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ADVERTIMENT. Lʼaccés als continguts dʼaquesta tesi queda condicionat a lʼacceptació de les condicions dʼúsestablertes per la següent llicència Creative Commons: http://cat.creativecommons.org/?page_id=184
ADVERTENCIA. El acceso a los contenidos de esta tesis queda condicionado a la aceptación de las condiciones de usoestablecidas por la siguiente licencia Creative Commons: http://es.creativecommons.org/blog/licencias/
WARNING. The access to the contents of this doctoral thesis it is limited to the acceptance of the use conditions setby the following Creative Commons license: https://creativecommons.org/licenses/?lang=en
TESISDOCTORAL
Factorespronósticosnoradiológicosde
conversiónaesclerosismúltipleydiscapacidad
delossíndromesclínicamenteaislados
Autor:RaúlPelayoVergara
Directores:Dra.MarTintoréSubirana/Dr.XavierMontalbánGairin
DepartamentdeMedicina.FacultatdeMedicina
UniversitatAutònomadeBarcelona
Barcelona,2015
ASonia,
micolega,amigayesposa.
Amishijos,SergioyLuis.
Amispadresyhermana.
2
“Withoutdoubtthereisnotprogress”
(CHARLESDARWIN)
“Capgiroeltempsiambrecordsnoviscuts
descricl’espaiquearamateixm’encercla
comunfocquenoésfoc,peròquecrema”.
(MIQUELMARTÍIPOL)
5
AGRADECIMIENTOS
Se suele decir que el apartado de agradecimientos es el único de la tesis
doctoralquerealmenteselee.Nosésiescierto,peroloquesíesverdadesqueesel
apartado que con más respeto escribo, quizá por miedo de olvidarme a alguna
personaquemereceríaestarreflejadoenestaspáginas.
Enestesentido,elverdaderoagradecimiento(sisepuedellamarasí,dadoque
laenfermedadesunhechototalmenteinvoluntarioyengranparteazaroso)debería
dirigirseatodosaquellospacientesalosquehetenidoqueatender.Nosóloalosque
conpacienciatolerabanmiinicialinexperienciaoquemetienenestima,sinotambién
aaquellosconlosquenopudeestablecerlarelaciónolacomplicidadadecuada,dado
que todos formanpartedel acerbodemi aprendizajehumanoyprofesional. Ypor
supuestoatodoslosque,consuformadeafrontarlaenfermedadyespecialmentela
discapacidad, le confieren sentido ami profesión, a la que sin duda amo y respeto
profundamente.
Inicio la listadeagradecimientos con losdirectoresdeestatesis, laDra.Mar
TintoréyelDr.XavierMontalbán. Quisierarecalcarsuvalíaprofesionalycientífica,
reconocidainternacionalmente.Entodomomento,mientrastuveelhonordeformar
partede laUnidadeNeuroimmunologiaClínica (actualmenteCEM-Cat)delHospital
Valld’HebrondeBarcelona,mesentíapoyadoyestimadoporellos.Endichaunidad
aprendí como se pude aunar lamáxima calidad profesional con la rigurosidad y el
análisiscientífico;esperoquelaspáginasquevienenacontinuaciónseanalmenosun
modestoesbozodetodoello.
Por supuesto, quisiera extender este agradecimiento a todos los compañeros
quetuveenlaunidad,especialmenteaaquellosqueaparecencomocoautoresenlos
artículosdelapresentetesis,yalasenfermerasMaríaJoséVicenteyRosalíaHornos
porsulaborimprescindibleensubuenfuncionamiento.
6
Agradezco alDr.AlexRovira sunecesaria colaboración como radiólogo en la
realización de los diferentes artículos aquí expuestos, así como el haberme cedido
algunasimágenesparalaintroduccióndelatesis.
Tambiéna lasDras.TeresaMinovesyDulceMonchoporsutrabajoyconsejo
en la realizacióndelestudioconpotencialesevocadoen los síndromesclínicamente
aislados.
AlDr.XavierVidalporsunecesariacolaboraciónenelanálisisestadísticoysu
capacidad de enfocarlo más allá de una simple conjunción de fórmulas y
significacionesestadísticas.
AJosepGraells,porsulaboralahoradequeelinglésdelosartículosfueralo
máscorrectoposible.
AlaFundaciódeEsclerosisMúltiple(FEM),porsuapoyoafavordeunmejor
tratamientoyconocimientodelaenfermedadysuejemplodeorganizaciónalservicio
delasociedad.
Tambiénquisieraagradeceramisco-residentesenelHospitalValld’Hebron,
losDres.PilarDelgadoyFranciscoPurroy, con losque todavíamantengoamistady
gratitudporlasexperienciascompartidas.
Aunque los estudios se realizaron durante mi periodo en el Hospital Val
d’Hebron,algunodelosartículosyelconjuntodeestatesishansidoescritosmientras
ejerzomiprofesiónenelInstitutGuttmann.Pasadosnueveañosdesdequeiniciéeste
camino,hedereconocerquetrabajarenestainstituciónfueunagrandecisión,queno
sólo ha transformado mi rumbo profesional, sino mi manera de entender la
enfermedad y la vida. Agradezco la amistad y el compañerismo que seme brindó
desde le primer momento, empezando por el conjunto de médicos con los que
comparto el día a día y sin olvidarme del resto de profesionales (enfermeros,
terapeutas, fisioterapeutas, psicólogos, logopedas, auxiliares, administrativos),
7
incluyendoalequipodirectivoquehaconfiadoenmilabor.Esperoquelossiguientes
añossigansiendofructíferosparatodosennuestratareadeatenderycomprenderla
discapacidaddeorigenneurológico.
Acaboestalistadeagradecimientosconaquellosmascercanos.Aquíincluyoa
mi suegra, Esther, que desde que vivo enBarcelona ha sidomimadre en Cataluña,
ahoraqueestoylejosdemiverdaderamadre.
Agradecer amimadre ymi padre, Celia y Santos, todo el sacrificio que han
hecho para ser lo que soy. Ahora que soy padre valoro como nunca su
desprendimientoyamorhaciamí.Yagradeceramihermana,María,laalegríaconla
quemeiluminabalosdíasdeestudiodelacarreraenValladolid.
Amishijos,SergioyLuis,porcadaabrazo,cadajuego,cadasueño,cadaañoen
elquemeenseñanelúnicosentidorealdelavida,ladeperpetuarnosenellos.
YaSonia,mimujer,micolegayamiga.Conellaamiladoempecémiandadura
enBarcelonacomomédico;esperoquenuestrospasoscontinúenjuntostodalavida.
ÍNDICE
Índice
11
ÍNDICE
1. Abreviaturas…………………………………………………………………………………………...15
2. Introducción…………………………………………………………………………………………....21
2.1Laesclerosismúltiple…………………………………………………………………………..23
2.1.1ImpactosocialyeconómicodelaEM……………………………………………23
2.1.2FactoresimplicadosenlaaparicióndeEM……………………………………24
2.1.2.1Factoresambientales……………………………………………….............24
2.1.2.2.Factoresgenéticos…………………………………………………………...25
2.1.3Mecanismosdelaenfermedad……………………………………………............26
2.1.3.1Anatomíapatológica…………………………………………………………26
2.1.3.2Patogenia…………………………………………………………………………28
2.1.3.3Fisiopatología…………………………………………………………………..29
2.1.4Clínica………………………………………………………………………………………..30
2.1.5Diagnóstico………………………………………………………………………………..38
2.1.5.1Criteriosdiagnósticos………………………………………………………38
2.1.5.2Resonanciamagnética………………………………………………..........39
2.1.5.3MarcadoresbioquímicosdelaEM.AnálisisdelLCR…….........46
2.1.5.4Lospotencialesevocados………………………………………………...50
FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
12
2.1.6Tratamiento……………………………………………………………………………….54
2.1.6.1Tratamientodelbrote…………………………………………………….54
2.1.6.2Tratamientosmodificadoresdelcursodelaenfermedad….54
2.1.6.3Tratamientosintomáticoyrehabilitador………………………...59
2.2Elsíndromeclínicamenteaislado………………………………………………………...62
2.2.1Definición………………………………………………………………………………...62
2.2.2 Factores ambientales y genéticos de conversión a EMCD
…………………………………………………………………………………………………………....65
2.2.3FactoresclínicosdeconversiónenEMydiscapacidadalargoplazo
……………………………………………………………………………………………………………66
2.2.4LaRMenelSCA……………………………………………………………………….67
2.2.5 Las BOC y otros biomarcadores de fluidos corporales en el SCA
……………………………………………………………………………………………………………73
2.2.6Diagnósticodiferencial……………………………………………………………76
2.2.7Tratamiento……………………………………………………………………………77
3. Presentación……………………………………………………………………………………………79
4. Hipótesis………………………………………………………………………………………………….83
5. Objetivos……………………………………………………………………...…………………………..87
6. Publicaciones...……………………………………………………………………………………...…91
7. Resumenderesultados…………………………………………………………………………111
8. Discusión…………………………………………………………………………………………….…117
8.1SCAhemisféricosypolirregionales……………………………………………………120
8.2PapelpronósticodelosPEMMsenlosSCA………………………………………...124
Índice
13
8.3¿LapresenciadeAcanti-MOGyanti-MBPenlosSCAconfiereunmayor
riesgodeconversiónaEM?………………………………………………………............130
9. Bibliografía………………………….………………………………………………………………137
10. Anexo…………………………………………………………………………………………………. 185
ABREVIATURAS
Abreviaturas 1
17
ABREVIATURAS
Enlalistadeabreviaturassehadecididomantenerelacrónimodelaformaen
castellanoenloscasosenlosqueexistelasuficienteliteraturamédicaqueasientesu
uso.Enelrestodeloscasossehaoptadopormantenersuformaeninglésporsuuso
habitual,introduciendounatraduccióndeltérminojuntoasutranscripciónoriginal.
Ac:Anticuerpos
AG:Acetatodeglatirámero
ApoE:ApolipoproteinaE
BDNF:Factorneurotróficoderivadodelcerebro(brain-derivedneurotrophicfactor)
BOC:Bandasoligoclonales
EAD:Encefalitisagudadiseminada
EAE:Encefalomielitisalérgicaexperimental
EDSS:Escalaexpandidadelestadodediscapacidad(ExpandedDisabilityStatusScale)
EM:Esclerosismúltiple
EMA:EuropeanMedicinesAgency
EMCD:Esclerosismúltipleclínicamentedefinida
EMCP:Esclerosismúltipleclínicamenteprobable
EMDAL:Esclerosismúltipleconapoyodellaboratorio
EMPAL:Esclerosismúltipleprobableconapoyodelaboratorio
EMPP:Esclerosismúltipleprimariamenteprogresiva
1 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
18
EMPR:Esclerosismúltipleprogresivarecidivante
EMRR:Esclerosismúltiplerecurrente-remitente
EMSP:Esclerosismúltiplesecundariamenteprogresiva
FDA:FoodandDrugAdministration
GWAS:Estudiosdeasociacióndelgenomacompleto(Genome-wideassociationstudy)
HLA:Antígenosleucocitarioshumanos(humanleukocyteantigen)
IFN:Interferón
IFNAR:Receptordelinterferónα/β(interferón-α/βreceptor)
IFNr:Reguladordeinterferón(interferonproductorregulator)
Ig:Inmunoglobulina
IL:Interleucina
IP:Proteínainducidaporelinterferón(interferonγinducibleprotein)
LCR:Líquidocéfalo-raquídeo
LFA: Antígeno asociado a la función de los leucocitos (leucocyte function-associated
antigen)
MAG:Glucoproteínaasociadaalamielina(myelinassocaitedglycoprotein)
MBP:Proteínabásicadelamielinia(myelinbasicprotein)
MOG: Glicoproteína oligodendrocítica de la mielina (myelin oligodendrocyte
glycoprotein)
MMP:Metaloproteinasadelamatrizextracelular(matrixmetalloproteineenzymes)
Abreviaturas 1
19
MSFC:Escalafuncionalcompuestadeesclerosismúltiple(MultipleSclerosisFunctional
Composite)
MxA:Proteínaantiviral(mixovirusresistancegeneA)
MTX:Mitoxantrona
Nfl:Neurofilamentos
NTZAb:Natalizumab
NO:Neuritisóptica
NMO:Neuromielitisóptica
PASAT:PacedAuditorySerialAdditionTest
PD:Proteínademuertecelularprogramada()
PDL:Ligandodemuerteprogramada(programmedcelldeathproteinligand)
PEs:Potencialesevocados
PEATs:Potencialesevocadosauditivosdetronco
PEM:Potencialesevocadosmotores
PEMMs:Potencialesevocadosmultimodales
PESs:Potencialesevocadossomatosensitivos
PEVs:Potencialesevocadosvisuales
PEVmf:Potencialesevocadosvisualesmultifocales
RM:Resonanciamagnética
SCA:Síndromeclínicamenteaislado
SF:Sisitemafuncional
1 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
20
SNC:Sistemanerviosocentral
sVCAM: molécula de adhesión celular vascular (soluble vascular cell adhesión
molecule)
TCO:Tomografíadecoherenciaóptica
Th:CélulasTcolaboradoras(Thelpercells)
TIMP:Inhibidortisulardelametaloproteinasa(tissueinhibitorofmetalloproteinase)
TNFα:Factordenecrosistumoralα(tumoralnecrosisfactorα)
TOB1:Factordetranscripciónreguladordelaproliferaciónlinfocitaria(transducerof
ERBB2,1)
TRAIL:Ligando inductordeapoptosisrelacionadoconel factordenecrosis tumoral
(TNF-relatedapoptosis-inducingligand)
Tregs:CélulasTreguladoras(RegullatoryTcells)
VEB:VirusdeEpstein-Barr
VLA:Antígenodeactivacióntardío(verylateantigen)
INTRODUCCIÓN
Introducción 2
23
INTRODUCCIÓN
2.1LAESCLEROSISMÚLTIPLE
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica y degenerativa que
afecta de forma selectiva al sistema nervioso central (SNC). Representa la primera
causadediscapacidaddeorigennotraumáticoenadultos jóvenes.Laedaddeinicio
delaenfermedadsuelesituarseentrelos20y40años.
La prevalencia de la EM en España fluctúa entre 40 y 125 casos por cada
100000habitantes,conunaincidenciade3-4nuevoscasospor100000habitantesy
año 1-5. Estos datos sitúan a nuestro país en una franja de prevalencia de EM
moderada-alta,observándoseunaumentode laprevalenciae incidenciadecasosen
losestudiosmásrecientescomparadosconlosprevios.
El origen de la EM sigue en estudio. La teoría más aceptada incluye la
combinaciónde factores tantoambientalescomogenéticos.Noobstante,ypesea la
ingenteliteraturasobreeltema,aúnnosehaidentificadoconexactitudlasucesiónde
fenómenosqueintervieneneneldesarrolloycronificacióndelaenfermedad.
2.1.1ImpactosocialyeconómicodelaEM
Es fácil entender el impacto socio-económico individual que tiene una
enfermedad crónica que potencialmente puede provocar una discapacidad muy
importante, y cuya edad media de inicio se encuentra alrededor de los 30 años.
Supone un elevado coste económico para la sociedad, teniendo en cuenta que la
esperanzadevidamediadelosenfermosconEMsólosereducede5a10años6yque
hay que valorar, además de los costes farmacológicos y hospitalarios, los costes
laboralesysociales. Así,algunosestudioshancalculadoqueelcosteanualdelaEM
por paciente en Cataluña sería cercano a 24.000 euros anuales7, lo que supone un
gasto superior a los 1000 millones de euros anuales en todo el estado
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
24
2.1.2FactoresimplicadosenlaaparicióndeEM
SedesconoceactualmentelaetiologíadelaEM,aunquelamayoríadeautores
está de acuerdo que son necesarios tanto factores ambientales como una
susceptibilidadgenética8,9.
2.1.2.1Factoresambientales
Si seobserva enunmapa ladistribuciónde laEM10,11 esposibledescribir la
existenciadeungradientenorte-surenrelaciónaladistanciaalecuador.Noobstante,
si analizamos más detenidamente los datos epidemiológicos, nos encontramos con
zonas relativamente cercanas quepresentan importantes diferencias en cuanto a la
incidencia y prevalencia de la EM. La distribución a su vez se vemodificada por el
hechodequeinfluyemásellugarendondeunoviviódurantelainfanciaqueeldelos
lugares donde emigró posteriormente. Recientemente, diferentes estudios han
apreciado un aumento de la incidencia, principalmente en mujeres, y un menor
gradiente norte-sur en Europa, aun teniendo en cuenta los cambios en los criterios
diagnósticosylamayorprecocidadeneldiagnósticodurantelosúltimosaños5,12-14.
Todosestosdatosindicanlaexistenciadeunainfluenciaambientaleneldesarrollode
laEM.Entelosagentespotencialmenteresponsables,losmásestudiadoshansidolos
infecciosos15. Así, diferentes estudios ha relacionado el virus de Epstein-Barr (VEB)
conlaEM16-18ytambiénsehanencontradosimilitudesentrelaproteínabásicadela
mielina(MBP)ylaestructuradelVEB,loquepodríaexplicarreaccionescruzadasque
podríaninducirdesmielinización19.Asuvez,sehadescritounarelaciónentrelaedad
de laprimoinfecciónporVEBy el desarrollodeEM (lospacientes conEM tendrían
unaprimoinfecciónmástardíaquelapoblacióngeneral)20.Esteúltimodatoenlazael
factorvíricoconlallamadahipótesisdelahiperhigiene,querelacionalainmadurezde
unsistemainmunequeconviveconambientesurbanoscadavezmenosexpuestosa
agentes infecciosos, y por lo tanto más proclives a respuestas aberrantes en el
momentoenelqueseproduceelcontactoconlosmismos.
OtrosfactoresambientalescuyarelaciónconlaEMhacobradofuerzalosúltimosaños
soneldéficitdevitaminaD21-29,yeltabaco27,30,31.ElpapeldelavitaminaDsepuede
Introducción 2
25
explicarporsufunciónenelsistemainmunológico,disminuyendolaproliferaciónde
linfocitos activados, la síntesis de IgG y la expresión de diferentes citosinas
inflamatorias como el factor de necrosis tumoral α (TNFα) o la interleucina (IL) 1,
aumentandoladiferenciacióndemonocitosamacrófagos32,33.Anivelmásespecífico
delaEM,sehavistoqueinhibelaproliferacióndeloslinfocitosTCD4+,aumentando
la proporción de células T reguladoras y que interacciona con el locus mayor de
histocompatibilidadquedeterminalasusceptibilidaddedesarrollarlaenfermedad34-
36.Menosevidenciahaysobresupotencialusoterapéutico.Así,aunquelavitaminaD
pareceprevenirlaencefalitisalérgicaexperimental(EAE)siseadministraantesdela
activacióndedichaenfermedad37,losestudiosenhumanosnohanpodidodemostrar
un beneficio de los suplementos de vitamina D38-41. Por otra parte, cada vez se
acumulamásevidenciasobreelpapelnocivodeltabacoenelinicioydesarrollodela
EM. Tras varios estudios que parecían apuntar en esta dirección42, un estudio
europeomulticéntricodemostróunaasociaciónentreeltabacofumadoyelriesgode
desarrollar la enfermedad43. Este riesgo también se vería incrementado en los
fumadorespasivos44.Menosconsistentesparecenserlosresultadosquerelacionanel
tabaco con un peor curso de la enfermedad, aunque diferentes estudios parecen
apuntarenestesentido45-47.Paraexplicarestaasociaciónsehaaducidoquetantola
posible interacción del tabaco con factores genéticos y ambientales, como su
asociación con títulos elevados de anticuerpos (Ac) contra el VEB, podrían estar
detrásdeestarelación44,48.
2.1.2.2Factoresgenéticos
Ya desde las primeras descripciones de la enfermedad se identificó la
existencia de casos de agregación familiar de la enfermedad49,50, pero no fue hasta
1972 que se publicó la primera asociación genética con los antígenos leucocitarios
humanos (HLA) de clase I51,52. A partir de entonces, a pesar de los importantes
avances que los estudios nos han dado, no comprendemos demanera completa el
papeldelagenéticaenlaetiopatogeniadelaEM.
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
26
La asociación con los antígenos HLA, no obstante, no presenta una elevada
fuerza, ademásdemostrarseheterogénea en funciónde lasdiferentes regiones53-57.
Porotraparte,múltiplesestudioshanidentificadodistintosgenescandidatosatener
influenciaenlagénesisyevolucióndelaEM58-65,casisiempreenrelaciónadiferentes
polimorfismos de citoquinas o receptores moleculares que intervienen en los
procesosinflamatorios.Elusorecientedesistemas,comoeldemicroarraysonuevos
enfoques como los estudios de asociación del genoma completo (Genome-wide
associationstudy,GWAS)quepermitenabordareltemaamayorescala,nospermitirá
enunfuturopróximoencajarmejorelconocimientodelaexpresióndelosdiferentes
genes implicados con el resto de hallazgos fisiopatológicos, la clínica y la respuesta
terapéutica66-69..Enestosestudiossehaconseguidounamayorespecificaciónde los
genesdelcomplejomayordehistocompatibilidadrelacionadosconlasusceptibilidad
a la enfermedad (el DRB1*15:01 parece el de mayor fuerza de asociación), una
corroboración de potenciales loci asociados y la identificación de nuevos loci,
principalmenteaquellosimplicadosenladiferenciacióndelascélulasTh1(linfocitosT
colaboradorestipo1).Asuvez,estastécnicaspuedenserútilesparaabordarposibles
víaterapéuticasenrelaciónalasmoléculasdeadhesióncelular70.
Porotraparte,laEMtieneunarecurrenciafamiliarquevaríadesdeel30%en
gemelosmonocigotosal5%engemelosdicigotosoel2%enhijosdeunenfermode
EM8,71-75,loqueincideenlaideadeuncomponentegenéticodelaenfermedad.
2.1.3Mecanismosdelaenfermedad
2.1.3.1Anatomíapatológica
ElmarcadorclásicoquehadefinidoydadoelnombrealaEMeslaformación
deplacasescleróticasenlasustanciablancadelSNC76,77,yquenodejaderepresentar
el estadio final de un proceso en el que intervienen fenómenos inflamatorios,
desmielinizantes y de remielinización, así como de depleción oligodendrocítica y
Introducción 2
27
astrocitosis.Noobstante,elordenen laqueestosprocesosseentrelazannodejade
estarexentodepolémicaenelmomentoactual78,79.
Lasplacasguardanrelaciónconestructurasvascularesdepequeñoymediano
tamaño y muestran predilección por la sustancia blanca periependimaria, nervio
óptico,pedúnculosy láminascerebelosas,aunque tambiénen lacortezacerebral6,80.
Durante los últimos años se ha recalcado la importancia de las lesiones que se
encuentran en la sustancia gris, que clásicamente pasaban más desapercibidas.
También son frecuentes las lesiones medulares, habitualmente parcheadas y con
predilección por los cordones laterales y posteriores. Ya desde las primeras
descripcionesdelaenfermedadseobservóquelasplacasapenaseranvisiblesconla
técnica de hematoxilina-eosina, pero sí con las técnicas de tinción de la mielina
(tincióndeLoyez)7,81.
Anivelmacroscópico,sobretodoencerebrosdepacientesconunaEMdelarga
duración,observamosatrofiacerebralcorticalydilataciónventricular,similaralade
otrasenfermedadesdegenerativas.
Si analizamos las diferentes placas en el cerebro de un paciente con EM,
podemosobservarplacasconestadiosevolutivosdiferentes:placasactivasyplacas
ensombraoshadowplaques.En lasplacasactivas seobservadestrucciónmielínica ,
apreciándose macrófagos con productos de degradación de la misma en sus
márgenes; en su parte más externa también puede observarse una astrocitosis
reactiva.Enlasplacascrónicasinactivaselcontenidocelularesescaso,sinmielinay
con una marcada gliosis; los oligodendrocitos son escasos y es raro encontrar
macrófagos.
Más recientemente se ha demostrado de manera fehaciente la existencia de
lesiónaxonalirreversible,inclusodesdelasfasesmásinicialesdelaenfermedad8,9,82,
aunqueyaCharcothabíadescritodichaposibilidad10,11,76.Dichalesiónaxonalparece
proporcional al grado de inflamación y probablemente es responsable de la
discapacidadpermanentede lospacientes conEM. Otro fenómenoqueantesno se
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
28
considerabaeraeldelaremielinización.Hoyendíasabemosquelasllamadasplacas
ensombrasonáreasderemielinizacióndefectuosa.
2.1.3.2Patogenia
EleventoprincipaldelmodelopatogénicoactualdelaEMeselaumentodela
migracióndelinfocitosautorreactivosatravésdelabarrerahemato-encefálica.Seha
vistoque los lifocitosTh1yTh17 jueganunpapel crucial en el iniciode la cascada
inmunológica. 83,84queculminacon la formaciónde los infiltradosperivascularesde
linfocitos CD8+, que son los responsables de las placas características de la
enfermedad15,85,86. No obstante, la especificidad antigénica de esta respuesta
inflamatoria no queda clara. Cabría pensar que son las proteínas de la mielina las
principalescandidatas,perorecientementesehandetectadootrasdianasquepodrían
mediar,porejemplo,eneldañoaxonal16-18,87-90.
Posteriormente las citoquinas proinflamatorias amplifican la respuesta
inmunológica,enlaqueintervienelinfocitosTyB,célulasplasmáticas,macrófagosy
lamicroglíaactivada.Laaccióndelamicroglíasobreeloligodendrocitoylamielina
estámediadaporelcomplemento.ElTNFαjuegaunpapelenesteproceso19,91,92.A
su vez, tal como se ha explicado en el apartado anterior, se produce lesión axonal
proporcionalalainfiltracióndecélulasTymicroglía21-29,82,93-95.Sabemosquetambién
seacabaactivandolamicroglíadeunamaneradifusa,afectandoalasustanciablanca
deaspectonormal27,30,31,96yqueseproducenacúmulosdefolículosde linfocitos-Ba
nivelmeníngeo, responsablesde laproducciónde Ac intratecalesydedañoanivel
cortical49,50,97.
Enlasfasessecundariamenteprogresivas(SP)delaenfermedadencontramos
áreasdedesmielinizaciónydedañoaxonalquecoexistenconacúmulosdeproteína
tau insoluble51,52,98,mientras que en las formas primariamente progresivas (PP) el
númerodeplacassuelesermenorylosprocesosinflamatoriossonmenosevidentes.
No obstante, se ha observado la presencia de agregados inflamatorios meníngeos,
Introducción 2
29
llegandoaformarverdaderosfolículoslinfoides,sobretodoenaquellospacientescon
inicio precoz de las fase progresiva97,99,100. Dichos folículos tienen gran cantidad de
linfocitos B, células plasmáticas y en un 40% de los casos se pueden observar
marcadoresfolicularesdecélulasdendríticas.Lapresenciadeestosagregadosesmás
evidenteenpacientesdondeseobservamayordesmielinizaciónyneurodegeneración
enelcórtex.
Porotraparte,sabemosquelaprogresióndelaenfermedaddependeengran
maneradeldañoaxonalacumulado.Lainflamaciónesenparteresponsablededicha
pérdida,perohaycontroversiasobreelpesodelalesiónaxonalquenodependería
deésta.Sebarajatantolahipótesisdequelainflamaciónprecederíaaldañoaxonal,
comoladequelalesiónaxonalseríapreviaalareaccióninflamatoriao,entodocaso,
concomitante. Entre losmecanismos que explican el daño axonal se encontraría la
exposiciónalóxidonítrico53-57,101,102,elfalloenergéticopordisfunciónmitocondrial58-
64,103,104, laalteraciónde loscanales iónicos105-108o lapérdidadelsoporte tróficopor
partedelamielinayeloligodendrocito66,109,110.
2.1.3.3Fisiopatología
Conladesmielinizaciónseproduceunalteracióndelaconducciónaxonal,con
un retardo en lamisma (quepuedemedirse, por ejemplo,mediante los potenciales
evocados (PEs)). Este fenómeno explica muchas de las manifestaciones clínicas,
sobretodo de los brotes. A su vez, los axones parcialmente desmielinizados pueden
generardescargasespontáneasqueexplican,porejemplo,el síndromedeLhermitte
(sensacióndedescargaeléctricaalflexionarelcuello)olasmioquimias,.Todosestos
síntomas pueden exacerbarse con el aumento de la temperatura (como en el
fenómenodeUhthoff).Porotraparte,latransmisiónefáticaentreaxonesvecinosesla
responsabledelosfenómenosparoxísticos.
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
30
La recuperación clínica puede suponer tanto que las fibras permanecen
intactas tras la inflamación111 como una remielinización que permita una
recuperacióndelafunción112.
Comosehaindicadoanteriormente,seasumequeenlasfasesprogresivasdela
enfermedad el daño axonal juega un papel capital. Diferentes estudios parecen
indicarquelaedaddelpacientepuedesermásimportantequeelnúmerodebrotesa
la hora de pasar a dicha fase progresiva113,114. Esto nos podría hacer pensar que
estamos ante una enfermedad con dos fases diferenciadas (desmielinizante-
inflamatoriayneurodegenerativa),perodadoqueseobservadañoaxonaldesde las
fases inicialesde la enfermedadpodemos lanzar lahipótesisdeque sepasadeuna
faseaotracuandolosmecanismosdecompensaciónsonsobrepasados115.
En la figura 18 se resumen losmecanismos de la enfermedad explicados en
este punto del presente trabajo, relacionando clínica, anatomía patológica y
fisiopatología..
2.1.4Clínica
Desde 1996 hasta 2013 de manera consensuada se ha utilizado una
clasificación fenotípica de la enfermedad en la que se basa el presente trabajo116.
Atendiendo a ella,más del 80% de los pacientes los síntomas de la enfermedad se
inician con lo que llamamos brote117, afectando a una o, en ocasiones, varias
localizaciones.Elbrotesedefinecomounepisodioosíntomaneurológicoquepersiste
másde24hyquenopuedeatribuirseaotracausaquenosealaEM118.Aesteprimer
episodiocompatibleconunbrotedeEMlo llamamossíndromeclínicamenteaislado
(SCA)yesobjetodeunapartadoespecíficoenelpresentetrabajo.
Posteriormente se suceden nuevos brotes, a los que le sigue una fase de
remisióndelossíntomas118,119,deahíelnombredeEMremitente-recurrente(EMRR).
Estaformadeenfermedadesmásdeldobledefrecuenteenmujeresqueenhombres
ylafrecuenciadeestosepisodiosenmuyvariable.Coneltiempo,larecuperaciónes
Introducción 2
31
Figura1.Mecanismopatogénicosy fisiopatológicosde laEM(figuramodificada,
originaldeCompston&Coles,Multiple sclerosis.TheLancet.ElsevierLtd;2008; ) (7).
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
32
Figura 1: Evolución de la enfermedad: la actividad inflamatoria en el SNC puede
precederal iniciode los síntomas inclusoaños.Lascolumnasrepresentanbrotesde la
enfermedad,quedisminuyenenfrecuenciaenfasesSP ,mientrasladiscapacidadseva
acumulando. Anatomía patológica/Fisiopatología: Primero podemos observar el
infiltradolinfocitariosperivascular(Ⓐ),loquepuedecausarelbloqueodelaconducción
aunque el axón se mantenga íntegro (A); en Ⓑ y Ⓒ se observan imágenes de
desmielinización119 y de sección axonal82 respectivamente, que se corresponden a las
fases B y C del apartado fisopatológico de la figura; tras estos procesos se activa la
microglía,quecontribuyealainflamación,perotambiénalimpiarlosrestosderivados
de la mielina e iniciar la remielinización119(Ⓕ)(se corresponde con F, en la que
observamos al oligodendrocito intentando remielinizar el axón dañado); no obstante,
puedeserqueestonoocurra,persistiendoelaxóndesnudo120(Ⓔ)yredistribuyéndoselos
canalesdesodioalolargodelaxón(E),contribuyendoalaneurodegeneración(G)que
se corresponde con la imagen Ⓖ, en la que se observa en una placa en sombra
oligodendrocitosyaxonesdesmielinizadosdegenerados121; lamicroglíatambiénpuede
permanecerperennementeactivadaenausenciadelinfocitosenlasustanciablancade
apariencia normal119 (Ⓓ) y contribuir a la lesión axonal en fases evolucionadas de la
enfermedad(D);enrespuestaalalesióntisularcrónica,seprovocafibrosisastrocitaria
(ⒽyH),quesuponeunabarreramecánicaparalaremodelación.
menos completa, acumulándose síntomas y apareciendo deterioro progresivo
independientedelosbroteshastaenun65%delospacientes122(faseSP).
Entreun10yun20%delospacientespresentandesdeelprincipiounaclínica
progresiva (EMPP) 123-126. Su edadde inicio es similar a la edadde iniciode la fase
progresiva en aquellos pacientes con formas SP122.Más discutido es el término EM
“benigna”,dadoqueaveceslosestudiosdiscrepaninclusoensudefinición.Su
frecuencia varía del 10 al 20%en función de los estudios117,127, pero comomuchos
Introducción 2
33
autoreshanapuntado,quizáestemosinfravalorandoeldeteriorocognitivoenalgunos
pacientesquerecibendichaetiqueta128,129.
En 2013 un panel de expertos internacionales publicó una propuesta de
modificacióndeestaclasificación130.Así,dividelasformasRRenactivasonoactivas
en función de la presencia o no de brotes o de actividad radiológica, ya sea con la
aparicióndenuevaslesionesenT2odelesionescaptantes.Asuvez,dividelasformas
progresivas en activas yno activas (también en funciónde la aparicióndebroteso
actividadradiológica)yestasasuvezenformasqueprogresanono,atendiendoala
progresión clínica mantenida en un tiempo especificado. En esta clasificación
desaparecen las formas progresivas-recurrentes que se consideraban en la
clasificación previa. En la figura 2 se puede observar un gráfico con las diferentes
formasdepresentacióndelaenfermedadexplicadaspreviamente.
Lossíntomasinicialesdelaenfermedadestándescritosenelapartadodeesta
introduccióndedicadoalosSCA.Conlaevolucióndelaenfermedadiránapareciendo
una serie de síntomas crónicos que afectarán la vía piramidal, alterarán la
sensibilidad(principalmentelapropioceptiva),lavisión,lacoordinaciónyequilibrio,
elcontrolesfinterianoyelestadocognitivodelpaciente81,119,131-133.Enlatabla181,133
seencuentraunarelacióndelossignosysíntomasmáscomunesdelaenfermedad.
La escala más ampliamente usada en la clínica y en los estudios de la
enfermedad es la EDSS (Expanded Disability Status Scale)15. Es una escala con 20
grados y puntuaciones del 0 al 10 con incrementos de medio punto. Hasta 4,0 la
puntuacióndependedelacombinaciónde7sub-escalasenrelaciónadiferentes
sistemasfuncionales(SF)(piramidal,cerebelo,tronco,sensibilidad,esfinteriano,
visual,mental)queasuvezpuntúandel0al5.Apartirdel4,0elfactorquemás
incide en la puntuación es la capacidad de deambulación, la necesidad de
ayudas técnicasy finalmenteelgradodedependenciadelpaciente(vertabla 2).Se
trata pues de una escala con limitaciones 117,134,135, con una distribución de las
puntuaciones bimodal (y que por tanto no tiene una distribución normal)y con un
predominiodelafacultaddedeambulaciónsobreotrossíntomas.
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
34
Figura 2. Formas clínico-evolutivas de la EM: a) Clasificación utilizada entre
1996-2013116b)Propuestadecambioactual130
a)
b)
Introducción 2
35
• Laactividadestaríadeterminadapor latasadebrotesy/o laactividadmedida
porRM;**Progresiónmedidaporlaevaluaciónclínica,almenosanual.
Con el objeto de crear unamedida continua y sensible al cambio, que a su vez
englobase distintos aspectos de la EM se creó la escala MSFC (Multiple Sclerosis
FunctionalComposite)136,compuestaasuvezdetressubescalas.ElMSFCvaloratanto
lafuncióndelaextremidadsuperior(NineHolePegTest)ylamarcha(testdelos25
pies)comoaspectoscognitivos(PacedAuditorySerialAdditionTest,PASAT).En
la prácticahabitualestaescalatieneunusomásextendidocomomedidaclínica en
investigación.aspectoscognitivos(PacedAuditorySerialAdditionTest,PASAT).Enla
práctica habitual esta escala tiene un uso más extendido como medida clínica en
investigación.
Además de la EDSS y MSFC caben destacar que pueden utilizarse
diferentes escalas paramedir síntomas específicos de la enfermedad como la fatiga138,139,lacalidaddevida140,141oelestadofuncional142.
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
36
Tabla1.SíntomasysignoscrónicosmásfrecuentesdelaEM81,133
Síntomasosignos
Frecuencia(%)
Cognitivo/conductual
Alteracionescognitivas
Depresión-fatiga
70
25-40
Visual
Pérdidavisualyatrofiaóptica
Pérdidadefibrasnerviosasretinianas
65
80
Troncoycerebelo
Vértigo
Disartria
Ataxiadelamarchaytronco
Nistagmo
5-50
50
50-80
85
Médulaespinalytractoslargos
Pérdidasensitiva
Hiperreflexia
Debilidaddelasextremidadessuperiores
Espasticidad
90
90
90
50
Otras
Autonómicas
Alteracionesvesicales
Constipación
Alteracionessexuales
Fatiga
80
70
hombres75/mujeres50
>70
Introducción 2
37
Tabla2:EscaladediscapacidadexpandidadeKurtzke(EDSS)137
0,0 Examennormal.Puntúa0entodoslosSF
1,0 Sindiscapacidad(1enalgúnSF)
1,5 Sindiscapacidad(1enmásdeunSF)
2,0 Mínimadiscapacidad.Puntúa2enunSF
2,5 Mínimadiscapacidad.Puntúa2endosSF
3,0 Moderadadiscapacidad.Puntúa3enunSFo2en3tresSF
3,5
Deambulaconmoderadadiscapacidad.Puntúa3enunSFy2enunoodosSF;
opuntúa3endosSF;opuntúa2en5SF
4,0
Deambula sin descanso ni ayuda 500 metros a pesar de una incapacidad
importanteenunFS
4,5 Capazdecaminar300metrossinayudanidescanso
5,0 Capazdecaminar200metrossinayudanidescanso
5,5 Capazdecaminar100metrossinayudanidescanso
6,0 Requiereayudaunilateralparacaminar100metrossindescanso
6,5 Requiereayudabilateralconstanteparacaminar20metros.
7,0
Incapazdecaminarmásde5metrossinayuda,requieresilladeruedaspara
losdesplazamientos
7,5 Incapacidaddecaminarmásdeunospasos,puederequerirsillamotorizada
8,0
Restringidoacamaosilla,puedeusarlasmanosypuederealizarlamayoríade
tareasdeautocuidado
8,5 Restringidoalacama,mantienealgunasfuncionesdeautocuidado
9,0 Pacienteencamado,totalmentedependiente,puedecomunicarseycomer
9,5 Encamado,condificultadesparatragareincapazdecomunicarse
10 MuertedebidaaEM
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
38
2.1.5Diagnóstico
2.1.5.1Criteriosdiagnósticos
Hoyendía,desdeunpuntodevista conceptual,parapoderdiagnosticaruna
EMseutilizanlostérminodediseminaciónentiempoyespaciodelaslesiones
inflamatorias desmielinizantes. No existe un marcador totalmente específico de la
enfermedadqueporsísolonosfaciliteeldiagnóstico.Además,antesdeenfocarel
diagnóstico, sedebedeunamanera razonablehaberdescartadootrasexplicaciones
para la clínica del paciente.No obstante, durante los últimos años, el avance de los
estudios clínicos y principalmente de la RM, ha supuesto un cambio radical en la
mejoríadiagnóstica.
En 1983 se empezaron a utilizar los criterios de Poser143, en los que se
estructuraba el concepto de diseminación en el tiempo y espacio, usando
principalmentelaclínica,peroayudándosedelosPEsydelanálisisdelLCR.Enestos
criterios se utiliza, entre otros , el término EM clínicamente definida (EMCD)
cuandounpacientehapresentadounsegundoepisodiocompatibleconunbroteenel
contextodeunaEMRR.Lapublicacióndeestoscriterioscoincidióconeliniciodeluso
clínico de la RM. Encuantohubo literaturasuficienteparaestablecerunasbases
diagnósticasradiológicasdelaenfermedad144-147,unpaneldeexpertosestableciólos
llamados criterios de McDonald148 (año 2.000). En ellos la RM se convertía en la
exploración paraclínica principal, perdiendo peso los PEs (sólo los potenciales
evocados visuales (PEVs) se mantenían) y la determinación de las bandas
oligoclonales (BOC) en el LCR. Con dichos criterios se mejoró la sensibilidad y
especificidad diagnóstica y en algunos casos era posible hacer un diagnóstico de la
enfermedadenunpacienteconSCAenelqueseestablecíaunseguimientoradiológico,
antesdelsegundoepisodio.En2.005serealizóunaactualizacióndeloscriterios(ver
tabla 3)149 y más recientemente, en 2.011, se publicó la última modificación (ver
tabla 4)150, en la que se recogían diversas contribuciones , principalmente las
delgrupodeinvestigaciónMAGNIMS151-153.Así,comocriteriodediseminaciónen
espacioseutilizanloscriteriosradiológicosdedeSwanton151,154ycomodiseminación
Introducción 2
39
en tiempo se considera la presencia de lesiones asintomáticas captantes y no
captantes enunamismaRMo la aparicióndenuevas lesiones enunaRM realizada
traslabasal,independientementedecuandoserealice153.Conestosnuevoscriterios,
podemosallegaradiagnosticalaEMenalgunoscasosdeSCAconsuprimeraRM.
2.1.5.2Resonanciamagnética
LaRMes la técnicamássensibleen ladetecciónde lesionesdesmielinizantes
delSNC147.Suutilidaddiagnósticaesindudable,sobretodoenlasfasesinicialesdela
enfermedad,peroademástieneunautilidadenlamonitorizaciónclínicayterapéutica
y cada vez tenemos más información de su valor pronóstico 155-160. Si bien
teóricamenteesposiblediagnosticarunaEMtrasdosbrotesclínicossinayudadela
neuroimagen148, en nuestro medio parece poco recomendable no realizar una RM
cranealantelasospechadelaenfermedad161.Además,éstasedeberíacomplementar
conunestudiomedularenelcasodepacientesconsospechadeenfermedady
RM craneal normal162 o en aquellos casos en los que la RM craneal no sea
concluyente163.
LosestudiosconvencionalesdeRMdebenrealizarsepreferentementeenequiposde
alto campo (1,5 – 3 Teslas). En los estudios cerebrals son preferibles las imágenes
ponderadasendensidadprotónicayT2quelasmásconvencionalesspinecho164.Las
secuencias fast-FLAIRsepuedenusarde formacomplementariaa lasT2,ysonmuy
sensibles en la detección de lesiones en el cuerpo calloso y yuxtacorticales en los
planos sagital y transversal165. La resolución de los planos debe ser isotópica y el
grosor entre 3 y 5 cm. Por otra parte, la inyección de contraste paramagnético
(Gadolinio)encombinaciónconlassecuenciaspotenciadasenT1nospermite
detectarlesionesconactividadinflamatoria157.Dichorealcepuedeadoptardiferentes
formas(nodular,anillocompleto,anilloincompleto).
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
40
Tabla3.CriteriosdiagnósticosdeMcDonald(revisadosporPolman,2005)149
Brotes Lesionesen
exploración
Pruebasadicionalesnecesarias
2omás
2omás
Ninguna
2omás
1
Diseminaciónenelespacio:RM*
2omáslesionesenRMyLCRpositivo
Aparicióndeunnuevobroteenlocalización
diferente
1
2omás
Diseminaciónentiempo:RM**
Segundobroteclínico
1(monosint.)
1
Diseminaciónenelespacio:RM*
2omáslesionesenRMyLCRpositivo
Diseminaciónentiempo:RM**
Segundobroteclínico
FormaPP
Unañodeprogresiónde laenfermedadydosde
lassiguientes:a)9omáslesionesconPEValterados
b)Almenosdoslesionesfocalesmedulares
enlaRM(T2)
c)LCRpositivo(BOC+/elevadoíndiceIgG)
*3-4criteriosdeBarkhof.**Lesiónactivadiferentealasintomática>3mesesdespués
delbroteolesiónnuevaenT2>1mestraselbrote.
Introducción 2
41
Tabla4.CriteriosdiagnósticosdeMcDonald(revisadosporPolman,2010)
Brotes Lesionesen
exploración
Pruebasadicionalesnecesarias
2omás
2omás
Ninguna
2omás
1
Diseminaciónenelespacio:RM*
Aparicióndeunnuevobroteenlocalización
diferente
1
2omás
Diseminaciónentiempo:RM**
Segundobroteclínico
1(monosint.)
1
Diseminaciónenelespacio:RM*
Aparicióndeunnuevobroteenlocalización
diferente
Diseminaciónentiempo:RM**
Segundobroteclínico
FormaPP
Unañodeprogresiónde laenfermedadydosde
lassiguientes:a)≥1lesiónenunalocalizacióncaracterística
b)Almenosdoslesionesfocalesmedulares
enlaRM(T2)
c)LCRpositivo(BOC+/elevadoíndiceIgG)
*≥1lesiónen2-4áreas(Swanton)**Presenciasimultáneadelesionesactivasyno
activasolesiónnuevaenT2>1encualquiermomento.
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
42
DuranteeldesarrollodelaRMcomoherramientadiagnósticaenlaEMsehan
establecidodiferentescriteriosparadefinirladiseminaciónenelespacio,quizálosde
Paty166 y Fazekas146(ver tabla 5) fueron los más utilizados inicialmente.
PosteriormenteBarkhofetal.144 expusieronunosnuevoscriteriosquedemostraron
unamayorsensibilidadyespecificidadquelosprevios145.Barkhofetal.establecióun
modelo de acumulación probabilística de 4 criterios: a) Una lesión captante de
gadolinioonuevelesioneshiperintensasenT2;b)unalesióninfratentorial;
c) una lesión yuxtacortical; d) tres lesiones periventriculares (ver figura 3). No
obstante, fue su conversión a criterios de características dicotómicas por parte de
Tintoréetal.145(usandocomopuntodecorteelcumplimientode3o4)loquefacilitó
su adopción por parte del panel de expertos que elaboró la primera edición de los
llamados criterios de McDonald148. A la hora de su redacción, se introdujo la
posibilidad de sustituir una lesión cerebral por una medular, dada su alta
especificidad167,168.LaotraopciónqueseestablecíaenloscriteriosdeMcDonaldpara
determinardiseminaciónenelespacioeralapresenciadedoslesionescaracterísticas
junto BOC en el LCR. Esta posibilidad presenta una mayor sensibilidad y una
especificidad menor que los criterios de Barkhof-Tintoré169. Algunos autores
adujeron que la adopción de estos criterios era conservadora (valoramás una alta
especificidadqueunaaltasensibilidad)170yqueteníanunvalorpronósticomásque
diagnóstico155.
En2006,Swantonetal.154publicaronunoscriteriosradiológicosmássimples.
El grupo europeo MAGNIMS comparó estos nuevos criterios con los de Barkhof-
Tintoré151, determinando que para demostrar diseminación en espacio sólo era
necesario demostrar la presencia de al menos una lesión en 2 de 4 áreas
características: periventricular, juxtacortical, infartentorial o medular. El panel de
expertosquerevisaronen2010loscriteriosdiagnósticosdelaenfermedadaceptaron
las conclusiones de dicho estudio. En cuanto a la diseminación en tiempo, el grupo
MAGNIMSdemostróquelapresenciaconcomitantedelesionesactivasynoactivasen
unaprimeraRMpresentabaunaaltaespecificidadenlaprediccióndedesarrollaruna
EMCDypodríaconsiderarsecomoseñaldediseminacióneneltiempo152,153.Portanto,
Introducción 2
43
Tabla5.CriteriosdeRMdeFazekasetal.146paraeldiagnósticodeEM
Figura 3. Representación de las localizaciones de los criterios de Barkhof-
Tintoré(cortesíadeldoctorAlexRovira)
PeriventricularesYuxtacorticalesInfratentorialesCaptantedegadolinio
≥ 3 lesiones hipertensas en sustancia blanca en T2, 2 de ellas con las siguientes
características
a) Tamaño>6mm
b) Localizacióncercanaalcuerpodelosventrículoslaterales,diámetromayor
perpendicularalventrículo
c) Localizacióninfratentorial
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
44
asumiendoestoscriterios, enalgunasocasionesesposiblediagnosticarunaEMtras
unepisodiocaracterísticoyconunaprimeraRM.
En los artículos del presente trabajo se utilizó una RM de 1,5 Teslas. No
obstante, en los últimos años la RM de 3,0 Teslas ha adquirido una amplia
implantación en la práctica clínica. Las diferencias entre ellas en el número de
lesiones captanteso volumen lesional son inconsistentes al comparar losdiferentes
estudios171-174.Lamayoríadelaslesionesquenoseveíancon1,5Teslasysícon3,0
eranmenoresde5mmoeranperiventriculares175,176.Enunestudioquecomparaba
imágenes obtenidas con ambos campos se observó que un 15% de los pacientes
cumplieronuncriteriodeSwantonyun27,5%uncriteriodeBarkhofmáscuandose
usabanlos3,0Teslas177.Noobstantehayquetenerencuentaquelosartefactosson
más comunes usando 3 Teslas (aunque principalmente en áreas que no afectan al
diagnósticodelaEM175,177).
Porotraparte,uncampodeestudiomuyimportanteeselusodelaRMdealto
campo (7Teslas),que todavíano formapartede lapráctica clínicahabitual178.Esta
técnicanospermitevernosólomáslesiones,sinomásinformacióndelamorfologíae
inclusodelapatologíadelasmisma(alahoradeevaluarlosdepósitosdehierro,por
ejemplo)179-182.Asímismoparecesermuyútilalahoradedetectarlesionescorticales.183,184Noobstante,quedapordilucidarsuposiblepapelenelestudiode losSCA,de
losdiferentesfenotiposdeEM,enlamonitorizacióndeltratamientooenelpronóstico
delaenfermedad178.
Noesobjetodelpresenteestudioel tratar las técnicasquepodríamos llamar
no convencionales de RM. A continuación se realiza una somera enumeración de
algunadeellas:
- Espectroscopiadeprotón:Esunatécnicaquenospermiteobtenerinformación
bioquímica de las lesiones que observamos en T2 y el tejido aparentemente
normal. Principalmente monitoriza tres metabolitos: el N-acetil-aspartato
(marcadordedañoaxonal),elmioinositol(relacionadoconlaastrogliosis)yel
glutamato (asociado a la neurotoxicidad). Podría utilizarse en casos
Introducción 2
45
seleccionados en los que se quiere realizar el diagnóstico diferencial de las
lesiones tumorales, aunque la evidencia no es clara185-187.. Una nueva
perspectiva se abre con el uso del alto campo para detectar sustancias
relacionadasconelestrésoxidativocomoelglutatión.Elaltocampotambién
permite usar núcleos diferentes al hidrógeno, como el sodio o el
fósforo178,188,189.
- Volumen cerebral: Los pacientes con EM desarrollan de forma progresiva
atrofia cerebral,muchas veces disociada del volumen de lesiones focales. La
cuantificacióndeestaatrofiasehautilizadoendiferentesestudiosyensayos
clínicoscomomedidadelapérdidadetejidocerebral190-193,yquecorrelaciona
longitudinalmente con el empeoramiento de la discapacidad194-196. Su
obtención es a través de secuencias ponderadas en T1mediante programas
informáticosquedelimitanelcontornodelparénquimaencefálicosustrayendo
elvolumenventricular.Esuncandidatoclaroparaconsiderarseunmarcador
subrogado de degeneración160,197,198., estando presente cada vez con más
frecuencia como variable a analizar en los estudios de eficacia de los
tratamientosinmunomoduladores199-202.Enesesentido,losestudiosdeatrofia
medular también podrían aportarnos información sobre la progresión de la
discapacidad.203.Además,recientementesehavistoquelaatrofiacerebralno
solamentesecorrelacionaconladiscapacidad,sinoquetambiénpodríaserun
marcadorderiesgodeconversiónaEMtrasunSCA204.Noobstante,apesarde
la mejoría en la reproducibilidad de la prueba, se debe ser cauteloso en su
interpretación(dadalaexistenciadefenómenoscomolapseudoatrofia)202.
- Transferencia de magnetización: Esta técnica nos permite medir de forma
indirecta el grado demielinización, tanto de las placas como de la sustancia
blanca de aspecto normal152,205 206.207 Esa posibilidad de medir el grado de
mielinizaciónexplicasupotencialusoparamedirelefectoneuroprotectorde
algunostratamientos208,peronosehapodidodemostrartodavíasuutilidaden
la clínica habitual209,210.. Recientemente algunos estudios parecen indicar la
utilidad de la transferencia de magnetización en el estudio de la médula y
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
46
podríatenerunvalorpronósticojuntoalosestudiosdedifusiónylasmedidas
deatrofia211.
- Secuenciasendifusión:Puedenutilizarsedemaneracomplementariaa laRM
convencional para el diagnóstico diferencial con procesos de naturaleza
vascular o infecciosa. También nos permitemedir la integridad de las fibras
axonales con parámetros como la difusibilidad media o la fracción de
anisotropía,quehanmostradobuenacorrelaciónconelgradodediscapacidad
y el deterioro cognitivo212,213. Además nos permite obtener mapas axonales
(tractografía) que en un futuro podrían ser de utilidad para comprender la
clínicadelaEMuorientarelenfoquerehabilitador214,215,216,217
- RM funcional: En la EM, laRM funcional nos permite estudiar cambios en el
patrón de activación cortical que probablemente reflejan una reorganización
tras la lesión tisular218-222, Aunque la mayoría de los estudios se ha ido
realizando en relación a determinadas tareas, en los últimos años han
aumentado los trabajosen losquesehananalizado laactividadenestadode
reposo223-225.Hademostradosuutilidadparacomprendermejor losaspectos
cognitivos220,221,226oinclusosíntomascomolafatiga227.Quizáenunfuturosea
de utilidad paramonitorizar aquellos tratamientos que pudieranmodular la
neuroplasticidad182,226,217
2.1.5.3MarcadoresbioquímicosdelaEM.AnálisisdelLCR.
Aunquesehanpostuladodiferentesmarcadoresde laenfermedadensangre,
LCRuotrassecreciones,elúnicoquedemaneraglobalsehautilizadoenlapráctica
clínicahasidoladeterminacióndeBOCodelíndicedeinmunoglobulinasG(IgG)enel
LCR.Noobstante,haremosunrepasodediferentesmarcadores(tabla6)228.
Introducción 2
47
Tabla6.Principalesbiomarcadoresensangre,orina,lágrimasysaliva228
Marcador Relación
Citocinasyreceptores:IL-6,IL-10,IL-17,IL-
12,TNF,osteopontina
Moléculasdemembrana:CD40,CD80,CD89,
IFNr,PD1/PDL1D
Subtiposcelulares:CD56bright,Tregs,CD19+,
CD138+
Adhesiónymigracióntransmembrana:
sVCAM,LFA-1,VLA-4,IP-10,IL-8,MMP,TIMP,
CCL-2,CCL-5,CXCR-1,CXCR-3,CXCL-8,CXCL-
13
Anomalías
inmunológicas
yactividadde
laenfermedad
Micro-ARN
Sangre
MicropartículasendotelialesasociadasaCD31
oCD51
Anti-MBP,MOG,24S-OHcol,ApoE Daño
neurológico
Proteínasespecíficas:MxA(interferón-β),
BDNF(AG,interferón-β),TRAIL,IFNAR
Respuestaal
Anticuerposneutralizantesanti-IFN,anti-AG,
antinatalizumab
tratamiento
Anticuerposantiacuaporina-4 Diagnóstico
TOB1 Pronóstico
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
48
Orina Cadenasligeraslibres Actividaddela
enfermedad
Lágrimas
Bandasoligoclonales
Diagnóstico
Saliva HLAsolubledeclaseII Respuestaal
tratamiento
AG: acetato de glatiramero; ApoE: apolipoproteina E; BDNF: factor neurotrófico
derivado del cerebro; HLA: antí- genos leucocitarios humanos; IFNAR: receptor del
interferónα/β;IFNr:reguladordeinterferón;IL:interleucina;IP:proteínainducidapor
el interferón γ; LFA: antígeno asociado a la función de los leucocitos; MBP: proteína
básica de la mielina; MMP: metaloproteinasa de la matriz extracelular; MOG:
glucoproteínaoligodendrocíticadelamielina;MxA:proteínaantiviral;PD:proteínade
muertecelularprogramada;PDL:ligandodemuerteprogramada;sVCAM:moléculade
adhesióncelularvascular;TIMP: inhibidortisulardemetaloproteinasa;TNF: factorde
necrosis tumoral; TOB1: factor de transcripción regulador de la proliferación
linfocitaria;TRAIL: ligandoinductordeapoptosisrelacionadoconel factordenecrosis
tumoral;Tregs:célulasTreguladoras;VLA:antígenodeactivacióntardío.
Biomarcadores en sangre: Durante las dos últimas décadas se han estudiado
principalmentecitoquinasyreceptoresqueintervienenenelprocesoinflamatorio,así
comomoléculasdeadhesiónymigracióntransmembrana.Noobstante,nose
recomiendasuusoclínicoenlaactualidad.Laexcepciónseríaladeterminacióndelos
Ac antiacuaporina-4, útiles en el diagnóstico diferencial de la neuromielitis óptica
(NMO)229,230. También los Ac anti-MOG podrían adquirir un papel diagnóstico,
Introducción 2
49
principalmente en aquellos pacientes con una afectación en el espectro de la NMO
seronegativos para Ac antiacuaporina-4231,232 y en la encefalitis aguda diseminada
(EAD)enedadpediátrica233-235.
BiomarcadoresdeLCR:ElLCRdelospacientesconEMtieneunaspectonormal
(incoloro, transparente, con presión normal). Hasta en el 60% de los pacientes el
número de células es normal, siendo la mayoría linfocitos T y las proteínas son
normalesoligeramenteelevadas81.
Un hallazgo característico el la elevación de las inmunoglobulinas(Ig)con
respectoalrestodelasdemásproteínas.ElíndicedeIgGhasidoelmásutilizadoenel
diagnósticodeEM(seconsideranormalpordebajode0,66).
ÍndiceIgG=[IgGLCR/albúminaLCR]/[IgGsuero/albúminasuero]
Ligado al índice IgG nos encontramos la presencia de bandas aisladas en la
regióncatódicadelosanálisiselectroforéticosdelLCR,denominadasBOCdeIgG.Fue
el primer biomarcador descrito en la EM236,237. Aunque no son específicas de la
enfermedad, han contribuido al diagnóstico y la demostración del carácter
inflamatorio de la misma. Inicialmente hubo divergencias en la metodología de
obtencióndelasBOC,porloquefuenecesariollegaraunconsenso238.Así,latécnica
más sensible es el electroisoenfoque y deberían ser detectadas usando antisuero
específico.Además,paraconfirmarlasíntesisintratecaldeIgG,hayqueanalizartanto
elLCRcomoelsuero.Noobstante,ladeterminacióndeBOCdeIgGhaidoperdiendo
pesoenloscriteriosdiagnósticosdelaEM.Así,enlaúltimarevisióndeloscriteriosde
McDonald 150 sólo la podemos encontrar en el panel diagnóstico de las formas PP,
aunqueenelartículodóndesepresentarondichoscriteriosseproponecontinuarcon
estudiosqueayudenaestablecersupapel.Enestesentido,unrecienteestudioparece
confirmarquedeterminadosmarcadores genéticos se relacionan con la presencia o
nodeBOCenpacientesconEM239yunmetaanálisde71estudiospublicadoen2013
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
50
muestra que un 87,7% de las EM presentan BOC en el LCR, correlacionandose de
manerarobustaconlaconversióndelosSCAenEM(oddsratiocercanaa10)240.Dicho
estudiotambiénconfirmabalayaenunciadarelaciónentrelapresenciadelasBOCyla
latitud.
También se ha propuesto a las BOC de IgM como marcador de pronóstico
desfavorable de la enfermedad. Las BOC de IgM se encuentran en el 40% de los
pacientes.SehandescritoquesupresenciaestaríaasociadaalaconversiónaEMCDy
amayordiscapacidada corto y largoplazo241,242.A su vez el índice IgM también se
correlacionaríaconlacargalesionalylaatrofiaenlaRM243.Unanálisismásespecífico
deestetipodebandasmostróqueenmásdeun80%deloscasoslasbandasdeIgM
reconocíanlafosfatidilcolinacomoúnicoantígenoyqueenestospacienteselriesgo
deconversiónaEMCDydiscapacidaderamayor241,244.
La presencia de neurofilamentos (NfL) en el LCR ha llamado la atención de
formamás reciente. Los NfL forman parte del citoesqueleto neuronal y tienen una
función de soporte y conducción axonal. Podemos clasificarlos en NfL de cadena
pesada,cadenaintermediaycadenaligera.Tantolosdecadenapesadacomoligerase
hanrelacionadoconmayorriesgodediscapacidad245-247.Pareceserque lascadenas
ligeras reflejaríanmejor el daño axonal agudo (se relaciona con la actividad) y las
pesadas la progresión de la discapacidad248.. En la mayoría de los estudios la
determinacióndecadenasligerasmuestramayorsensibilidad,porloqueeslaprueba
máscomercializadayquemásgruposutilizaensusestudios249,250.
2.1.5.4Lospotencialesevocados
Los potenciales evocados (PEs) son exploraciones neurofisiológicas que
evalúan la funcióndel sistema sensorial acústico, visual, somatosensorial y sus vías
pormedioderespuestasprovocadasfrenteaunestímuloconocidoynormalizado.Los
másutilizados,enfuncióndelestímuloempleado,sonlosvisuales(PEVs),auditivosde
tronco(PEATs),somatosensitivos(PESs)ymotores(PEM).Paraconseguirdistinguir
Introducción 2
51
las respuestas evocadas esnecesariohacer el promediodemultitudde ensayosdel
estímulo. Así, los PE consisten en una serie de ondas con componentes positivos y
negativos con una morfología, amplitud y latencia que pueden verse alteradas por
diferentes fenómenos fisiopatológicos81. Ninguna anomalía en los PE es
patognomónicade laEM,siendo ladesmielinizaciónelsustrato fundamentalque las
justifica.Éstapuedeprovocarunbloqueodelaconducciónounenlentecimientodela
velocidaddeconducciónconunperiodorefractarioprolongadosiladesmielinización
es parcial. Como resultado podemos ver PE con latencias prolongadas, (es lo más
frecuente),anomalíasmorfológicas,desaparicióndeondasoreduccióndelaamplitud
de lasmismas (cuandohaypérdida axonal). El porcentajedePEalterados aumenta
conlaprogresióndelaenfermedad251,252.
ElusodelosPEseneldiagnósticodelaEMhaidodisminuyendoalavezquese
hanafianzadooscriteriosradiológicosdelaenfermedad.Así, éstosaparecíanenlos
criterios de Poser143, pero sólo los PEV aparecían explícitamente en los primeros
criteriosdeMcDonaldparaeldiagnósticodelasformasPP148.Enlaúltimarevisiónde
losmismosyanosehacemenciónexplícitadeellos150.
PEVs: Pueden ser evocados por estímulos luminosos (flash) o por un
dispositivo en damero reversible (pattern), siendo esta última lamas sensible para
detectarlesionesdesmielinizantes253.Losregistrosserealizananiveloccipital,conal
menos100estímulos separadosy elpromedioesunaondapositiva en tornoa los
100ms, llamadaP100. El hallazgomás frecuente en la EMes la prolongaciónde la
latencia,conconservacióndelamorfologíaylaamplitud,aunqueéstaspodríanverse
alteradasenocasiones.LosPEVsoneldobledesensiblesquelaRMconvencionalen
detectar lesiones desmielinizantes en la vía óptica252,254. No obstante, durante los
últimosaños sehandesarrolladootras técnicasparadetectar lesiones enelnervio
óptico,principalmente la tomografíadecoherenciaóptica (TCO)255 .Enestesentido
sonnecesariosestudiosqueestablezcanlautilidaddeambastécnicasysucorrelación.
Parece ser los PEVs serían más sensibles que la TCO en aquellos pacientes sin
antecedentesdeneuritisóptica (NO),mientrasqueambastécnicas tendríansimilar
sensibilidadenpacientesconclínicadeafectaciónóptica256.Unaalternativaalregistro
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
52
clásicodelosPEVssonlosPEVsmultifocales(PEVmf),quepermitenunestudiodela
víaópticamásglobalydetectanmejoreldañoaxonal257,258,Algunosestudiosparecen
indicarqueestatécnicatambiénpoddríasermássensiblequelaTCOenladetección
dealteracionesdelavíaóptica259.
Porotraparte,diferentesregistrosdePEVspuedenserútilespararecabarmás
informaciónsobrelaEM.Así,elregistrodelaondaP300(esdecirunaondadelarga
latenciaqueseregistraapartirdelos300ms)secorrelacionaríaconlosresultadosen
laexploracióncognitiva260,261.262
PEATs: Se obtienen tras registrar en el cuero cabelludo la respuesta de un
chasquido sonoro. Aparecendemanera sucesiva 5 ondas: a) Parte distal del nervio
auditivo, b) parte proximal del nervio coclear, c) unión bulbo-protuberencial
d)protuberanciamedia, y e) protuberancia alta. Las latencias ymorfología de estas
ondasvaríanpocoensujetossanos.LaanomalíamásfrecuenteenlaEMeselaumento
del tiempo de conducción I-V, pero también la alteración de las ondas IV y V; en
cambio, la abolición de las primeras ondas no es característica. De los síntomas y
signosde laenfermedad,elquemássecorrelacionaes laoftalmoplejia internuclear,
aunque,dadoque sóloexploraun tramode lavía acústicaenel tronco cerebral, su
sensibilidadesmásbajaque lade losotrosPEs251,252.Pordichomotivo,durante los
últimosañosseha intentadoestudiarneurofisiológicamente laafectacióndeltronco
cerebral en la EM con PEs de tronco diferentes, como los PEs vestibulares
miogénicos263,264, que parecen ser más sensibles que los PEATs en la detección de
afectacióntroncular,deunaformacomparablealaRM265.
PESs: Para obtenerlos se utiliza la estimulación eléctrica transcutánea
mediante impulsos de breve duración. Esta modalidad activa las fibras gruesas
mielinizadas que forman la vía propioceptiva a través de los cordones posteriores
hasta la cortezaprimariaparietal, pasandoporel lemniscomedial y las radiaciones
tálamo-corticales. El estímulo puede realizarse a nivel de extremidades superiores
(generalmenteenelnerviomediano)oinferiores(nerviotibialoperoneal).Lasondas
que se recogen tras el estímulo tibial son la N7 (respuesta periférica en el hueco
Introducción 2
53
poplíteo), N22 (respuesta espinal a nivel del primer segmento lumbar), P30
(respuestas cérvico-bulbares y del tronco cerebral) y P39 (respuesta cortical). El
hallazgopatológicomásfrecuenteenlaEMeselretrasoolaabolicióndelarespuesta
cortical tras la estimulación del nervio tibial. Aunque cada laboratorio tiene sus
propios valores de referencia, las latencias se consideran patológicas en torno a ±2
desviacionesestándar.Algunosautoreshanencontradounasensibilidadmásaltaen
lospotencialesmedidoseneltibialcomparadosconelmedianoenformasdeEMRR266.
Recientemente se han realizado estudios de PESs del nervio vago mediante
estimulacióndelaramaauriculardelvago267.
PEMs: Para la evaluación de las vías corticoespìnales se emplean estímulos
generados por estimulación magnética transcraneal, capaz de crear un campo
magnético focal de 1-2 teslas durante 100 μs, que a su vez generan una corriente
eléctricasiguiendoelprincipiodeFaraday.Dichacorrienteescapazdeprovocaruna
despolarización neuronal y provocar un PEM en localizaciones específicas.
Habitualmente recogemos la señal a nivel de abductor del pulgar o del primer
interóseodorsaldelamanooaniveldetibialanterioroelextensorcortocomúnde
los dedos del pie. Además, podemos calcular el tiempo de conducción global y el
tiempodeconduccióncentral (restandoa la latenciaglobal la latenciaobtenida tras
un estímulo espinal). En la EMobtenemos con frecuencia un tiempode conducción
central prolongado y, en menos ocasiones, una ausencia de potencial268. Aunque
tradicionalmentehansidopocoutilizadoeneldiagnóstico,podríatenerunautilidad
en laevaluacióndelpronósticoutilizandodiferentesparámetrosdeestimulación269.
En este sentido, la utilización de pulsos pareados para medir la inhibición y la
facilitaciónintracortical,laestimulaciónbihemisféricaoelestudiodelosefectosdela
estimulaciónmágnéticatranscranealrepetitivasontécnicasqueenlospróximosaños
quizánosayudenaincrementarelconocimientofisiopatológicodelaenfermedad270.
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
54
2.1.6Tratamiento
NoesobjetivodelapresentetrabajoprofundizarsobreeltratamientodelaEM,
capítuloquenosllevaríaaextendernosdeunamanerainapropiadadadosloscambios
sustancialesacaecidoslosúltimosaños.
Podemos considerar tres aspectos en elmanejo de la EM: el tratamiento del
brote, los tratamientos modificadores del curso de la enfermedad y el tratamiento
sintomáticoyrehabilitador.
2.1.6.1Tratamientodelbrote
Habitualmente se utilizan altas dosis de corticoides (metil-prednisolona)para
intentar reducir la duración e intensidad del brote 271. No obstante, no hay un
consensonisuficientesestudiosparaconcluircualesladosismáseficaz,laduración
delamismaoelmomentomásidóneoparainiciareltratamiento.Unaopciónenlos
casos más agresivos es la plasmaférisis272,273, aunque los resultados publicados
presentandiseñosdiferentesysondifícilesdecomparar.Generalmenteesunaopción
aconsiderarelprimermes trasel iniciode lossíntomasunavezquenosehavisto
respuestaaloscorticoides.
2.1.6.2Tratamientosmodificadoresdelcursodelaenfermedad
En los estudios realizados en los años 80 y 90 con los inmunomoduladores
convencionales como ciclosporina y ciclofosfamida, los resultados fueron negativos.
Probablementeinfluyóqueendichosestudiosseseleccionasencohortesdepacientes
conuncursomásbienprogresivodelaenfermedadenlosqueelsustratoinflamatorio
no juegaunpapel fundamental. También seutilizó en esa época la azatriopina, que
aunque probablemente es eficaz (no se realizaron diseños adecuados para
demostrarla),presentariesgosdetoxicidad274,275.
Losprimerosfármacosenseraprobadosparaeltratamientodelaenfermedad
fueronlosinterferonesβ(IFNβ)yelacetatodeglatirámero(AG),deeficaciasimilare
Introducción 2
55
inyectables.;posteriormentese introdujounmedicamentoyautilizadoenoncología,
la mitoxantrona (MTX). Recientemente ha aparecido una nueva generación de
fármacosdesarrolladosapartirdelamejoríadelosconocimientosfisiopatológicosde
la enfermedad:natalizumab (NTZAb)ydiferentes fármacosdeposologíaoral, como
fingolimod,teriflunomidaodimetilfumarato.Esteaumentodelarsenalterapéuticoha
incrementado la complejidad del manejo de la EM, no sólo por disponer de más
opciones farmacológicas, sinoporcuestionesdeseguridad,decosteeconómicoyde
dificultadalahoradeindividualizareltratamiento.Sepasaráaresumirsóloaquellas
medicacionesyaaprobadasparasuusoenEM,sinconsiderartodosaquellosfármacos
queestánenfasesavanzadasdeestudioparasupróximaaprobación.
IFN β: Los IFN son un grupo de más de 20 glicoproteinas producidas por
diferentes células del organismo tras su interacción con infecciones víricas o
diferentes antígenos. Los de tipo I son los más importantes en la inducción de
resistenciacelulara la infecciónvíricayéstefueelorigendesuexperimentaciónen
EM,dada lahipótesisvíricade laetiopatogeniade laenfermedad.Sumecanismode
accióntodavíahoyesbastantedesconocido81.
El primer IFNquedemostró su eficacia fue el IFNβ-1b, obtenidodemanera
recombinante en Escherichia coli. Su administración es subcutánea a días alternos.
PosteriormenteseaprobaronelIFNβ-1aintramuscular(unadosisa lasemana)yel
IFNβ-1asubcutáneo(tresdosissemanalesporvíasubcutánea).Losestudiospivotales
que conllevaron su aprobación incluían un nomuy alto número de pacientes y 2-3
añosdeseguimiento276-279.Endichosestudioslareduccióndebrotesenelgrupoque
recibía terapia efectiva con respecto al placebo rondaba el 30%. En general son
fármacosbientolerados,siendolasreaccionescutáneasylossíntomaspseudogripales
losefectosadversosmásfrecuentes.Másdifícilesevaluarelefectoalargoplazo,dado
los sesgos que se producen en los estudios de seguimiento280y que ha planteado
ciertosdebatessobresurelaciónentrecosteyefectividad281-283.
ElIFNβseaprobótambiénparasuusoenformasSPtrasunestudioenelque
demostrósuutilidadpara reducir ladiscapacidad.Este resultadono fue refrendado
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
56
porposterioresestudios,porloquetienesentidorestringirsuusoenformasSPcon
brotes284-286.
AG:Esuncompuestodecuatroaminoácidosqueinicialmenteseprobóenlos
modelosdeEAEporquesecreíaquecompetíaconlaMBPporloslugaresdeuniónal
HLAII,peroprobablementeelefectoesmásperiférico,modulandoloslinfocitosTy
transformandolascélulasTh1enTh2,conunperfilantinflamatorio.
EnlosestudiosclaseIsevioquereducíalatasadebrotesconrespectoalgrupo
placeboyelnúmerodenuevas lesionesen laRM287.Suadministraciónhasta fechas
recientes era diaria, por vía subcutánea (20mg/día), y su tolerancia es en general
buena. El efecto secundariomás frecuente es la reacción a nivel local y sólo en un
número pequeño de pacientes aparece una reacción más molesta consistente en
palpitaciones, dolor torácico y disnea. Los estudios comparativos con los IFNs no
demostraronunasuperioridaddeestosconrespectoaAG288,289,perocomopasacon
éstos,noquedaclaroelbeneficioamáslargoplazo290.
Recientementeha sidoaprobadaporpartede losorganismos reguladores su
administración a altas dosis (40 mg) tres veces por semana, tras demostrarse su
eficaciayseguridadenelestudioGALA291,292.
Mitoxantrona: Es una antaciclina utilizada en el tratamiento de diferentes
neoplasiasyqueescapazdeinhibirlasíntesistantodeADNcomoARN.Losestudios
que llevaron a su aprobación mostraron una disminución de los brotes, de la
discapacidad y de la carga lesional en la RM incluso en formas SP o PR293-295. No
obstante, es un tratamiento con importantes limitaciones, dada la toxicidad
acumulativa cardiaca o el riesgo de leucemia296,297, siendo el máximo de dosis a
administrar140mg/m2ennomásdetresaños.Durante losúltimosañossuusoha
quedadorelegadoalaparecernuevasopcionesterapéuticassindichaslimitacionesy
riesgos.
NTZAb:EsunAcmonoclonal contra la integrinaα4β1en la superficiede los
linfocitos, necesaria para su paso al SNC298. Se administra por vía endovenosa cada
Introducción 2
57
cuatrossemanasyen losestudiosfaseIIIdemostróunaeficaciasobreplaceboenla
reduccióndebrotesyactividadinflamatoriamedidaporRMmuchomayorquelaque
sehabíavisto conotros tratamientos inmunomoduladores (aunquenohayestudios
comparativos publicados entre NTZAb y otros fármacos) 299,300. La tolerancia al
fármaco suele ser buena y los estudios mostraron mejoría en la puntuaciones de
calidaddevidayenparámetroscomodiscapacidadyatrofiacerebral.Noobstante,ya
enelensayopivotalSENTINELaparecierondoscasosdeleucoencefalopatíamultifocal
progresiva (LMP) 301,302. La LMP es una enfermedad provocada por el virus JC, un
virusconreservoriohumanoquepermanecelatenteenpersonasinmunocompetentes,
yqueespotencialmentemortalocausadesecuelasneurológicasimportantes.Trasel
seguimiento posterior de los pacientes tratados, se considera que el riesgo global
paradesarrollarunaLMPesde1/1000y,aunqueenelmomentoactualnoesposible
predecirel riesgo individual, siquesehaavanzadoenmejorar laestratificacióndel
mismo. Para ello se analiza la presenciadeAc contra el virus JC (si la serología es
negativa, el riesgo esprácticamente inexistente) ydatos clínicos comoel tiempode
tratamiento o los antecedentes de toma de inmunosupresores303,304. Más
recientemente,sehaestablecidounaposiblerelaciónentreuníndiceelevadodeAc-
JCV(>1,5)yunmayorriesgodedesarrollarLMPenpacientesconmásde2añosde
tratamiento y sin antecedentes de tomar inmunosupresores, por lo que
probablementesepuedanestablecernuevascategoríasenlagraduacióndelalgoritmo
dedecisión terapéutica305,306. PodemosconcluirqueconNTZAbseha reactivadoel
debate del equilibrio entre riesgo y beneficio a la hora de tratar una enfermedad
crónicacomolaEM
Alemtuzumab: Es un Ac monoclonal humanizado anti-CD52 (presente en la
superficie de los linfocitos), cuyo uso para la esclerosis múltiple ha sido aprobado
tanto por la EMA como por la FDA en fechas recientes. Es capaz de producir una
deplecióninicialtantodelascélulasTcomoBquefinalmenteconllevaauncambiodel
balance del sistema inmune tras la repoblación linfocitaria307,308. La eficacia y
seguridaddealemtuzumabfueevaluadapordosensayosfase3,elCARE-MSIyII,en
los que se le comparaba con IFN β 1-a sc 44 µg309,310, demostrando una eficacia
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
58
superioraéste.
La vía de administración es endovenosa durante 5 días consecutivos,
repitiéndosealaño3díasmás.Comotodoslosfármacosqueinducenacambiosenla
inmunidad se requiere un especial adiestramiento en el manejo del fármaco y la
selecciónde lospacientes,más teniendoen cuenta lospotencialesefectosadversos,
como infecciones o alteraciones inmunes, principalmente afectando el tiroides.
Aunque lamayoríade losefectosseverosdescritosen losensayosno fuerongraves
(sóloseconsideraronasíun1%), laaparicióndealgunoscasosdetrombocitopenia
inmunenosindicaquedebemossercuidadososenelseguimientodelospacientesa
losqueselesadministraelfármaco.
Fingolimod: El primer fármaco oral aprobadopara su uso enEMmodula los
receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) 311-313. Estos receptores se encuentran en
diversostejidos,incluidoslinfocitosycélulashematopoyéticasoelSNC.Noseconoce
demaneracompletacomoactúafingolimod,aunquelainternalizacióndeloslinfocitos
en los órganos linfoides reduciendo las células T dememoria circulantes parece el
mecanismoprincipal314,315.Dada laexistenciadereceptoresenelSNCsepiensaque
podríatenerunefectoneuroprotector,aunqueesteaspectoquedaporserfinalmente
demostrado313,314.
Se realizaron dos estudios fase 3: FREEDOMS (comparado con placebo)316 y
TRANSFORMS(comparadocon IFNβ-1a)317quedemostraronsueficacia tantoen la
reducción de brotes, alrededor del 60%, como en la reducción de la actividad
radiológica, mayor que la observada con los IFNs. El fármaco en general es bien
tolerado,aunquesehanidentificadoalgunosriesgos(diseminacióndelvirusherpes–
zóster,edemamacular,alteracionesdel ritmocardiaco)ysenecesitandatosa largo
plazo para identificar otros riesgos potenciales, como hipertensión arterial o el
desarrollodeneoplasias318,319.
Teriflunomida:Esunmetabolitoactivodelaleflunomida,utilizadaparaotras
enfermedades con sustrato autoinmune, como la artritis reumatoide320. Reduce la
Introducción 2
59
síntesis de pirimidina a nivel mitocondrial, actuando sobre la proliferación de los
linfocitosT.Enelestudiofase3quecomparabasueficaciaconrespectoaplacebo,se
vio que tanto 7mg como 14mg por vía oral reducían en pocomás de un 30% el
númerodebrotes321.Estosestudioshanservidoparaqueenfechasrecientes,tantola
FDAyalaEuropeanMedicinesAgencyhayanaprobadosuusoclínico..
Dimetil fumarato (BG-12): el dimetil fumarato y su metabolito monometil
fumaratoinducenlaactivacióndelfactorE2nuclear,conunefectoprotectorsobreel
estrésoxidativoyeldañodelamielina.Asuvez,parecetenerotrosefectoscuyopeso
real queda por dilucidar320,322,323. Dos ensayos fase 3 demostraron la eficacia del
fármaco:DEFINE(comparadosytrestomasaldíaconplacebo)324yCONFIRM(enel
queseañadióungrupoconAG)325.Engeneralelfármacofuebientoleradoylasdos
dosificacionesdelfármacomostraronunamayorreduccióndelatasadebrotesyde
actividadmedidaporRMcomparadoconplacebo.TantolaFDAcomolaEMAyahan
aprobadoelusodelmedicamentoenlaprácticaclínica.
2.1.6.3Tratamientosintomáticoyrehabilitador
Teniendoencuenta lacronicidadde laenfermedad,sehace indispensableun
buenmanejodelossíntomasdelospacientesconEM,yaquesonestoslosqueengran
parte acaban conformando su calidad de vida. Dada la heterogeneidad de la
enfermedad es difícil abarcar todos ellos en este apartado. Salvo en el caso más
recientedelafampridina,habitualmentesehanseguidopautasdetratamientousadas
enpacientesconotrasenfermedades,perosíntomasanálogos.
Marcha: Recientemente se demostró que fampridina, un bloqueante de los
canalesdepotasioconcapacidaddeprolongar la repolarización,eraútil enalgunos
pacientesconEMparamejorarlacalidaddelamarcha.Serealizarondosensayosfase
3parademostrarlo326,327,utilizandocomovariableprincipallamarchacronometrada
de25pies.Enprincipioel fármacosueleserbien tolerado,aunquese requieremás
informaciónalargoplazosobredesuseguridad.
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
60
Fatiga:Esunodelossíntomasmásfrecuentesdelaenfermedadyquepersiste
durantelaevolucióndelamisma328.Aunquesehanintentadovariasestrategiaspara
sumanejo, los resultados han sidomás bienmoderados, probablemente porque no
tenemos clara la etiopatogenia de este síntoma. Quizá la amantadina ha sido el
fármacoquemejoresresultadoshamostradoalahorademejorarlafatiga329,aunque
laevidenciaesdébil.Otros fármacosquepotencialmentepodríanserútiles,comoel
modafinilio, no han demostrado su eficacia en ensayos controlados330,331. También
existe una evidencia baja con las terapias rehabilitadoras de conservación de la
energía332,333.
Espasticidad:ElmanejodelaespasticidadenlaEMsiguelospasosdelmanejo
delaespasticidadenotraspatologías,confármacoscomoelbaclofenooral,tizanidina
el baclofeno intratecal, gabapentina, o toxina botulínica, aunque no hay suficientes
estudiosqueavalensueficaciaespecíficaenlaenfermedad334,335.Recientementeseha
introducido el uso del cannabis como una opción terapéutica alternativa. De todos
elloseselnabiximolsenformadeaerosollaquehademostradomayoreficacia336-338.
Ataxia y temblor: Hay poca evidencia en el tratamiento de estos síntomas,
frecuentesymuchasvecesinvalidantes339.Diferentesmedicacionescomopropanolol,
levetiracetam, clonazepam, ondansetron, cannabis o isoniazida han sido utilizadas,
pero es difícil sacar conclusiones sobre su eficacia a partir de los estudios
publicados340-343. En algunos casos se ha planteado el uso de la talamotomía
estereotácticaolaestimulacióncerebralprofunda344,345.
Dolor neuropático: Al igual que en la espasticidad, se ha tratado el dolor
neuropático de forma similar al de otras entidades, utilizándose principalmente
fármacosanticomicialesyantidepresivos,aunquelosestudiosrealizadostienenpoco
peso339,346
Déficitcognitivo:Ningúnfármaco(incluidoslosinhibidoresdelacolinesterasa
o lamemantina)hademostrado su eficacia en el tratamiento cognitivode laEM347.
Sólo la rehabilitación cognitiva presenta algún estudio con resultados positivos,
aunquesiguehabiendounaevidenciainsuficiente348
Introducción 2
61
Disfunción esfinteriana y sexual: La disfunción esfinteriana, sobretodo la
vesical,esunsíntomafrecuentedelaEM,quemermalacalidaddevidadelpaciente.
El enfoque de sumanejo debe sermultidiciplinar ymuchas veces es necesaria una
evaluación urológica del paciente. En casos de afectación leve, suelen utilizarse
fármacos anticolinérgicos ya usados en otras causas de disfunción vesical
neurológica349. También es importante el manejo no farmacológico; así, aunque no
haymuchos estudios centrados demanera específica en la EM, se recomiendan los
cateterismosintermitentescomoencualquiercausadevejiganeurógenaconvolumen
residualalto, siemprequeeldéficit cognitivooelmotorenbrazos lopermita350.La
rehabilitacióndelsuelopélvicotambiénpuedeserunaherramientaútil,aunquecon
lostrabajospublicadosnopuedehablarsedeclaraevidencia.351,352.
Porotraparte,sildenafiloyotrosfármacosinhibidoresdela5-fosfodiesterasa
han demostrado su eficacia en el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes
jóvenesycondiscapacidadleveymoderada353.
Tratamiento rehabilitador multidisciplinar: Es difícil evaluar la eficacia del
tratamientorehabilitadormultidisciplinar,dadalaheterogeneidaddelosestudios,las
dificultades inherentespara laaleatorizacióny lasdiferenciasen lamediciónde los
resultados.Comoesprevisible,enlamayoríadelosestudiosseobservanmejoríasen
las escalas funcionales, pero no en la escala EDSS. Los resultados en las escalas de
calidaddevida,sinembargo,sondispares354-356.
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
62
2.2.ELSÍNDROMECLÍNICAMENTEAISLADO
Comoseha indicadoanteriormente,másdeun80%de lospacientesconEM
inician su enfermedad, al menos clínicamente, con un brote357,358. A este primer
episodioseleconocecomoSCA.Losavanceseneldiagnósticodelaenfermedadyen
sutratamientodesdelasfasesprecocesdelamismahanhechoaumentarelinterésen
losSCA358-360
2.2.1Definición
El término SCA es un término consensuado para describir la aparición de
síntomasneurológicos sugestivosde constituirunprimerepisodiodeunaEMRR361.
Con tal de descartar de manera inicial otras causas de esos mismos síntomas, se
considera que el episodio debe durar almenos 24 horas, no debe coincidir con un
proceso infeccioso ni en un contexto de encefalopatía361. Como su propio nombre
indica sonmonofásicos y habitualmente suelen ser una (NO), unamielitis parcial o
unaclínicadetroncocerebralocerebelo.Másraraeslapresentaciónhemisféricayla
multifocalopolirregional, cuyanaturaleza,definiciónycaracterísticassonobjetode
discusión de uno de los artículos que forman parte del presente trabajo362,363. En
algunos casos, como también se comentará, es difícil definir la localización de los
síntomas,porloquehablaremosdeSCAindeterminados.Porconsenso,lossíntomas
paroxísticos que se extienden durante más 24 horas se consideran brote150. En la
tabla7seresumenlosSCAmásfrecuentesyloshallazgosclínicosmáshabitualesde
losmismos358.
Como se ha comentado al repasar la epidemiología de la EMRR, los SCA son
másdeldobledefrecuentesenmujeresquehombresylamediadeedades30años119.
Enlaedadpediátricalapresentaciónessimilar,aunquesonmásfrecuenteslaformas
multifocales,loquecreaproblemasdediagnósticodiferencialconlaEAD364.
Introducción 2
63
Tabla7.SCAysuspresentaciónclínica(típicayatípica)358
NervioÓptico
Presentacióntípica
• NOenunojo
• Levedoloralamovilidaddelojo
• Pérdidadeagudezavisualydelavisióndeloscolores
• Discoópticodeaspectonormaloconelbordelevementeborroso
• Lamejoríaseiniciadentrodelastresprimerassemanas
• Defectopupilaraferente
Presentaciónatípica
• NOenambosojosalmismotiempo
• Dolorsevero
• Faltadepercepcióndelaluz
• Hemorragiasyexudadosenelfondodeojo
• Importantepérdidadevisión
• Vitritisyneuroretinitis
• Fotofobia
Troncocerebralycerebelo
Presentacióntípica
• Oftalmoplejiainternuclearbilateral
• Ataxiaynistagmoalamiradalateral
• Parálisisdelsextoparcranealenpacientemenorde40años
• Fenómenosparoxísticos
• Signosmultifocalesafectandoavariosparescranealesovíaslargas
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
64
Presentaciónatípica
• Oftalmoplejiaexternacompleta
• Signoscaracterísticosdeafectaciónenterritoriovascular
• Neuralgiadeltrigéminoaislada
• Neuropatíasensorialprogresivadeltrigémino
• Alteracionesdelmovimiento
• Sintomatologíaocularobulbarfluctuante
Médulaespinal
Presentacióntípica
• Mielitistransversaincompleta
• SíndromedeLhermitte
• Afectaciónesfinteriana
• Debilidadasimétricaenextremidades
• Manoconsíntomasdedesaferentización
• Progresiónhastaelpuntodemáximaafectaciónentre4horasy21días
Presentaciónatípica
• Mielitistransversacompleta
• SíndromedeBrown-Séquardcompleto
• Síndromedelacoladecaballo
• Afectaciónenterritoriodelaarteriaespinalanterior
• Dolorlocalizadoenunterritorioradicular
• Paraparesiaespáticaprogresivasimétricaoataxiasensorialprogresiva
• Similarnivelentodaslasmodalidadessensoriales
• Arreflexia
Introducción 2
65
Hemisferiocerebral
Presentacióntípica
• Hemiparesia
• Hemihipoestesia
Presentaciónatípica
• Encefalopatía
• Epilepsia
• Cegueracortical
Probablemente las NO son los SCA más estudiados y según algunos
artículostendríanunriesgomenordeconversiónaEM.Noobstante,diversos
autoreshandemostradoquesicoincidiendoconelepisodiolaRMmuestraya
lesiones características de EM, las diferencias en el riesgo de conversión
desaparecen365,366.Enresumen,podemosdecirqueconunaRMpatológicano
haydiferenciaenlaconversióndelosdiferentestiposdeSCA367.
2.2FactoresambientalesygenéticosdeconversiónenEMCD
Lamayoríadefactoresdeconversiónestudiadossonlosmismosquese
hanestudiadoenrelaciónconelriesgodepadecerunaEM.Así,laapariciónde
una repuesta inmunológica IgG anti-VEB específica se ha relacionado con un
mayor riesgo de conversión en EMCD, de aparición de nuevas lesiones y de
discapacidad368,369.
Diferentes estudios también han relacionado de manera inversa los
nivelesdevitaminaDyelriesgodedesarrollarunaEMtrasunSCA23,370-372:No
obstante, en un estudio reciente se ha observado que esta relación pierde
fuerzaenunanálisismultivariableenelqueseincluíanotrosfactoresclínicos,
analíticos y radiológicos373. Por otra parte, en un estudio de 3 años de
seguimiento había diferencias de conversión (tanto en porcentaje como en
rapidez)delosSCAentrefumadoresynofumadores31.
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
66
En cuanto a los factores genéticos, haypocos estudios específicos en SCA, ya
quecasitodoslosestudiossehanenfocadoenlasusceptibilidaddedesarrollarEMen
general.EnpacientesconSCAyRMalterada, lapresenciadeHLA-DRB1*1501seha
asociadoamayorcargalesionalymayorriesgodedesarrollarEM374,375.Noobstante,
un estudio reciente que analizó 16 loci aparentemente susceptibles de predecir la
conversiónaEMfinalmentenopudodemostrardichacorrelación376.
2.2.3FactoresclínicosdeconversiónenEMydediscapacidadalargoplazo
El sexo femenino, ser joven o no ser de raza caucasiana se ha asociado a un
riesgodeconversiónenEMprecoz373,377-379.También laafectación inicialmultifocal,
temadediscusiónenunodelosartículosdelpresentetrabajo380,aunquenotodoslos
estudiosloconfirman377,381;enelapartadodediscusiónseclarificaránestosaspectos.
Hayquerecalcarlaimportanciaderealizarunaanamnesiscuidadosaenelcaso
deunpacienteconSCA.Así,enunestudiorealizadoapacientesconNO,unahistoria
deunposibleepisodiodeorigendesmielinizantesinconfirmaciónmédicaseregistró
enun24%deloscasos382.Esto,sumadoaladiseminaciónenespacioenlaRM,tiene
unaaltasensibilidadalahoradepredecirconversiónaEM.Tambiénlapresenciade
deteriorocognitivoinicialseharelacionadoconunmayorriesgodeconversión129.
AsícomohayunaliteraturaextensasobreelriesgodeconversiónenEMdelos
SCA,disponemosdepocosestudiosqueindiquenpredictoresdediscapacidadtrasun
primer episodio. Algunos autores han relacionado los síntomas piramidales y
cerebelososconunpeorpronóstico,mientrasquelospacientesconsíntomasiniciales
sensitivos o con NO tendrían mejor evolución a medio plazo119,358, aunque estos
aspectos no están confirmados. Un tiempo de conversión en EMCD corto o la
afectación multifocal podrían ser factores de mal pronóstico también113. En este
sentido,enunodelosartículosdeestetrabajoseestudiaelvalordelaafectaciónde
Introducción 2
67
diferentes PEs (es decir, de una multifocalidad demostrada mediante pruebas
neurofisiológicas)encuantoalpronósticodediscapacidadamedioplazo383.
2.2.4LaRMenelSCA
LaRMsehaconvertidoenlaprincipalherramientaparaestablecerelriesgode
conversión en EM de un SCA . Entre un 50-70% de los pacientes con un SCA
presentanlesionesasintomáticasenlassecuenciasT2delaRMcranealsugestivasde
enfermedad desmielinizante358. El riesgo de conversión en EMCD en pacientes con
SCAyRMalteradoesmayordel60%alos7añosyllegaal80%alos20(menordel
10%yalrededordel20%respectivamenteenelcasodequelaRMinicialseanormal)159,365,384. Como hemos indicado en el anterior punto, es la RM y no la forma de
presentacióndelSCAloquenosindicaelriesgodeconversión367,384,385,aunquealgún
estudio indica que esta máxima quizá no sea aplicable en las presentaciones
multifocales386. Recientemente, en un estudio multicéntrico en el que se valoraron
múltiplesfactoresenmásde1.000SCA,sehaobservadoqueelnúmerodelesionesen
T2(ademásdelaedadylapresenciadeBOCenelLCR)esunodelospredictoresde
conversiónmásimportantes373.Porotraparte,yaunquehastaelmomentolautilidad
clínica principal de la RM en los SCA ha sido su capacidad de predecir conversión,
empezamosatenerdatosdesucapacidaddepredecirtambiéndiscapacidad,apesar
delaprecocidaddelafaseenlaquehemosadquiridolamisma387,388,389
Enestedoble sentido (predecir conversiónaEMypredecirdiscapacidad)podemos
atenderadiferentesparámetrosradiológicos:
- Número de lesiones: Varios estudios con una seguimiento a corto y medio
plazo han relacionado el número de lesiones basales en T2 con un mayor
riesgo de conversión a EM149,159,358,390. Así, Tintoré et al. observaron que
alrededordel30%delospacientescon1a3lesionesconvertíanaEMCDfrente
a un 70 % con 10 o más, tras una media aproximada de 7 años de
seguimiento159. Sin embargo, los estudios con seguimientos largos no han
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
68
encontradoestasmarcadasdiferencias365,384,loquequizáindicaqueelnúmero
de lesiones se relaciona más con la precocidad de la conversión que con el
porcentajedeconversióntotalalolargodelavida.Porotraparte,lapresencia
de una o más lesiones captantes de contraste de gadolinio es un factor de
riesgo independiente de conversión a EM390, aunque algún estudio lo
circunscribe únicamente a presentaciones monofocales y no a a las
multifocales386.
Unmenornúmerodeestudiosharelacionadoelnúmerodelesionesen
T2delaRMbasalconladiscapacidadamedioylargoplazo387.Sehadescrito
unamoderadaasociaciónentreelnúmerodelesionesenT2basalesyelEDSSa
los 5 años 159o tras seguimientosmayores 155. También se ha relacionado el
número de lesiones captantes basal con una puntuación más elevada en la
escalaEDSSoMSFCa los6años,aunuqeesemismoestudionoencontróuna
correlación entre el número total de lesiones en T2 y la discapacidad391.
TambiénsehaencontradounarelaciónentrelapresenciadelesionesenT1y
lesiones captantes de gadolinio y una mayor afectación cognitiva a medio
plazo392.
- Topografía de las lesiones: Además del número de lesiones en T2 es la
topografía de las mismas el factor que se ha relacionado de manera más
significativa con la conversión a EMde los SCA.Así, la presencia de lesiones
periventriculares,ademásdesermuycaracterísticasdedesmielinización,esun
factor predictor independiente de conversión, al igual que las lesiones
yuxtacorticales144,153.Tambiénseharelacionadolapresenciadealmenosuna
lesión en fosa posterior conunmayor riesgo de conversión, sobre todo si la
lesiónesdetronco367.
Tanto la topografía como el número de lesiones se incluyeron en los
criterios de Barkhof, que posteriormente se usaron como base para la
demostración radiológica de la diseminación en el espacio dentro de los
criteriosdeMcDonald144,145,148.Desdeque sepublicaron estos en2001 seha
realizadounalaborprogresivadesimplificacióndeloscriteriosradiológicose
Introducción 2
69
incluyendootrosfactores,comolaslesionesmedulares149,151-153(estosaspectos
están más detallados en el apartado 2.1.5.2.). Finalmente, según la última
revisióndeloscriteriosen2010,esposibleenalgunoscasosdiagnosticaruna
EM en un paciente con un SCA y hallazgos en una única RM que indiquen
diseminaciónentiempoyenespacio150.Así, sedetermina ladiseminaciónen
espacio si se presentan lesiones clínicamente silentes en dos de cuatro
localizaciones características: periventricular, yuxtacortical, infratentorial o
medular; ladiseminaciónen tiempopuedeestablecersesien laRM inicial se
observanlesionescaptantesynocaptantesdegadolinio.
Porotraparte,Tintoreetal.encontraronunaumentodelaprobabilidad
paradesarrollarunadiscapacidadmoderada(definidacomounEDSS≥3)con
unmayornúmerodecriteriosdeBarkhofenlaRMbasal159.Asuvez,algunas
topografías se han relacionado con un mayor riesgo de progresión de la
discapacidad.Enunestudiocon26pacientesconunSCA,lapresenciadedoso
más lesiones infratentoriales fue lavariablequemejorpredecíaeldesarrollo
de una discapacidad moderada393. Este hallazgo ha sido refrendado más
recientementeconunestudiomásamplio(169pacientes),enelqueademásse
observó que la presencia de lesiones en cerebelo y tronco y la de lesiones
únicamenteeneltroncocerebralincrementaporsímismaelriesgodemayor
discapacidad367.
Otrohallazgoqueenelfuturopodríatenerimplicacionespronósticasen
el estudio de los SCA es la presencia de lesiones corticales. Sabemos que los
pacientes presentan lesiones corticales ya en las fases iniciales de la EM394.
Calabrese etalencontraron que en aquellos pacientes con un SCA y síntesis
intratecalde Ig, lapresenciade lesiones corticales en laRM indicabaunalto
riesgo de conversión a EM (no así aquellos sin la presencia de dichas
lesiones)395. Más recientemente se ha relacionado la presencia de lesiones
corticalesconeldéficitcognitivoenungrupodepacientesconSCAyEMRR396.
-
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
70
- Volumen de las lesiones: Los pacientes con un SCA que convierten a EMCD
muestranunamediadevolumenlesionalensecuenciasT2mayorqueaquellos
quenolohacen391,397-400.Calabreseetalobservaronqueelvolumenlesionalen
T2earcapazdepredecirdemanera independiente laconversiónaEMtras4
añosdeseguimiento401.
Encuantoa ladiscapacidad, tantoelvolumenbasalde las lesionesen
T2 como el incremento a los 5 años se asocia a un mayor riesgo de
discapacidadydedesarrollodeunaformaSP155,384.Enestesentido,tambiénse
haobservadoqueelvolumenlesionalensecuenciasT1tieneimplicacionesen
elpronósticodeladiscapacidad.Algunosestudioshanrelacionadoquetantoel
número como el volumen de las lesiones en T1 predecían una mayor
disfunción cognitiva392 y Di Filippo et al encontraron una correlación entre
dicho volumen y la puntuación en la MSFC a los 6 años (aunque no con la
EDSS)391.
- Medidasdevolumencerebral:Diferentesestudiosmuestranunmenortamaño
dealgunasestructurasdemateriagris(entreellaseltálamooelcaudado)en
pacientes con SCA si los comparamos con sujetos sanos402. También se han
observado diferencias en las medidas de volumen global entre controles y
pacientesconunaimportantecargalesionalinicial403..Unamayorevidencia
en la reducción del volumen cerebral la encontramos en los estudios
longitudinales. Miralles et al. encontraron una reducción estadísticamente
significativaendosmedidasvolumétricas(porcentajedecambiodelvolumen
cerebralydelafraccióndeparénquimacerebral)enelgrupodepacientesque
presentaronunsegundobrote,enunsoloañodeseguimiento204.Otrosautores
yahabíanllegadoaconclusionessimilarescomparandointervalosmayoresde
tiempo 391,404. En cuanto a estructuras concretas, en un estudio de 220
pacientesconSCA,uncambioenlamedidadeláreadelcuerpocallosoenlos
primeros 6 meses después del primer episodio era un factor predictor de
conversiónaEMCDenlosdossiguientesaños399.
Introducción 2
71
En cuanto a la discapacidad todavía no hay suficientes datos sobre el
carácterpronósticode la atrofiademaneraespecíficaen losSCA, aunqueun
estudioqueanalizó lasvariacioneseneláreadelcuerpocallosocorrelacionó
sureducciónconunamayorprogresiónmedidaporlaEDSS405.
- Tensordedifusión:Lasimágenesentensordedifusiónnospermitenexplorar
laintegridaddelostejidos.Así,sehaobservadoqueenpacientesconunSCA
con síntomas piramidales hay un incremento del coeficiente aparente de
difusión(lamediadedifusiónporvoxelindependientementedeladirecciónde
las fibras) en el tracto piramidal, si lo comparamos con pacientes sin dichos
síntomas o sujetos sanos406. Otros estudios han encontrado un aumento de
difusividadentodoslostractosdelasustanciablanca407.Encuantoelanálisis
de la fracción de anisotropía en la sustancia blanca los resultados son aún
contradictorios,yaqueenalgunoscasos haencontradounareducciónglobal
de lamisma 408, pero en otros no ha podido observarse406,407. La fracciónde
anisotropíabasalsecorrelacionaconlaatrofiadelasustanciagrisalaño,pero
nohapodidoestablecerseunaasociaciónconladiscapacidad408,409.
- Espectroscopia:SehaidentificadounareduccióndeN-acetil-aspartato(quees
unmetabolitoexclusivodeneuronas)enlasustanciablancadeaspectonormal
ensujetosconunSCAencomparaciónconsanos176,aunquealgunosestudios
sólo han confirmado este hallazgo en pacientes que posteriormente
progresaron176,403. El estudio de otro metabolito, el mioinositol (que se
concentra principalmente en las células gliales), ha mostrado resultados
disparesen cuantoa su capacidaddediscriminarpacientesqueconviertena
EMCD y los que no lo hacen176,410. En cuanto a los estudios longitudinales,
Summers et al. encontraron que el aumento de las concentraciones de
mioinositolen lasustanciablancadeaspectonormaleraun factorpredictivo
de laalteraciónde las funcionesejecutivas amedioplazo392.Apesardeello,
ningún metabolito por si mismo ha demostrado su utilidad para predecir
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
72
discapacidad, aunquequizá sí lo pudierahaceunmodelode combinaciónde
variosmetabolitos403.
- Transferenciademagnetización:Si Iannucietal.encontraronque larazónde
transferencia de magnetización difería en el SCA con respecto a controles
sanos400, otros grupos no han podido corroborarlo411. Quizá estas
discrepancias estén relacionadas con el hecho de que la transferencia de
magnetizaciónvaríaenfuncióndelnúmerodelesionesenlaRM412,413.
Aunque algunos grupos han observado en sus series que la razón de
transferencia de magnetización era capaz de predecir qué pacientes
presentaríanunsegundobrote400yquiénestendríanundeteriorocognitivo414,
notodoshanpodidoreproducirresultadossimilares411,415.
- RMfuncional: Sehaobservadounaumentodelaactividadcorticalenambos
hemisferios en pacientes con un SCA416,417. Dicha actividad se relacionaría
directamente con la dificultad de la actividad motora estudiada219. Se ha
encontradounarelaciónentredeterminadospatrones deactivaciónymayor
riesgodeconversiónaEMCD418,asícomounmejorpronósticocognitivo tras
unañodeseguimiento226.
Más recientemente, usando RM funcional en estado de reposo, se
observó una menor amplitud de las alteraciones de baja frecuencia en
comparaciónconsanos223.LocontrariosehabíadescritoenpacientesconEM
yaestablecida,loquenoshacepensarquedichamedidavaríaenlopacientesa
partirdelmomentobasal419.
Como se ha explicado (y tenido en cuenta en la última actualización de los
criteriosdiagnósticosde laEM),enmuchasocasiones laRMinicialmuestra lesiones
activasyotrasquesonresultadodeunadesmielinizaciónprevia.Estonodejadeserel
reflejodequelaenfermedadenmuchoscasosseiniciaantesdelosprimerossíntomas.
EnocasionespodemosencontrarnosunaRMconlesionescaracterísticasdelaEMen
Introducción 2
73
sujetosquenohanpresentadoningúnepisodiosugestivodeSCAoclínicacompatible
conEM:sonlosllamadossíndromesradiológicamenteaislados.Paraestablecerdicha
etiqueta lospacientesdebentener lesionescon la localizaciónycaracterísticasde la
EM, ya que no es raro encontrar lesiones inespecíficas en sustancia blanca en la
poblacióngeneral. Diferentesestudiosprospectivoshablandequeenhastaun40%
de estos pacientes aparecen síntomas característicos de SCA en los primeros 5
años420,421.
2.2.5LasBOCyotrosbiomarcadoresdefluidoscorporalesenelSCA
Las BOC en el LCR incrementan el riesgo de que un SCA desarrolle una EM,
aunque parece que añaden poca información en aquellos casos con una RM
característica. Tintore et al. observaron que la presencia de BOC incrementaba de
maneramoderadaelriesgodeEMCD(hazardratio1,7)independientementedelaRM,
con una media de seguimiento de 50 meses422. Ese mismo estudio no mostró, sin
embargo,queañadieseinformaciónencuantoadiscapacidad.Enestesentido,lasBOC
hanperdidopesoenaquelloscasosenlosquelaRMnoofrecedudas.Noobstante,las
BOC incrementan su utilidad en los casos de SCA conRMnormal o sin criterios de
diseminación en espacio. La presencia de BOC incrementa de un 4% a un 23% el
riesgo de desarrollar una EM en pacientes con un SCA y RM craneal normal422. El
papelde laBOCdeIgGsehaaclaradomuchomástras lapublicaciónrecientedeun
metaanálisis que incluye 71 artículos. En el mismo, cerca de un 70% de los SCA
presentabanBOCenelLCRylospacientesconSCAteníanunriesgodeconversióna
EMcasi10vecesmayorcuando lasBOCeranpositivas.Yaunquesecorroboraba la
relación entre la latitud la presencia de BOC en los pacientes con EM, no fue así
cuandoseanalizabasólolosSCA240. Enunestudiomulticéntricoreciente,elanálisis
multivariable mostró una hazard ratio de 2,18 en la conversión a EMCD con la
presenciadeBOC373.
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
74
En lapráctica clínicahabitualnose suelenutilizardemanera rutinariaotros
biomarcadores,siexceptuamoslautilidadquetienenlosAcanti-aquaporina-4yanti-
MOGeneldiagnosticodiferencialdelaNMO(verelapartadoDiagnósticodiferencial).
Una infinidad de biomarcadores, tanto de suero como de líquido
cefalorraquídeo han sido estudiados en los pacientes con SCA, pero las diferencias
entre las técnicas utilizadas, las poblaciones analizadas y la falta de replicación de
resultados por parte de diferentes grupos hace que no se hayan podido añadir al
arsenaldiagnósticohabitual.Deahílanecesidadderealizarguíasquesirvandebase
paraaunaresfuerzosyunificarlaspautasqueseguirparavalidadunamoléculacomo
marcadorbiológico423,424.
Diferentes trabajos han mostrado que la presencia de BOC de IgM (que se
encuentran de manera global en el 40% de los pacientes con EM) y más
concretamente las IgM lípido-específicas pueden predecir una más temprana
conversión a EMCD e incluso podría ser un marcador pronóstico de
discapacidad228,425; también se ha relacionado su presencia con una mayor carga
lesionalymayoratrofiaenpacientesconunSCA426.Apesardeello,algunosgruposno
hanpodidoreproducirestosresultadosensuscohortes.427.Otrasmoléculasobtenidas
en el LCR podrían ser candidatas a futuros biomarcadores, si los resultados fueran
reproducibles. Así, niveles elevados de IL12-subunidad p40 en el LCR parecen ser
útiles para distinguir los SCA de otras alteraciones neurológicas428 y los niveles de
isoprostanos (un marcador de estrés oxidativo) en el LCR se relacionarían con un
mayorriesgodeconversiónydedañotisular429.
A nivel de suero algunos autores han encontrado un mayor riesgo de
conversiónaEMconnivelesaltosdeIgManti-α-glucosaensuero430,431.Estehallazgo
no se pudo corroborar enun estudio basado en los pacientes del estudioBENEFIT,
aunuqe sí se relacionó con un mayor riesgo de progresión precoz de la
discapacidad432.
Demanera lógicamuchosgruposde investigaciónsehancentradoenbuscar
aquellasmoléculasquenospuedenindicarlapresenciadelesióntisularengeneraly
Introducción 2
75
lesión axonal en particular. En un estudio en el que se realizó un análisis
semicuantitiativodediferentesproteínas, encontrónivelesmáaltosdeproteína tau
en LCR en los SCA que convertían que en los que no433. Pero posiblemente los
resultadosmás coherentes en este sentido se están dando en el estudio de losNfL.
Algunos autores han encontrado que los pacientes con conversión precoz a EM
presentan niveles altos de síntesis intratecal de Ac-anti Nfl de cadena ligera y un
cociente entre su concentración en LRC y suero alto434. Ymás recientemente se ha
observado niveles de NfL ligeros en sueromás elevados en los SCA (tanto los que
posteriormenteconvirtieronaEMdemaneraprecozomástardía)sisecomparaban
consujetossanos;asuveztambiénseobservóunarelacióndelosnivelesdeestosNfL
conlacarga lesionaly ladiscapacidad435.También,demaneramásconcreta, losNfL
de cadena ligera en LCR podrían relacionarse con determinados patrones de la RM
funcionalimplicadosenlosprocesoscognitivos436.
Elmayor conocimiento de los factores que pueden incidir en la enfermedad
puedeutilizarseen ladeteccióndemarcadoresbiológicosen losSCA.Ascherioetal.
han encontrado una correlación entre niveles bajos de vitamina D en suero en
pacientesconunSCAyunamayoractividad inflamatoriayprogresiónclínicaen los
siguientes 5 años26. Por otra parte, la presencia de Ac IgG contra diferentes virus
(varicela zoster, rubeola y sarampión), que indica una respuesta intratecal
poliespecíficamediadaporcélulasB, seharelacionadoconmayoresprobabilidades
deconversión437.
Técnicasmásnovedosaspuedentambiénserútilesparaunamejorselecciónde
candidatosaserunbiomarcador.Recientementeunanálisisproteómicoenelquese
estudiaban diferentes grupos de enfermos encontró una infrarregulación del
fibrinógeno y fibrinopéptido A en comparación con los pacientes con formas
progresivasdelaenfermedad.EnesemismoestudiolaúnicadiferenciaentrelosSCA
y los pacientes ya diagnosticados deEMRR fue unpico en la intensidadde la señal
timosinaβ-4;apesardetodo,elnúmerodesujetosconunSCAincluidosfuepequeño,
porloqueserequierennuevosestudiosqueverifiquenestoshallazgos438.Tambiénel
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
76
análisisde laexpresióndemicroRNAspodríaserdeutilidadparaidentificarnuevos
biomarcadoresenpacientesconSCAyEM439.
Comohemosseñaladoanteriormente, apesarde los resultadosdescritos, se
requiere homologar en diferentes laboratorios las determinaciones de estos
marcadores para que puedan ser incluidos en la clínica rutinaria. Dicha necesidad
quedaremarcadaenelcasodelosAcantimielina.Bergeretal.encontraronunafuerte
asociación entre la presencia de Ac anti-MOG y anti-MBP y riesgo de conversión a
EMCD440, pero dichos resultados no fueron avalados en estudios posteriores,
incluyendo uno de los incluidos en el presente compendio441,442. En el apartado
DiscusiónseprofundizarámejorsobreestasdiscrepanciasyelposiblepapeldelosAc-
antimielinaenelfuturo.
2.2.6Diagnósticodiferencial
PodemosestablecertresapartadoseneldiagnósticodiferencialdelosSCA:
a) Enfermedades inflamatorias desmielinizantes idiopáticas del SNC: EAD,
NMOolamielitistransversaidiopática
b) Enfermedades inflamatorias del SNC no desmielinizantes: lupus, la
enfermedad de Behçet, la sarcoidosis u otras vasculitis. Aquí se podrían
incluirtambiénlasprovocadasporagentesinfecciosos,comolaenfermedad
deLyme.
c) EnfermedadesnoinflamatoriasdelSNC:ictusoenfermedadesmetabólicas.
Quizá sean las del primer grupo las que inicialmente pueden crear más
complicacionesdiagnósticas. Tradicionalmente, laEADsepresentaconalteraciones
conductuales y cognitivas, incluso con alteración de la conciencia, sintomatología
atípicaparaunSCA.Esmásfrecuenteenniños,aunquetambiénseobservaenadultos
jóvenesysiemprehayquesospechar laposibilidaddequeestemosanteunaEMde
inicio atípico , por lo que hay que realizar un seguimiento a largo plazo de dichos
pacientes361. La NMO puede presentarse inicialmente como una NO, una mielitis
Introducción 2
77
transversaoambos.Habitualmente laseveridadde lossíntomasesmayorque lade
losSCAysurecuperaciónpeor.Asuvez,lalesiónmedularsuelesermásextensaenel
casodelaNMO(tresomássegmentos)ylaRMcranealcasisiempreesnormalocon
lesioneslocalizadasenhipotálamoocuerpocalloso.Noobstante,elhallazgodelosAc
antiacuaporina-4asociadosalaNMOfacilitamuchasveceseldiagnóstico230,361,443.
Resumiendo,antelasospechadeunSCAesnecesariorealizarunaRMnosólo
para verificar una enfermedad desmielinizante, sino para descartar otras causas
(compresivas,tumoralesporejemplo)quepudieranserlasresponsablesdelaclínica
y más si se presenta de forma subaguda. Habrá que tener en cuenta otras
consideraciones,comoladedescartarunaenfermedaddeLymeenlasregionesdonde
esprevalenteopatologíavasculíticacuando laclínicaseaatípicao laRMnoseadel
todoconcluyente.
2.2.7Tratamiento
LosSCApuedensertratadoenfuncióndesuscircunstanciasparticularescomo
cualquier brote de EM (ver 1.6.1). En muchas ocasiones, no obstante, pueden
resolversesinintervenciónterapéutica.
Tantoel IFNβcomoelAGhansidoprobadosendiferentesestudiosclínicos,
principalmente para comprobar si retrasan o disminuyen el riesgo de conversión a
EMCD. Así, tanto el IFN β-1a subcutáneo (estudio ETOMS380 y más recientemente
REFLEX444), como el IFN β-1a intramuscular (estudio CHAMPS)381, el IFN β-1b
subcutáneo (estudioBENEFIT)156, elAG (estudioPreCISe)445 y la teriflunomidaoral
(estudioTOPIC446)mostraronunamenortasadeconversiónendosañoscomparados
conplacebo (alrededor del 35%versus 50%) enpaciente con SCA yRMpatológica.
Estos tratamientos también reducían la aparición de nuevas lesiones en T2 y de
manera moderada reducían el incremento de la atrofia cerebral360,447,448. Como
consecuenciadeestosestudios,dichosfármacoshansidoaprobadosporlasagencias
2 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
78
reguladorasparapoderiniciarseenpacientesconunSCAyriesgodedesarrollaruna
EMCDacortoplazo.
Diferente cuestión es si el inicio precoz del tratamiento también acaba
redundando en un mejor pronóstico a medio y largo plazo. En los estudios
anteriormente mencionados, tanto en las fases de seguimiento como desde el
momentoqueelpacientepresentabaunsegundobrote,elpacientequehabíarecibido
placebopasabaautomáticamentearecibirtratamientoactivo.EnelestudioBENEFIT,
esa diferencia de inicio en el tratamiento sí que suponía una reducción de la
discapacidadalostresañosdeseguimiento449,peroyanoeraevidentealos5años280.
Apesardeesteefectomoderadovistosobrelareduccióndeladiscapacidadcuandose
inicia de manera precoz el tratamiento inmunomodulador, intuitivamentemuchos
clínicos actúan según esta opción. En el estudio longitudinal de historia natural de
Fisnikuetal. con20añosdeseguimientoseobservabaqueunamenoracumulación
delesionesenT2durantelosprimeros5añosretrasabaelpasoaunaEMSP384,loque
estaríaafavordedichapráctica. . Noobstante,esemismoestudioencontróun20%
depacientesconunSCAyRMpatológicaquenohabíansufridounsegundoepisodios
y hasta un tercio de los pacientes que desarrollaron una EMCD sufrían sólo una
mínimadiscapacidadduranteelperiodode seguimiento,por loque tambiénpodría
haber razones que justifiquen una actitud más conservadora. Se requieren nuevos
estudios, incluyendo losmedicamentos introducidosmás recientemente,parapoder
contestar esta preguntas. Otra opción a contemplar es la de utilizar fármacos que
tengan un efecto neuroprotector, aunque todavía no se ha encontrado ninguno que
demuestrehacerlodemaneraefectiva.Parapoderdesarrollarensayosquecontesten
estacuestiónydada lapocaviabilidaddequeestossealarguen indefinidamente,se
necesitaencontraramarcadoressubrogados;lasmedidasdeatrofiaolaevoluciónde
las lesiones hipointensas persistentes en T1 se han postulado como posibles
herramientas para dicho fin450. Otros autores, sin embargo, han destacado las
limitacionesdedichasmedidas451.
PRESENTACiÓN
Presentación 3
81
PRESENTACiÓN
Laposibilidaddepredecirdemaneraprecozlaevolucióndeunpacienteconun
SCAtantoencuantosucapacidaddeconversiónaEM(yaseasiguiendocriteriosde
McDonaldodePoser)comoensuevoluciónclínica,podríaserdecapitalimportancia
a la hora de tomar decisiones terapéuticas. La RM ha demostrado ser una
herramientamuyeficazendichocometido, peroseríaútilencontrarbiomarcadores
no radiológicos que pudiesen aportar una información complementaria. Dicho
empeño es el que hamotivado el presente trabajo, quedado el extensonúmerode
factoresaanalizar,sehacentradoentresaspectos:
1) Clínico:Estudiode losSCAconclínicapococomún(hemisféricosy
polirregionales) en comparación con las formasmás frecuentes de
presentación
-PelayoR,TintoréM,RoviraA,Rio J,NosC,GrivéE,TéllezN,
ComabellaM, andMontalbanX. Polyregional andhemispheric
syndromes: a study of these uncommon first attacks in a CIS
cohort.MultScler2007;13(6)731-736
2) Neurofisiológico:Estudiarsilospotencialesevocadosmultimodales
(PEMMs) realizados tras un SCA añaden información al pronóstico
encuantoaconversiónaEMydiscapacidadamedioplazo.
-PelayoR,MontalbanX,MinovesT,MonchoD,RioJ,NosC,Tur
C, Castillo J, Horga A, Comabella M, Perkal H, Rovira A, and
TintoréM.Domultimodalevokedpotentialsaddinformationto
MRIinclinicallyisolatedsyndromes?MultScler201016(1)55-
61
3 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
82
3) Marcadores serológicos: Evaluar el valor pronóstico en cuanto a
conversiónenEMCDde losAcanti-MOGyanti-MBPenelsuerode
lospacientesconunSCA
-RPelayo,TintoréM,MontalbanX,RoviraA,EspejoC,ReindlM,
and Berger T. Antimyelin antibodies with no progression to
multiplesclerosis.NEngJMed2007356(4)426-428(incluido
enelapartadoanexo).
HIPÓTESIS
Hipótesis 4
85
HIPÓTESIS
LaRMsehaconvertidoenlaherramientabásicaparaeldiagnósticodelaEMy
para establecer el riesgo de conversión y discapacidad de los SCA. No obstante,
pueden existir otros factores (clínicos, neurofisiológicos omarcadores serológicos)
queunidosalosdatosradiológicos,aumentensucapacidadpredictivaenlosSCA.
En concreto, la presentación polirregional o hemisférica (factor clínico), los
PEMMs(factorneurofisiológico)olosAcanti-MOGyanti-MBPenelsuero(marcador
serológico)podríanañadirunainformaciónútilaloshallazgosradiológicosencuanto
elriesgodeconversiónydediscapacidaddelosSCA.
OBJETIVOS
Objetivos 5
89
OBJETIVOS1. Determinarlafrecuenciaydescribirclínicayradiológicamentelasformasde
presentaciónatípicadelSCAenunacohortedepacientesevaluadosdeforma
prospectiva, así como evaluar el riesgo de conversión a EM de los SCA
polirregionalesyhemisféricos.
2. Estudiar si los PEMMs pueden dar una información complementaria a la
radiológicaencuantoalriesgodeconversiónaEMCDydiscapacidadamedio
plazoenpacientesconunSCA.
3. Analizar si la presencia de los Ac anti-MOG y anti-MBP en el suero de los
pacientesconunSCAconfiereunriesgomáselevadodeconversiónaEMCD.
PUBLICACIONES
Publicaciones 6
93
PUBLICACIONES
I. Pelayo R, TintoréM, Rovira A, Rio J, Nos C, Grivé E, TéllezN, ComabellaM, and
MontalbanX.Polyregionalandhemisphericsyndromes:a studyof theseuncommon
firstattacksinaCIScohort.MultipleSclerosis2007;13(6)731-736
II.PelayoR,MontalbanX,MinovesT,MonchoD,RioJ,NosC,TurC,CastilloJ,HorgaA,
ComabellaM,PerkalH,RoviraA,andTintoréM.Domultimodalevokedpotentialsadd
informationtoMRIinclinicallyisolatedsyndromes?MultScler201016(1)55-61
Publicaciones 6
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PUBLICACIÓNI
Pelayo R, Tintoré M, Rovira A, Rio J, Nos C, Grivé E, Téllez N, Comabella M, and
MontalbanX.Polyregionalandhemisphericsyndromes:astudyoftheseuncommonfirst
attacksinaCIScohort.MultipleSclerosis2007;13(6)731-736
6 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
96
Polyregional and hemispheric syndromes: a study ofthese uncommon first attacks in a CIS cohort
R Pelayo1, M Tintore1, A Rovira2, J Rio1, C Nos1, E Grive2, N Tellez1, M Comabella1 andX Montalban1
Clinically isolated syndromes (CIS) classically refer to optic neuritis (ON), brainstem or spinal cordsyndromes. Less common first episodes suggestive of central nervous system (CNS) demyelination,such as hemispheric or clinically polyregional syndromes, have been only slightly studied. The aim ofthis study was to describe these CIS topographies in our cohort of patient with a CIS. We evaluated320 patients with a CIS, and classified the topographies of the attacks according to clinical symptomsonly into CIS of the optic nerve (123), brainstem (78), spinal cord (89), hemispheric (6), polyregional(12) or undetermined (12) topographies. Patients underwent brain MRI within three months oftheir first attack, and again 12 months later. Conversion to multiple sclerosis (MS), determinedeither clinically or by magnetic resonance imaging (MRI), was evaluated according to topography.Hemispheric and polyregional syndromes were closer to brainstem or spinal cord syndromesthan ON in clinical and MRI conversion terms, although a statistical analysis was not performedbecause of the small number of patients. There are differences between several studies inthe definition, and, therefore, the prevalence of these so-called atypical CIS. Consensus on thedenomination and definition of these syndromes must be reached. Multiple Sclerosis 2007; 13:731!736. http://msj.sagepub.com
Key words: clinically isolated syndromes; hemispheric; multifocal; multiple sclerosis; polyregional
Introduction
Onset of relapsing remitting multiple sclerosis(RRMS) occurs, for most patients, with a clinicallyisolated syndrome (CIS), which often classicallyrefers to optic neuritis (ON), brainstem or spinalcord syndrome [1].
Patients with ON usually refer unilateral globepain, often aggravated by eye movement, visual lossand/or alteration of colour vision [2,3]. Brainstemsyndromes usually present with oscillopsia, diplo-pia abolished by the closing of either eye, andinternuclear ophthalmoplegia seen on examination[3]. Spinal cord syndromes usually start with partialmyelitis, and characteristically asymmetric clinicalfindings with predominant sensory symptoms.
Follow-up studies have provided evidence thatpatients with lesions on magnetic resonance ima-ging (MRI) at the time of the first attack frequentlyexperience development of clinical definite multi-ple sclerosis (CDMS), whereas the risk is lower inpatients with normal MRI scans [4!7]. Our grouphas recently published that MRI at baseline appearsto be crucial at MS presentation rather than CIStopography [8].
Two topographies of clinical events suggestiveof MS differ from so-called classical CIS: polyre-gional or multifocal (ie, ON plus myelitis, ON plusbrainstem syndrome, myelitis plus brainstemsyndrome or the three topographies at a time),and hemispheric syndromes. There is, however, noagreement as to a common definition for thesesyndromes or what name to actually give them;
1 Department of Neurology, Unit of Clinical Neuroinmunology, Hospital Universitari Vall d’Hebron, UniversitatAutonoma (UAB), Barcelona, Spain2 Deparment of Radiology, Magnetic Resonance Unit, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autonoma (UAB),Barcelona, SpainAuthor for correspondence: Raul Pelayo, Unitat de Neuroimmunologia Clinica (UNIC), Edif. Escola d’Enfermeriaplanta 2, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Pg. Vall d’Hebron 119!129, 08035 Barcelona, Spain. E-mail: [email protected] 31 May 2006; accepted 27 September 2006
ARTICLE Multiple Sclerosis 2007; 13: 731!736
– 2007 SAGE Publications 10.1177/1352458506074178
Publicaciones 6
97
they have been previously scarcely studied in termsof MRI characteristics, presence of oligoclonalbands and risk of conversion to MS compared toclassical CIS. It would be of interest to find outwhether these uncommon first attacks have similaror different behavior in comparison with the othertopographies.
The aim of our study was to describe the preva-lence as well as the demographic, clinical and MRIcharacteristics of polyregional and hemisphericsyndromes in a cohort of patients with CIS.
Patients and methods
This study is based on longitudinal, clinical, cere-brospinal fluid (CSF) and MRI data, prospectivelyacquired as of 1995 from a cohort of patients withCIS. Patients presenting for the first time withmonophasic neurological symptoms of the typeseen in MS were recruited at our MS center in Valld’Hebron University Hospital (Barcelona, Spain).Inclusion criteria were: (1) CIS suggestive of centralnervous system demyelination; (2) ageB/50 years;and (3) onset of symptoms within three monthsprior to both clinical and MRI examinations. Allpatients were asked about any history of neurolo-gical disturbances.
A total of 320 patients were included. Detailedhistory and physical examination at baseline andfollow-up were performed by one of five neurolo-gists. Patients were seen every three to six months,and were instructed to report any new symptoms orworsening of pre-existing symptoms. Topographyof the attack was classified according to clinicalsymptoms into CIS of the optic nerve, brainstem,spinal cord or ‘other’ CIS. The last group wasexamined to identify hemispheric and polyregionalsyndromes. CIS were classified into hemisphericand polyregional syndromes according to clinicalsymptoms referred by the patients that were con-firmed on examination. Hemispheric syndromeswere defined when this topography was the soleexplanation for the symptoms, and was confirmedby examination. Polyregional syndromes were de-fined when at least two clinical topographies weresuggested by the clinical symptoms, and confirmedby examination. Subtle neurological alterations notsuggested by clinical symptoms, such as a milddecrease in vibration, a mild urinary urgency, amild nystagmus or an isolated Babinski, which aresometimes seen in patients with CIS even in thecontext of normal MRI scans, were not taken intoaccount to finally confirm a CIS patient as poly-regional. Only patients with very clear symptomsreferring to different topographies and confirmedby examination, such as ON plus myelitis, wereincluded in this category. When ‘other CIS’ could
not be classified into either one of these two groups,they were labeled ‘undetermined syndromes’.
To detect IgG oligoclonal bands (OB), we exam-ined unconcentrated CSF together with appropri-ately diluted serum by agarose isoelectric focusingcombined with immunoblotting and avidin-biotin-amplified, double-antibody, peroxidase staining [9].OB were considered positive when two or morebands were demonstrated in CSF only.
Brain MRI was performed on a 1.0- or 1.5-Teslascanner with a standard head coil, after the firstdemyelinating event and was repeated after 12months of follow-up. MRI included the followingpulse sequences: transverse proton density and T2-weighted conventional spin-echo (2200/20!90/1[repetition time/TE/excitations]) or fast spin-echo(3000/14!85/2) and, in some patients, contrast-enhanced (0.1 mmol/kg; scan delay 5 minutes) T1-weighted spin-echo (600/15/2). For both sequences,we used a section thickness of 5 mm, a pixel size ofapproximately 1"/1 mm, and an interleaved scanmode with an intersection gap of either 1.5 mm,when using conventional spin-echo sequences, or5 mm, when using fast spin-echo sequences, result-ing in 26 contiguous sections covering the wholebrain. The MRI scans were assessed by two neuror-adiologists blinded to clinical follow-up. In case ofdiscrepancy, a final decision was reached by con-sensus after a third analysis of the images. In thebaseline scan,weapplied theBarkhof four-parameterdichotomised MRI model, which included the pre-sence of the following lesions: (1) at least onegadoliniumenhancing lesion (or at least nine lesionson the T2-weighted images); (2) at least threeperiventricular lesions; (3) at least one juxtacorticallesion; and (4) at least one infratentorial lesion.
A diagnosis of CDMS was made when newsymptoms occurred after an interval of at leastone month, and only when other diagnoses hadbeen excluded. CDMS was diagnosed when therewas a second attack with a new neurologicalabnormality confirmed by examination.
According to the MRI component of the newMcDonald criteria, evidence of dissemination inspace (DIS) was provided in two ways [10]:(1) presence of three of four MRI Barkhof para-meters [11,12]; or (2) presence of at least two T2lesions plus OB [10]. Dissemination in time (DIT)was fulfilled when at least one new T2 lesionappeared in the MRI taken after 12 months.Although, according to McDonald criteria, insome scenarios three MRI scans may be requiredto confirm the existence of a new T2 lesion, thisconfirmation was not performed in our study.Therefore, the presence of new T2 lesions maybe over-represented. The MRI McDonald criteriawere met either when patients fulfilled the MRIdefinitions for DIT and space or when patients had
732 R Pelayo et al.
Multiple Sclerosis 2007; 13: 731!736 http://msj.sagepub.com
6 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
98
a second clinical attack. Time of follow-up wascalculated as the difference between the date of thelast visit and the date of the event.
We performed a descriptive study because of thesmall number of patients. A statistical analysis tocompare the data (demographic, clinical and MRI)from these syndromes with the previously reporteddata in the classical CIS was also not performedbecause of the small numbers.
Results
Of the 320 patients included in this study, 232 werefemale and 88 male (female/male ratio: 2.63), andmean age at presentation was 29.7 years (8.2standard deviation). The median clinical follow-uptime was 39 months IQR (21.6!60.9). In total, 123patients (38.4%) had ON, 78 (24.4%) had brainstemsymptoms, and 89 (27.8%) had spinal cord syn-dromes. Characteristics of the ‘classical CIS’ havebeen previously reported elsewhere [11].
The 30 patients (9.5%) who had a differentpresentation were reclassified after a second analy-sis; 12 (3.8% of the whole cohort) had a polyre-gional syndrome, six (1.9%) had a hemisphericsyndrome, and 12 (3.8%) were classified into unde-termined topography.
Polyregional syndromes (12 patients)
The median clinical follow-up was 31.9 months(IQR: 21.2!47.8). There were seven females and fivemales (1:4 female/male ratio), and the mean age at
presentation was 28.2 years (6.9 standard devia-tion). One patient was diagnosed with cerebralautosomal dominant arteriopathy with subcorticalinfarcts and leukoencephalopathy (CADASIL), andwas, thus, excluded from analysis. Just one patienthad a normal baseline MRI. Seven patients fulfilledthree or four MRI Barkhof parameters. A lumbarpuncture was performed in 10 patients; seven hadpositive OB. First year MRI scan was performed in11 patients, seven of whom showed one or morenew lesions. Nine patients fulfilled the McDonaldcriteria during follow-up, although only six hadpresented a second relapse. The individual charac-teristics are described in Table 1.
Hemispheric syndromes (six patients)
The median clinical follow-up was 33.9 months(IQR: 21.6!55.4), there were five females and onemale, and the mean age at presentation was 28years (8.2 standard deviation). Symptom onset wasacute in three of the patients, mimicking a stroke.Although all patients had an abnormal baselineMRI, only two patients fulfilled three or fourBarkhof criteria; all patients had positive CSF OB.All of the patients had at least one year of clinicalfollow-up. First year MRI was performed in fivepatients, four of whom showed new MRI lesions.Three patients fulfilling the McDonald criteriaduring follow-up converted to CDMS. The indivi-dual characteristics are described in Table 2.
Comparison between these uncommon CIS andthe classical presentations is shown in Table 3. Notethat, although no statistical analysis was performed
Table 1 Description of patients with a polyregional first attack suggestive of MS
Sex Age
No. of lesionsin baselineMRI
No. of Barkhofcriteria at baselineMRI
No. of newlesions inannual MRI OB
Conversionto CDMS
McDonaldcriteria
Follow-up(years)
1 ON"/myelitis Female 25 !/9 3 1 Positive Yes Yes 2.72 ON"/myelitis Male 36 !/9 3 20 Positive Yes Yes 6.73 Brainstem"/
myelitisFemale 26 0 0 0 Negative Not Not 1.6
4 Brainstem"/
myelitisMale 21 !/9 4 5 Positive Yes Yes 4.0
5 Brainstem"/
myelitisFemale 33 !/9 4 Not done Not
doneYes Yes 7.6
6 ON"/brainstem Female 19 !/9 1 2 Positive Not Yes 2.67 Brainstem"/
myelitisaMale 43 Negative 1.5
8 ON"/myelitis Male 21 1 2 0 Negative Not Not 1.59 ON"/brainstem Male 26 !/9 4 1 Positive Not Yes 2.310 ON"/brainstem
"/myelitisMale 32 8 2 5 Negative Yes Yes 4.2
11 Brainstem"/
myelitisFemale 27 !/9 3 1 Positive Not Yes 2.1
12 ON"/brainstem Male 29 !/9 4 0 Positive Yes Yes 3.6
aPatient finally diagnosed of CADASIL.OB, oligoclonal bands; CDMS, clinically definitive multiple sclerosis; ON, optic neuritis.
Polyregional and hemispheric clinically isolated syndromes 733
http://msj.sagepub.com Multiple Sclerosis 2007; 13: 731!736
Publicaciones 6
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because of the small numbers, features of polyre-gional and hemispheric CIS resembled more brain-stem and spinal cord syndromes than ON in thepercentage of patients with normal MRI at presen-tation, patients fulfilling criteria for DIS at base-line and first year, and patients fulfilling DIT.By definition, patients included in the polyregionalgroup have DIS at baseline.
Discussion
The present study shows that polyregional andhemispheric syndromes are uncommon presenta-tions, and share more characteristics with myelitisand brainstem syndromes than they do with ON.We have recently published that ON patients in ourcohort have a smaller risk of conversion to MS thanpatients with other presentations, although thesedifferences disappear when only patients with anabnormal baseline MRI were compared [8]. In thatpaper, polyregional and hemispheric syndromeswere not specifically analysed, and were includedin the group ‘other’ alongside undetermined syn-dromes. What appears to occur from the presentdata is that features of patients with uncommonCIS, polyregional or hemispheric, are closer tothose of patients with brainstem or spinal cordsyndromes in terms of percentage of patients with
abnormal MRI, new T2 lesions in first year MRI, andpositive OB. Patients with ON will have a normalbaseline MRI more frequently than the other CIStopographies.
The main difficulty in studying the polyregionalsyndromes is that there is no consensus definition orgiven name for these syndromes. In the 1970s,patients were classified according to symptoms atonset, as ‘mono-’ or ‘polysymptomatic’. In McAl-pine’s classical series, ‘polysymptomatic’ onset wasdescribed in 55% of patients with MS and Sanderet al. reported on ‘monosymptomatic’ onset withsimilar percentages (57%) [2,13]. However, Patyet al . found a ‘monosymptomatic’ onset in the greatmajority of cases in a study of 461 patients [2,14].
Several years later, there was a shift toward atopographic approach in classifying symptoms atonset. In the early 1980s, the group from QueenSquare was pioneered in selecting a population ofpatients with a first attack through prospectivefollow-up, both clinical and MRI. They also under-took the labeling of first attacks according tosymptom topography (ON, brainstem syndromesand spinal cord syndromes) rather than symptomtype (motor, sensory, cerebellar, etc.). To a greatextent, this approach contributed to a better under-standing of MS, and improved the scientific ap-proach in the pre-diagnostic stages of patients witha first attack. They also contributed to coining the
Table 2 Description of patients with a hemispheric first attack suggestive of MS
Sex AgeNo. of lesionsin baseline MRI
No. of Barkofcriteria inbaseline MRI
No. of new lesionsin annual MRI OB
Conversionto CDMS
Fulfill McDonaldcriteria
Follow-up(years)
1 Male 28 1 0 0 Positive Not Not 5.02 Female 22 4 0 1 Positive Not Yes 2.03 Female 44 !/9 3 3 Positive Not Yes 2.24 Female 22 8 2 10 Positive Yes Yes 1.05 Female 25 6 2 Not done Positive Yes Yes 3.26 Female 27 !/9 3 11 Positive Yes Yes 6.3
OBs, oligoclonal bands; CDMS, clinically definitive multiple sclerosis.
Table 3 Comparison between different topographies in demographic, clinical and MRI characteristics
ON Brainstem Myelitis Polyregionala Hemispheric
No. patients (%) 123 (38.4) 78 (24.4) 89 (27.8) 12 (3.8) 6 (1.9)Female/male 97/26 50/28 66/23 5/7 5/1Mean age at onset 28.9 29.6 31.6 28.2 28Median follow-up (months) 39.9 32.9 43.2 31.9 33.4Abnormal baseline MRI (%) 61 (50.8) 58 (76.3) 63 (75.9) 10 (90.9) 6 (100)Positive OB/LP performed (%) 34/85 (40.5) 44/56 (78.6) 51/68 (75) 7/10 (70) 6/6 (100)3!4 Barkof’s criteria in baseline MRI (%) 34 (28.3) 38 (50) 32 (38.6) 7 (63.6) 2 (33.3)New T2 lesions in annual MRI (%) 30 (30.9) 41 (63.1) 39 (55.7) 7 (63.6) 4 (66.7)Fulfill McDonald criteria (%) 45 (36.6) 45 (57.7) 44 (49.4) 9 (81.8) 5 (83.3)Conversion to CDMS (%) 34 (27.6) 33 (42.3) 32 (36.0) 6 (50) 3 (50)Mean (SD) of time to CDMS (months) 18.8 (19.1) 19.6 (17.6) 20.2 (16.6) 7 (2.5) 33.3 (29.8)
aData on ON, brainstem and myelitis patients have been reported previously [11].ON, optic neuritis; OB, oligoclonal bands; LP, lumbar puncture; CDMS, clinically definite MS; SD, standard deviation.
734 R Pelayo et al.
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term ‘clinically isolated syndrome’ for patientswith a first attack. However, patients with hemi-spheric or polyregional symptoms then remaineduntackled [15].
Both Poser and McDonald criteria also considerboth mono- and polysymptomatic presentations[3,10]. Within diagnostic criteria, polysymptomaticpresentation is considered when separate signs orsymptoms could not be accounted for on the basisof one single lesion. Recently, the group from theMayo Clinic has reported on prognostic outcome interms of disability in a population of 161 patientswith either poly- or monoregional symptoms atonset [16]. Nevertheless, no specific definition ofeither term is approached in the paper. Seventeenpatients (10.6%) were classified in the polyregionalgroup, and they had worse prognosis in terms ofdisability compared with the monoregional group,even though this difference did not reach statisticalsignificance.
The ETOMS trial used the terms ‘unifocal’ or‘multifocal’ CIS [17]. The risk of conversion wasabout two-fold higher for multifocal compared withunifocal presentations. Some 40% of patients had amultifocal onset, possibly because symptoms andsigns were included in the definition, although thiswas not fully specified in the paper. In contrast, thesubgroup of patients with a polyregional presenta-tion was very small in our cohort, because onlypatients with two or more clearly ascertainedclinical topographies, referred by the patient andconfirmed by examination, were considered. Pa-tients presenting with symptomatic ON and symp-tomatic myelitis, but not those with a clinicallysignificant ON with a Babinski sign, for instance,would be considered poliregional or multifocal, asthe time for the development of the Babinski signwould be unknown. As the CHAMPS trial [18] onlyincluded patients with monosymptomatic disease,other patients with polysymptomatic disease were,therefore, not studied.
Recently, a proposal for standardisation to clas-sify CIS as monofocal or multifocal has beenattempted [19], establishing a stepwise evaluationscheme of signs and symptoms aiming to distin-guish mono- from multifocal syndromes. Patientsparticipating in the BENEFIT clinical trial wereclassified following these recommendations. Some237 of 496 (47.8%) patients were classified asmultifocal, a similar percentage to that in theETOMS trial. This study chooses the terms ‘mono-focal’ and ‘multifocal’ rather than mono- andpolysymptomatic.
Although there is no agreed definition for thesesyndromes, the terms ‘polyregional’ or ‘multifocal’seem to be more accurate than the term ‘polysymp-tomatic’, for patients with a single topography willusually be polysymptomatic. Two approaches can
be made to reach a consensus definition. Patientswith symptoms related to one topography, but withsubtle signs referring to other topographies, as hasrecently been proposed by other authors, may beconsidered poliregional/multifocal, or alternativelyonly patients with at least two clinical topographiessuggested by symptoms and confirmed by exam-ination, as we have considered in our cohort ofpatients, would be considered poliregional/multi-focal. Obviously definitions including patients withmonofocal symptoms, but accepting other signs,will encompass a greater number of patients thandefinitions considering only symptoms sugges-tive of at least two topographies and confirmed byexamination. Variability between physicians wouldalso increase in the laxest definition. Major analysisof both groups must be performed in order to find adefinition that will be useful in clinical practice.
Some of the results from the description of poly-regional syndromes in our cohort deserve someconsideration. The percentage of pathological base-lineMRI in the polyregional groupwas larger than inthe classical CIS group, the polyregional syndromesgroupmore frequently showed three or four Barkhofcriteria or new T2 lesions than the classical CISgroup. The polyregional syndromes group also ful-filled McDonald’s criteria and converted to CDMSmore frequently and earlier than other syndromes.Polyregional cases that had not converted had lessfollow-up than the other cases with a polyregionalsyndrome. Findings in baseline MRI are not surpris-ing as these attacks have DIS by definition. Once aclinically meaningful definition is reached by con-sensus, studies with larger number of patients willconfirm whether these differences stand.
Hemispheric syndromes have not been com-pared to other presentations. Four patients (2.5%)were classified in this group in the Mayo cohort[15]. Some 23% of the treated patients, and 30% inthe placebo group in the ETOMS study, wereclassified in the ‘Cerebrum’ group [16]. Six patients(1.9%) belong to this group in our study. Clinicalsymptoms referring to hemispheric topography,such as clear hemiparesis confirmed by examina-tion, were used to include such patients. Attackswere classified as undetermined when the hemi-spheric topography was not the sole explanation forthe doubtful symptoms. Differences in the percen-tages of patients having symptoms related to thehemispheres at onset are also important (30 versus1.9%) throughout the different studies. In theETOMS study, no specific guidelines were used tomake uniformed definitions of different topogra-phies. In the baseline visit, investigators had to tickwhich areas of the CNS were involved. Spinal cord,brainstem, cerebrum, cerebellum, optic nerve andother were the different possibilities. Several ofthese regions could be ticked at a time. No specific
Polyregional and hemispheric clinically isolated syndromes 735
http://msj.sagepub.com Multiple Sclerosis 2007; 13: 731!736
Publicaciones 6
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guidelines were provided to fulfill this part of theprotocol. Perhaps some syndromes with a uniqueaffectation of one limb are labeled as ‘spinal cordsyndromes’ in the Mayo and our cohorts, but as‘cerebrum syndrome’ in the ETOMS study. Neuro-logical criteria used to classify symptoms in relationto specific topographies are clearly less than uni-form. Three of the cases in our study had an acutepresentation mimicking stroke, and their MRIshowed a pseudotumoral lesion causing the symp-toms (two of these cases have been previouslyreported [20]). Despite the small number of hemi-spheric cases, differences with ON were also found.These findings also require further studies withlarger numbers of patients.
Twelve patients could not be classified into onespecific topography. Most had symptoms thatwould be attributable to more than one of thegroups. In the ETOMS study, six patients (4%) wereclassified in the group ‘Other’ [16]. We have notstudied the undetermined patients because it is ahighly heterogeneous group, beyond the scope ofthe present work.
With this paper, we aim to mainly focus ondrawing the attention of the MS community towardthe differences seen between studies in the preva-lence of these ‘atypical CIS’, and also on the need fora consensus to be reached on the denomination anddefinition of these syndromes (polyregional or mul-tifocal, in particular). In our previously reportedcohort, ON had a smaller risk for conversion to MSthan other groups [8]. This study supplies furtherinformation. According to the findings in the pre-sent cohort, patients with atypical CIS are infre-quent. Hemispheric and polyregional syndromes arecloser to brainstem or spinal cord syndromes thanON. Collaborative studies are needed to clarify theprognostic characteristics of these uncommon CIS.
Acknowledgements
The authors thank Joseph Graells for languageediting, Ma Jose Vicente and Rosalıa Horno for theirexpert task as MS nurses, Mireia Castillo for her helpin the research laboratory, and Fundacio EsclerosiMultiple (FEM) and Red CIEN for supporting, inpart, the MS Unit at our centre.
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736 R Pelayo et al.
Multiple Sclerosis 2007; 13: 731!736 http://msj.sagepub.com
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PelayoR,MontalbanX,MinovesT,MonchoD,RioJ,NosC,TurC,CastilloJ,HorgaA,
ComabellaM,PerkalH,RoviraA,andTintoréM.Domultimodalevokedpotentialsadd
informationtoMRIinclinicallyisolatedsyndromes?MultScler201016(1)55-6
6 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
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Research Paper
Multiple Sclerosis
16(1) 55–61
! The Author(s), 2010.
Reprints and permissions:
sagepub.co.uk/journalsPermissions.nav
DOI: 10.1177/1352458509352666
msj.sagepub.com
Do multimodal evoked potentials addinformation to MRI in clinically isolatedsyndromes?
R Pelayo1,2, X Montalban1, T Minoves3, D Moncho3, J Rio1,C Nos1, C Tur1, J Castillo1, A Horga1, M Comabella1, H Perkal1,A Rovira4 and M Tintore1
AbstractThe role of multimodal evoked potentials (MMEPs) in establishing multiple sclerosis (MS) diagnosis and prognosis hasdiminished nowadays. The objective of this article is to evaluate whether MMEPs add information to MRI in identifyingpatients with higher risk of relapse or development of disability after a clinically isolated syndrome (CIS). Patients whounderwent visual, somato-sensory and brainstem auditory evoked potentials (EPs) were identified from a cohort ofconsecutive CIS. Patients also underwent brain MRI within 3 months of first attack. We analysed time to secondattack and to Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of 3.0 according to number of Barkhof criteria andnumber of abnormal MMEPs. A complete study was performed in 245 patients who were followed for a mean of 76.4months (interquartile range: 61 to 96). Seventy-one patients (29%) had the three EPs normal, 115 patients (47%) hadone abnormal EP; 40 patients (16%) had two; and 19 patients (8%) had three abnormal EPs. Baseline MRI determinedthe risk for converting to clinically definite MS and correlated with disability according to previous studies. EPsindividually did not modify the risk of conversion or disability. However, the presence of three abnormal EPs increasedthe risk of reaching moderate disability (hazard ratio 7.0; 1.4–34.9) independently of baseline MRI. In conclusion, in thepresence of three abnormal EPs could help identify CIS patients with a higher risk of developing disability, indepen-dently of MRI findings. However, the utility of MMEPs is limited by the low percentage of CIS patients having the threeabnormal at baseline.
Keywordsclinically isolated syndrome, evoked potentials, multiple sclerosis, predictors of disability
Date received: 6th July 2009; accepted: 27th September 2009
Introduction
Over 80% of patients with multiple sclerosis (MS) pres-ent with a relapsing–remitting form of the disease.These patients initiate with a clinically isolated syn-drome (CIS) such as optic neuritis (ON), brainstem/cerebellar syndrome, or a partial myelitis. Once a CIShas occurred, it is important to estimate the future riskof developing MS and disability. In recent years MRIhas been shown to be the most reliable diagnostic andprognostic marker.1–6 Lately, baseline MRI findingshave been shown to predict the development of clini-cally definite MS (CDMS) at 20 years. Moreover, lesionvolume and its change over the first few years have beencorrelated with disability at this very long time point.7
Presence of positive oligoclonal bands has also beenassociated with a two-fold increased risk of developinga second attack independently of MRI, although this
does not modify the risk for developing disability.8
Other biological markers such as antimyelin antibodiesremain controversial.9,10 The diagnostic value of
1Multiple Sclerosis Center of Catalonia, Clinical Neuroimmunology Unit,Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autonoma de Barcelona,Barcelona, Spain.2Institut Guttmann, Badalona, Universitat Autonoma de Barcelona, Spain.3Department of Neurophysiology, Hospital Universitari Vall d’Hebron,Barcelona, Spain.4Magnetic Resonance Unit (Department of Radiology), HospitalUniversitari Vall d’Hebron, Barcelona, Spain.
Corresponding author:
Dr Raul Pelayo, Institut Guttmann, Camı de Can Ruti s/n, 08916Badalona, Spain. Email: [email protected]; Dr Mar Tintore,Clinical Neuroimmunology Unit, Vall d’Hebron Hospital, Pg. Valld’Hebron 119-129, 08035 Barcelona, Spain.Email: [email protected]
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evoked potentials (EPs) has diminished nowadays whenonly visual EPs (VEPs) are included in the McDonald2001 and 2005 diagnostic criteria.11,12 The QualityStandards Subcommittee of the American Academyof Neurology performed an evidence-based reviewlooking at the usefulness of EPs in identifying clinicallysilent lesions in patients with suspected MS. They con-cluded that VEPs and somato-sensory EPs (SEPs), butnot brainstem auditory EPs (BAEPs), were probablyuseful in identifying patients at risk for developingCDMS (Class II). Furthermore, they strongly recom-mended that the scientific community perform longitu-dinal studies in patients with CIS considering amultivariate analysis including other diagnostic testssuch as MRI.13 The prognostic value of EPs forlong-term disability is also under discussion.14–21
Given the fact that the role of MRI is nowadays wellestablished, studies considering a combination of toolssuch as MRI plus EPs are clearly of more value. Theaim of this study is to evaluate whether multimodalevoked potentials (MMEPs) add information to MRIin predicting both a second attack and development ofdisability in patients with CIS.
Methods
The present study is based on longitudinal clinical, cere-brospinal fluid (CSF), and MRI data prospectivelyacquired from a cohort of patients with CIS recruitedat our centre between 1995 and 2001. MMEPs werepart of our CIS protocol within this time period,although when the protocol changed only VEPs weresystematically performed. Patients presenting for thefirst time with monophasic neurologic symptoms ofthe type seen in MS were recruited at the Valld’Hebron University Hospital in Barcelona. Inclusioncriteria were as follows: (1) a CIS suggestive of centralnervous system demyelination involving the opticnerve, brainstem, spinal cord, or other topography,not attributable to other diseases; (2) age <50 years;(3) onset of symptoms within 3 months of both clinicaland MRI examinations. Clinical, CSF and MRI assess-ments have been previously detailed elsewhere.1,2,22
At the interview, patients were initially asked aboutany previous history of neurologic disturbances andthen were seen every 3 to 6 months.
Brain MRI was performed after the first demyelinat-ing event on a 1.0-T or 1.5-T machine with a standardhead coil including the following sequences: transverseproton-density and T2-weighted conventional spin echoand, in some patients, contrast-enhanced T1-weightedspin-echo. The MRI scans were assessed by two radi-ologists who were blinded to clinical follow-up. Weapplied the four Barkhof criteria.23 For patients inwhom a contrast-enhanced T1-weighted sequence was
obtained, we scored the presence of at least one enhan-cing area related to a lesion seen on T2-weightedimages. Only 31.1% of the patients received gadoli-nium, because our protocol during the period 1995 to2001 did not include contrast enhancement for allpatients. The number of baseline lesions was alsoscored. A spinal cord MRI was only performed inpatients presenting with spinal cord syndromes andtherefore it was not used in our analysis.
Patients fulfilling one or two Barkhof criteria on onehand and patients fulfilling three or four Barkhof cri-teria on the other were grouped together because theywere very similar in behaviour. Thus, three differentcategories for MRI Barkhof criteria were specified:zero Barkhof criteria, one or two Barkhof criteria andthree or four Barkhof criteria. In patients with brain-stem syndromes, patients with a single symptomaticlesion were considered to have a normal MRI.
MMEPs were obtained according to guidelines pub-lished previously.24 Stimulation and recording were car-ried out using a Nicolet Viking IV (Madison, WI,USA). SEPs were obtained on electrical stimulation ofthe median nerve at the wrist for the upper limb and ofthe tibial nerve at the ankle for the lower limb. Latenciesof the main peripheral, spinal and cortical componentswere measured, and central conduction time was calcu-lated as the difference between cortical and spinal laten-cies. VEP to pattern reversal achromatic checks wererecorded over Oz of the 10–20 international EEGsystem, with Fz as the reference. Latency of the P100component and amplitude N75-P100 were measured.BAEP to clicks at 90/100dB normal hearing lever/level were recorded at the Cz electrode referred to theipsilateral and contralateral ear. The latency of the mainpeaks I, III and V, the inter-peak latencies (I–III, III–Vand I–V) and the I:V amplitude ratio were measured.
Only patients with results from the three types ofEPs performed were analysed. The reader of EPs wasblinded to both clinical endpoints, which were secondattack (CDMS) and development of disability(Expanded Disability Status Scale [EDSS] score of3.0). Patients were classified according to the MMEPfindings into ‘three abnormal EPs’ (VEP+SEP+BAEP), ‘two abnormal EPs’ (VEP+SEP, VEP+BAEP, SEP+BAEP), ‘one abnormal EP (VEP, SEPor BAEP)’ and ‘no abnormal EP’. Time of follow-upwas calculated on the difference between the date of thelast visit and the date of the neurologic event.
A diagnosis of conversion to CDMS was made whennew symptoms occurred after an interval of at least 1month and only when other diagnoses had beenexcluded. CDMS was diagnosed when there was asecond attack with a new neurological abnormalitythat was confirmed by examination.25 Disability wasevaluated according to the EDSS score in each visit
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6 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
106
and only EDSS performed during stability periods wereconsidered. The cut-off for defining the presence ofmoderate disability was established when EDSS wasequal to or higher than 3.0.26
Standard protocol approvals, registrations andpatient consent
The clinical protocol was approved from the ethicalcommittee of our hospital. All of the patients signedinformed consent about the different clinical examsto perform and the anonymous use of the data inresearch.
Statistical analysis
Parametric or non-parametric comparative statisticswere performed according to normality of the distribu-tion of the continuous variables. A !2 test was per-formed to compare categorical variables. Kaplan–Meier analysis was used to estimate cumulative survivalprobabilities and to build survival plots. In order toassess the association between the presence of abnormalEPs and both time to CDMS and time to developmentof disability, multivariate analysis using Cox propor-tional hazard regression was performed. MRI para-meters such as number of Barkhof criteria wereconsidered as potentially relevant covariates.
Results
Of a total cohort of 336 patients included between 1995and 2001, the three EPs were performed in 247 (73.5%)patients, 176 (71%) of whom were women and 71(29%) men with a mean age at onset of 29 years.Eighty-nine patients (36%) presented with ON, 58(24%) with brainstem symptoms, 75 (30%) withspinal cord syndrome, and another 25 (10%) patientshad a different presentation (hemispheric, polyregionalor undetermined topography). The mean clinicalfollow-up time was 76.4 months (interquartile range[IQR]: 61–96 months), 6.4 years Clinical distributionof the patients is shown in Figure 1.
Two patients were excluded because an alternativediagnosis appeared during follow-up: cerebral autoso-mal dominant arteriopathy with subcortical infarctsand leukoencephalopathy (one) and Leber’s hereditaryoptic neuropathy (one).
Demographic, clinical and MRI characteristics ofthe 89 patients with an incomplete study were similarto those patients with all EP performed, except formean of follow-up which was shorter in the incompletestudy subgroup (58.3 months).
Of the 245 patients finally considered, 71 (29%) hadall three EPs normal, 115 patients (47%) had one
abnormal EP (VEP¼ 64, SEP¼ 40, BAEP¼ 11); 40patients (16%) had two abnormal EPs (VEP+SEP¼ 16, VEP+BAEP¼ 14, SEP+BAEP¼ 10) and19 patients (8%) had three abnormal EPs. As for radio-logical characteristics, 88 patients (36%) fulfilled zeroBarkhof criteria, 63 (26%) fulfilled one or two Barkhofcriteria, and 94 (38%) fulfilled three or four Barkhofcriteria. The number of abnormal EPs according to theMRI classification is shown in Table 1. This table showsthat on the one hand, nearly half of the patients withthree normal EPs fulfilled zero Barkhof criteria and, onthe other hand, 63% of the patients with three abnormalEPs fulfilled three or four Barkhof criteria.
CDMS was diagnosed in 108 patients (44%). Themedian conversion time for this group was 15.1 (IQR9.4–30.1) months and the mean was 23.6 (SE 2.2)months.
Conversion to CDMS and number of patients reach-ing EDSS "3 according to MRI results is shown inTable 2. The hazard ratio (HR) and 95% confidenceinterval (CI; adjusted by age, sex, and topography offirst attack) for the number of Barkhof criteria, takingzero Barkhof criteria as the reference group, were 10.7(4.4–25.8) for one or two Barkhof criteria and 21.2(9.0–50.2) for three or four Barkhof criteria. TheHR and 95% CI for reaching EDSS "3, takingzero Barkhof criteria as the reference group were 7.1(0.7–69.6) for one or two Barkhof criteria and 35.8(4.3–294.6) for three or four Barkhof criteria.
No significant increase in relapse risk (adjusted byage, sex, topography of first attack and number ofBarkhof criteria in baseline MRI) was associated withthe number of abnormal EPs. Conversion to CDMSand number of patients reaching EDSS "3 accordingto MMEPs is shown in the Table 2. The group withthree abnormal EPs, however, showed a significantlyhigher risk to develop moderate disability HR 7.0(1.4–34.9) adjusted by age, sex, topography of firstattack and number of baseline Barkhof criteria.Kaplan–Meier curves estimating the relative risk ofreaching EDSS "3, also adjusted by these factors, areshown in Figure 2.
Seventy-three (30%) patients were on disease-modifying drugs (DMDs), mainly one of the availableDMDs, all of whom had started treatment after theirsecond attack. The mean time from CIS onset to ther-apy initiation was 34 months (SD 24 months). Multi-variate analysis for time to reach EDSS 3.0 controllingfor covariates such a sex, age, topography of first attackand MRI showed that DMDs were an important pre-dictor of disability, probably because patients with amore active disease started treatment. Seventy-threepercent of the treated patients versus 24% of thenon-treated patients fulfilled three or four Barkhof cri-teria at baseline (p< 0.0001).
Pelayo et al. 57
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Discussion
Our study shows that CIS patients with three abnormalEPs (VEP, SEP, BAEP) at baseline have a higher riskof developing disability independently of MRI charac-teristics. MMEPs were not useful in predicting conver-sion to CDMS.
Although many data sources strongly support therole of MRI as a useful tool to predict conversionand development of disability in patients withCIS,1,3–5 other prognostic factors can be very useful.The use of EPs in the diagnosis of MS has decreasednowadays particularly since 2001, when the McDonaldcriteria were published recommending the unique use ofVEPs. Our study has failed to show any close relation-ship between the number of abnormal EPs and the riskof conversion when MRI findings are considered as acovariate. Cross-sectional and longitudinal studies withVEPs in ON patients have demonstrated conflictingresults when analysing the susceptibility to developingMS.20,27–29 A higher conversion rate was seen in
patients with severe amplitude loss in a sequence ofmultifocal VEP during the first year after an ON,27,28
but flash and pattern reversal VEP did not prove to beuseful in predicting conversion to MS in across-sectional study.29 Another recent, study has ana-lysed the role of EPs in predicting the development ofMS in patients with ON.20 Baseline SEP and motor EP(MEP) were performed in 27 patients with ON andabnormal VEP followed over a mean of 20 months.Only 6 of 27 (22%) patients showed abnormal SEPand MEP at baseline. All patients with abnormal EPand all patients with normal EP but abnormal baselineMRI (19/27; 70%) developed MS according to theMcDonald criteria. Referring to the Poser criteria, 4of 6 (67%) patients with abnormal EP had a secondrelapse compared with 3 of 21 (15%) with normalEP. However, the small number of patients includedin this particular study makes it difficult to draw reli-able conclusions.
Although several authors have emphasized the roleof EPs to predict disability,14–21,30–33 few studies have
Table 2. Hazard ratio associated with conversion to CDMS and time to EDSS 3.0 according to number of Barkhof criteria andnumber of abnormal EP
CDMS EDSS !3
N1/N2 (%) HR (95% CI) N1/N2 (%) HR (95% CI)
No of Barkhof criteriaBarkhof 0 6/88 (7%) 1* 1/88 (1%) 1*
Barkhof 1–2 32/63 (51%) 10.7 (4.4–25.8) 3/63 (5%) 7.0 (0.7–69.6)
Barkhof 3–4 70/94 (75%) 21.2 (9.0–50.2) 17/94 (18%) 35.8 (4.4–294.6)
No of abnormal EP0 normal 24/71 (34%) 1* 3/71 (4%) 1*
1 abnormal 48/115 (42%) 1.0 (0.6–1.8) 8/115 (7%) 1.2 (0.3–4.8)
2 abnormal 23/40 (58%) 1.4 (0.7–2.6) 5/40 (13%) 1.6 (0.3–7.9)
3 abnormal 13/19 (68%) 1.6 (0.8–3.2) 5/19 (26%) 7.0 (1.4–34.9)
* 1, Reference category; N1, Number of patients developing CDMS or reaching EDSS 3.0, N2, Number of patients fulfilling the baseline criteria
Table 1. Number of abnormal evoked potentials according to the number of Barkhof criteria
Number of abnormal evoked potentials
0 1 2 3 Total (%)*
Number of Barkhof criteria Barkhof 0 (%A) 34 (39%) 43 (49%) 7 (8%) 4 (5%) 88 (36%)
Barkhof 1–2 (%A) 16 (25%) 33 (52%) 11 (18%) 3 (5%) 63 (26%)
Barkhof 3–4 (%A) 21 (22%) 39 (42%) 22 (23%) 12 (13%) 94 (38%)
Total (%)** 71 (29%) 115 (47%) 40 (16%) 19 (8%) 245 (100%)
%A ¼ Percentage of patients with 0, 1, 2 or 3 abnormal evoked potentials in each Barkhof criteria group.*Percentage of patients fulfilling 0, 1–2 or 3–4 Barkhof criteria regarding the total. **Percentage of patients fulfilling 0, 1, 2 or 3 abnormal evokedpotentials regarding the total.
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CIS
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S
CD
MS
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(52%
) E
DS
S
CD
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CD
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S
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MS
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8(72
%)
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DM
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ally
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mul
tipl
esc
lero
sis.
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109
been performed at early stages of the disease,18–21 noneof which has been specifically focused on CIS patients.The sum score of MEP and SEP performed at earlystages of MS (mean 1.2 years from disease onset) wasfound to be highly predictive of clinical disability(EDSS! 3.5) at 5 years (odds ratio 11.0).18 In anotherstudy, SEP performed during the first 2 years of diseasein 37 CDMS patients correlated with EDSS after 5 and10 years and with conversion to secondary progressiveMS.19 In an unpublished study, EDSS correlated with asum of z-transformed latencies of MMEP (includingVEP, MEP and SEP) and the number of pathologicalfindings in a group of patients with a disease onset ofunder 10 years and EDSS score of 3.5 or less, includingonly three patients with a CIS.21
Unlike these other studies, we have considered base-line MRI findings as a covariate in our analysis,because MRI use is universally widespread in clinicalpractice. Other strengths of our study come from thehigh number of patients included and the longfollow-up of this cohort (more than 6 years).Although we have identified that patients with threeabnormal EPs have a higher risk of developing disabil-ity independently of MRI characteristics, the efficiencyof MMEP is debatable, as only 8% of the CIS patientsin our cohort had three abnormal EPs at disease onset.For the sake of simplicity, we have considered a qual-itative evaluation of ‘abnormal’ or ‘normal’ EPs,instead of using EP amplitudes and latencies or sumscores considering the four extremities. MEPs werenot included in our protocol, so we cannot rule out
that patients with abnormal MEPs at baseline couldhave a higher risk of reaching high EDSS scores inthe long term. Another limitation of our study is thatDMDs may have interfered with our results regardingdisability. DMDs were specifically prescribed topatients with a more aggressive disease course, whichprobably explains the observation that the treated pop-ulation was more disabled in the long term. This limi-tation is difficult to overcome nowadays as morepatients are currently being treated.
In conclusion, MMEPs could help to identifypatients with a high risk of developing disability.However, their utility would be limited to cases whenMRI findings are taken into account, because onlypatients with the three abnormal EPs (VEP, SEP,BAEP) show a considerable risk of clinical impairment.
Acknowledgments
The authors thank Xavier Vidal for statistical advice andJoseph Graells for language editing. The authors are alsoindebted to FEM (Fundacio Esclerosi Multiple), to MariaJose Vicente and Rosalıa Hornos (nurses of the MS unit).
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1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0Cum
ulat
ive
prob
abili
ty r
each
ing
ED
SS
3.0
3 abnormal EP
2 abnormal EP
1 abnormal EP
0 abnormal EP
0 20 40 60 80 100 120 140Time since first attack (months)
Figure 2. Time to reach an Expanded Disability Status Scalescore of 3.0 according to number of abnormal evoked potentials.Legend: Normal evoked potentials (low risk; dotted line); oneabnormal evoked potential (low risk; dashed line); two abnormalevoked potentials (intermedium risk; thin solid line); and threeabnormal evoked potential (high risk; thick solid line).
60 Multiple Sclerosis 16(1)
6 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
110
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Pelayo et al. 61
RESUMENDERESULTADOS
Resumenderesultados 7
113
RESUMENDERESULTADOS
POLYREGIONAL AND HEMISPHERIC SYNDROMES: A STUDY OF THESE
UNCOMMONFIRSTATTACKSINACISCOHORT.
LasformasatípicasdeSCAcomolossíndromeshemisféricosopolirregionales
hansidopocoestudiadas.Enprimerlugarintentamosevaluarlafrecuenciadedichos
síndromesenunacohortede320pacientesconunSCA:123pacientespresentaban
una NO, 78 un síndrome de tronco, 89 un síndrome medular, 6 un síndrome
hemisférico, 12 un poliregional y en 12 fue imposible determinar su topografía.
PosteriormenteseevaluóelriesgodeconversiónaEMCDoEMsiguiendoloscriterios
deMcDonaldecadaunodeestosgrupos.Aunque lapocaprevalenciade las formas
atípicasdeSCAhacedifícilunanálisisestadísticoadecuado,aparentementelosgrupos
de pacientes con síndrome hemisférico y polirregional se comportaron de forma
similaradelasmielitisolossíndromesdefosaposteriorencuantoalaconversiónen
EM.ElgrupoconNOmostróunatasadeconversiónmenorqueelrestodelosgrupos.
Finalmente sediserta sobre la faltade acuerdo en la definiciónde estos SCA
atípicos,enfatizándoselanecesidaddeunconsenso.
7 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
114
DOMULTIMODALEVOKEDPOTENTIALSADDINFORMATIONTOMRIIN
CLINICALLYISOLATEDSYNDROMES?
El papel diagnóstico de los PEMMs en el diagnóstico de la EM ha ido
disminuyendodurantelosúltimosaños.Conelpresenteestudiosepretendeevaluar
si los PEMMs añaden información a laRM enpacientes conun SCA en cuanto a la
aparición de un segundo brote o de discapacidad a medio plazo. Para ello se
seleccionaronenunacohortedepacientesconsecutivosconunSCAaquellosalosque
seleshabíarealizadodemaneraprecozPEVs,PESsyPEATs.Tambiénselesrealizóa
todos ellos una RM craneal dentro de los 3 primeros meses tras el episodio.
Posteriormenteanalizamoseltiempoquetardaronenpresentarunsegundobrotey
en llegar a unapuntuación en la escalaEDSSde3,0, en relación con el númerode
criteriosdeBarkhofyelnúmerodePEMMsalterados.
Finalmente245pacientesfueronestudiados,conunamediadeseguimientode
76meses:71(29%)mostrarontresPEnormales,115(47%)teníanunoalterado,40
(16%)dosy19 (8%) los tresalterados.Lapresenciadeunode losPEsalteradode
manera individual no supuso un aumento del riesgo en desarrollar unaEMCDo de
discapacidad. Tampoco los PEMMs añadían información a los hallazgos de la RM
craneal en cuanto a la conversión en EMCD.No obstante, la presencia de los 3 PEs
alteradossuponíanunriesgomayordedesarrollardiscapacidadmoderada(EDSS3,0),
independientementedeloshallazgosdelaRM(hazardratio7,0(0,7-69,6)).
Podemospuesconcluirquelapresenciade3PEsalteradospuedeayudarnosa
identificarpacientesconunSCAconaltoriesgoendesarrollardiscapacidad,deforma
independientealoshallazgosradiológicos.Noobstante,suutilidadsevelimitadapor
el bajo porcentaje de pacientes con un SCA que presentaron de forma basal una
anormalidadenlos3PEs.
Resumenderesultados 7
115
ANTIMYELIN ANTIBODIES WITH NO PROGRESSION TO MULTIPLE
SCLEROSIS
AlgunosautoreshanidentificadoquelapresenciadeAcanti-MOGyanti-MBP
enelsuerodepacientesconunSCAylesionesenlaRMcranealcaracterísticasdeEM
estáasociadaaunaapariciónmástempranadeunsegundobrote.Noobstante,dicho
hallazgo no ha sido confirmado por otros grupos de investigación, achacándose
diferencias en los métodos del análisis de laboratorio como posible explicación de
dichadisparidad.
En el presente estudio se pretende reproducir los hallazgos del principal
estudioquedeterminóque lapresencia deAc anti-MOGy anti-MBP se relacionaba
conunmayorriesgoendesarrollarunaEMCD.Paraelloseutilizólamismatécnicay
éstaserealizóenelmismolaboratorioqueenelestudiooriginal.
Deunacohortede463pacientesconunSCAseseleccionaronaquellosde los
quedispusiésemosunamuestradesuero, llevasenalmenosunañodeseguimiento,
cumpliesencriteriosdeFazekasenlaRMcranealyBOCpositivasenelLCR.
Finalmente 114 pacientes fueron incluidos en el estudio, con una media de
seguimiento de 47 meses (desviación estándar 21,2). Los pacientes con Ac
antimielinapositivosnopresentaronmásriesgodeconversiónaEMCDqueaquellos
sinpresenciadeAc.Podemosconcluirquenoquedademostradoquelapresenciade
Ac anti-MOG y anti-MBP en el suero de pacientes con un SCA sea unmarcador de
riesgodeconversiónaEMCD.
DISCUSIÓN
Discusión 8
119
DISCUSIÓN
LaEMesunaenfermedadcrónicaqueafectaprincipalmenteaunapoblación
joven y que puede provocar una discapacidad importante. Aunque se desconocen
muchosdelosmecanismosetiopatogénicosdelaenfermedad,sabemosqueparticipan
fenómenosinflamatoriosydelesiónaxonal.Ambosmecanismosinteractúanyadesde
lasfasesinicialesdelaenfermedad,inclusoantesdesusprimerasmanifestaciones,de
unamaneraquehoyendíaaúnestaendiscusión.Ésteeselmotivoporelquedurante
losúltimosañossehapuestoel focoen losSCA358-360, tantoparapoderdetectarde
manera losmás tempranaposible aquellospacientesque acabandesarrollandouna
EM como identificar factores precoces de discapacidad. Podemos decir, sin ningún
génerodedudas,quelaRMhasidoelelementodiagnósticoquemáshacontribuidoal
diagnósticoprecozde laEM.Dehecho, esto justificó la apariciónde los criteriosde
McDonald148 y sus posteriores evoluciones149,150, llegando a ser posible en este
momento diagnosticar un EM a pacientes con un SCA y determinados hallazgos
radiológicos.
No obstante, es necesario también identificar factores diferentes a la RM
convencional, dadoque enmuchasocasionespodemosencontrarnos antepacientes
que no cumplen los criterios radiológicos en el momento inicial y que todavía no
tenemos marcadores lo suficientemente sensibles y específicos de discapacidad a
largo plazo. No se debe olvidar que el proceso diagnóstico se inicia con la
identificacióndeunos síntomas clínicosquenoshacen sospecharque estamos ante
una posible EM o, en su caso, ante un posible primer brote de la enfermedad.
Clásicamente, se han considerado tres tipos de SCA: las NO, las mielitis o los
síndromes de tronco (incluyéndose aquí los cerebeloso)119. Sin embargo, el
diagnósticodeSCAnodejadeserundiagnósticoclínico,ynodeltodoacotado,enla
queparticipaunneurólogoounequipoconexperiencia.Así,unporcentajepequeño
de pacientes podrían ser clasificados fuera de estos tres grupos, principalmente
aquellosconclínicahemisféricaoconsíntomasqueenvuelvenvariaslocalizaciones.
8 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
120
8.1SCAhemisféricosypolirregionales
Enelprimerartículodelpresentetrabajo,seestudiaronlascaracterísticasde
aquellosSCAquenoformabanpartedeningunadelaspresentacioneshabitualesen
unacohortedepacientesatendidosdeformaconsecutiva.Adichospacientes,además
del seguimiento clínico, se les realizaba al menos una RM craneal basal y al año,
además de una determinación de BOC en el LCR. De un total de 320 casos, 30
formabanpartedeloquepodríamosdenominar“otraspresentaciones”.Unanálisisde
estegrupopermitióclasificara12pacientescomopolirregionales(enaquelloscasos
que presentasen síntomas en los que claramente se viese envuelta más de una
localización,un3,8%detoda lacohorte)y6comohemisféricos(un1,9%deltotal);
12pacientesnopudieronclasificarsedeformaevidenteenningúngrupo.
Como principal conclusión del estudio se observó que los síndromes
hemisféricos y polirregionales presentaban características más parecidas a los
síndromes de tronco y medulares que a las NO. En un artículo publicado
anteriormente sobre esta misma cohorte de pacientes, las NO tenían un riesgo de
conversión a EMmenor que el resto de presentaciones, aunque dichas diferencias
desaparecían cuando seleccionábamos sólo al grupo con RM patológica366. Los
síndromeshemisféricosypolirregionalessecomportabandemanerasimilaralosde
tronco ymedulares en cuanto a porcentaje de pacientes conRMbasal con lesiones
características, nuevas lesiones en T2 en la RM realizada al año y BOC positivas,
mientraslasNOteníanunporcentajemayordeRMcranealbasalnormal. Elanálisis
estadísticodelosdatoscomparadossedesestimóporelbajoporcentajedepacientes
conclínicadeSCAatípica.
Lossíndromeshemisféricoshansidopocoestudiadosycomparadosconotras
presentacionesdeSCA.EnunacohortedelaClínicaMayoseidentificaron4pacientes
(un 2,5% del total)452. En el estudio ETOMS se identificaron dentro de un grupo
denominado“cerebrum”aun30%de lospacientesdelgrupoplaceboyun23%del
grupoquerecibiótratamientoinmunomodulador380,aunquequedaclaroalobservar
Discusión 8
121
losporcentajes,queenglobabanaungrupodecaracterísticasdiferentesalquehemos
clasificadonosotroscomosíndromeshemisféricos.Ennuestrocaso,paracontemplar
dicha clasificación los pacientes debían presentar una sintomatología hemisférica
clara, por ejemplo, una hemiparesia. Probablemente muchos de los pacientes
clasificados en “cerebelum” en el estudio ETOMS lo hubiesen sido como mielitis o
inclusocomosíndromesdetroncoenlacohortede laclínicaMayoo ladelpresente
estudio, aunque esta hipótesis no puede verificarse al no existir unos criterios
unificados.Hayquedestacarque tresde lospacientesconunsíndromehemisférico
(el50%)tuvieronunapresentaciónagudaqueobligóaundiagnósticodiferencialcon
unictus(dosdeestoscasoshansidopublicadospreviamente453).Apesardelpequeño
númerodepacientesquerequiereexaminarconcautelalosresultados,cabedestacar
que todos los pacientes con síndromes hemisféricos presentaban alteraciones en la
RMyBOCpositivas. Recientemente, el grupoMAGNIMSha descrito la presencia de
determinados patrones lesionales en la RM característicos de los síndromes
hemisféricosycuyapresencianoessignificativaenel restodeSCA,como lacorona
radiataposteriorysuperioroelfascículolongitudinalsuperior454.
El términopolirregional requieremás explicaciones, ya quenohahabidoun
claro consenso ni en la definición ni en la nomenclatura de los SCA que afectan a
varias topografías. En la década de los setenta ya se hablaba de un inicio mono o
polisintomáticoenfuncióndesusintomatología.EnlasseriesclásicasdeMcAlpinese
describeun inicio “polisintomático”enel55%de lospacientes conEM119,mientras
queenlaseriedeSanderetal.un57%teníanuninicio“monosintomático”455.Incluso
en las series publicadas por Paty et al. se usa el término “monosintomático” para
describirlaformamásfrecuentedeiniciodeunaEM119,456.Apartirdelosochenta,no
obstante,seproduceunaevoluciónhaciaunaclasificacióntopográficadelosSCA.Así,
el grupo de Queen Square fue pionero en la selección de pacientes con un primer
episodio sugestivo de EM y la realización de un seguimiento prospectivo clínico y
radiológicode losmismos.Clasificaron losprimerosepisodiosenNO, síndromesde
tronco y mielitis, en vez de tomar un criterio sintomático (motor, sensorial,
8 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
122
cerebeloso…).Apartirdeestecambiodeparadigmalosavancesenelestudiodelos
SCA han podido ser mayores, aunque este grupo en particular no hace referencia
explícitaalossíndromespolirregionales(tampocoaloshemisféricos)155.
Tanto en los criterios de Poser como los de McDonald también se hace
referencia a las presentaciones mono y polisintomáticas143,148, considerándose
polisintomáticas cuandodiferentes signosy síntomasnopuedenexplicarse conuna
solalesión.Enunacohortede161pacientespublicadaporClínicaMayo,condatosde
discapacidadtras10añosdeseguimiento,utilizanlostérminosmonoypolirregional,
aunque sin definir ambos conceptos452. Diecisiete pacientes (10,6%) fueron
clasificados como polirregionales, mostrando un peor pronóstico que los
monorregionales, aunque sin significancia estadística. El estudio ETOMS usó los
términosSCA“unifocal”ymultifocal”380.Hastaun40%delospacientesseclasificaron
como multifocales, por lo que probablemente se consideraron síntomas y signos,
aunque tampoco se especifica una definición. El riesgo de conversión en el grupo
multifocaleracasieldoblequeenelunifocal.EnelestudioCHAMPSlapresentación
polisintomática se consideró criterio de exclusión para participar en el estudio,
incluyendo sólo aquellos pacientes cuyos síntomas principales pudiesen englobarse
dentrodelosSCA“clásicos”(NO,mielitisosíndromesdetronco)381.
En2005,Uitdehaagetal.propusieronunaestandarizacióndelaclasificaciónde
los SCA en monofocales y multifocales362, describiendo los pasos para agrupar las
formasdepresentaciónenungrupooenotroenfuncióndesíntomasysignos.Enel
estudio BENEFIT se siguieron dichas recomendaciones a la hora de clasificar
clínicamente a los pacientes. Casi la mitad de los SCA (237 de 496, un 47,8%) se
catalogaron como multifocales, porcentajes similares a los del estudio ETOMS.
Posteriormente, una reclasificación de los pacientes del estudio CHAMPs con estos
criterios, catalogó un 30% de los pacientes como multifocales457. El grupo de
pacientes multifocales presentaba un volumen lesional en T2 mayor que los
monofocales,peronounmayornúmerode lesionestotalesenT2o lesionesactivas.
Tanto en el análisis del grupoCHAMPS como en el deBENEFIT156,377,457 se observó
una tendencia a que en el grupo monofocal el efecto del tratamiento fuera mayor
Discusión 8
123
(55%vs36%enCHAMPSy37%enBENEFIT)encuantoaconversiónaEMCDtras
dos años de seguimiento, aunque no alcanzó significancia estadística. En el estudio
REFLEX pudo observarse un mayor porcentaje de conversión a EMCD cuando la
presentacióneramultifocal en todas las ramasdel estudio444.Peromientrasqueen
lospacientesque recibieron tresdosisde IFNβ1-a el tratamiento semostróeficaz
tantoenelsubgrupodepresentaciónmonofocalcomoeldepresentaciónmultifocal,
no fue así con el régimen de una dosis a la semana, que no mostró un efecto
estadísticamente significativo en los monofocales. En el último estudio publicado
sobre un tratamiento de los SCA, el estudio TOPIC con teriflunomida, la variable
multifocal/monofocal fue también específicamente recogida dentro de los datos
basales, aunqueenelartículocorrespondientenoseconstatan losdatosespecíficos
sobreelcomportamientodeambossubgrupos446.
EneltrabajodelgrupoMAGNIMSyacomentadoconanterioridad454,también
se encontró un patrón en el mapa lesional de los pacientes con presentación
multifocaldiferentealrestodeSCA:enelfascículolongitudinalsuperior,laradiación
talámica anterior, parte anterior de la corona radiata o la sustancia blanca del giro
precentral. Hay que señalar que en dicho estudio sólo se encontraron patrones
estadísticamente significativos en pacientes con presentación clínica multifocal,
hemisféricaode tronco/cerebelarynoen laspresentacionesen formademielitiso
NO.
Doce pacientes no fueron clasificados en ninguna topografía específica. En
nuestroestudio.Muchospresentabansíntomasquepodíanatribuirseindistintamente
amásdeungrupo.EnelestudioETOMS,seispacientes(4%)fueronclasificadoscomo
“otros”,sinquedardefinidoenquéconsistíadichogrupo380.Sedecidiónorealizarun
análisisespecíficodelgrupodadasuheterogeneidad.
8 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
124
Recapitulando y teniendo en cuenta este estudio y la literatura existente,
parece más apropiado el uso de los términos “polirregional” o “multifocal” que
“polisintomático”,dadoquepacientesconafectacióndeunaúnicatopografíapueden
referirmúltiplessíntomas.Ennuestroestudioadmitimosuncriteriomásrestrictivo
que el considerado por Uitdehaag et al.362, ya que sólo clasificamos como
polirregional/multifocal a aquellos pacientes que refieren síntomas de más de una
localización y no aquellos con signos ajenos a dicha sintomatología que podemos
encontraren laexploración.Estoexplicaelpequeñoporcentajedepacientesconun
“SCA atípico” en comparación con lo reflejado en los estudios con un criterio más
amplioalahoradeseleccionarpacientesconclínicamultifocal156,377,457.Porotraparte,
nuestro estudio corrobora lo ya publicado anteriormente con esta misma cohorte
(aunque conmenornúmerodepacientes) en cuanto aque lasNO tienenunmenor
riesgo de conversión a EM366 que otros SCA . Dicha conclusión no varía si
consideramoselgrupopolirregionalyhemisférico,yaqueéstosparecencomportarse
demanera similar, en cuantoa conversiónyporcentajedepacientes conRM inicial
patológica,quelossíndromesdetronco/cerebeloolasmielitis.
8.2PapelpronósticodelosPEMMsenlosSCA
El segundo de los artículos del presente trabajo se centra sobre el valor
pronósticodelosPEsenlosSCA.
AntesdeldesarrollodelaRM,elestudiodelosPEseraelmejormétodopara
identificarlaafectaciónsubclínicaenlaEMyasíquedabareflejadoenloscriteriosde
Poser143. Tras el desarrollo de la RM como herramienta diagnóstica , los PEs
empezaron a quedar relegados y así, en los criterios de McDonald y sus sucesivas
revisiones148,149,sóloseconsideran losPEVsdentrode loscriteriosdediseminación
en espacio, desapareciendo completamente en la última versión de 2010150. Este
abandono progresivo en la práctica clínica no ha permitido estudiar con más
Discusión 8
125
profundidadsihoyendíapodíanañadirunvalortantoeneldiagnósticocomoenel
pronóstico de la EM. No hay que olvidar que existen zonas del planeta donde las
limitacioneseconómicasnopermitenrealizarRMsucesivasaunmismopaciente,por
lo que el encontrar herramientas alternativas podría tener una importancia clínica.
Ennuestromedioseríainteresantesabersiañadeninformaciónalaradiología,dado
quelaRMestáclaramenteasentada.
Enelestudioaquípresentado,enunacohortede336pacientessucesivoscon
unSCA,247(74%)teníanrealizadoslostresPEsconsiderados(PEVs,PEATsyPESs)
dentrode los3primerosmesesdesdeel iniciode lossíntomas.Asuveztodosellos
teníanunseguimientoclínico,almenossemestral,yunseguimientoradiológico,con
unaRMbasal,anualyalos5años.Enresumen,observamosquelosPEsnoañadían
informaciónalaRMalahoradepredecirquepacientesteníanmásprobabilidadesde
presentarunsegundobrote,peroqueelhechodepresentarlostresPEsalteradossí
suponíanunincrementodelriesgo,independientementedeloshallazgosradiológicos,
aunquesólounpequeñonúmerodepacientespresentabaestacaracterística.
EnrelaciónasucapacidadpredictivadeconversiónaEM,haypocosartículos
publicadosconPEsenSCAoenfasesmuyinicialesdelaEM.Quizáelmayornúmero
deartículoshacereferenciaalaNO.EstudiostransversalesylongitudinalesconPEVs
enpacientesconNOhanmostradoresultadosdivergentesencuantoasucapacidad
predictivaparaseñalarelriesgodedesarrollarunaEM458-461.Enestesentidoparece
influir la técnica del PEV utilizada en cada caso. Así, ha sido descrita una alta
probabilidad de conversión en pacientes con una pérdida de amplitud importante
utilizandosecuenciasdePEVmf459,460,peronoenunestudiotransversalrealizadocon
estímulostipoflashodamero461.Jungetal.analizaronelpapeldelosPEsalahorade
predecir la conversiónaEMenpacientes conNO 462. Se realizaronestudiosbasales
conPESsyPEMen27pacientesconclínicadeNOquetuviesen losPEValteradosy
fueronseguidosduranteunamediade20meses.Sólo6de27(22%)mostraronuna
8 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
126
alteracióndelosPESsyPEMenlaexploracióninicial.TodoslospacientesconunaRM
cranealpatológica inicial (19/27,70%)desarrollaronunaEMsegún los criteriosde
McDonald independientementedesi teníanunosPEsnormalesono.Noobstante,6
(67%)delospacientesconlosPEsalteradospresentaronunsegundobrotemientras
sólo3de21 (15%)de losque tenían losPEsnormalespasarona tenerunaEMCD.
Estos resultados, como los propios autores indicaban, deben ser matizados por el
pequeñonúmerodepacientesincluidosenelestudio.Másrecientementeunestudio
ha descrito que el periodo de silencio contralateral obtenido por estimulación
magnéticatranscranealpodríaserútilparadetectarunmayorriesgodeconversióna
EMenlosSCA(valorpredictivopositivodel75%),perolamuestraestudiadanoera
muyamplia(34casos)463.
Porotraparte,aunquediversosautoreshanestudiadoelpapeldelosPEspara
predecirdiscapacidad254,458,462,464-479,sólounpequeñonúmerodeellossehacentrado
en las fases más precoces de la enfermedad458,462,467-469 y ninguno de manera
específicaenlosSCA.LasumadelaspuntuacionesasociadasalosPEMsyalosPESs
enpacientesconEMenfasetemprana(1,2añostraseliniciodemedia)paracetener
unaltovalorpredictivodediscapacidad(EDSS≥3,5)alos5años(oddsratio11,0)467.
EnotroestudioseviounacorrelacióndelosPESsrealizadosenlosdosprimerosaños
de la enfermedad de 37 pacientes con EMCD con el EDSS a los 5 y 10 años y la
conversión en EMSP468. Schlaeger et al. observaron una correlación entre un
sumatorio z de diferentes latencias de PEMMs (incluidos PEVs, PEMs y PESs) y la
EDDS en pacientes con menos de 10 años de evolución, aunque sólo tres eran un
SCA469.Másrecientemente,estemismogruporealizóunestudioprospectivosobre50
pacientes, también con menos de 10 años de evolución y EDSS menor de 3,5,
correlacionándo dicho valor z con la EDSS tanto en un análisis transversal cada 6
meses como en el análisis longitudinal tras 3 años de seguimiento458. También
establecieronunacorrelaciónenelgrupoespecíficodepacientesconunaEMPP480.
Discusión 8
127
Estosyotrosartículospublicadosenlosúltimosañosparecenindicaruncierto
resurgirdelosestudiosneurofisiológicosenEMencuantoasucapacidadpredictora
dediscapacidad.Así,seencontróunafuertecorrelaciónentreel llamadoEPscore466
(enelquecadaunodelosPEsanalizadospuntúande0a3,siendo0lanormalidady3
laausenciadepotencial,sumándoselosvalores)ylapuntuaciónEDSS,sobretodopara
predecirpuntuacionesentre6,0y8,0474.Aunquedichacorrelacióneramásaltaquela
publicada en la mayoría de los estudios que han valorado la RM convencional y
discapacidadylamediadeseguimientoerade8años,elestudioteníalalimitaciónde
ser un estudio retrospectivo. Margaritella et al. hicieron su estudio retrospectivo
sobre un número importante de pacientes (n=143) con EMRRde corta evolución y
EDSS < 3,5 para poder establecer patrones pronósticos de discapacidad475.
Encontraron que el EP score y el tiempo para llegar a una puntuación de 2,0 en la
escala EDSS eran los mejores predictores de mal pronóstico y que los resultados
neurofisiológicos junto una estabilidad clínicamayor de 3 años podían contribuir a
una identificación precoz de pacientes con un buen pronóstico. Este mismo grupo
realizó un análisis multivariante retrospectivo sobre 221 pacientes a los que se le
realizaronPEMMsyexploraciones clínicas seriadas, encontrandoqueunmodelode
regresiónparamétricaenlasquedenuevolacombinacióndelosvaloresdelaEDSSy
el valor acumulativodel losEP scoremultimodales eran losmejorespredictoresde
discapacidadacortoplazo476.Otrossistemasdecuantificacióndelaalteracióndelos
PEMMs también se han relacionado con un mayor riesgo de discapacidad. En este
sentido, una puntuación consistente en la suma de los PE alterados en un grupo
heterogéneodepacientes(RRySP)seguidosdurante2años,mostróunacorrelación
con la discapacidadmayor que la carga lesional enT2478. Incluso una alteración en
una de las modalidades de PEs (PEVs, aunque multifocales en este caso) se ha
postuladocomomarcadordemalpronóstico479
MuchosdelosestudiosmásrecientesutilizanlosPEsparaintentardemostrar
laexistenciadeafectacióndelSNCsubclínicayadesdeeliniciodelaenfermedad.Así
se ha visto que los PEVs multifocales, junto al uso de la tomografía de coherencia
8 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
128
óptica, sonútilesendemostraralteracionessubclínicasde lospacientesconunSCA
quenorefierenunaNO481.Enesemismoestudio,noobstante,sólolasmedidasdela
tomografía de coherencia óptica demostraron aumentar el riesgo de conversión a
EMCDenunanálisismultivariante.Otrosautoreshanencontradounarelaciónentre
cambiosmicroestructuralesglobales,noúnicamenteenlasvíasvisuales,medidospor
técnicasdetensordedifusiónenRMylaalteracióndelosPEVs(P100enestecaso),
tantoenpacientesconSCAcomoconEM482.
Elpresente trabajosediferenciade losenumeradospreviamentenosólopor
centrarseúnicamenteen losSCAs, sinoporquesehaconsiderado laRMbasalcomo
co-variable en el análisis, asumiendo su amplio e insustituible uso en la práctica
habitual.Otroaspectoquedafortalezaaelestudioesellargotiempodeseguimiento
(6años),superadopormuypocosestudios.Aunquefinalmentesedemuestraquelos
pacientes con alteración de los tres PEs considerados (PEV, PEAT y PES) tienen un
riesgo alto de desarrollar discapacidad de manera independiente a los hallazgos
radiológicos,sóloun8%delospacientesdelacohortemostrabandichacaracterística,
poniendoencuestiónsueficiencia.Quizáaquísepuedenresaltaralgunaslimitaciones
del estudio con las que podemosmatizar esta conclusión. Así, sólo se consideró la
dicotomía “normal” o “alterado”, sin contemplarse la posibilidad de establecer
diferentesopcionesenfuncióndelgradodeafectaciónobservadoounsumatoriodel
resultadoencadaunadelasextremidades.PorotrapartenosehanincluidolosPEMs
y sabemos que el déficit motor tiene una fuerte impronta en el desarrollo de
discapacidadyenlapuntuaciónenlaescalaEDSS.Reforzandoestaidea,Schlaegeret
al.handemostradoquelacombinacióndelamedidadelosPEVsjuntoalosPEMsen
ungrupodepacientesconEM(enestecasotodosconEMCD)secorrelacionaconuna
mayor discapacidad a los 20 años483. Otra limitación viene dada por el uso de
fármacos inmunomoduladores en parte de los pacientes, más en aquellos con un
curso más agresivo. No obstante, dicha limitación es difícil de evitar por motivos
éticos y por la tendencia cada vez más extendida en la práctica clínica de tratar
precozmentea lospacientes.Una labor importantede losestudiosneurofisiológicos
Discusión 8
129
enlospróximosañosseráevaluarloscambiossubclínicosenaquellospacientesbajo
tratamientoyquizá,valorarsuutilidadparavalorarconmayorprecisiónsueficacia.
Un reciente estudio parece indicar esta posibilidad, demostrando que los cambios
observadosen losPEMMsse anticipana los cambios clínicosmedidos con la escala
EDSS484. OtrofactoraconsiderareselmomentoenelqueserealizaronlosPEMMs.
Aunquelaspruebasennuestroestudioseefectuarondentrodelos6primerosmeses
tras el inicio de los síntomas y del tratamiento corticoideo en los casos que lo
requirieron,noseregistrócuáleralaevolucióndelossíntomasdeeseprimerbroteel
día de la exploración neurofisiológica. Recientemente se ha comprobado que la
capacidadpredictoradediscapacidaddelosPEMMsaumentaenlosintervaloslibres
debrote485.
Enresumen, losPEMMspuedenserdeutilidadpara identificarpacientescon
un alto riesgo de desarrollar discapacidad, incluso como factor independiente de la
RM.Ennuestrocasosueficienciaestálimitadaporelescasoporcentajedepacientes
quemostrabanunaalteraciónenlostrestiposdePEsconsiderados.Quizápodríamos
obtener más información añadiendo los PEMs en el análisis o estableciendo una
puntuaciónconsensuadaconvariosítems.Parecequeenlosúltimosañosseobserva
un resurgir de los estudios con PEs, posiblemente por la necesidad de buscar
marcadores de progresión y discapacidad, por lo que no se deberían descartar
totalmentesuusoenensayosclínicosocomounaherramientaparadetectargrupos
determinadosdepacientesenlaprácticahabitual.
8 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
130
8.3. ¿La presencia de Ac anti-MOG y anti-MBP en los SCA confiere un mayor
riesgodeconversiónaEM?
El artículo del apartado anexo se centra en un tema que en sumomento no
estuvo exento de polémica y que enlaza con la cuestión de los marcadores
bioquímicosde laEM.Ciertamente,elúnicomarcadoranalíticousadoen lapráctica
clínicahabitualesladeterminacióndelasBOCenelLCR.Aunqueestáincluidoenel
paneldepruebascomplementariasdiagnósticasdesdeloscriteriosdePoser143,haido
perdiendopesoenlassucesivasrevisionesdeloscriteriosdeMcDonald148-150.Berger
etal.publicaronen2003quelapresenciadeAcanti-MOGyanti-MBPenelsuerode
pacientes con un SCA y una RM craneal basal alterada se asociaba con unamayor
probabilidad de tener un segundo episodio en un plazo de tiempo corto440. Dicho
riesgoeramuchomayorqueelqueconfería lospropioshallazgosde laRMcraneal,
por lo que de confirmarse esta capacidad predictiva estaríamos ante el principal
marcadorbiológicodeEMpublicadohastaelmomento.
AunquelaproteínaMOGconstituyesóloel0,05%delasproteínasdelamielina,
tieneunimportanteimpactoinmunológico486.Seexpresasóloenelcerebroymuestra
una alta inmunogenicidad, induciendo el desarrollo de EAE en los roedores de
laboratorio487.Además, losAcanti-MOGconviertenuna formamoderadadeEAEen
una forma severa con una extensa desmielinización487 y a su vez los linfocitos T
proliferancontraMOGmásquecontraotrosantígenosdelamielina488.Porotraparte,
laMBPconstituyeun30%delasproteínasdelamielinayhasidolaproteínautilizada
deformamáshabitualen losestudiosdeEAE.Todosestosaspectosexplicanquese
puedanconsiderarapriorilosAcanti-MOGyanti-MBPcomopotencialesmarcadores
clínicosdelaenfermedad.
AlgunosautoreshanencontradotítulosaltosdeAcanti-MOGenpacientescon
EMuotrasenfermedadesneurológicasinflamatorias,comparadosconsujetossanoso
con enfermedades no inflamatorias489-491. Aunque esta hipótesis es muy atractiva
desde un punto de vista patogénico, otros autores han encontrado que los Ac anti-
Discusión 8
131
MOGpuedensertancomunesensujetossanoscomoenlospacientesconEM492.Estos
resultados dispares habitualmente se han explicado por las diferencias entre las
técnicas de laboratorio empleadas. En Innsbruck se usaron los primeros 125
aminoácidosN-terminalesdelaMOGrecombinantehumanaexpresadaenE.Colipara
realizar unWestern Blot y los análisis tipo ELISA previos, perdiéndose los grupos
azúcar.Encambio.Lampasonaetal.usaronunaproteínacompletahumana in-vitro,
realizando un análisismás bien cuantitativo radioinmunológico. Tras el artículo de
Bergeretal. ,otrosgrupos intentaronreplicarsusresultadosendiferentescohortes
de SCA. Así, se analizó la presencia de los Ac en la cohorte de SCA del grupo del
hospitaldeQueenSquareenLondres,usandolamismatécnicadelaboratorioqueen
elestudiode Innsbruck.Eneste trabajo lapresenciadeAcanti-MOGyanti-MBPno
ayudabanaundiagnósticoprecozdeEM,aunquesepodíanalegardiferenciasenlas
característicasdelaRMydelasBOCentrelascohortesdeambosgruposparapoder
explicardichadisparidad493.+
En nuestro estudio pretendimos solventar las posibles diferencias con el
primerestudioutilizando,nosólolamismametodologíaenelanálisisdelaboratorio,
sino también los mismos criterios de selección de los pacientes. Para ello, la
determinación de los Ac se realizó de manera ciega mediante Western Blot en la
Universidadde Innsbruck493.Apesarde ello, nopudieron replicarse los resultados;
tampoco si en vez de seleccionar un grupo específico de pacientes considerábamos
todosaquellosSCAconalmenosunañodeseguimiento(datosquenoseincluyenen
elartículopublicado).Enelgrupoaustriacoseincluyeron103pacientesconSCAque
cumplíancriteriosdeFazekasenlaRMyteníanBOCpositivasenelLCR,observando
quelosquepresentabanAcanti-MOGyanti-MBPteníanelsegundobroteantesycon
más probabilidad que los pacientes seronegativos. Sólo 9 de los 39 pacientes
seronegativos(23%)sufrieronunsegundobrote,conunamediade45,1mesesdesde
elprimerepisodio,mientrasqueennuestroestudio23de42pacientesseronegativos
(55%)tuvieronunsegundobrote,conunamediade12,9mesesdesdeel inicio.Por
otraparte,21delos22pacientesconAcpositivostantoparaMOGcomoparaMBPen
8 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
132
lacohorteaustriaca(95%)tuvieronunsegundobrote(mediade7,5meses),mientras
quesólo7delos18pacientesconesamismacaracterísticaennuestracohorte(39%)
cumplieroncriteriosdeEMCD,conunamedianadeconversiónde13,7meses.Nose
observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en nuestra
cohorte.Otradiferenciaentreambosestudioseslapresenciadeunpequeñonúmero
de pacientes seronegativos para anti-MOG pero con la presencia de Ac anti-MBP,
situaciónquenofuedescritaenelestudiodeInnsbruck.
Para intentar explicar la divergencia de los resultados entre ambos estudios
debemos considerar algunas pequeñas diferencias metodológicas. En el estudio de
Innsbrucklospacientesteníanunaventanadereclutamientomuypequeñayantesde
15 días tenían realizada una RM, una determinación de BOC en el LCR y una
extraccióndesuero,mientrasqueennuestracohortelaventanaeradetresmeses.La
mediadeextraccióndesueroennuestrospacientesfuede47,5díasdesdeelinicioy
ensolo18deellossepudorecogerdentrodelosprimeros15días. Actualmenteno
haydatossuficientesparaestablecersiestadiferenciaentrelasfechadelaextracción
delsueropodríamodificarlosresultados.Otradiferenciapodríaserqueenelestudio
austriacotodoslospacientesrecibierontratamientoconcorticoidesysiempretrasla
extracción del suero. En nuestra cohorte sólo un 64% de los pacientes recibieron
tratamientocorticoideoynodisponemosdeldatodesilosrecibieronantesodespués
de la extracción del suero. Posteriormente se ha observado que el tratamiento
esteroideoreducelosanti-MOGyanti-MBPdeltipoIgG,peronolosdeltipoIgM494.
Otra diferencia que podría aducirse es la presencia de diferencias genéticas
entre poblaciones. En este sentido, las características de la cohorte utilizada en
nuestroestudiohansidopublicadasendiferentesartículospreviosalestudio169,366,495,
y es similar a otras cohortes de SCA380,381,496,497. Desde el punto de vista clínico, la
topografía lesional de nuestros pacientes es parecida a la de la cohorte de
Londres169,496 y las características radiológicas en general no difieren de las
publicadasporotrosgrupos.Noobstante, siquehaydiferenciasenelporcentajede
pacientesconRMpatológicaenelgrupodelasNOsicomparamosnuestracohortecon
ladeLondresy ladiscapacidada los5 años tambiénparecemenor159, loquequizá
Discusión 8
133
podríaexplicarseporlasdiferenciasgenéticas.Parecedifícil,sinembargo,condicionar
ladivergenciaentrelosresultadosdenuestroestudioyeldeInnsbruckúnicamentea
factoresgenéticos.
Elresultadonegativodenuestrotrabajohasidocorroboradoenlacohortede
pacientesconunSCAdelestudioBENEFIT156,utilizando lamisma metodologíaque
en el estudio de Berger et al. y el nuestro441. La muestra era muy amplia (462
pacientes)yenelanálisisseanalizarontambiénlosriesgosseparadosparaIgGeIgM
delosAcanti-MOGyanti-MBP.Lamedianadeltiempodeextraccióndelasmuestras
seacercabamásaladenuestroestudio(55días),envezdelos14díasenlacohorte
de Innsbruck. Tal como describimos en el presente trabajo, no se observaron
diferenciasencuantoalriesgodeconversiónaEMnienlascaracterísticasdelaRMen
funcióndelapresenciaonodelosAc,inclusotrasunaseleccióndepacientessimilar
alarealizadaporelestudioaustriaco.
Apesardelaevidenciaencontradelautilidadclínicadeestosdosestudios,un
nuevoestudioenunacohortede51pacientespublicadaporTomassinietal.volvíaa
encontrarunarelaciónentrelapresenciadelosAcanti-MOGyanti-MBPyunmayor
riesgo de conversión a EMCD en un corto periodo de tiempo498. En dicho estudio,
comoenelnuestro,laseleccióndepacienteserasimilaraladelestudiodeBergeret
al. y el análisis de los Ac se hizo también en el laboratorio e Innsbruck. No
encontraron,sinembargo,unmayorriesgoenelgruposeropositivodeconversióna
EM según los criterios de McDonald. En la discusión de dicho artículo reflejan las
discrepancias con el estudio realizado a partir de los pacientes de BENEFIT y del
nuestro, encontrando comoúnica explicación posible las diferencias descritas entre
lascohortesyqueyahansidocomentadas.TambiénWangetal.realizaronunestudio
en sujetos sanos utilizando el método de análisis de Innsbruck499. Encontraron un
mayorriesgodedesarrollarEMenaquellosconAcanti-MOGpositivos,aunquedicha
relación perdía significancia cuando se ajustaban los resultados con el título de Ac
contraelVEB.
8 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
134
En losúltimosañossehaproducidouncambioderumboenelconocimiento
delpapelquejueganlosAcanti-MOGenlasdiversasenfermedadesdesmielinizantes.
Estecambioderumboprobablementeestáinfluidoporelusodetécnicasbasadasen
células humanas o murinas que expresan MOG, midiéndose los Ac reactivos por
citometría o inmunofluorescencia. Quizá las mayores novedades a este respecto se
encuentran en el ámbito de la pediatría. Así, algunos autores observaron títulos
elevados de Ac anti-MOG en niños con EAD y SCA, pero no en niños con otras
enfermedades neurológicas (incluidas las encefalitis víricas) o en adultos con
enfermedades inflamatorias desmielinizantes233,500. Este resultado fue corroborado
posteriormenteporotrotrabajo,enelquenoseobservólainfluenciadelosAccontra
elVEB,comosucedíaenlosestudiosenadultos501.Ademássehavistoquenosóloes
importante la determinación de los Ac en un solomomento, sino que es básica su
variaciónlongitudinal502.LapermanenciaonodetítulosaltosdeAcanti-MOGpodría
diferenciar a los pacientes con EAD de aquellos que acabarán por presentar un
segundo episodio y por tanto en verdad padecen una EM234. En los casos con una
enfermedad monofásica los niveles de Ac se reducían rápidamente, mientras se
mantenían con fluctuaciones en los casos de EM u otros fenotipos de enfermedad
demielinizante inflamatoria recurrente503. Recientemente también se ha adjudicado
un papel pronóstico de los Ac anti-MOG en la EAD, relacionándose éstos con
determinadas características radiológicas y unamejor evolución clínica504. También
sehaobservadotítulosaltospersistentesdelosAcanti-MOGenniñosconNMOyAc
antiacuaporina-4negativos,porloqueesfactiblepensarquedebenjugarunpapelen
esteespectrodeenfermedadesdesmielinizantes505.
Encuantoalosadultos,cadavezhaymásdatossobrelaimplicacióndelosAc
anti-MOGenlaNMOyotrasenfermedadesdesmielinizantesensuesfera.Kezukaetal
observaron un peor pronóstico de lasNO en los pacientes conAc anti-NMO y anti-
MOGpositivos506.Sinembargo,en losúltimosestudiopublicados lapresenciadeAc
anti-MOGen el suerodepacientes incluidos en el espectrode laNMO, pero conAc
antiacuaporina-4negativos, indicaunmejorpronósticoqueenel restodepacientes
Discusión 8
135
con NMO231,232,507. Además, los pacientes con Ac anti-MOG parecen mostrar un
fenotipo característico: la mayoría son hombres jóvenes, con más afectación del
nervioópticoquedelamédulaymayorafectacióndeéstaensegmentosbajos.
En resumen, podemos decir que no se ha afianzado el uso clínico de los Ac
anti-MOGyanti-MBPenlosSCAylaEMenadultos,dadoquealgunosestudios(entre
elloselnuestro)nohanpodidoreproducirlosresultadosdeaquellostrabajosquesí
ledabanesevalor.Noobstante,enlosúltimosañoslosAcanti-MOGparecentomarun
nuevo papel, principalmente en el ámbito de la pediatría y de la NMO. Serán
necesariosnuevosestudiosparaacabardeconfirmarsuutilidadenlaprácticaclínica
habitual.
Enconclusión,hemospresentadouncompendiodetrestrabajosenlosquese
valoranfactorespronósticosnoradiológicodelosSCA.HayquereconocerquelaRM
sehaconvertidoenlaherramientaquemáshacolaboradoenlamejoradiagnósticade
la EM. A pesar de ello, algunos aspectos diagnósticos y sobretodo pronósticos no
puedenabordarsehoyendíasóloconlaspruebasdeimagen,porloquenohayque
abandonarelestudiodelascaracterísticasclínicas,neurofisiológicasyanalíticas.Cada
unodelostresartículosaquírecopiladosconstituyenunejemplodecadaunosdeesos
tres abordajes. No obstante, ninguno de estos aspectos debería considerarse de
manera aislada, sino intentando averiguar si añaden información a la RM. Tras la
últimarevisióndeloscriteriosdeMcDonald150esposiblediagnosticarunSCAdeEM
conunasolaRMenalgunoscasos.Enelfuturo,pues,deberemosorientarelestudiode
losfactoresclínicos,neurofisiológicosyanalíticosenlosSCAhaciasuvalorpronóstico
8 FactorespronósticosnoradiológicosdelosSCA
136
amedioy largoplazo tantoparabrotes comoparadiscapacidad,de respuestaa las
terapias, su relación con evolución cognitiva o con la plasticidad neuronal.
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ANEXO
Anexo 10
187
ANEXO
PelayoR,TintoréM,MontalbanX,RoviraA,EspejoC,ReindlM,BergerTAntimyelin
antibodies with no progression to multiple sclerosis NEJM 2007 356;4 426-8
Anexo 10
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T h e n e w e ng l a nd j o u r na l o f m e dic i n e
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paired right atrial and ventricular filling. Emer-gency percutaneous drainage of the chest and surgical drainage of the subxiphoid pericardial cavity and abdominal cavity recovered 1800 ml, 450 ml, and 600 ml of clear f luid, respectively. The patient’s condition improved dramatically, and she was weaned from the ventilator 1 hour later. Pelvic ultrasonography disclosed bilateral ovarian enlargement. The plasma level of human chorionic gonadotropin beta subunit was 127 IU per liter. The patient was discharged from the in-tensive care unit on day 11 but had a spontaneous abortion on day 30.
We are not aware of previous reports of the ovarian hyperstimulation syndrome with cardiac tamponade and bilateral pleural effusions. Rare cases of isolated right-sided pleural effusion have been described.2 In a Belgian multicenter study of 128 patients with the ovarian hyperstimulation syndrome, only 4 patients (3%) had pericardial effusions, without tamponade.3 In our patient, the echocardiographic findings suggest that right
pleural effusion may have contributed to the car-diac compression, as previously described.4
Because individual responses to the induction of ovulation are unpredictable, prevention of the ovarian hyperstimulation syndrome is difficult. The main risk factors are an age of less than 35 years, a history of the polycystic ovary syndrome, pregnancy, and an exaggerated ovarian response, with serum estradiol levels of more than 200 pg per milliliter and the presence of more than 10 follicles at the end of the stimulation period.3
In 2003, a total of 122,872 assisted-reproduc-tion procedures were reported in the United States.5 The widespread use of such procedures underscores the need for recognition of the com-plications. Physicians should be aware that car-diac tamponade is a rare but life-threatening potential complication of the ovarian hyperstimu-lation syndrome.Frédéric Le Saché, M.D. Alain Dibie, M.D. Christian Lamer, M.D.Institut Mutualiste Montsouris 75014 Paris, France [email protected]
Budev MM, Arroliga AC, Falcone T. Ovarian hyperstimula-tion syndrome. Crit Care Med 2005;33:Suppl:S301-S306.
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1.
2.
3.
4.
5.
16p6
AUTHOR Lamer
FIGURE 1 of 1
JOB: ISSUE:
4-CH/T
RETAKE 1st2nd
SIZE
ICM
CASE
EMail LineH/TCombo
Revised
AUTHOR, PLEASE NOTE: Figure has been redrawn and type has been reset.
Please check carefully.
REG F
FILL
TITLE3rd
Enon ARTIST:
1-25-07
mst
35604
Figure 1. Transthoracic Two-Dimensional Echocardiogram.
A subxiphoid view shows circumferential pericardial effusion (arrow) associated with left pleural effusion (arrowhead).
Antimyelin Antibodies with No Progression to Multiple Sclerosis
To the Editor: The presence of antibodies against myelin, myelin oligodendrocyte glycopro-tein (MOG), and myelin basic protein (MBP) in serum from patients with a clinically isolated syn-drome and multiple lesions detected on magnetic resonance imaging (MRI) has been associated with the more rapid development of a second neurologic event and conversion to clinically def-
inite multiple sclerosis. However, there is contro-versy concerning this issue.1-3 Discordant results have not been explained, but clinical or laboratory differences in assay methods have been identified as possible causes. We investigated whether the presence of serum antibodies against MBP and MOG in patients with a clinically isolated syn-drome was associated with the rate of and time
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correspondence
n engl j med 356;4 www.nejm.org january 25, 2007 427
to conversion to clinically definite multiple scle-rosis. We used the same laboratory methods as the investigators who reported such an associa-tion.1
Our study was based on longitudinal clinical, cerebrospinal fluid, and MRI data prospectively collected from a cohort of patients with a clinically isolated syndrome; recruitment started in 1995.4,5 Brain MRI was performed within 3 months after the first demyelinating event. From the total co-hort of 463 patients, only the 290 patients with frozen serum samples were considered for inclu-sion in these analyses. There were no significant differences in demographic, clinical, or MRI char-acteristics between the group with preserved se-rum samples and the group without preserved samples. A total of 114 patients with a clinically isolated syndrome were included in the analysis. We used the same inclusion criteria that were used previously1: abnormal baseline MRI as de-scribed by Fazekas et al., at least 1 year of follow-up, and a positive test for oligoclonal bands. Serum samples were evaluated by technicians who were not aware of the clinical status of the patients. Antibody tests were determined ac-cording to a previously described technique.3,6,7 We compared the characteristics of the patients and their disease according to antibody status by means of one-way analysis of variance, chi-square testing, or Kruskal–Wallis testing. A P value of 0.05 or lower was considered to indicate statisti-cal significance.
After a mean (±SD) follow-up period of 46.7±21.2
months, there were no significant differences in the rate of conversion to clinically definite multi-ple sclerosis according to antibody status. More-over, among patients with conversion to clinically definite multiple sclerosis during the study pe-riod, no significant differences in the median time to conversion were found between patients with and those without antimyelin antibodies (Table 1).
Our study, which used the same assay as that used in the previously reported study,1 did not show an association between the presence of anti-myelin antibodies and a higher or earlier rate of conversion to clinically definite multiple sclerosis.
Raul Pelayo, M.D. Mar Tintoré, M.D. Xavier Montalban, M.D. Alex Rovira, M.D. Carmen Espejo, Ph.D.Vall d’Hebron University Hospital 08035 Barcelona, Spain
Markus Reindl, Ph.D. Thomas Berger, M.D.Innsbruck Medical University A-6020 Innsbruck, Austria
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1.
2.
3.
Table 1. Conversion to Clinically Definite Multiple Sclerosis among 114 Patients with a Clinically Isolated Syndrome, According to Antibody Status.*
Antibody StatusNo. of
Patients Conversion to Clinically
Definite Multiple Sclerosis Time to Conversion among
Patients with a Relapse
Median Range
no. (%) mo
Negative for anti-MOG and anti-MBP antibodies
42 23 (54.8) 12.9 1.5–57.4
Positive for anti-MOG antibodies and negative for anti-MBP antibodies
44 30 (68.2) 14.8 1.7–104.4
Positive for anti-MOG and anti-MBP antibodies
18 7 (38.9) 13.7 4.1–18.7
Negative for anti-MOG antibodies and positive for anti-MBP antibodies
10 3 (30.0) 20.4 9.0–72.2
* The characteristics were compared by means of one-way analysis of variance, chi-square testing, or Kruskal–Wallis testing (P>0.05 for all comparisons).
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4.
5.
6.
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7.
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Letters to the Editor are considered for publication, subject to editing and abridgment, provided they do not contain material that has been submitted or published elsewhere. Please note the following: •Letters in reference to a Journal article must not exceed 175 words (excluding references) and must be received within three weeks after publication of the article. Letters not related to a Journal article must not exceed 400 words. All letters must be submitted over the Internet at http://authors.nejm.org. •A letter can have no more than five references and one figure or table. •A letter can be signed by no more than three authors. •Financial associations or other possible conflicts of interest must be disclosed. (Such disclosures will be published with the letters. For authors of Journal articles who are responding to letters, this information appears in the original articles.) •Include your full mailing address, telephone number, fax number, and e-mail address with your letter.
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