

Logit : ]0,1[ −→ ]−∞,+∞[ qui à p 7→ log

(p

1− p

).

C'est une bijection strictement croissante de ]0,1[ sur ]−∞,+∞[. Sa bijectionréciproque est la fonction :

F : ]−∞,+∞[ −→ ]0,1[ qui à s 7−→ 1

1 + exp(−s).

F est appelée la fonction logistique.


Prise en compte des covariables 50

Hypothèse de base :Logit(Pr(Y = 1 /X) ) = β0 +Xβt + ε,

où : ε est une �uctuation aléatoire; β0 ∈ R, β = (β1,...,βp) ∈ Rp sont lesparamètres à estimer à partir de notre ensemble d'apprentissage :

X1 = x1 ∈ Rp; Y1 = y1 ∈ {0,1}......

Xn = xn ∈ Rp; Yn = yn ∈ {0,1}

= A

p+ 1 est le nombre de paramètres du modèle.X est le vecteur 1× p de covariables = (X1,...,Xp).

5.1.2 Intérêt du modèle : correspondance avec l'ORPour un événement A et une probabilité Pr, la cote est donnée par :

(A)= Pr(A)

1− Pr(A).

Dans le modèle logistique avec Y comme variable principale et xj, une réalisa-tion de la variable aléatoire Xj (avec j = 1,...,p), on a :

cot e (Y = 1/..., Xj = xj + 1,...)

cot e (Y = 1/..., Xj = xj,...)= exp(βj),

qui est le rapport des cotes pour la variable Xj lorsqu'elle augmente de 1.

Considérons le modèle avec une seule variable explicative X, dichotomique ;soit :

P1 = Pr (Y = 1/X = 1) et P0 = Pr (Y = 1/X = 0),alors :

OR =P1/(1− P1)

P0/(1− P0)= exp(β) (5.1)

En e�et :log(OR) = log

[P1/ (1− P1)

P0/ (1− P0)

]= log

(P1

1− P1

)− log

(P0

1− P0

)Il s'ensuit que :

log(OR) = log it (P1)− log it(P0) = (β0 + β)− β0 = β.D'où 5.1.



5.2 Estimation des paramètres dans le modèle lo-gistique à deux classes

Di�culté :La variable aléatoire Pr (Y = 1/X) est non observée. C'est la probabilité de

"guérir" connaissant (X1,...,Xp).

Approche :

Conditionnellement à X observé, la variable aléatoire Y suit une loi de Ber-nouilli de paramètre :

PX = h (X) = Pr (Y = 1/X) qui est la probabilité d'avoir un succès théra-peutique connaissant le vecteur de covariables X.

Pour un individu i (i = 1,...,n), on a :Pr (Yi = yi /X i = xi) = h (xi)

yi [1− h (xi)]1−yi ;

où Yi est la v.a Y sur l'individu numéro i et X i est la v.a X sur l'individu numéroi.

Soit :VA(β,β0) = Pr(Y1 = y1, Y2 = y2,..., Yn = yn/X1 = x1, X2 = x2,..., Xn = xn),

la vraisemblance des valeurs observées de Y conditionnellement aux valeurs ob-servées de X sur les individus de l'échantillon d'apprentissage A.

Si on suppose une indépendance entre ces individus, il vient que :VA(β0,β) =

n∏i=1

Pr (Yi = yi /X i = xi).

Or :Pr (Yi = yi /X i = xi) = [h(xi)/(1− h(xi))]

yi [1− h(xi)]

= [h (xi)]yi [1− h (xi)]

1−yi

= exp (yilogit[h(xi)]) [1− h(xi)] . (5.2)

D'où :VA (β0,β) =

n∏i=1

{exp (yilogit(h(xi)) [1− h(xi)]} . (5.3)

Ceci entraîne que :log (VA (β,β0)) =

n∑i=1

{yilogit[h(xi)] + log[1− h(xi)]}



=n∑

i=1

[yi (β0 + xiβt)− log(1 + exp(β0 + xiβ

t)].

On estime alors (β0 ∈ R, β ∈ Rp) par les valeurs β0 = β0 ∈ R, β = β ∈ Rp quimaximisent la log-vraisemblance conditionnelle log(VA(β0,β)). Ces estimationsseront retrouvés grâce à un algorithme numérique implementé dans le logiciel R :la fonction glm. L'objectif ici sera de déterminer un modèle expliquant les réponsesà partir des covariables pour la série de données considérée en fournissant uneestimation de la probabilité π(X) = Pr (Y = 1/X) . Estimation qui sera donnéepar :

π(X) =1

1 + exp[−(β0 +Xβt

)] .5.3 Analyse descriptive des données

Nous allons faire ici une analyse "per protocol" qui consiste en une suppressiondes observations correspondant aux perdus de vue et aux exclus. Il s'agira dedonner les di�érents indicateurs empiriques pour les variables : moyenne, l'écart-type, la fréquence, la médiane, les e�ectifs. Les analyses portent sur une durée de28 jours.

1. E�ectif (pourcentage) des inclus et des suivis par groupe de trai-tement (Tableau 5.1).

AQ ARS+AQ ARS+SP TotalInclusJ0 64 60 61 185

Exclus/PDV (J1-J14) n (%) 3 (4.7%) 3 (5.0%) 3 (4.9%) 9 (4.9%)Analysés à J14 61 57 58 177

Exclus/PDV (J15-J28) n (%) 5 (8.2%) 4 (7.0%) 1 (1.7%) 10 (5.6%)Total PDV n (%) 8 (12.5%) 7 (11.7%) 4 (6.6%) 19 (10.3%)Analysés à J28 56 53 57 166Tab. 5.1 � Sujets inclus et suivis par groupe de traitement.

De ce tableau, il ressort que (19) 10.3% des patients sont perdus de vue àJ28 pour des raisons multiples. Un e�ectif de 166 sujets va donc faire l'objetdes prochaines analyses. Le nombre n désigne l'e�ectif des sujets.

2. Caractéristiques des patients à l'inclusion par groupes de traite-ment (Tableau 5.2).



Caractéristiques Paramètres AQ ARS+AQ ARS+SPAge (mois) Extrêmes 6-58 6-58 6-60Température Moyenne (SD) 39.0 (0.75) 38.9 (0.66) 39.1 (0.81)rectale (◦C) Extrêmes 38.0-40.9 38.0-40.8 38.0-40.9Densité

parasitaire Médiane 25 500 41 500 41 000(parasite/µl de sang) Extrêmes 2100-250 000 2000-225 000 2050-220 000Hématocrite ( %) Moyenne (SD) 27.2 (4.9) 28.5 (6.2) 27.4 (5.3)

Extrêmes 15-35 15-40 15-38Tab. 5.2 � Patients et caractéristiques à J0.

On retient quand même du tableau 5.2 qu'à Yaoundé en 2005, tous lesenfants ont été inclus sur la base d'une température rectale de 38◦C etd'une densité parasitaire de 2 000 parasites asexués par microlitre de sang.Tous avaient à l'inclusion un pourcentage d'hématies de 15%.

3. Caractéristiques des patients à J28 par groupe de traitement (Ta-bleau 5.3).Caractéristiques Paramètres AQ ARS+AQ ARS+SP

Age(mois) Extrêmes 6-58 6-58 6-60Température Moyenne (SD) 37.1 (0.5) 37.2 (0.5) 37.0 (0.9)rectale (◦C) Extrêmes 36.0-38.0 36.0-38.7 36.0-37.9Densité Pourcentage

parasitaire des patients avec 10.7% 18.7% 12.3%(parasite/µl de sang) parasitémieHématocrite (%) Moyenne (SD) 33.2 (2.9) 33.4 (4.3) 34.0 (2.8)

Extrêmes 26-39 24-40 27-40Tab. 5.3 � Patients et caractéristiques à J28

On constate donc une amélioration du taux d'hémoglobine par rapport aujour 0. Ici, nous nous sommes intéressés uniquement à la proportion despatients (enfants de 0 à 5 ans) qui ont encore des parasites dans le sang à la�n du suivi, car si nous venions à prendre la médiane et les extrêmes commeprécédemment, nous aurions eu une médiane de zéro par endroits, ce quine serait pas descriptif. Chaque proportion est déterminée en fonction del'e�ectif dans chaque groupe de traitement.

4. Distribution des réponses aux traitements par groupes (Tableau5.4)



AQ ARS+AQ ARS+SP TotalAnalysés à J28 56 (33.7%) 53 (32.0%) 57 (34.3%) 166 (100%)

RCPA 50 (35.0%) 43 (30.1%) 50 (35.0%) 143 (100%)ECT 4 (26.6%) 7 (50%) 3 (21.4%) 14 (100%)EPT 2 (22.2%) 3 (33.3%) 4 (44.4%) 9 (100%)ETP 0 (00.0%) 0 (00.0%) 0 (00.0%) 0 (00.0%)

Tab. 5.4 � Réponse par groupe de Traitement.

Chaque pourcentage du tableau 5.4 est calculé suivant l'e�ectif total dansune modalité de réponse. Il y a eu en tout 143 (86.14% des sujets analysés)enfants avec une réponses clinique et parasitologique adéquate à J28 c'est àdire une disparition complète de la parasitémie et une température rectaleen dessous de 38◦C.

5. Evolution de la densité parasitaire par groupe ( Tableau 5.5)

AQ ARS+AQ ARS+SP TotalE�ectif (% densité parasitaire J0) 56 (33.7%) 53 (32.0%) 57 (34.3%) 166 (100%)E�ectif (% densité parasitaire J2) 40 (33.3%) 40 (33.3%) 40 (33.3%) 120 (100%)E�ectif (% densité parasitaire J3) 8 (33.3%) 8 (33.3%) 8 (33.3%) 24 (100%)E�ectif (% densité parasitaire J7) 2 (33.3%) 2 (33.3%) 2 (33.3%) 6 (100%)E�ectif (% densité parasitaire J14) 0 (00.0%) 0 (00.0%) 0 (00.0%) 0 (0.00%)E�ectif (% densité parasitaire J28) 6 (26.1%) 10 (43.5%) 7 (30.4%) 23 (100%)

Tab. 5.5 � Evolution de la densité parasitaire

23 (13.86% des sujets analysés) patients ont encore : soit des parasitessanguins, soit une température supérieure ou égale à 38◦C. Pour cette étude,il n'y a eu aucun échec thérapeutique précoce. Si la durée du suivi ici étaitde 14 jours, alors les trois schémas thérapeutiques seraient e�caces. Parailleurs, entre J14 et J28, il y a un phénomène qui se produit : celui de larecrudescence des plasmodies ou bien celui des réinfections. Une recrudes-cence de l'infection à P. falciparum consiste en la réapparition des stadesintraérythrocytaires, après une disparation initiale des parasites du sang,suite à une e�cacité partielle d'un médicament.



5.3.1 Comparaison des courbes de survieNous nous proposons dans cette dernière partie de l'analyse d'inclure lesperdus de vue et de comparer les traitements à l'aide d'une analyse descourbes de survie. Nous dé�nissons ici comme censure tous ceux pour quil'événement d'intérêt n'est pas observé à la �n du suivi, de même serontcensurés tous les patients perdus de vue. L'événement d'intérêt est " lesuccès parasitologique". Le graphique 5.1 illustre l'évolution de la densitéparasitaire pendant les jours d'évaluation. En abscisses, nous avons les joursd'évaluation, et en ordonnées la proportion des patients avec parasitémie.

Fig. 5.1 � Courbes de survie de Kaplan-Meier (temps de disparition de la para-sitémie)

Un test du LOG−RANK (test d'égalité des fonctions de risque cumuléde succès thérapeutiques dans les di�érents groupes) nous montre qu'il n'ya pas de di�érence signi�cative entre les trois schémas thérapeutiques (p−value = 0.39).

6. Un regard sur la température moyenne générale.



TJ0 TJ1 TJ2 TJ3 TJ7 TJ14 TJ28Moy 39.02 37.23 36.97 36.84 37.03 37.09 37.11

Borninf 38.91 37.11 36.89 36.78 36.95 37.00 37.02Bornsup 39.14 37.34 37.05 36.91 37.10 37.20 37.20

Tab. 5.6 � Température moyenne générale des patients.

La courbe moyenne de température est représentée sur le graphique 5.2 etles valeurs �gurent au Tableau 5.6.

Fig. 5.2 � Courbe de l'évolution de la température moyenne générale.

7. Un regard sur la température des échecs.

La courbe moyenne de température des échecs est représentée sur la Fi-gure 5.3 et les valeurs dans le Tableau 5.7.

TJ0 TJ1 TJ2 TJ3 TJ7 TJ14 TJ28Moy 38.97 37.23 37.03 36.85 36.98 36.87 37.56

Borninf 38.64 36.90 36.83 36.68 36.70 36.31 37.26Bornsup 39.30 37.57 37.22 37.02 37.26 37.42 37.86

Tab. 5.7 � Température moyennes des échecs



Fig. 5.3 � Courbe de l'évolution de la température moyenne des échecs.

Une superposition des trois courbes c'est-à-dire la température moyennegénérale, celle des échecs et celle des RCPA est visualisée sur la �gure 5.4.En abscisses sont portés les jours d'évaluation et, en ordonnées, les tempé-ratures. Le chi�re 1 en abscisses correspond à J0 (début du traitement) et,7 correspond à Jour 28 (�n du suivi).

Au regard de la �gure 5.4, le moins que l'on puisse dire est que, la tempé-rature décroît considérablement entre jour 0 (J1) et jour 1 (J2). De mêmeentre jour 1 (J2) et jour 3 (J4), mais ici la courbe des échecs domine les deuxautres : on pourrait penser aux tentatives d'échecs thérapeutiques précoces.Elle a une allure monotone par intervalles de temps.

L'augmentation de la température des échecs, surtout les jours 14 (J6) etjour 28 (J7) traduit des cas de réinfestations survenues entretemps et quipeuvent être dues aux nouvelles piqûres d'un anophèle infesté. Des patientspeuvent ne plus avoir de parasitémie à J14, mais malheureusement l'ont àJ28. Il peut donc y avoir eu une recrudescence de parasitémie ayant commeorigine des parasites sanguins (parasitémie généralement subpatente per-sistant après un traitement incomplet, ou ine�cace, ou persistant au longcours chez des sujets partiellement immuns, i.e l'immunité acquise n'est pasdé�nitive). Les parasitémies subpatentes peuvent être mises en évidence par



Fig. 5.4 � superposition des courbes de températures moyennes.

PCR. Selon [10] une parasitémie subpatente est caractérisée par la présencede parasites dans le sang, mais en nombre insu�sant pour être visibles dansune goutte épaisse lors d'un examen sanguin au microscope.

La présence des symptômes cliniques traduit aussi cette élévation de latempérature des échecs. Ceux-ci sont donc des patients chez qui une résis-tance aux antipaludiques est observée. En e�et, l'échec à un traitement peutre�éter le niveau de résistance de celui-ci. Soit 23 patients au total, c'est-à-dire 13.8% parmi lesquels 15 (9.0%) sont des cas de réinfestation observésentre Jour 14 (J6) et Jour 28 (J7). Plus la durée de l'étude s'allonge, plusles chances pour que la réapparition des plasmodies soit provoquée par uneréinfestation et non par une recrudescence sont grandes [5].

5.4 Analyse bivariée et multivariée

Ici, nous allons étudier le lien entre deux variables qualitatives ainsi que la rela-tion qui pourrait exister entre la réponse à Jour 28 et les variables receuillies pen-dant les jours d'évaluation. Les variables retenues nous permettront de construireun modèle de prédiction, modèle par lequel la probabilité d'avoir un succès thé-rapeutique sera estimée.



5.4.1 Analyse bivariéeTest d'indépendance entre l'âge et le traitement

Fig. 5.5 � Visualisation de la variable AGE.

Une visualisation graphique de la densité des âges nous suggère un regrou-pement en deux classes (�gure 5.5) première classe : [0; 40[ et deuxième classe :[40; 60]. Le test d'indépendance repose sur le test du X 2 de Pearson à 2 DDLdont les hypothèses sont les suivantes :{

H0 : indépendance entre le traitement et l'âgeH1 : dépendance entre l'âge et le traitement

La raison est que la variable TRT a r = 3 modalités et l'âge n'en a que s = 2

d'où [(r− 1)(s− 1)] = 2. Les résultats du test fournissent une p− value de 0.31,ce qui signi�e que la dépendance n'est pas signi�cative et alors l'hypothèse nullen'est pas rejetée.

Dans la suite de notre travail, nous n'avons trouvé aucun intérêt de considérer lavariable AGE comme étant une variable qualitative. La raison est que les données



sont issues des enfants de 0 à 5 ans. Il est préférable de les analyser pour cettedernière classe d'âge uniquement.

5.4.2 Transformation des variablesLes variables DJ0 et AGE seront transformées suivant la procédure box.cox.powers

implémentée dans le logiciel R et se trouvant dans la librairie "car".Pour une variable initiale X, la variable transformée Y est telle que :

Y = fλ (X) =

log(X) si λ = 0Xλ − 1

λsi λ 6= 0

.

Pour revenir aux variables initiales, il su�t de poser :

X =

exp(Y ) si λ = 0

exp(λY + 1

λ) si λ 6= 0

.

Les valeurs de λ pour lesquelles la transformation sera faite sont les suivantes :λ

AGE 0.404DJ0 0.134

Elles sont les résultats produits par la fonction Box.cox.powers.

Dans la suite, la corrélation s'explique au moyen de la signi�cativité des para-mètres de la régression.

5.4.3 Etude de la corrélation entre les variables à l'inclu-sion.

Corrélation entre les variables à l'inclusion

Il s'agit de TJ0, HJ0, DJ0. Nous avons e�ectué une transformation sur lavariable DJ0, transformation qui la rapprocherait d'une variable normale, ce quien résulté en la variable dj0. Nous avons aussi noté une corrélation deux à deuxentre celles-ci au moyen d'une régression lineaire simple de TJ0 sur les deux autresvariables (les coe�cients de corrélation empiriques sont très faibles). Les résultatsde cette régression sont représentés dans le tableau (5.8).

Les résultats du tableau 5.8 révèlent que, l'augmentation de la température(signe majeur du paludisme) à jour 0 est due à l'intensité des parasites dans lesang. C'est dire aussi que, lorsque l'on a de la �èvre, pour savoir s'il s'agit d'un



Coe�cients: Estimate Std. Error t− value Pr(>|t|)(Intercept) 38.40041 0.29595 129.751 <2×10−16 ***

HJ0 0.02255 0.01049 2.148 0.0332 *Coe�cients: Estimate Std. Error t− value Pr(>|t|)(Intercept) 38.18012 0.27072 141.032 < 2×10−16 ***

dj0 0.03687 0.01156 3.188 0.00172 **Tab. 5.8 � Résultats de la régression de TJ0 sur HJ0 et dj0.

paludisme, il faut faire une goutte épaisse. De plus, la �èvre est due à la quantitéd'hématies présente dans l'organisme du patient.

5.4.4 Etude de la corrélation entre la variable HJ0 et HJ14.1. Etude de l'évolution entre l'hématocrite à jour 0 et l'hématocrite à jour 14.

Approche : un modèle linéaire simple.Variable à expliquer = HJ14 Variable explicative = HJ0, dans le cas pré-sent, cette variable est normale.

Ecriture du modèle HJ14i = b + a ×HJ0i + δi, avec δi qui suit une loinormale de moyenne 0, et de variance σ2 . i = 1,...,n; n étant le nombred'individus à analyser.

Hypothèse à véri�er :Signi�cativité des paramètresNormalité des résidus.

2. Estimation des paramètres du modèle.Paramètres Estimation Std error p− value Borninf Bornsup

b 25.40 1.18 < 2×10−16 23.07 27.70a 0.30 0.04 4.56×10−11 0.22 0.38Tab. 5.9 � Résultats de la régression de HJ14 sur HJ0.

3. Test de normalité des résidus.Les résidus suivent une loi normale au seuil de 5% (p − value = 0.20). Lapart de dispersion de HJ14 expliquée par le modèle est de 22.8%. Il s'agitlà du coe�cient de détermination R2 , le coe�cient de corrélation empiriqueobservé est de 0.48.



Fig. 5.6 � Graphique de la régression de TJ0 sur HJ0 et dj0.



4. Ecriture du modèle avec estimation des paramètres.HJ14 = 25.39 + 0.30×HJ0 (5.4)

C'est-à-dire que pour un patient dont on connaît l'hématocrite à jour 0, onpeut déjà avoir une idée de son hématocrite à jour 14. Mais seulement, lapart de dispersion expliquée par le modèle est très faible.

Une répresentation graphique des résultats de la régression se visualisent sur laFigure 5.7.

Fig. 5.7 � Résultats de la régression de HJ14 sur HJ0.

5.4.5 Etude de la di�érence entre les traitementsNous nous proposons d'étudier l'e�et du traitement par jour de suivi. Pour



J0 J1 J2 J3 J7 J14 J28DJ0 dj2 dj3 dj7 DJ14 DJ28

p− value 0.83 4.78×10−08 0.03 0.138 0.06Tab. 5.10 � Résultats de l'analyse de la variance.

les résultats graphiques de l'analyse de la variance, voir Figure 5.8 pour l'analyseavec dj2 et Figure 5.9 pour l'analyse avec dj3. On se rend aussi compte quel'e�et de la combinaison ARS+AQ diminue de OR = 0.10 par rapport à l'AQ etceci est très hautement signi�catif car 95% IC=[0.03;0.28]. Nous avons aussi notéun e�et du traitement avec ARS+SP par rapport à l'AQ, car OR (0.10 : 95%IC[0.03;0.30]). A J3 et J7, les traitements n'ont aucun e�et même s'ils di�èrentde manière signi�cative.

Fig. 5.8 � Analyse de la variance à J2



Fig. 5.9 � Analyse de la variance à J3



5.4.6 Analyse multivariéeIci, nous considérons comme variable principale la variable binaire Bilan28.

Les résultats de la régression sont ceux d'une régression logistique.1. Le traitement peut-il expliquer la réponse à J28?

Coe�cients: Estimate Std. Error z − value Pr(>|z|)(Intercept) 2.1203 0.4320 4.908 9.22×10−07 ***

TRTARS+AQ -0.6616 0.5567 -1.189 0.235TRTARS+SP -0.1542 0.5912 -0.261 0.794

Tab. 5.11 � Résultats avec traitement.

La réponse à la question posée est non, puisqu'aucune modalité du facteurTRT n'est signi�cative. Par conséquent, la situation d'un patient à la �n dusuivi ne dépend pas uniquement du traitement qu'il a reçu. On peut noterentre autre son immunité clinique qui peut induire l'e�et du traitement.

2. Analyse avec l'âge.

Coe�cients: Estimate Std. Error z − value Pr(>|z|)(Intercept) 1.06089 0.40997 2.588 0.00966 **

AGE 0.02818 0.01408 2.002 0.04530 *Tab. 5.12 � Résultats avec AGE.

L'âge est une variable déterminante de la réponse à J28, car son coe�-cient dans la régression est signi�cative. On se rend compte que, plus l'âgeaugmente, plus on a la chance d'avoir un succès parasitologique; et doncaugmente de 0.02 mois. Notons quand même qu'il s'agit des enfants dontl'âge est compris entre 0 et 5 ans et que l'on se situe dans une zone où latransmission est permanente. C'est la classe d'âge qui pourrait être sensibleaux médicaments par rapport aux classes d'âges supérieurs. La raison estque même dans les communautés où l'immunité acquise est peu importante(comme c'est le cas dans les régions du Nord du Cameroun et dans les sitesurbains), les jeunes enfants de moins de cinq ans présentent souvent uneréponse thérapeutique moins favorable aux antipaludiques que les enfantsâgés de plus de cinq ans et les adultes.

Si on crée une interaction entre l'âge et le traitement dans le but de savoirquel est le traitement qui convient le mieux, alors l'amodiaquine sera notée



comme le traitement auquel les enfants ont une réponse positive par rapportaux autres médicaments (tableau 5.13). Ainsi, cette régression logistique

Coe�cients: Estimate Std. Error z − value Pr(>|z|)(Intercept) 0.97732 0.41926 2.331 0.0198 *

TRTAQ:AGE 0.05354 0.02643 2.025 0.0428 *TRTARS+AQ:AGE 0.02251 0.01708 1.318 0.1875TRTARS+SP:AGE 0.02602 0.01581 1.646 0.0998 .

Tab. 5.13 � Interaction entre AGE et TRT.favorise l'utilisation de l'amodiaquine dans le traitement du paludisme noncompliqué chez les jeunes enfants.

3. Analyse avec les variables recueillies à l'inclusion.

Nous tenons compte de la corrélation qui existe entre ces variables. Le

Coe�cients: Estimate Std. Error z − value Pr(>|z|)(Intercept) -3.29966 12.06157 -0.274 0.7844

TRTARS+AQ -0.73162 0.56717 -1.290 0.1971TRTARS+SP -0.32721 0.60309 -0.543 0.5874

AGE 0.02954 0.01432 2.063 0.0391 *TJ0 0.12048 0.30853 0.391 0.6962

Tab. 5.14 � Variables à J0.

résultat obtenu plus haut avec l'âge se con�rme au regard du Tableau 5.14.L'intérêt d'inclure TJ0 vient du fait que nous voulions donner une signi�-cation une fois de plus à la variable AGE.

4. Analyse avec les variables à J28.

Coe�cients: Estimate Std. Error z − value Pr(>|z|)(Intercept) 51.5244 14.1480 3.642 0.000271 ***

TRTAQ:TJ28 -1.3243 0.3779 -3.505 0.000457 ***TRTARS+AQ:TJ28 -1.3429 0.3777 -3.555 0.000378 ***TRTARS+SP:TJ28 -1.3313 0.3791 -3.512 0.000445 ***

Tab. 5.15 � Variables à J28.



Toutes ces interactions (tableau 5.15) sont très hautement signi�cativesce qui traduit le fait que les réponses aux traitements des patients peuventtrouver leur justi�cation à ce niveau.

5. Inclusion des variables recueillies pendant les évaluations.

Nous allons tenir compte ici de la corrélation qui existe entre variablesétudiées plus haut, de la corrélation entre les températures pendant les jours1, 2, et 3. Nous allons donc faire une analyse avec 10 variables (variablesindépendantes) parmi les 16 variables à notre disposition. Les résultats sontfournis au tableau 5.16. Pour un patient, la réponse au médicament dépend

Coe�cients: Estimate Std. Error z − value Pr(>|z|)(Intercept) 11.70604 28.25819 0.414 0.678689

TRTARS+AQ -1.58123 0.79036 -2.001 0.045430 *TRTARS+SP -0.82561 0.80573 -1.025 0.305519

TJ28 -1.70370 0.46901 -3.633 0.000281 ***HJ0 0.07526 0.05125 1.468 0.142029TJ7 0.87172 0.53101 1.642 0.100670TJ14 0.48513 0.57176 0.848 0.396164age 0.13326 0.11050 1.206 0.227809dj2 0.45023 0.81720 0.551 0.581672dj3 -1.68870 1.29789 -1.301 0.193220dj7 -18.08377 1586.87459 -0.011 0.990908dj0 0.06409 0.05685 1.127 0.259623

Tab. 5.16 � GLM avec variables indépendantes

de sa température à la �n du suivi et ceci est très hautement signi�catif.Le OR = exp(−1.58) = 0.20 devient signi�catif à Jour 28 en faveur del'amodiaquine car IC à 95% est [0.04-0.98]. On a tendance à croire quela bithérapie ARS+AQ n'est pas béné�que pour les patients de Yaoundé àl'heure actuelle. En revanche, au Nord du Cameroun où nous avons distinguédeux classes d'âge, cette bithérapie est e�cace chez les malades appartenantà ces deux classes d'âge.

Par la suite, nous allons retenir certaines variables dans le modèle suivant laprocédure "BACKWARD" (qui consiste à sélectionner une série de sous-modèleset de ne renvoyer que le modèle avec la plus petite information d'Akaiké). Cetteétape permet de considérer le dernier modèle dans la suite des analyses. Pour ce



faire, il faudra transformer les densités parasitaires pendant le suivi (à partir dejour 1) en variables binaires, c'est-à-dire 1 pour " présence de parasites " et 0pour " absence de parasites ". Soulignons aussi que la variable DJ28 correspon-dra dans ce dernier cas à la variable réponse et ne pourra plus être considéréecomme une variable explicative. Puisque nous avons laissé de côté les observationscorrespondantes aux perdus de vue, il s'est avéré que la variable DJ14 contientuniquement des zéros. Cette variable sera également à exclure de l'analyse. VoirTableau 5.17 pour les résultats de la régression. Les mêmes coe�cients que ceux

Coe�cients: Estimate Std. Error z − value Pr(>|z|)(Intercept) 26.37524 22.49974 1.172 0.241098

TRTARS+AQ -1.47995 0.70117 -2.111 0.034800 *TRTARS+SP -0.84652 0.71674 -1.181 0.237575

TJ28 -1.54848 0.43067 -3.596 0.000324 ***HJ0 0.07964 0.04707 1.692 0.090655 .TJ7 0.81140 0.51595 1.573 0.115801dj7 -19.59764 1449.68051 -0.014 0.989214dj0 0.08840 0.05371 1.646 0.099805 .

Tab. 5.17 � Sélection des variables.

décrits précédemment se démarquent. Les variables dj0 et HJ0 tendent vers lasigni�cativité. Il serait aussi intéréssant de considérer toutes les variables qui sesont démarquées précédemment dans une régression logistique; Voir Tableau 5.18

Coe�cients: Estimate Std. Error z − value Pr(>|z|)(Intercept) 55.4765614 14.8356696 3.739 0.000184 ***

TRTAQ:TJ28 -1.4572221 0.3976338 -3.665 0.000248 ***TRTARS+AQ:TJ28 -1.4852233 0.3995061 -3.718 0.000201 ***TRTARS+SP:TJ28 -1.4711987 0.4001714 -3.676 0.000237 ***

HJ0:dj0:age 0.0003001 0.0001233 2.433 0.014987 *Tab. 5.18 � Variables retenues lors des analyses.

Le modèle avec variables ci-dessus (5.18) fournit une deviance résiduelle de111.4 à 161 DDL avec une AIC (information d'Akaiké) de 121.4 comparativementau modèle avec HJ14 qui renvoie une AIC de 122.63. Le test diagnostic du modèlerepose sur la véri�cation de l'hypothèse de normalité des résidus (voir graphique



5.10). Le premier graphique est celui des résidus avec mélange de deux popula-tions (échecs+RCPA); ceux-ci ne suivent pas une loi normale car la p− value dutest de Shapiro est strictement inférieure à 2×10−16 . On note une disparité entreles résidus des échecs thérapeutiques et ceux des RCPA (les deux derniers gra-phiques). nous pensons qu'en aucun moment les residus de ce modèle s'aligneront.Pour palier à ce problème, nous nous proposons de juger le modèle ci-dessus avecle taux de prédiction qui s'obtiendra grâce à la "technique de validation croiséepar paquets".

Fig. 5.10 � Graphique des résidus du modèle.

5.5 Technique de validation croisée par paquets.

Puisque les résidus du modèle avec paramètres ci-dessus ne suivent pas une loinormale (par le test de Shapiro-Wilk), nous avons pensé qu'il serait nécessairede résoudre le problème en termes de prédiction. Nous considérons l'ensembled'apprentissage formé par les variables à coe�cients hautement signi�catifs ci-dessus et nous nous proposons de construire une fonction :



g : Rp −→ {0,1} qu'on pourra utiliser dans le futur pour prédire la valeurde Y pour un individu sur lequel on a observé X . g (X) est un estimateur duprédicteur de Bayes, prédicteur de Y sous l'hypothèse que le modèle logistiquesoit véri�é. Avec les paramètres estimés ci-dessus, il s'écrit : g (X) = 1β0+Xβt>0

Ce prédicteur doit être construit de manière à minimiser l'erreur de prédictionξA (g) = Pr [g (X) 6= Y ].

L'erreur de prédiction observée dans l'échantillon d'apprentissage est donnéepar :

ξA (g) =1

n

n∑i=1

1g(Xi) 6=Yi. (5.5)

Cependant, elle est souvent appelée "erreur apparente", car c'est un estimateuren général trop optimiste de la vraie erreur de prédiction du prédicteur pourl'ensemble de la population.

Une bonne approche pour estimer l'erreur de prédiction est �la technique devalidation croisée par paquets� dont nous énumérons les étapes.

1. Fixer un entier L ∈ {2,...,n}. Pour notre cas particulier, nous avons prisL=5 ;

2. E�ectuer une permutation aléatoire des données d'apprentissage;3. Découper le tableau des données d'apprentissage en L paquets ayant sen-

siblement le même nombre d'éléments : on aura P1,P2,...,PL, avec nk =

card(Pk), k = 1,...,L ;4. Pour k = 1,...,L :

(a) Mettre de coté le paquet Pk;(b) Construire le prédicteur g(Pk) obtenu à partir de l'agglomération des

données dans les L− 1 autres paquets;(c) Calculer le taux d'erreur de prédiction obtenu en appliquant g(Pk) sur

les données de Pk :

ξ(Pk) (g) =1

nk

n∑i=1; i∈Pk

1g(Pk)(Xi) 6=Yi(5.6)

(d) Estimer �nalement l'erreur de prédiction ξ (g) par :

ξ (g) =1

L

L∑k=1

ξ(Pk) (g) (5.7)

c'est-à-dire la moyenne des erreurs obtenues sur les L paquets.



En appliquant cette technique sur les variables dont les coe�cients sontreprésentés au tableau (5.18), une estimation de l'erreur de prédiction ξ (g),est égale à 13.85% , soit une estimation du taux de prédiction de, 1−ξ (g) =

86.15%, ce qui peut être accepté.

Cependant, quand on entre dans les détails, on se rend compte que notreprédicteur a un bon taux de prédiction de la réussite du traitement dansla population (spéci�cité=100% : probabilité que le prédicteur prédise unsuccès thérapeuique chez un patient qui a réèllement une réponse cliniqueet parasitologique adéquate); par contre, est très mauvais dans la prédictiondes échecs (sensiblité=0% : proportion des patients pour qui le prédicteurprédit un échec lorqu'ils le sont en réalité). Néanmoins, ce point négatifpeut être compréhensible en partie du fait du taux de succès du traitement(86%). Donc, le sous échantillon des échecs est en fait de taille très faible(14%). Un prédicteur a du mal à prédire une classe qui a une faible taille.

Si nous nous intéréssons à l'erreur de prédiction dans l'échantillon ob-servé, elle vaut 11%, soit un taux de prédiction de 89%. Nous précisonsqu'il s'agit du taux apparent de prédiction, qui n'est en général pas unbon estimateur du taux de prédiction dans l'ensemble de la population. Lameilleure estimation de ce taux (par validation croisée) vaut 94%. Ce qui lepensons-nous, est plus crédible à l'égard du taux apparent.

Le tableau (5.18) signi�e que pour cette série de données que nous avonsanalysée, les réponses des patients aux médicaments dépendent des di�é-rentes interactions entre la température et les dits médicaments, entre l'âgedes patients, leur densité parasitaire à l'inclusion ainsi que leur hématocriteà J0. Les variables relatives à la prise d'autres médicaments pendant l'étude,à la dose reçue par chaque patient sont des variables qui sont à prendre enconsidération pendant l'étude.


Chapitre 6

Discussion et conclusion

Toutes les études que nous avons analysées l'ont été suivant le protocole del'OMS 2003, ce qui a introduit un biais dans les analyses. Cependant, il fallaitmettre un accent sur la réponse clinique et parasitologique à J28 ce qui n'étaitpas le cas dans les années 1999-2002. La méthode binomiale exacte de Clopper-Pearson qui a servi à l'obtention des intervalles de con�ance des taux d'échec peutêtre utilisée pour calibrer les prochaines études dans lesquelles les tests diagnosticspourront être e�ectués (sensibilité, spéci�cité).

Le nombre d'études que nous avons agglomérées dépend des di�érents schémasthérapeutiques qui avaient été administrés aux patients. Nos résultats montrentqu'aucune hypothèse d'hétérogénéité n'a été véri�ée. Dans certaines situations oùle rapport de cote était incalculable par la méthode de DerSimonian et Laird, nousavons utilisé la méthode à e�et �xe de Yusuf et Peto [8]. Il y a eu une insu�sancede preuve pour certaines études comme celle avec la combinaison ARS+AQ. Ons'attendait à ce que cette combinaison soit plus e�cace que tout autre médica-ment. Une analyse de la variance a pu détecté une di�érence signi�cative entre lestrois schémas thérapeutiques incluant l'artésunate, mais à plutôt donné la faveurà l'amodiaquine lors de la régression logistique. Nous avons de temps en tempsfait une analyse en intention de traiter dans le but de comparer les résultats decette dernière à ceux d'une analyse " per protocol ".

L'un des résultats de cette étude est que, les taux d'échec à la chloroquine sontglobalement très élevés (supérieurs ou égaux à 25%); ce qui vient encore confor-ter le decret rendu publique par le ministère de la santé publique camerounaise,decret portant sur l'arrêt de l'utilisation de la CQ pour le traitement du palu-disme non compliqué. Nos analyses montrent que la SP peut être utilisée pourle traitement du paludisme non compliqué. Une stratégie thérapeutique seraitde la réserver pour le traitement présomptif intermittent (TPI) chez les femmes


Discussion et conclusion 74

enceintes. Une raison serait que : en administrant la SP à la population camerou-naise, on pourrait à la longue observer des cas d'échecs; ce qui pourrait susciterl'arrêt de l'utilisation de ce médicament, utile chez les femmes enceintes. De nosrésultats, il ressort que, l'AQ est encore e�cace (car, sur toute l'étendue du ter-ritoire national, les taux d'échec n'excèdent pas 25%). Dans certaines régions dupays comme Hévécam, Garoua, Bertoua, et Yaoundé, il ressort des résultats desanalyses que : l'amodiaquine est plus e�cace que la sulfadoxine-pyriméthamine.

Même si la bithérapie ARS+AQ ne s'est pas distinguée parmi les traitementsstandard lors des analyses, elle a une place de choix pour le traitement du palu-disme non compliqué au Cameroun. L'une des particularités de l'artésunate estqu'elle agit rapidement et tue les parasites qui résistent aux autres médicaments[15]. Encore faut-il noter que l'analyse avec la fonction glm a montré que ce trai-tement était déterminant dans la réponse à jour 28. De plus, à J2 et J3, l'une desraisons pour lesquelles cette bithérapie di�ère des autres pourrait être : son actionrapide dans l'élimination de la goutte épaisse positive, le retard qu'il occasionnedans l'extension et l'emmergence de la résistance à l'AQ. Les variables qui ont étéretenues avec la fonction glm sont celles qui expliquent le mieux les réponses despatients aux traitements. Pour la série de données que nous avons analysée auchapitre 4, le taux de prédiction du modèle construit à été de 86%, raison pourlaquelle en dépit de la non normalité des résidus, le modèle peut être accepté.Pour les prochaines fois, nous recommandons la prise en compte des variablesliées à la prise d'autres médicaments pendant l'étude, à la dose reçue par chaquepatient, à son sexe et même à son poids.

Dans les zones de transmission intense, la réapparition de la parasitémie au jour28 et occasionnellement au jour 14 est un résultat de la recrudescence ou de nou-velles infections. Les réinfections pourraient ainsi conduire à une sous-estimationde l'e�cacité du médicament. Nous pensons que le recours aux techniques dePCR permettrait d'exclure tous les cas de réinfection. Elles sont cependant trèscoûteuses et nécessitent un personnel expérimenté. Du point de vue statistique,on se rend compte que la bithérapie ARS+AQ n'apporte pas plus que l'AQ. Nousn'avions pas à notre disposition des données qui, nous serviraient à faire la di�é-rence entre un vrai échec et une réapparition des parasites et des symptômes dueà une réinfection. S'il y'a une réinfection, il ne s'agit pas d'un échec. En fait, la bi-thérapie ARS+AQ est recommandée pour protéger l'AQ, retarder l'extension desa résistance. Les conclusions véritables seront tirées lorsque les données de PCRseront disponibles. La durée de suivi dépend à priori de la durée nécessaire pour


Discussion et conclusion 75

éliminer complètement un médicament de l'organisme. Dans le cadre de notreétude, elle était soit de 14 jours, soit de 28 jours. L'e�cacité du médicament a étééévaluée à 14 jours, pour la plus part des études qui ont été menées. Plus la duréedu suivi après traitement est longue, plus les chances pour que la réapparitiondes plasmodies soit provoquée par une réinfestation et non par une recrudescencesont grandes [5]. La preuve en est que : au vue des données analysées au chapitre5, à J14, en l'absence des perdus de vue, 100% des patients ont une réponse po-sitive. Par contre, à J28, ce pourcentage diminue dans les di�érents groupe detraitement.

Cette étude sera béné�que pour la population camerounaise en ce sens qu'ellen'aura plus recours à la Chloroquine, même au près des vendeurs ambulants. Nouspensons également que le test d'e�cacité thérapeutique devra se poursuivre avecd'autres nouvelles combinaisons thérapeutiques en vue de contrôler l'émergencede la résistance des plasmodiums aux antipaludiques dans notre pays.

Dans les analyses que nous avons faites, il y'a eu seulement deux études avec labithérapie ARS+AQ, ce qui a entrainé un nombre de sites limité. Pour toutes lesétudes jusqu'à J28, il y'a eu une impossibilité de distinguer entre un vrai échecdû à la résistance et, un échec dû à une réinfection. Les données de PCR n'étantpas été disponibles. Dans la plus part des études menées, le nombre de maladesa été limité.


Chapitre 7

Annexe

Méthode binomiale exacte : page 70;

Partie réservée à la méta-analyse : page 71.

Cycle de développement des plasmodies : �gure (7.1)

Tableau de synthèse des études : page 73

Carte du Cameroun : �gure (7.2)

Chi�res clés : [19]

-Super�cie en milliers de km2: 475

-Population en milliers(2005) : 16 322


Annexe 77


Annexe 78


Annexe 79

Fig. 7.1 � Cycle de développement des plasmodiesMémoire de Master de Statistique appliquée. WHEGANG Y. SOLANGE c©ENSP 2005-2006

Annexe 80


Annexe 81

Fig. 7.2 � Carte du Cameroun.


Bibliographie

[1] Ringwald P., Bickii J., Basco L. K. (1996). Randomised trial of pyronari-dine versus chloroquine for acute uncomplicated falciparum malaria in Africa.Lancet 347, 24− 28.

[2] Ringwald P., Bickii J., Same-Ekobo A., Basco L. K. (1997). Pyro-naridine for the treatment of Plasmodium ovale and P. malariae infections.Antimicrobal Agents and Chemotherapy 41, 2317− 2319.

[3] Ringwald P., Basco L. K. (1999). Comparison of in vivo test andin vitro tests of resistance in patients treated with chloroquine in Yaoundé,Cameroon. Bulletion of the World Health Organization 77, 34 − 43. (voirwww.who.int/bulletin).

[4] Basco L. K., et al. (2002). Therapeutic e�cacy of sulfadoxine-pyrimethamine, amodiaquine, and sulfadoxine-pyrimethamine-amodiaquinecombination for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malariain young children in Cameroon. Bulletin of the World Health Organization 80,538− 545. (voir www.who.int/bulletin).

[5] World Health Organization (2003). Assessment and monitoring of anti-malarial drug e�cacy for the treatment of uncomplicated falciparum malaria.World Health Organization: Geneva, WHO/HTM/RBM/2003.50.

[6] World Health Organization (2005). Suceptibility of Plasmodium falcipa-rum to antimalarial drugs. Report on global monitoring (1996 − 2004). WorldHealth Organization: Geneva, WHO/HTM/MAL/2005.1103.


BIBLIOGRAPHIE 83

[7] Fosgate G. T. (2005). Modi�ed exact sample size for binomial proportionwith special emphasis on diagnostic test parameter estimation. Statistics in Me-dicine 24, 2857− 2866.

[8] Bossard N., Landais P., Thalabard J. C. (1998) Concepts méthodolo-giques généraux. Revue: La démarche méta-analytique. Mt vol.4 n◦8 ; 617−625.

[9] Bossard N., Landais P., Thalabard J. C. (1998) Ré�exion sur les mé-thodes. Revue: La démarche méta-analytique. Mt vol.4 n◦8 ; 626− 631.

[10] Wéry M. Protozoologie Médicale. (1995) De Boeck & Larcier S.A ; Bruxelles(Belgique), 273 pages.

[11] Basco L, Ringwald P. (2000). Chimiorésistance du paludisme : problèmesde la dé�nition et de l'approche technique. Cahiers d'études et de recherchesfrancophones/Santé 10, 47− 50.

[12] Gentilini M. (1993) Médecine Tropicale. Flammarion: Paris, 928 pages.

[13] Site web http://www.agro.who.int/omscam/paldepidem.html.

[14] Organisation Mondiale de la Santé (1996). Evaluation de l'e�cacitéthérapeutique des antipaludiques pour le traitement du paludisme à P. falciparumnon compliqué dans les régions à transmission élevée. WHO/MAL/96.1077.

[15] International Artemisinin Study Group. (2004). Artesunate combina-tions for treatment of malaria: meta-analysis ; Lancet 2004; 363: 9− 17.

[16] Organisation Mondiale de la Santé (1993). Parasitologie médicale : tech-niques de base pour le laboratoire. Génève, 118 pages.

[17] http://www.ncbi.nlm.gov/pubmed (accès libre).

[18] Yang C. Yuan.(1987) Multiple imputation for missing data : Concepts andnew development ; SAS Institute Inc., Rockville, MD; page 1-11.

[19] http://www.oecd.org/dev/publications/perspectivesafricaines


Table des matières

Dédicaces ii

Remerciements iii

Résumé v

Abstract vi

Abréviations vii

Lexique des termes techniques x

Introduction 1

Résumé exécutif 50.1 Problème . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50.2 Données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60.3 Méthodologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60.4 Résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60.5 Conclusion et récommandation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1 Description des données 91.1 Données disponibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.2 Matériels et méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

1.2.1 Sites d'étude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.2.2 Patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111.2.3 Traitement et suivi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111.2.4 Calendrier de suivi de base [5] . . . . . . . . . . . . . . . . 121.2.5 Administration des médicaments . . . . . . . . . . . . . . 121.2.6 Durée de suivi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13


TABLE DES MATIÈRES 85

1.2.7 Evaluation clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131.3 Dé�nition des critères de jugement de l'étude . . . . . . . . . . . . 14

1.3.1 Classi�cation des réponses aux traitements . . . . . . . . . 141.3.2 Critère de jugement principal d'une étude . . . . . . . . . 141.3.3 Calibration des études menées . . . . . . . . . . . . . . . . 161.3.4 Variables liées aux malades . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

2 Recherche bibliographique 202.1 Résultats de la recherche bibliographique . . . . . . . . . . . . . . 20

3 Méthodologie 233.1 Méthode binomiale exacte de Clopper-Pearson . . . . . . . . . . . 233.2 Notion de OR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253.3 OR par maximum de vraisemblance conditionnelle . . . . . . . . . 263.4 Estimateur de l'e�et commun par la méthode de DerSimonian et

Laird . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293.4.1 Variabilité intra-études . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303.4.2 Variabilité inter-études . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323.4.3 Formulation du test classique d'homogénéité . . . . . . . . 33

3.5 Calcul du OR par la méthode de Yusuf et Peto . . . . . . . . . . 343.6 Méthodologie de prise en compte des covariables . . . . . . . . . . 353.7 Technique de validation croisée par paquets . . . . . . . . . . . . 363.8 Analyse de la variance à un facteur . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

4 Résultats globaux 394.1 Taux d'échec aux antipaludiques au Cameroun . . . . . . . . . . . 394.2 Agglomération des études et recherche des points communs 41

4.2.1 Recherche d'un e�et commun entre les études à l'amodia-quine (AQ) et la sulfadoxine-pyriméthamine (SP). . . . . . 42

4.2.2 Comparaison entre AQ+SP et l'AQ. . . . . . . . . . . . . 454.2.3 Comparaison entre AQ+SP et SP. . . . . . . . . . . . . . . 454.2.4 Comparaison multiple entre les trois groupes de traitement

suivants : ARS+AQ, AQ, ARS+SP. . . . . . . . . . . . . . 464.3 Analyse de la variance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

5 Prise en compte des covariables 495.1 Modèle logistique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

5.1.1 Motivation du modèle logistique . . . . . . . . . . . . . . 495.1.2 Intérêt du modèle : correspondance avec l'OR . . . . . . . 50


TABLE DES MATIÈRES i

5.2 Estimation des paramètres dans le modèle logistique à deux classes 515.3 Analyse descriptive des données . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

5.3.1 Comparaison des courbes de survie . . . . . . . . . . . . . 555.4 Analyse bivariée et multivariée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

5.4.1 Analyse bivariée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595.4.2 Transformation des variables . . . . . . . . . . . . . . . . . 605.4.3 Etude de la corrélation entre les variables à l'inclusion. . . 605.4.4 Etude de la corrélation entre la variable HJ0 et HJ14. . . . 615.4.5 Etude de la di�érence entre les traitements . . . . . . . . . 635.4.6 Analyse multivariée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

5.5 Technique de validation croisée par paquets. . . . . . . . . . . . . 70

6 Discussion et conclusion 73

7 Annexe 76

Bibliographie 76


Table des �gures

1 Photo de quelques antipaludiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . i2 Tableau de lecture des tailles d'échantillon. . . . . . . . . . . . . . 81.1 Di�érentes zones d'étude au Cameroun. . . . . . . . . . . . . . . . 101.2 Classi�cation des réponses aux traitements [5]. . . . . . . . . . . . 152.1 Graphique de l'évolution des études . . . . . . . . . . . . . . . . . 212.2 Résultat graphique de la régression de Y sur X. . . . . . . . . . . 224.1 Visualisation des résultats de la méta-analyse . . . . . . . . . . . 444.2 Méta-analyse AQ+SP vs SP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464.3 Di�érence des moyennes entre les traitements. . . . . . . . . . . . 485.1 Courbes de survie de Kaplan-Meier (temps de disparition de la

parasitémie) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 555.2 Courbe de l'évolution de la température moyenne générale. . . . . 565.3 Courbe de l'évolution de la température moyenne des échecs. . . . 575.4 superposition des courbes de températures moyennes. . . . . . . . 585.5 Visualisation de la variable AGE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595.6 Graphique de la régression de TJ0 sur HJ0 et dj0. . . . . . . . . . 625.7 Résultats de la régression de HJ14 sur HJ0. . . . . . . . . . . . . 635.8 Analyse de la variance à J2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 645.9 Analyse de la variance à J3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 655.10 Graphique des résidus du modèle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 707.1 Cycle de développement des plasmodies . . . . . . . . . . . . . . . 797.2 Carte du Cameroun. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81


Liste des tableaux

1.1 Posologie des médicaments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131.2 Aspect général des données collectées . . . . . . . . . . . . . . . . 172.1 Résultats de la recherche structurée . . . . . . . . . . . . . . . . . 212.2 Régression de Y sur X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213.1 E�ectif observés par groupe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254.1 Prévalence d'échecs à la CQ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394.2 Taux d'échec à la SP et l'AQ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404.3 Taux d'échec à la combinaison AQ+SP. . . . . . . . . . . . . . . . 404.4 Résumé des études en termes d'échecs. . . . . . . . . . . . . . . . 414.5 Taux d'échec à l'Artésunate (ARS) et traitements standards. . . . 414.6 Estimation d'un rapport de cote OR commun. . . . . . . . . . . . 424.7 E�ectifs des sujets à l'AQ, SP et AQ+SP . . . . . . . . . . . . . . 454.8 Tableau de comparaison. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474.9 RCPA dans quatre lieux d'études. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474.10 Proportion moyenne des RCPA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474.11 Résultats de l'analyse de la variance. . . . . . . . . . . . . . . . . 485.1 Sujets inclus et suivis par groupe de traitement. . . . . . . . . . . 525.2 Patients et caractéristiques à J0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535.3 Patients et caractéristiques à J28 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535.4 Réponse par groupe de Traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . 545.5 Evolution de la densité parasitaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . 545.6 Température moyenne générale des patients. . . . . . . . . . . . . 565.7 Température moyennes des échecs . . . . . . . . . . . . . . . . . . 565.8 Résultats de la régression de TJ0 sur HJ0 et dj0. . . . . . . . . . 615.9 Résultats de la régression de HJ14 sur HJ0. . . . . . . . . . . . . 61


LISTE DES TABLEAUX iv

5.10 Résultats de l'analyse de la variance. . . . . . . . . . . . . . . . . 645.11 Résultats avec traitement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 665.12 Résultats avec AGE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 665.13 Interaction entre AGE et TRT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 675.14 Variables à J0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 675.15 Variables à J28. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 675.16 GLM avec variables indépendantes . . . . . . . . . . . . . . . . . 685.17 Sélection des variables. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 695.18 Variables retenues lors des analyses. . . . . . . . . . . . . . . . . . 69


Documents

EVALUATION DE L'EFFICACITE THERAPEUTIQUE …mastat.visualstat.com/dissertation/2006/whegang.pdf · A la collaboration AMMSI ( African Mathematics Millenium Science ... qui, de près