Upload
deron
View
44
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Experimentele benaderingen richting therapeutische interventies voor fragiele X syndroom. Josien Levenga. Genetisch materiaal (1). De mens heeft 23 paar chromosomen: - 22 paar normaal 1 paar geslachts- chromosomen ♀ : XX ♂ : XY Een chromosoom is opgebouwd - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Experimentele benaderingen richting Experimentele benaderingen richting therapeutische interventies voor therapeutische interventies voor
fragiele X syndroomfragiele X syndroom
Josien Levenga
De mens heeft 23 paar chromosomen:
- 22 paar normaal- 1 paar geslachts- chromosomen
♀: XX♂: XY
Een chromosoom is opgebouwd uit vier verschillende DNA- bouwstenen: - Cytosine (C) - Guanine (G) - Thymine (T) - Adenine (A)
Genetisch materiaal (1)Genetisch materiaal (1)
Eiwitten zijn verantwoordelijk voor alle processen in een cel
Genetisch materiaal (2)Genetisch materiaal (2)
Transcriptie: de synthese van een RNA-kopie van DNA
Translatie
Fragiele X syndroomFragiele X syndroom
Kenmerken
Verstandelijke handicap = IQ < 70Macro-orchidisme = grotere testikelsMilde gezichtsafwijkingenGedragsproblemenEpileptische aanvallen
Prevalentie
Mannen: 1:4000Vrouwen: 1:7000
XY XX
(Fragiele) X chromosoom(Fragiele) X chromosoom
Normaal X chromosoom X chromosoom van een fragiele X patiënt
Het FMR1 gen
CGG-herhaling in het fragiele X mentale retardatie 1 (FMR1) gen
5-55 CGGsnormale situatie
>200 CGGs volledige mutatie
De normale situatie
5-55 CGGs
Eiwit: Fragiele X Mentale Retardatie Proteïne (FMRP)
FMR1 mRNA
Volledige mutatie: fragiele X syndroom
De afwezigheid van FMRP in de hersenen is de oorzaak van de verstandelijke handicap in fragiele X patiënten!
>200 CGGs
RNA
FMRP
FMR1 gen is inactief
neuronen
microglia oligodendrocyten
astrocyten
Dendritische boom
spines
Spines
spines
Spines zijn de contactpunten waar de signalen van andere neuronen binnenkomen
Transport van FMRP
GFP-FMRP
Cherry
Doelen
Onderzoeken van transport van FMRP in neuronen
Zijn er behandelingen mogelijk met specifieke medicijnen?
FMRP domeinen
Specifieke delen van FMRP hebben verschillende functies
vorming van pakketjes (granules)
voor het transport
Normaal
Veranderde vormen van FMRP
Geen vorming van FMRP-pakketjes FMRP opgesloten
in de kern
Herstel
Normale FMRP +
TherapieWat zijn de gevolgen van de afwezigheid van FMRP?
Meten effectiviteit medicijn
Spine morfologie meten van fragiele X neuronen
Gedragstest bij fragiele X muizen
Fragiele X muis veel overeenkomsten met fragiele X patiënten
Effect testen van medicijnen op neuronen
Maat van rijpheid
Meten van rijpe en onrijpe spines:
rijpe spine:
onrijpe spines:
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
spines filopodiaaver
age
dens
ity/1
0 m m
(+/-
SEM
)
w t
Fmr1 KO
**
Onrijpheid van fragiele X neuronen
rijpe spines onrijpe spines
Filopodia
0
0,5
1
1,5
2
2,5
- MPEP fenobam - MPEP fenobam
Aver
age
dens
ity/1
0mm
+/-
SEM WT KO
* **
C
Herstel na behandeling
mGluR5 antagonisten
onrijpe spines
mGluR5 antagonisten
In een gedragtest zien we ook een verbetering bij fragiele X muizen na behandeling met mGluR5 antagonisten
Herstel van gedrag
Conclusie
Specifieke delen van FMRP zijn belangrijk voor transport in pakketjes
Therapeutische mogelijkheden voor fragiele X patiënten lijken hoopgevend
Experimentele benaderingen richting Experimentele benaderingen richting therapeutische interventies voor therapeutische interventies voor
fragiele X syndroomfragiele X syndroom
Josien Levenga