Slovenská Technická Univerzita Bratislava

Fakulta Chemickej a Potravinárskej Technológie

Ústav organickej chémie, katalýzy a petrochémie

Oddelenie organickej chémie

Syntéza epidihydropinidínu

(Bakalársky projekt)

Autor : Miroslav Kavala

Vedúci : Ing. Peter Szolcsányi, PhD.

Bratislava 2007

2

ČESTNÉ PREHLÁSENIE

Čestne prehlasujem, že predkladanú bakalársku prácu som vypracoval a napísal samostatne

a všetky nové výsledky v nej uvedené sú originálne a získané výlučne mnou. Analýzu 1H

NMR spektier látok non-8-én-4-ol a non-8-én-4-yl paratoluénsulfonát uskutočnil Ing.

František Mathia.

Miroslav Kavala

3

Moje poďakovanie patrí môjmu školiteľovi Ing. Petrovi

Szolcsányimu, PhD. za jeho vedenie, odborné rady,

pedagogický a profesionálny prístup, trpezlivosť a čas,

ktorý mi venoval, Ing. Františkovi Mathiovi za pomoc pri

syntéze východiskovej látky a pani Márii Krajčírovej za

neoceniteľnú technickú pomoc v laboratóriu.

4

ZOZNAM SKRATIEK

(+) – racemická zmes

δ – chemický posun

Ac – acetyl

All – alyl

bezv. – bezvodý

Bn – benzyl

Cbz – benzyloxykarbonyl

DBE – dibrómetán

DEE – dietyléter

DCM – dichlórmetán

Et2O – dietyléter

DMF – dimetylformamid

EA – etylacetát

Et – etyl

h. – hodina

iH – izohexán

LAH – lítiumalumíniumhydrid

Me – metyl

M. h. – mólová hmotnosť

min. – minúta

Ms – mezyl

nas. – nasýtený

NMR – nukleárna magnetická rezonancia

org. – organický

Pr – propyl

Py – pyridín

5

Rf – retenčný faktor

s-BuLi – sek. butyllítium

TBDMS – tercbutyldimetylsilyl

TFA – kyselina trifluóroctová

THF – tetrahydrofurán

TMEDA – tetrametyléndiamín

TsCl – tozylchlorid

Z – benzyloxykarbonyl

6

OBSAH 1.) Úvod

• 1.1 Alkaloidy 7

• 1.2 Epidihydropinidín 7

• 1.3 Ciele projektu 9

2.) Známe syntetické metódy prípravy epidihydropinidínu

• 2.1 Izolácia alkaloidov 10

• 2.2 Cyklizácia imíniových katiónov α−kyanoamínov

katalyzovaná TiCl4 10

• 2.3 Asymetrická dihydroxylácia spojená s aminocyklizáciou 11

• 2.4 Sekvenčné pôsobenie na pyridín s RLi, trialylboránom

a metanolom 12

• 2.5 Syntéza enantiomérne čistého epidihydropinidínu 13

3.) Diskusia

• 3.1 Úvod 15

• 3.2 Predpokladaný mechanizmus intramolekulovej

Pd(II)-katalyzovanej chlórcyklizácie 15

• 3.3 Retrosyntetická analýza prípravy epidihydropinidínu 16

• 3.4 Syntetická príprava východiskového aminoalkénu 17

• 3.5 Pd(II)/CuCl2-katalyzovaná chlórcyklizácia 18

4.) Experimentálna časť

• 4.1 Non-8-én-4-ol 21

• 4.2 Non-8-én-4-yl paratoluénsulfonát 22

• 4.3 6-Azido-non-1-én 23

• 4.4 N-benzyloxykarbonyl-non-8-én-4-ylamín 24

• Pd(II)/CuCl2-katalyzovaná chlórcyklizácia aminoalkenitolu 25

5.) Záver 28

6.) Conclusion 29

7

1. Úvod Alkaloidy sú prírodne sa vyskytujúce cyklické dusíkaté organické zlúčeniny, ktoré

pomerne často vykazujú signifikantnú a z hľadiska praktického využitia aj zaujímavú

biologickú aktivitu. V posledných rokoch sa stávajú predmetom relatívne intenzívneho

záujmu syntetickej organickej chémie. Aj keď alkaloidy ako také sú známe už veľmi dlhú

dobu, až nové poznatky získané v posledných dvoch desaťročiach podmienili dynamický

rozvoj skúmania v tejto oblasti.

1.1 Alkaloidy Ako už bolo spomenuté, alkaloidy sú charakteristické tým, že vo svojej štruktúre

obsahujú (ne)nasýtený heterocyklický skelet s aspoň jedným atómom dusíka. Vo väčšine

prípadov sa jedná o rôzne deriváty pyridínu a piperidínu, najčastejšie obsahujúce substituenty

v polohách 2 a 6. Zlúčeniny tohto typu sa nachádzajú tak v rastlinách, ako aj v živočíšnych

organizmoch, pričom tie mnohokrát obsahujú nie jeden, ale hneď celú skupinu alkaloidov a to

v závislosti od ich príslušnosti ku konkrétnemu druhu.

Alkaloidy majú preukázateľné biologické účinky, avšak nie pre všetky je detailne

známy ich biochemický mechanizmus. Z doposiaľ zistených ide najmä o nefrotoxické,

hemolytické, fytotoxické, insekticídne, antibakteriálne a/alebo fungicídne účinky.1

1.2 Epidihydropinidín Trans-2-metyl-6-propyl-piperidín, známy ako epidihydropinidín (Schéma 1.), je

jedna z prírodných látok, ktorej biologické účinky ešte nie sú celkom známe. Prítomnosť

tohto nasýteného alkaloidu bola zistená vo viacerých biologických systémoch. Jeho

najznámejším prírodným zdrojom je však smrek Engelmannov (Picea engelmanii, Obr. 1).2

NH

NH

2

3

1

45

6 2

3

1

45

6

(+)-epidihydropinidín

1a

(-)-epidihydropinidín

1b Schéma 1.

1 Numata, A., Ibuka, I.: Alkaloids from ants and other insects. In The Alkaloids, 1993, Vol.43, Ed.Brossi, A., Academic Press, New York, 185-298. 2 Schneider, M. J., Montali, J. A., Hazen, D., Stanton, C. E.: J. Nat. Prod. 1991, 54, 905-909.

8

Obr. 1. Lesný porast Picea engelmanii nachádzajúci sa v Severnej Amerike

O tomto druhu smreku je známe, že ako jeden z mála ihličnatých stromov je odolný voči

notorickému škodcovi, more Choristoneura occidentalis (Obr. 2, Obr. 3). Aj napriek tomu, že

smrek Engelmannov rastie prevažne v oblastiach, ktoré sú výrazne zamorené týmto typom

hmyzu, ihličie tohto stromu zostáva prakticky nedotknuté. Zdá sa, že za to môže práve

epidihydropinidín, nachádzajúci sa vo všetkých jeho častiach – ihličí, dreve, kôre, aj koreňoch

– a ktorý tak pravdepodobne funguje ako prirodzený deterent.

Obr.2 Dospelý jedinec Choristoneura occidentalis

Obr.3 Larva Choristoneura occidentalis

9

1.3 Ciele projektu

Cieľom predkladaného bakalárskeho projektu je:

- vypracovať literárnu rešerš komplexne mapujúcu doposiaľ známe metódy prípravy

alkaloidu (+)epidihydropinidínu,

- kriticky zhodnotiť publikované syntetické prístupy z hľadiska ich efektivity, nakoľko

vypracovaný materiál bude slúžiť na porovnanie s novým spôsobom prípravy

vypracovaným v našom v laboratóriu,

- navrhnúť a optimalizovať syntézu východiskového aminoalkénu 2 pre kľúčovú

intramolekulovú Pd(II)-katalyzovanú chlórcyklizáciu,

- pokúsiť sa uskutočniť spomínanú transformáciu, pričom zaujímať nás bude hlavne

chemo- a diastereoselektivita cyklizácie za vzniku príslušného piperidínu 3 (Schéma

2).

NHz

NCl

z

2 3

Pd2+/CuCl2

Z Z

Schéma 2.

Finalizácia totálnej syntézy by zahŕňala redukčnú dehalogenáciu chlórmetylovej skupiny 3

a finálne odstránenie N-Cbz-ochrannej skupiny za vzniku cieľového (+) epidihydropinidínu

1a,b (Schéma 3).

NCl

zNH

3 1a,1b

Z

Schéma 3.

10

2. Známe syntetické metódy prípravy epidihydropinidínu Doposiaľ je známych pomerne málo syntetických príprav epidihydropinidínu. Tie

najvýznamnejšie sú uvedené v stručnom prehľade. Najprv však treba spomenúť spôsob

izolácie prírodných alkaloidov.

2.1 Izolácia alkaloidov3

Ihličie smreku Picea engelmanii bolo vymrazené v tekutom dusíku a ponechané stáť

s občasným premiešaním v metanole po dobu troch dní. Po filtrácii a odparení do sucha sa

pridala kyselina chlorovodíková a zmes sa extrahovala chloroformom. Zostatková vodná

vrstva bola zalkalizovaná roztokom K2CO3 a extrahovaná chloroformom. Kombinované

organické extrakty boli vysušené Na2SO4, prefiltrované a odparené na objem približne 2-3 ml.

Táto vzorka bola ešte odparená s použitím dusíka a výsledná vzorka objemu 1 ml sa použila

na analýzu prítomných alkaloidov.

Nasleduje prehľad významnejších syntetických postupov prípravy epidihydropinidínu

podľa kľúčových krokov syntézy špecifických pre každý postup.

2.2 Cyklizácia imíniových katiónov α−kyanoamínov katalyzovaná TiCl4

Reakcie súvisiace s prípravou cis-2,6-dialkylpiperidínov sú pomerne rozsiahlo

študované. Naopak, trans-izoméry sú v literatúre spomínané len veľmi zriedka. Kľúčovým

krokom popisovanej syntetickej metódy3 prípravy epidihydropinidínu 1 je diastereoselektívna

cyklizácia alylsilánu 6 za katalýzy TiCl4 v roztoku dichlórmetánu (Schéma 4.).

Východiskovou zlúčeninou syntézy je α−kyanoamín 4, ktorý reakciou s alyltrimetylsilánom

a sek-butyllítiom poskytol príslušný aminoalkén 5. Robinson-Schopfova reakcia4 amínu 5

v kyslom roztoku metanolu s kyselinou chlorovodíkovou v prítomnosti acetaldehydu

a kyanidu draselného poskytla α−kyanoamín 6. Kľúčová cyklizácia sa uskutočnila jeho

pridaním do 1M roztoku TiCl4 v dichlórmetáne pri nízkej teplote. Vzniknutý nenasýtený

trans-piperidén 7 bol jediný izolovaný produkt tejto reakcie v 80% výťažku. Finálna

katalytická debenzylácia poskytla racemický epidihydropinidín 1 vo výťažku 95% (Schéma

4.).

3 Yang, T.-K.,Teng, T.-F., Lin, J.-H.,Lay, Y.-Y.: Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3581-3582 4 http://www.chempensoftware.com/reactions/RXN336.htm

11

N

H

Pr Me

N

Pr

NCH

NH

Pr

SiMeMeMe

N

Me

Pr

Si

Pr

N

MeNC

Me

Me

Me

Bn

1

4

Bn

Bn

5 6

7

Bn

a b

cd

d

Reakčné podmienky: (a) sek-BuLi, Me3SiCH2CH=CH2, THF, lab.t. 85%; (b) KCN,CH3CHO, 6N HCl, H2O, lab.t. 85%; (c) 1 M TiCl4 v CH2Cl2, lab.t., 80%; (d) H2, MeOH, 5% Pd/C, lab.t., 95%

Schéma 4.

2.3 Asymetrická dihydroxylácia spojená s aminocyklizáciou Kľúčový krok tejto syntézy trans-2,6-disubstituovaných piperidínových alkaloidov je

asymetrická dihydroxylácia (AD). Syntéza epidihydropinidínu5 vychádza z N-

alkenylkarbamátu 8. Pôsobením komerčne dostupnej dihydroxylačnej zmesi β−AD mix

(Aldrich No. 39,276-6) sa pri 0oC v terc-butanole a vode (1:1) po dobu 24 hodín získala zmes

diastereomérnych diolov 9 v 95% výťažku. Selektívna ochrana primárnej hydroxylovej

skupiny pomocou TBDMSCl a následná mezylácia sekundárnej hydroxylovej skupiny

poskytla plne ochránený 10 v 87% výťažku. Následná hydrogenácia za prítomnosti Pd(OH)2

v metanole uvoľnila primárny amín, ktorý in situ cyklizoval intramolekulovou SN2

substitúciou za vzniku príslušnej piperidínovej soli. Tá bola transformovaná v dvoch krokoch

na separovateľnú zmes trans-2,6-disubstituovaného piperidínu 11a a jeho diastereoméru 11b

v pomere 3:1 pri celkovom výťažku 50% z mezylátu 10. Následnou Swernovou oxidáciou

11a vznikol aldehyd, ktorý Wittigovou reakciou poskytol olefín 12 v celkovom výťažku 45%

5 Takahata, H., Inose, K., Araya, N., Momose, T.: Heterocycles 1994, 38, 1961-1964

12

z 11a. Na záver, alkén 12 bol podrobený hydrogenácii na Pearlmanovom katalyzátore za

vzniku požadovaného epidihydropinidínu 1 v 95% výťažku (Schéma 5.).

NHOH

OH

CbzCbzNH NH

OTBDMSOMs

Cbz

NOH

Cbz

NOH

Cbz

NCbz

NH

+

8 910

11a

11b

121

a b

c

de

Reakčné podmienky: (a) AD-mix- 95% (b) 1. TBDMSCl /imidazol, 2. MsCl/Et3N, 87% (c) 1. H2/Pd(OH)2, 2. 1% HCl v EtOH, 3. CbzCl/NaOH, 50%, (d) 1.(COCl)2/DMSO/Et3N, 2.Ph3P+EtBr-/n-BuLi, 45%, (e) H2/Pd(OH)2, 95%

Schéma 5.

2.4 Sekvenčné pôsobenie na pyridín s RLi, trialylboránom a metanolom Syntéza sa prakticky uskutočňuje spôsobom „one-pot“6. Najskôr sa pyridín 13 pridá

do roztoku RLi (R=Me, Ph) pri 0oC (ak t = -60oC, R=Bu) a táto zmes sa mieša po dobu 1

hodiny za vzniku derivátu 14. Následne sa pri teplote -15oC pridá najskôr trialylborán,

dôsledkom čoho vznikne enaminátový komplex 15. Jeho alkoholýzou pridaním metanolu

vznikne imínový komplex 16, ktorý následným intramolekulovým prešmykom cez 17

poskytne trans-dihydropyridín 18. Použitím metanolu v nadbytku prebehne alkoholýza 18 na

alylamín 19 v celkovom výťažku 50-60%. Z amínu 19 sa požadovaný (+)-epidihydropinidín

pripraví finálnou hydrogenáciou na Raneyovom nikli v kyseline octovej (100 atm. H2, 105oC)

vo výťažku 70% (Schéma 6.).

6 Bubnov, Y. N., Klimkina, E. V., Ignatenko, A. V., Gridnev, I. D.: Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1317-1320.

13

N N RLi

NB Li(All)

R

B(All)N

HH

R

NB

HR

NB

RN RH

NH

R

3+

3

2(All)

(All)2

13 14 15 16

171819

1

a b c

d

e

Reakčné podmienky: (a) RLi (-60 - 0oC, 1h) (b) Alyl3B (c) MeOH (d) 1.MeOH, 2. H2O, OH- (e) H2/Ra-Ni, AcOH

Schéma 6.

2.5 Syntéza enantiomérne čistého epidihydropinidínu7

Táto syntéza je zameraná na čo najjednoduchší a najefektívnejší spôsob prípravy

enantiomérne čistého (+)-epidihydropinidínu, vychádzajúc z komerčne dostupného 2-metyl-

piperidínu 20. Ten bol rozpustený v metanole a ochladený na 0oC, následne sa pridala

enantiomérne čistá (+)-kyselina mandľová. Teplota reakcia bola udržiavaná na 0oC

a prebiehala bez miešania za vzniku mandelátu metylpiperidínu 21, pričom výťažok

predstavoval 39%. Po jeho rozpustení v 10% vodnom roztoku NaOH ochladeného na 0oC sa

pridal roztok di-terc-butyldikarbonátu. Roztok sa miešal pri lab.t. po dobu 16 hod., po ktorej

sa separáciou získal (R)-N-terc-butoxykarbonyl-2-metylpiperidín 22 vo výťažku 97%.

K roztoku 22 v dietyléteri sa pridal TMEDA a zmes sa následne ochladila na -78oC

7 Adamo, M.F.A., Aggarwal, V.K., Sage, M.A.: Synth. Commun. 1999, 29, 1747-1756

14

v atmosfére dusíka. Pridal sa 1.3 M roztok sek-BuLi v cyklohexáne. Teplota reakčnej zmesi

sa nechala vystúpiť na -20oC a miešala sa 2 hod., následne sa zmes opäť ochladila na -78oC

a pridal sa propyljodid. Reakčná zmes sa nechala pomaly zohriať na lab.t. za vzniku (2S,6R)-

1-terc-butoxykarbonyl-6-metyl-2-propylpiperidínu 23 vo výťažku 95%. V poslednom kroku

sa k roztoku 23 v DCM pridala TFA a zmes sa nechala miešať pri lab.t. počas 6 hod. za

vzniku (+)-trans-2-metyl-6-propylpiperidínu 1b v 99% výťažku (Schéma 7.). Voľná báza bola

nestála a preto charakterizovaná vo forme hydrochloridu.

NH

NH2 CO2

OH

Ph Nboc

Nboc

NH

(+)-kys.mandľová

MeOH:E2O (1:6), 43%

+

-

Boc2O/K2CO3

THF:H2O, 98%

1.s-BuLi (2ekv.) TMEDA

2.CH3CH2CH2I (2ekv.), 95%

DCM/TFA

Et2O/NaOH, 99%

20 21 22

231bBoc

Boc

Schéma 7.

15

3. Diskusia

3.1 Úvod

Ako už bolo spomenuté v úvodnej kapitole, naším cieľom je preskúmať možnosti

nového spôsobu prípravy cis/trans-2,6-disubstituovaných piperidínov. Ako kľúčový krok

syntézy plánujeme využiť intramolekulovú Pd(II)-katalyzovanú chlórcyklizáciu8,9 vhodne

substituovaného a ochráneného aminoalkénu 2 (Schéma 2.). Takto pripravený

chlórmetylpiperidín 3 bude slúžiť ako kľúčový stavebný blok na totálnu syntézu

epidihydropinidínu 1.

NHz

NCl

z

2 3

Pd2+/CuCl2Z Z

Schéma 2.

3.2 Predpokladaný mechanizmus intramolekulovej Pd(II)-katalyzovanej chlórcyklizácie

Nami postulovaný mechanizmus9 intramolekulovej Pd(II)-katalyzovanej

chlórcyklizácie je znázornený na Schéme 8. Prvým krokom je koordinácia elektrónovo-

bohatého aminoalkénu s elektrofilným PdCl2, nasleduje intramolekulový nukleofilný atak

terminálnej aminoskupiny na viacsubstituovaný uhlík aktivovaného alkénu (za súčasnej

eliminácie molekuly HCl), čím dôjde ku vzniku σ-paládnatého komplexu. Pri jeho následnej

koordinácii s CuCl2 je možné uvažovať vznik heterobimetalického Pd2+/Cu2+-komplexu,

v rámci ktorého sa finálnou redukčnou elimináciou transferuje atóm chlóru na väzbu C-Pd.

Vzniká želaný piperidínový produkt a súčasne dochádza k eliminácii druhej molekuly HCl

ako aj PdCl2, ktorý následne vstupuje do ďalšieho katalytického cyklu. Báza prítomná

v reakčnej zmesi zároveň neutralizuje uvoľnený chlorovodík. 8 Wada, M., Aiura, H., Akiba, K.: Heterocycles 1987, 26, 929-934; Szolcsányi, P., Gracza, T., Koman, M., Prónayová, N., Liptaj, T.: Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 2579-2597; Lei, A., Lu, X., Liu, G.: Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1785-1788. 9 Szolcsányi, P., Gracza, T.: Tetrahedron 2006, 62, 8498-8502.

16

Si-atak Re-atak

ZHN

rac-2 (R=n-propyl)

HClHCl

σ-Pd-komplex Iσ-Pd-komplex II

CuCl2CuCl2

σ-Pd/Cu-komplex INHZ

H

Cl2Pd

NZ

Pd

ClNZ

Pd

Cl

Cl

CuCl

NHZ

H PdCl2

NZPdCl

NZ

σ-Pd/Cu-komplex II

Cu Cl

Pd

Cl

Cl

PdCl2 PdCl2R

anti-paladácia

R R

R R

R R

trans-3cis-3

Schéma 8.

Alternatívny mechanizmus Pd(II)-katalyzovanej chlórcyklizácie publikoval Chemler.10

V prvom kroku taktiež uvažuje o vzniku σ-komplexu intermolekulovou aminopaladáciou,

avšak následne postuluje jeho transformáciu na Pd4+-komplex (oxidáciou s CuCl2). Finálna

redukčná eliminácia (alebo SN2 na uhlíku väzby C-Pd) nakoniec poskytne pozorovaný

chlórmetylovaný produkt (Schéma 9).

NHTs

kat. Pd2+

CuCl2, K2CO3

+ 2 CuCl2

- 2 CuClNTs

Pd ClL

L- Pd2+

NTs

Pd ClL

Cl

LL

NTs

Cl

Schéma 9.

3.3 Retrosyntetická analýza prípravy epidihydropinidínu

Na Schéme 10. je znázornená retrosyntetická analýza nami navrhnutého nového

spôsobu prípravy (+)-epidihydropinidínu 1 s využitím intramolekulovej Pd(II)-katalyzovanej

chlórcyklizácie ako kľúčového kroku. Cieľový alkaloid je v princípe možné pripraviť

z príslušného racemického chlórmetylpiperidínu trans-3 redukčnou dehalogenáciou. Ten by

mal byť dostupný už spomínanou diastereoselektívnou cyklizáciou príslušného ochráneného

aminoalkénu 2. Jeho priamym syntetickým prekurzorom je azidoalkén 27 pripraviteľný

intermolekulovou SN2-substitúciou príslušného tozylátu 26. Ten sa získa aktiváciou

10 Manzoni, M., Zabawa, T. P., Kasi, D., Chemler, S. R.: Organometallics 2004, 23, 5618-5621.

17

sekundárneho alkenolu 25 pripraveného Grignardovou adíciou pentenylmagnézium bromidu

na butanal.

OMgBr

OH N3

NHz

Nz

ClNH

OTs

+

(+)-epidihydropinidín (+)

1 trans-3 2

272625

Z Z

Schéma10.

3.4 Syntetická príprava východiskového Z-ochráneného aminoalkénu 2 Prvým krokom syntézy epidihydropinidínu 1 je Grignardova adícia čerstvo

pripraveného pentenylmagnézium bromidu na butanal,11 pričom oba substráty sú lacné

a komerčne dostupné chemikálie. Získali sme potrebný non-8-én-4-ol 25 v 67% výťažku,

ktorý sme tozyláciou12 previedli na aktivovaný derivát 26 (55%). Z dôvodu nízkej reaktivity

sme museli použiť až 4 ekv. TsCl, napriek tomu však konverzia nebola úplná, čo znamenalo

nižší výťažok a nutnú separáciu činidla od žiadaného produktu. Následnou SN2-substitúciou

tozylátu 26 s NaN3 sme známym postupom13 pripravili príslušný azid 27, ktorý sme vyčistili

destiláciou na Kugelrohri vo výťažku 58%. Následnou redukciou s LAH sme získali

sekundárny amín, ktorý sme bez čistenia podrobili ochrane s benzylchloroformátom14 pri

laboratórnej teplote za vzniku kľúčového aminoalkenitolu 2 (75%) (Schéma 11.).

11 Yus, M., Ortiz, R., Huerta, F. F.: Tetrahedron 2003, 59, 8525-8542 12 Fürstner, A., Langemann, K.: Synthesis 1997, 792-803 13 Taber, D. F., Deker, P. B., Silverberg, L.J.: J. Org. Chem., 1992, 57, 5990-5994 14 Randl, S., Blechert, S.: J. Org. Chem. 2003, 68, 8879-8882

18

O

Br

OH

N3

NHz

OTs+ Mg(1,03ekv.)/DBE(5kv.)

Et2O, 20oC, 2hod., 67%

TsCl(4ekv.)

CH2Cl2/Py, 0oC nalab.t., 90hod., 55%

NaN3(5ekv.)

DMF40oC, 6hod, 58%

1.LAH(2,04ekv.), DEE, 0oC na lab.t., 2,5hod, 81%

25 26

272

2.CbzCl(1,1ekv.), K2CO3(1,5ekv.), THF, lab.t., 21hod, 75%

Z

Schéma 11.

3.5 Pd(II)/CuCl2-katalyzovaná chlórcyklizácia S takto pripraveným východiskovým substrátom 2 sme urobili dva aminocyklizačné

experimenty. V oboch sme použili chlorid paládnatý ako katalyzátor, chlorid meďnatý ako

chloračné činidlo a octan sodný ako bázu, pričom v prvom sme použili ako rozpúšťadlo

acetonitril a v druhom pufrovaný roztok ľadovej kyseliny octovej. V oboch prípadoch sme po

úplnej konverzii substrátu 2 izolovali ako majoritný produkt racemický benzylester kyseliny

6-chlór-2-propyl-azepán-N-karboxylovej 28 ako zmes cis/trans-diastereomérov v pomere

približne 1 : 1. Ako minoritný produkt sme izolovali žiadaný racemický benzylester kyseliny

2-chlórmetyl-6-propyl-piperidínkarboxylovej 3, zatiaľ bez určenia relatívnej konfigurácie

(Schéma 12).

NH

OO OO

NClN

OO

Cl

2

i alebo ii+

28 3

i) 0.1 ekv. PdCl2, 3 ekv. CuCl2, 3 AcONa, CH3CN, 30°C, 72 h, 28 (66%) + 3 (9%)ii) 0.1 ekv. PdCl2, 3 ekv. CuCl2, 3 AcONa, AcOH, 30°C, 21 h, 28 (72%) + 3 (9%)

Schéma 12.

19

Čo sa týka vzniku neželaného azepánu 28, s najväčšou pravdepodobnosťou ide o produkt

následnej reakcie15 prvotne vzniknutého piperidínu 3. Nukleofilný intramolekulový atak

dusíka totiž poskytne reaktívnu bicyklickú amóniovú soľ 29, ktorá je in situ otvorená

prítomným chloridovým aniónom za vzniku expandovaného produktu 28. (Schéma 13).

NZ

Cl

N

3

Cl

28

ZN

Z

Cl

29

Schéma 13.

15 Crabb, T. A., Trethewey, A. N., Takeuchi, Y.: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1988, 1173-1178.; Berkeš, D., Decroix, B.: Bull. Chem. Soc. Fr. 1994, 986-991.; Zhao, S., Freeman, J. P., Bacon, C. L., Fox, G. B., O´Driscoll, E., Foley, A. G., Kelly, J., Farrell, U., Regan, C., Mizsak, S. A., Szmuszkovicz, J.: Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 1647-1654.; Liu, T., Zhang, Y., Blériot, Y.: Synlett 2007, 905-908.

20

4. Experimentálna časť

Suchý tetrahydrofurán a dietyléter boli čerstvo vydestilované zo sodíka (draslíka)

a benzofenónu. Acetonitril bol predestilovaný z P2O5 (uskladnený pod molekulovými sitami a

suchým Ar v tme).

Azid sodný bol čistený rozpustením v bezvodom acetóne a následne vykryštalizovaný

po pridaní vody.

Tozyl chlorid bol prekryštalizovaný z hexánu, chlorid meďnatý a octan sodný boli

sušené žíhaním (chlorid meďnatý 400°C a octan sodný 250oC) vo vákuu (0.1 Torr).

Všetky ostatné činidlá a rozpúšťadlá boli používané tak, ako boli dodané výrobcom

(Alfa Aesar, Aldrich, Fluka, Merck) v kvalite minimálne >95%.

Priebeh reakcií sa sledoval pomocou tenkovrstvovej chromatografie (TLC) na

platničkách „DC-Alufolien 60 F254“(detekcia UV žiarením a/alebo roztokom manganistanu

draselného, resp. Mostaín (31 ml konc. H2SO4 + 21 g 12 MoO3.H3PO4

.xH2O + 1 g Ce(SO4)2 +

250 ml EtOH + 250 ml H2O) a následným zahriatím na 200°C horúcovzdušnou pištoľou).

Na stĺpcovú kvapalinovú chromatografiu (FLC) bol použitý silikagél Kieselgel 60 (40-

63 µm, 230-400 mesh, Merck). Začiatok a koniec chromatografického stĺpca bol prekrytý

vrstvou morského piesku (Mikrochem).

1H NMR, 1D NOESY a COSY spektrá sa merali na spektrometri Varian VXR-300

(300 MHz) a Varian Inova-AS600 (600 MHz) s interným štandardom tetrametylsilánom pri

25°C v CDCl3. Chemický posun (δ) udávaný v „ppm“ predstavuje pre tetrametylsilán (δMe =

0.00 ppm (s)), pre zvyškový CHCl3 v CDCl3 (δH = 7.26 ppm (s)), ktorý bol použitý ako

referenčná hodnota. Interakčné konštanty J sú uvádzané v Hz. Skratky použité pri

identifikácii multiplicity signálov: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet),

p (pentet), brs (široký signál). 2D technika COSY bola využitá na identifikáciu interakcií 1H - 1H. Prídavok D2O sa použil pre izotopovú výmenu 1H (prócium) za 2H (deutérium) pre

identifikáciu protónov na heteroatómoch.

13C NMR, APT, HSQC a HMQC spektrá sa merali na spektrometri Varian VXR-300

(75 MHz) a Varian Inova-AS600 (150 MHz) s interným štandardom tetrametylsilánom pri

25°C v CDCl3. Chemický posun (δ) udávaný v „ppm“ predstavuje pre tetrametylsilán (δMe =

21

0.00 ppm (s)) a pre zvyškový CHCl3 nachádzajúci sa v CDCl3 (δ1H = 7.26 ppm, δ13C = 77.0

ppm (t)), ktorý bol použitý ako referenčná hodnota. Skratky použité pri identifikácii

multiplicity signálov: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet). 2D techniky HSQC a

HMQC boli využité na identifikáciu interakcií 1H - 13C

Laboratórne sklo používané na reakcie s vylúčením vzdušnej vlhkosti bolo štandardne

sušené horúcovzdušnou pištoľou (400oC) vo vákuu (0.1 Torr) a následne ponechané

vychladnúť v prúde suchého argónu (SiO2 s indikátorom vlhkosti).

4.1 Non-8-én-4-ol (25)11

O BrOH

+

72.11 149.03 142.24

12

3

4

5

6

7

8

9

Do vysušenej trojhrdlej 100-ml banky naplnenej Ar a opatrenej prikvapkávacím

lievikom, Dimrothovým chladičom a magnetickým miešadlom sa dal Mg (0.332 g, 13.66

mmol, 1.03 ekv.) vo forme pilín a pridal sa 1,2-dibrómetán (5 kvapiek) v suchom Et2O (10

ml) na aktiváciu. Roztok pentenylbromidu (2.016 g, 13.53 mmol, 1.02 ekv.) v suchom Et2O

(15 ml) sa pomaly prikvapkal pri 20°C za stáleho miešania takou rýchlosťou, aby sa udržiaval

pomalý reflux rozpúšťadla. Adícia bola ukončená po približne 15 min., kovovo-šedá

heterogénna zmes sa miešala ešte ďalších 40 min. pri 20°C (malé množstvo Mg zostalo

nezreagované). Potom sa pomaly počas 15 min. prikvapkal roztok butanalu (0.956 g, 13.26

mmol, 1.19 ml, 1 ekv.) v suchom Et2O (10ml). Zmes sa miešala pod Ar pri teplote 20oC

počas 24 h. Následne sa horečnatá soľ zhydrolyzovala prídavkom nas. roztoku NH4Cl (10 ml)

a vody (10 ml). Produkt sa zo zmesi vyextrahoval do Et2O (3x30 ml), spojené org. vrstvy sa

vysušili bezv. MgSO4, zahustili na odparke (35°C, 9 mbar) a vysušili na vákuovej pumpe (0.1

Torr, 20°C). Získal sa surový produkt vo forme bezfarebného oleja (1.802 g), ktorý po čistení

FLC (EA/iH = 1/15) poskytol alkenitol 25 (1.52 g, 81%). Fyzikálne vlastnosti a spektrálne

údaje zlúčeniny sa zhodujú s publikovanými údajmi.11

22

C9H18O (M.h. = 142.44); Rf = 0.32 (EA/iH = 1/15) 1H NMR: 0.92 (t, 3H, H-1), 1.3 – 1.6 (m, 8H, H-2, H-3, H-5, H-6), 1.7 (brs, 1H, H-10 →

výmena s D2O), 2.05 (m, 2H, H-7), 3.6 (m, 1H, H-4), 4.9 - 5.2 (m, 2H, J9,8 = 10.3, J9´,8 = 17.1,

H-9), 5.8 (dddd, 1H, J8,7´ = 6.6, J8,7 = 6.7, J8,9 = 10.3, J8,9´ = 17.1, H-8)

4.2 Non-8-én-4-yl p-toluénsulfonát (26)12

OHOTs

142.24 296.43

12

3

4

5

6

7

8

9

Do suchej 100-ml banky s okrúhlym dnom a miešadlom sa dal roztok non-1-én-6-olu 25 (1.5

g, 10.545 mmol, 1 ekv.) v DCM (42 ml) a pyridíne (13.64 ml). Zmes sa ochladila ľadom na

0oC a TsCl (4.02 g, 21.091 mmol, 2 ekv.) sa pridával po malých dávkach. Vzniknutý

bledožltý roztok sa nechal miešať 30 min. pri 0oC a potom sa nechal pomaly zohriať na 20°C.

Po 24 h miešaní sa pridal ďalší ekvivalent TsCl (2.01 g, 10.545 mmol, 1 ekv.), po ďalších

troch dňoch miešania ďalší TsCl (2.01 g, 10.545 mmol, 1 ekv.), pričom TLC indikovalo

neúplnú konverziu. Po ukončení reakcie sa pridala voda (100 ml) a zmes sa nechala miešať 5

min. Organická fáza sa oddelila a vodná vrstva sa preextrahovala DCM (3x80 ml). Spojené

org. vrstvy sa premyli nas. roztokom CuSO4 (4x50 ml) a vodou (60ml). Org. fáza sa vysušila

bezv. MgSO4, zahustila na odparke (35°C, 9 mbar) a vysušila na vákuovej pumpe (0.1 Torr,

20°C). Získal sa surový produkt vo forme žltého oleja (2.28 g, obsahujúci 3 látky na základe

TLC analýzy). ktorý po čistení FLC (EA/iH = 1/15) poskytol tozylát 26 (1.722 g, 55%) ako

bezfarebný olej. Fyzikálne vlastnosti a spektrálne údaje zlúčeniny sa zhodujú

s publikovanými údajmi.12

C16H24O3S (M.h. = 296.43); Rf = 0.52 (EA/iH = 1/9) 1H NMR: 0.82 (t, 3H, H-1), 1.15 – 1.4 (m, 4H, H-2, H-6), 1.45 – 1.65 (m, 4H, H-3, H-5), 1.95

(m, 2H, J = 7.0, J = 7.1, J = 7.2, H-7), 2.45 (s, 3H, H-14), 4.57 (p, 1H, J = 6.0, H-4), 4.93 (m,

2H, J9,8 = 10.7, J9´,8 = 16.7, H-9), 5.68 (dddd, 1H, J8,7 = 6.6, J8,7´ = 6.7, J8,9 = 10.4, J8,9´ = 16.8,

H-8), 7.32 (d, 2H, J12,11 = 8.1, H-12, H-12´), 7.78 (d, 2H, J11,12 = 8.2, H-11, H-11´)

23

4.3 6-Azido-non-1-én (27)13

OTs N3

296.43 167.25

98

7

6

5

4

3

2

1

Do vysušenej 25-ml okrúhlej banky s magnetickým miešadlom sa dal azid sodný (886 mg,

13.63 mmol, 5 ekv.), tozylát 26 (808 mg, 2.73 mmol, 1 ekv.) a suchý DMF (2.6 ml). Zmes sa

miešala v olejovom kúpeli pod Ar (septum, balónik) pri 40oC počas 6 h. Do vzniknutej bielej

suspenzie sa následne pridal Et2O (4.3 ml) a voda (4.3 ml). Reakčná zmes sa preextrahovala

Et2O (3x10ml), org. vrstva sa vysušila bezv. MgSO4. Ten sa odfiltroval a opakovane premyl

Et2O (4x25ml). Extrakt sa zahustil na odparke (35°C, 9 mbar) a vysušil na vákuovej pumpe

(0.1 Torr, 20°C). Získaný surový produkt (490 mg) sa čistil destiláciou16 na Kugelrohri (100-

110oC, 8-10 mbar), ktorá poskytla azidoalkén 27 (283 mg, 62%) vo forme bezfarebného oleja.

C9H17N3 (M.h. = 167.25); Rf = 0.91 (EA/iH = 1/9); b.v. = 100-110oC (8-10 mbar)

1H NMR: 0.94 (t,3H,H-9); 1.30-1.54 (m, 8H, H-4, H-5, H-7, H-8); 2.10 (m, 2H, H-3); 3.24

(m, 1H, H-6); 5.00 (dd, 2H, H-1); 5.83 (dddd, 1H, H-2)

16 Je nutná istá opatrnosť, nakoľko analogické azidoalkény podliehajú termicky indukovanej [3+2]-cykloadícii za vzniku alkylovaných triazolov: Bundy, G. L., Baldwin, J. M.: Tetrahedron Lett. 1978, 16, 1371-1374 .

24

4.4 N-benzyloxykarbonyl-non-8-én-4-ylamín (2) 17

NH2

N3NHz

167.25275.39

12

3

4

5

6

7

8

9

Z

Roztok azidu 27 (270 mg, 1.614 mmol, 1 ekv.) v suchom Et2O (8 ml) sa ochladil na 0oC

(ľad). Po malých dávkach sa pridával LAH (125 mg, 3.294 mmol, 2.04 ekv.) pri 0oC počas 20

min. Suspenzia sa následne nechala miešať pri 21oC. Po 2 h. sa pridal 10% vodný roztok

NaOH (6 ml) na hydrolýzu. Organická vrstva sa oddelila a vodná fáza sa premyla Et2O (3x15

ml). Spojené org. extrakty sa vysušili bezv. MgSO4, zahustili na odparke (35°C, 9 mbar)

a vysušili na vákuovej pumpe (0.1 Torr, 20°C). Získal sa surový amín (184 mg, 81%). Ten sa

rozpustil v suchom THF (2ml), pridal sa K2CO3 (398 mg, 2.88 mmol, 1.5 ekv.) a nakoniec sa

prikvapkal CbzCl (0.225 ml, 1.581 mmol, 1.1 ekv.) pri 21°C. Reakčná zmes sa miešala 24 h.

pri 21°C, pričom TLC analýza indikovala neúplnú konverziu. Následne sa pridalo ďalšie

množstvo CbzCl (0.1 ml) a reakčná zmes sa miešala ďalších 24 h. pri 21°C. Po ukončení

reakcie sa do zmesi pridala voda (5ml) a Et2O (10ml). Vodná vrstva sa preextrahovala Et2O

(2x20ml). Spojené org. vrstvy boli premyté nas. roztokom NaCl (15 ml), organická fáza bola

vysušená bezv. MgSO4 a zahustená na odparke (35°C, 9 mbar) a vysušená na vákuovej

pumpe (0.1 Torr, 20°C). Získal sa surový produkt vo forme žltého oleja (387 mg), ktorý po

čistení FLC (EA/iH=1/6) poskytol amín 2 (332 mg, 93%) ako bezfarebný olej.

C17H25N (M.h .= 275.39); Rf = 0.88 (EA/iH/Et3N=1/8/0.09) 1H NMR: 0.91 (t, 3H, H-1); 1.35-1.47 (m, 8H, H-2, H-3, H-5, H-6); 2.05 (br.s, 2H, H-7); 3.66

(br.s, 1H, H-4); 4.50 (d, 1H, J=8.6Hz, NH, výmena s D2O); 4.98 (dd, 2H, H-9); 5.13 (s, 2H,

OCH2Ph); 5.82 (dddd, 1H, H-8). 17 Moody, Ch. J., Lightfoot, A. P., Gallagher, P. T.: J. Org. Chem., 1997, 62, 746-748

25

4.5 Pd(II)/CuCl2-katalyzovaná chlórcyklizácia aminoalkenitolu (2)

Pokus č.1

NH

OO OO

NClN

OO

Cl

275.39 309.83

PdCl2/CuCl2

CH3CN +

Do suchej banky sa navážil substrát 2 (153 mg, 0.556 mmol, 1 ekv.), pridal sa PdCl2 (10 mg,

0.056 mmol, 0.1 ekv.), suchý CuCl2 (225 mg, 1.673 mmol, 3 ekv.), suchý AcONa (137 mg,

1.670 mmol, 3 ekv.) a nakoniec suchý acetonitril (5.5 ml) pri 21°C. Reakčná zmes sa miešala

pri 21°C pod Ar a postupne menila farbu od tmavohnedo-zelenej, cez čierno-zelenú až po

čiernu. TLC analýza po 24 h. ukázala nulovú konverziu, preto sa reakčná zmes zahrievala na

olejovom kúpeli na 30oC a počas 72 h. Suspenzia bola zahustená na odparke (35°C, 9 mbar),

pridal sa 2% vodný roztok NH4OH (10ml) a AcOEt (10ml), prítomné tuhé častice sa

rozpustili pôsobením ultrazvuku (2 min.). Produkt sa vyextrahoval do AcOEt (10 ml), org.

vrstva sa premyla 2% vodným roztokom NH4OH (10ml). Spojené vodné fázy sa

preextrahovali AcOEt (10 ml). Spojené org. vrstvy boli premyté nasýteným roztokom NaCl

(10ml), vysušili sa s bezv. MgSO4, zahustili na odparke (35°C, 9 mbar) a vysušili na vákuovej

pumpe (0.1 Torr, 20°C). Získal sa surový produkt vo forme tmavo-oranžového oleja (146

mg), ktorý po čistení FLC (toluén/ AcOEt/NH4OH=15/1/1) poskytol racemický benzylester

kyseliny 6-chlór-2-propyl-azepán-N-karboxylovej 28 (114 mg, 66%, zmes cis/trans-

diastereomérov) ako žltý olej a racemický benzylester kyseliny 2-chlórmetyl-6-propyl-

piperidín-N-karboxylovej 3 (15 mg, 9%, jeden diastereomér) ako žltý olej.

26

Pokus č.2

NH

OO OO

NClN

OO

Cl

275.39 309.83

PdCl2/CuCl2

AcONa, AcOH +

Do suchej banky sa navážil PdCl2 (10 mg, 0.056 mmol, 0.1 ekv.), suchý CuCl2 (225 mg, 1.674

mmol, 3 ekv.) a suchý AcONa (137 mg, 1.670 mmol, 3 ekv.). Substrát 2 (153 mg, 0.556

mmol, 1 ekv.) sa rozpustil v ľadovej AcOH (5.5 ml) a pridal sa do banky za miešania pri

21°C. Reakčná zmes nadobudla tmavozelené sfarbenie a zahrievala sa na olejovom kúpeli na

30oC počas 24 h. pod Ar. Suspenzia bola zahustená na odparke (35°C, 9 mbar), pridal sa 2%

vodný roztok NH4OH (10ml) a AcOEt (10ml), prítomné tuhé častice sa rozpustili pôsobením

ultrazvuku (2 min.). Vodná fáza sa oddelila a organická fáza sa premyla 2% vodným

roztokom NH4OH (10ml). Spojené vodné vrstvy sa preextrahovali AcOEt (10ml), spojené

org. fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom NaCl (10ml), vysušili sa s bezv. MgSO4,

zahustili na odparke (35°C, 9 mbar) a vysušili na vákuovej pumpe (0.1 Torr, 20°C). Získal sa

surový produkt vo forme tmavožltého oleja (145 mg), ktorý po čistení FLC

(toluén/AcOEt/NH4OH=12/1/1) poskytol racemický benzylester kyseliny 6-chlór-2-propyl-

azepán-N-karboxylovej 28 (123 mg, 72%, zmes cis/trans-diastereomérov) ako žltý olej a

racemický benzylester kyseliny 2-chlórmetyl-6-propyl-piperidínkarboxylovej 3 (15 mg, 9%)

ako žltý olej.

Azepán 28: C17H24ClNO2 (M.h. = 309.83); Rf = 0.64 (EA/iH/NH3=1/6/3kv.) 1H NMR: 0.8-0.97 (2 t, 2 x 3H, 2 x CH3), 1.16-1.81 (m, 2 x 10H, 10 x CH2), 2.90-3.05 (m, 2 x

2H, 2 x CH2N), 3.82-4.17 (m, 4 x 1H, 2 x CHN, 2 x CHCl), 5.15 (s, 2H, CH2O), 5.19 (dd, 2H,

CH2O), 7.30-7.43 (m, 2 x 5H, 2 x Ph). 13C NMR: 14.0, 14.1 (2 x q, 2 x CH3), 19.2, 19.3, 22.4, 22.6, 33.3, 33.6, 37.0, 37.1, 40.4, 40.5,

48.1, 48.2 (12 x t, 12 x CH2), 54.6, 54.7, 56.1, 57.0 (4 x d, 4 x CH), 67.1, 67.2 (2 x t, 2 x

27

CH2Ph), 127.4, 127.7, 127.8, 127.9, 128.2, 128.4, 128.5, 128.8, 128.9 (9 x d, 9 x CH-arom.),

136,5, 136.6 (2 x s, 2 x Cq-Ph), 156.6, 156.8 (2 x s, 2 x CO).

Piperidín 3: C17H24ClNO2 (M.h. = 309.83); Rf = 0.20 (EA/iH/NH3=1/6/3kv.) 1H NMR: 0.93 (t, 3H, CH3), 1.18-1.83 (m, 10H, 5 x CH2), 2.32-2.49 (m, 2H, CH2Cl), 3.70-

3.82 (m, 1H, CHN), 3.88 (dd, 1H, CH2O), 3.91-4.00 (m, 1H, CHN), 4.48 (t, 1H, CH2O), 7.30-

7.52 (m, 5H, Ph). 13C NMR: 13.9 (q, CH3), 18.0, 19.4, 27.7, 31.1, 32.3 (5 x t, 5 x CH2), 43.2 (t, CH2Cl), 49.2,

50.8 (2 x d, 2 x CHN), 68.2 (t, CH2O), 128.2, 128.7 (2 x d, CH-arom.), 157.4 (s, CO).

28

5. Záver

Pre štúdium chemoselektivity a diastereoselektivity Pd(II)-katalyzovanej

chlóraminocyklizácie bol zosyntetizovaný východiskový N-benzyloxykarbonyl-non-8-

én-4-ylamín 2 za účelom jeho transformácie na žiadaný benzylester kyseliny 2-

chlórmetyl-6-propyl-piperidín-N-karboxylovej 3

Substrát 2 poskytol predmetnou reakciou ako majoritný produkt neželaný benzylester

kyseliny 6-chlór-2-propyl-azepán-N-karboxylovej 28, pričom žiadúci piperidín 3

vznikal len ako minoritný produkt

Predpokladáme, že vznik azepánu 28 prebieha ako neželaná následná transformácia

prvotne vzniknutého piperidínu 3 za daných reakčných podmienok.

29

6. Conclusion

For a purpose to study the chemo- and diastereoselectivity of Pd(II)-catalysed

chloroaminocyclization, N-benzyloxycarbonyl-non-8-en-4-ylamine 2 has been

synthesized.

The substrate 2 afforded undesired azepane 28 as a major product along with the

desired piperidine 3

We propose the formation of undesired azepane 28 via subsebsequent ring expansion

of primarily formed piperidine 2 under the reaction conditions applied.