Evidenzcheck Prostatakarzinom - Offen geführte ...€¦ · PCA: HR 0,68 – Das Sterberisiko des Patienten ist nach lokaler Radiatio um 30 % niedriger im low-volume Status! Deshalb:

Evidenzcheck Prostatakarzinom

Talkshow-Format 09.02.2019Offen geführte Diskussionsrunde zu Fallbeispielen zum

metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom

FG007250

Fall 1:Neu entdecktes mHSPC

Fall 1: Neu entdecktes mHSPC

● 61-jähriger Mann ohne Vorerkrankungen, noch nie beim Urologen gewesen. Keine urologischen Beschwerden, insbes. keine Miktionsprobleme.

● Von der Ehefrau zur „Vorsorge“ geschickt● Vorgeschichte: Appendektomie vor 20 Jahren, keine Medikamente● Labor: PSA 80 ng/ml● Biopsie: Gleason 4+4 / (7/12 Stanzen pos., P-Vol im TRUS 60 ml)● Staging Knochenscan 2 Metastasen LWS, 1 Metastase Os ileum rechts● Staging CT Thorax / Abdomen / Becken ohne pathologischen Befund

TED Frage Fall 1*

Was würden Sie empfehlen?

1. ADT alleine2. ADT plus Docetaxel3. ADT plus Abirateron4. RT plus ADT5. RT plus ADT plus Kombi mit Docetaxel oder Abirateron6. RP plus ADT7. RP plus Radiatio Metastasen +/- ADT8. RP plus ADT plus Kombi mit Docetaxel oder Abirateron

* An der Abstimmung haben 71 Urologen teilgenommen

Zytotoxisches jedenfalls (fast) immer !Was passt jetzt am besten ?

Tumorvolumen

Zeit

ADT

ADT + Abi

CRPC-Medis

CRPC-Medis

CRPC-Medis

Hoffnung

Tumorvolumen

Zeit

ADT

ADT + Abi

Keine CRPC-Medis…

CRPC-Medis

CRPC-Medis ?Verpasste Chancen?

Chemo-Vorteile

• Breitest wirksame Waffe zuerst

• Toxizität dem Zustand angepasst

• Zeitlich begrenzte Therapie !

• Chance auf Therapiepause

• mehr CRPC-Reserven

1Sweeney ASCO GU (2018) presentation

Kombinationstherapien: Therapieeffekt nach Subgruppen/Tumorlast1

LATITUDE – Studiendesign1

1Fizazi et al. ASCO(2017) LBA3

LATITUDE – primäre Endpunkte1

34,7M14,8M 33,0M

1Fizazi et al. N Engl J Med (2017) 377:352

LATITUDE – sekundäre Endpunkte1

1Fizazi et al. N Engl J Med (2017) 377:352

„high volume“ bzw. „high risk“ Definition in CHAARTED und LATITUDE

1Hoyle et al. ESMO (2018) abstract

Abirateron + ADT in STAMPEDE (retrospektiv): „low risk“ vs. „high risk“1

UEs unter Abirateron und Docetaxel1

1Sweeney ASCO GU (2018) presentation

Top 1: Lokaltherapie mittels Px

Biologische Gründe PRO: ● Ausbildung aggressiver Klone in Prostata nach syst. Therapie

● Metastasierungsdynamik höher durch Primärtumor in situ

● Lokaltherapie (Px vs. EBRT) bei cN+ dtl. Überlebensvorteil

Klinische Gründe PRO:

● Immer längere Lebenserwartung mit neueren Therapien

● Lokale Symptomkontrolle in späteren Krankheitsstadien – z. B. Studie von Won et al. 2013 CRPC 260 Pat., lokale Komplikationen (Harnverhalt 35 %, Harnleiterobstruktion 15 %): 32 % Komplikationen nach Lokaltherapie vs. 54 % ohne frühere Lokaltherapie; Und Lokaltherapie Px besser als Radiatio (20 % vs. 46 % lokale Komplikationen!)

Px im metast. PCA – Daten

Retrospektiv (PRO):

● Culp et al. 2014 SEER-Analyse – metast. PCA, 245 Pat. Mit Px: 5-y Überleben67 % vs. 22,5 % (ohne Lokaltherapie)

● Gratzke et al. 2014 74 Patienten Px im metast. PCA: 5-y Überleben besser (55 vs. 21 %)

● Heidenreich et al. 2015 PCA mit Oligometastasierung entweder ADT+Px bei PSA-Nadir < 1 (23 Pat.) oder ADT allein (38): Zeit bis zum CRPC 11 Monate hinausgezögert durch OP

● Antwi et al. 2014 SEER-Analyse Propensity matched – metast. PCA, 222 Pat. mit Px 73 % niedrigere Wahrscheinlichkeit zu versterben im Vgl. zu Pat. ohne Lokaltherapie

„Prospektiv“ (CONTRA):

● Steuber et al. 2017 Gleiche Patienten gegeneinander aus prospektiven Studien: 43 Pat. mit ADT u Px vs. 40 Pat. mit ADT nur bei PSA < 150 ng/ml, max. 3 Knochenmetastasen, max. cT3b, ECOG 0 kein Unterschied in Gesamtüberleben bei kurzer Nachbeobachtung und in der Zeit bis zum CRPC

Lokaltherapie im metast. PCA –Prospektive Datenlage● HORRAD und STAMPEDE (Radiatio only) negative Studien, aber Subgruppen Trend bzw. sign.

Überlebensvorteil

● HORRAD:

● Stampede: ~ 840 Patienten mit low-volume disease (40%)

● Laufende Studien: MD Anderson prospektiv Phase II 180 Pat. Standardtherapie vs. Standard + Radiatio oder Px rekrutiert; PEACE Trial: ADT + Chemo, ADT + AA, ADT + Radiatio, rekrutiertRAMPP-Studie Martini-Klinik (ADT vs. ADT+Px): wird geschlossen, viele Zentren, keine Rekrutierung

Top 2: Radiatio d. Metastasen oder syst. Therapie?

● Ost et al. 2018 JCO – prospektiv randomisiert 62 Pat. nach Lokaltherapie mit Recurrence und Metastasen (bis zu 3) – Abwarten vs. Radiatio aller Metastasen -ADT-freies Überleben 13 vs. 21 Monate, Lebensqualität nicht eingeschränkt.

Fazit für diesen Patienten

● Zur Px nur retrospektive Daten… zur Radiatio d. Knochenmetastasen kleine prospektive Serien… ABER:

● Stampede Trial Lokaltherapie Subgruppe low burden metast. PCA: HR 0,68 – Das Sterberisiko des Patienten ist nach lokaler Radiatio um 30 % niedriger im low-volume Status!

● Deshalb: Bei low volume vielversprechende Daten für die Lokaltherapie – wenn motivierter Patient: Px ohne oder mit Radiatio d. Knochenmetastasen ohne oder mit Systemtherapie möglich.

● Bestmögliche Bildgebung ausschöpfen:(MRT Prostata, PSWA-PET, Ganzkörper MRT)

TED Frage Fall 1*


1. ADT alleine2. ADT plus Docetaxel3. ADT plus Abirateron4. RT plus ADT5. RT plus ADT plus Kombi mit Docetaxel oder Abi6. RP plus ADT7. RP plus Radiatio Metastasen +/- ADT8. RP plus ADT plus Kombi mit Docetaxel oder Abi


Fall 2:Neu entdecktes mHSPC,

Komorbidität

Fall 2: Neu entdecktes mHSPC, Komorbidität

● 79-jähriger Mann mit zunehmenden Miktionsbeschwerden und geringen Rückenschmerzen, noch nie beim Urologen gewesen.

● Vorschichte: – Vor 2 Jahren Myokardinfarkt, 4 Stents, derzeit stabil aber eingeschränkte

körperliche Belastbarkeit, ASS 100– Hypertonus mit 2-fach Therapie gut eingestellt– Diabetes mellitus, oral therapiert (Methformin)– Adipositas, Hypercholesterinämie (Statine)

● Labor: PSA 105 ng/ml● Biopsie: Gleason 4+4 / (9/12 Stanzen pos., P-Vol im TRUS 90 ml)● Staging Knochenscan 2 Metastasen LWS und BWS, 1 Metastase Os pubis

rechts● Staging CT Thorax / Abdomen/ Becken ohne pathologischen Befund ● Symptomatik: IPSS 15, BPI 4

TED Frage Fall 2*


1. ADT alleine2. ADT plus Docetaxel3. ADT plus Abirateron4. RT plus ADT5. RT plus ADT plus Kombi mit Docetaxel oder Abirateron6. RP plus ADT7. RP plus ADT plus Kombi mit Docetaxel oder Abirateron


TED Frage Fall 2*


1. ADT mit Agonist2. ADT mit Antagonist


Therapiefähigkeit älterer Patienten

Droz et al. Lancet Oncol 2015

2 Punkte

3 Punkte

2 Punkte

2 Punkte

3 Punkte

0 Punkte

1 Punkt

2 Punkte

Gesamt: 15 Punkte

Assessment !

Docetaxel zweiwöchentlich?

Chemo im Alter

Adverse Events Docetaxel2-wöchentlich

Grad 1-2/ 3-4

Docetaxel3-wöchentlich

Grad 1-2/ 3-4 Neutropenie 24 % / 36 % 3 % / 53 %Leukopenie 29 % / 13 % 20 % / 29 %Febrile Neutropenie 0 % / 4 % 0 % / 14 %Fatigue 74 % / 15 % 78 % / 15 %Myalgie 35 % / 2 % 35 % / 1 %Diarrhoe 36 % / 1 % 44 % / 2 %Arthralgie 29 % / 6 % 38 % / 1 %Neuropathie sensorisch

kA kA

Neuropathie motorisch

kA kA

LH-RH-Antagonist vs. LH-RH-Agonist beim mHSPC

• Die überwiegende Mehrzahl der Patienten in den relevanten (Zulassungs-)Studien (STAMPEDE, LATITUDE, CHAARTED) wurden mit LH-RH-Agonisten therapiert

• Daten zum Vergleich Antagonist (Degarelix) vs. Agonist kommen aus Studien ohne Einsatz von Docetaxel oder Abirateron1

• Nach gängigen Übersichtsarbeiten und EAU-Leitlinie ist eine Überlegenheit der LH-RH-Antagonisten nicht nachgewiesen1,2

• Stellenwert der Androgendeprivation als unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen ist nicht klar definiert: “there may be a relation between ADT and CV risk”3

• Postulierte Unterschiede bzgl. des Nebenwirkungsprofils sind nicht signifikant und nur aus Metaanalysen extrahierbar; kardiovaskuläre Nebenwirkungen stellten in keiner der prospektiven Studien einen primären Endpunkt dar; aussagekräftige Daten sind oft nur für das erste Behandlungsjahr verfügbar

1Sciarra et al. Medicine (2016) 95:272EAU-guidelines on Prostate Cancer 20183Levine et al. CA Cancer J Clin (2010) 60:194

LH-RH-Antagonist vs. LH-RH-Agonist beim mHSPC

1Sciarra et al. Medicine (2016) 95:27

Sicherheitsprofil Abirateron1

1Fachinformation

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Therapie

Bei Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese soll Abirateronmit Vorsicht angewendet werden.

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz (z.B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z. B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen

Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eine entsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zu ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt.

Kardiovaskuläre Erkrankung bei Patienten mit Prostatakarzinom 2. häufigste Todesursache

1. Studer UE, et al. 2006; 2. Calais da Silva FE, et al. 2009

PCa, Prostatakarzinom; CVD, kardiovaskuläre Erkrankung; EORTC, Gemeinnützige Organisation für Studien zur Krebstherapie (European Organisation for Research and Treatment of Cancer); SEUG, (South European Uroncological Group)

32

GnRH Agonisten und Antagonisten wirken unterschiedlich auf Lymphozyten in vitro

Erhöhte IL2γ Rezeptor-ExpressionVerstärkte Proliferation

Zytokin-Ausschüttung

Komplette Blockade des Rezeptorsohne Signal-Transduktion

oder

Umkehr von einer bereits angestoßenen Antwort

Chen et al. J Clin Endocrinol Metab 84:743-50, 1999Tanriverdi et al Clin Exp Immunol 142(1):103-10, 2005

Ges

amte

r Pla

queb

erei

ch(%

des

Ges

amte

n)Unterschiede von arteriosklerotischer Plaques

Leuprorelin vs. Degarelix vs. Orchiektomie

12

10

8

6

4

2

0

2

1

0Kontrolle Orchiektomie Leuprorelin Degarelix

* p < 0,05 im Vergleich zur Kontrolle; † p < 0,05 im Vergleich zur Orchiektomie; ‡ p < 0,05 im Vergleich zu LeuprorelinFSH, Follikel-stimulierendes Hormon; LH, Luteinisierendes Hormon

Hopmans SN, et al. 2014

*

*

*

*

†,‡

Nekrotischer Plaquebereich

(% des G

esamten)

Instabilität arteriosklerotischer Plaques geht mit kardiovaskulären Ereignissen einher

Lumen

Fibröse Kappe

Lipidkern

Vulnerable Plaque

LipidkernFibröse Kappe

Lumen

Stabile Plaque

T-Zelle

Dick Kappe Dünn

Viel SMC und Matrix Zusammensetzung Viele Entzündungszellen: proteolytische Aktivität

Schlecht Lipid Viel

Entzündlich Entzündungszustand Stark entzündlich

Makrophage

SMC, Glatte Muskelzellen (engl. Smooth Muscle Cells)

Libby P. 2009

Studie Dauer

(Monate)Vergleichs-

präparat PublikationCS21Pivot Phase III, monatliche Dosis 12 Leuprorelin Klotz et al. BJU Int 2008

CS353-Monats-Depot 12 Goserelin Shore et al. SUO 2012

CS37a

Intermittierende Dosierung 7-12 Leuprorelin Studie abgeschlossen Q4 2012

CS28LUTS Verbesserung 3 Goserelinb Anderson et al. Urol Int 2012

CS30Neoadjuvant zu radikaler ST 3 Goserelinb Mason et al. Clin Oncol 2013

CS31TPV-Reduktion 3 Goserelinb Axcrona et al. BJU Int 2012

6 randomisierte Phase III/IIIb Studien von Degarelix vs. GnRH-Agonisten‡

Daten zur Wirksamkeit wurden der Datenbank zu klinischen Degarelix-Studien entnommenDaten zur Sicherheit wurden von den Patienten berichtet und gemäß MedDRA-Kriterien kategorisiert

aStudie wurde von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen, da die Patientenpopulation aus früheren Krankheitsstadien mit biochemischem Versagen nach primärer, kurativer Therapie bestand; bAlle Patienten unter Goserelin bekamen auch einen Antiandrogren-Flare-up-Schutz. LUTS, lower urinary tractsymptoms; TPV, total prostate volume (Gesamt-Prostatavolumen); ST, Strahlentherapie ‡Leuprorelin und Goserelin

Todesfälle und kardiale Ereignisse bei kardialVorerkrankten im Vergleich zwischen GnRH-

Agonisten‡ und Degarelix* Degarelix,

n (%)n=463

GnRH Agonist‡, n (%)

n=245

Todesfälle 9 (1,9) 13 (5,3)

kardiale Ereignisse 21 (4,5) 23 (9,4)

*Daten klassifiziert nach dem MedDRA-System

Modifiziert nach Albertsen PC, et al. Eur Urol 2014, 65: 565-573 ‡ Leuprorelin und Goserelin

PRONOUNCE-Studie bei Patienten mit mHSPC und kardiovaskulärer Erkrankung

▪ N=900 Patienten mit Prostatakarzinom und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung▪ Primärer Endpunkt: schweres kardiovaskuläres Ereignis (MACE)

im, intramuskulär; sc, subkutan; MACE, schweres kardiovaskuläres Ereignis

21 bis 8 Tage vor der

RandomisierungLeuprorelin (im) 3-Monatsdepot 22,5 mg

Degarelix (sc) Initialdosis

240 mgDegarelix (sc) Erhaltungsdosis 80 mg

Screening Behandlung und NachuntersuchungEnde der

Studie

Monat 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

TED Frage Fall 2


1. ADT alleine2. ADT plus Docetaxel3. ADT plus Abirateron4. RT plus ADT5. RT plus ADT plus Kombi mit Docetaxel oder Abi6. RP plus ADT7. RP plus ADT plus Kombi mit Docetaxel oder Abi

TED Frage Fall 2*


1. ADT mit Agonist2. ADT mit Antagonist


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FG007250

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Evidenzcheck Prostatakarzinom - Offen geführte ...€¦ · PCA: HR 0,68 – Das Sterberisiko des Patienten ist nach lokaler Radiatio um 30 % niedriger im low-volume Status! Deshalb: