Fall des Monats März 2016

64-j. Patn.mit Lungenkarzinom und Hirnmetastasierung.

Erstvorstellung 03/2014

• 03/2014 mit bronchitischen Beschwerden

• Husten, Dyspnoe

• Nie-Raucherin

• BA: Bis 2000 Deutsch-Lehrerin in Alma Ata

• Umsiedlung nach Deutschland

• Immer gesund

03/2014

Soll Ist1 %Ist/S ------------------------------------------------------- VC MAX (L) 2.97 3.47 116.8 FEV 1 (L) 2.42 2.79 115.4 FEV 1 % VC MAX (%) 77.70 80.43 103.5 PEF (L/s) 6.16 5.69 92.4 MEF 75 (L/s) 5.41 5.11 94.5 MEF 50 (L/s) 3.70 3.33 90.0 MEF 25 (L/s) 1.34 1.11 82.5 R eff (kPa*s/L) 0.30 0.20 65.2 RV (L) 1.95 2.62 134.4 TLC (L) 5.10 6.09 119.3 RV % TLC (%) 39.36 43.00 109.2 Beurteilung: statische und dynamische Parameter regelrecht

Im PET-CT (Dr. Straube, Goslar)

FDG-Speicherung re. Oberlappen, beidseits mediastinale Lkn.

MRT (Diagnostikzentrum WOB): Metastasen li,. Temporal und frontal sowie cerebellär

Was ist der nächste Schritt

• Bronchoskopie?

• Perthorakale Stanz-Biopsie?

• Entfernung einer Hirnmetastase?

• Klinikseinweisung?

• Strahlentherapie Kopf?

Erste Biopsie – Aktuelle Diagnostik Histologie, Molekulare Testung

EGFR Ø 8 to 10%

(Range von 2 bis 20%)

ALK Ø 2 to 3% (Range von 0 bis 5%)

• Gewebeprobe

• Paraffinprobe in Scheiben geschnitten

Diagnostik Prozess

Bronchoskopie

Stanzbiopsie

Hospitalisierung ??????

Ambulante Bronchoskopie !

HBP* HBO*

Pathologe/Zytologe

Tag 1: NSCLC

Diagnose

Tag 2 oder 3: Adenokarzinom

Tag 5 bis 10: EGFR / ALK / K-RAS

Feinnadel Aspiration

Im Allgemeinen ist für die Diagnose inkl. molekularer Testung ausreichend Zellmaterial vorhanden. Mutationsstatus liegt üblicherweise in 5 bis 10 Tagen vor.

* HBP/HBO = hospital based pulmologist/oncologist

Zytologie-Katheterung re. OL-Bronchus, 03/2014

GIEMSAx20

GIEMSAx40

Diagnosesicherung durch Bronchoskopie

• Adenokarzinom G2, schleimbildend

• Molekularpathologie (Prof. Kreipe):

EGFR-Mutation: Deletion kurzer Arm, Exon 19

• Indikation zur Therapie mit Afatinib ab 04/2014

Häufigkeiten molekularer Veränderungen beim

fortgeschrittenen NSCLC – (Eigene gesicherte Fälle seit 2011)

Pao et al. Lancet Oncology 2011

NSCLC

Adenokarzinom-Heterogenität

Adenokarzinom (70%)

Großzelliges Karzinom (10%) Plattenepithel-

karzinom (20%)

Unbekannt (42%)

MEK (1%)

PIK3CA (1%) FGFR4

(2%)

BRAF (2%)

HER2 (2%)

EML4-ALK (5%)

(n=7)

EGFR (15%)

(n=21)

KRAS (30%)

Erstlinientherapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren

Bei nachgewiesener aktivierender EGFR–Mutation sind die oralen

Tyrosinkinaseinhibitoren einer Poly-Chemotherapie überlegen in

Bezug auf:

• Ansprechrate (ORR)

• Progressionsfreies Überleben (PFS)

• Günstigeres Nebenwirkungsprofil

Aber:

Resistenzentwicklung nach ca. 1-2 Jahren führt zu erneutem Tumorprogress

03/2014 07/2014

Gute Teilremission unter Afatinib GotrifR 30mg/die nach 4 Monaten

Zunehmende diffuse Hirnmetastasierung ab 12/2015, Strahlentherapie Hirn und Lungentumor bis 02/2016

_- erworbene Resistenz gegen GiotrifR. Mechanismus?

12/2016

02/2016

02/2016 - Wie weiter?

• Wait and see?

• Chemotherapie?

• Re-Biopsie Lunge?

• Biopsie Hirn?

• „Liquid Biopsy“?

EGFR Mutationen in NSCLC

Die T790M Mutation ist assoziiert mit einer erworbenen Resistenz

gegenüber einer TKI Therapie.

Sequist et al, Sci Transl Med 2011

Unmet need: Resistenz gegenüber EGFR-TKIs

•EGFR-TKIs sind für die Erstlinien- Therapie von Patienten mit EGFRm+ bei fortgeschrittenem NSCLC zugelassen und empfohlen.1,2

•Die meisten Patienten mit EGFRm+ fortgeschrittenem NSCLC entwickeln nach ca. 12 Monaten einen Progress. Median PFS reicht von 9 bis 13 Monaten für Erst- und Zweit-Generation TKIs.3–5

•T790M, eine weitere Mutation in Exon 20 von EGFR wurde, in bis zu 60% der progredienten Fälle entdeckt.6–8

T790M ist der häufigste, erworbene Resistenzmechanismus gegen eine EGFR-TKI Therapie bei Patienten mit EGFRm+ fortgeschrittenem NSCLC.

1Peters S et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 7):vii56–64; 2ASCO lung cancer guidelines. http://www.asco.org/quality-guidelines/asco-provisional-clinical-opinion-epidermal-growth-factor-receptor-egfr-mutation; 3Mok TS et al. N Engl J Med 2009;361:947–57; 4Rosell R et al. Lancet Oncol 2012;13:239–46; 5Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013;31:3327–34; 6Sequist LV et al. Sci Transl Med 2011;3:75ra26 7Yu HA et al. J Thorac Oncol 2013;8:346–51; 8Yu HA et al. Clin Cancer Res 2013;18:2240–7

Resistenz gegenüber

1st/2nd-Generation EGFR-TKIs*

*Analyse von 155 Patienten7

HER2 8%

HER2 + T790M 4%

T790M 60%

MET + T790M 3%

Small cell + T790M

2%

Small cell 1%

Small cell + MET 1%

MET amplification

3%

Unknown 18%

Resistenzentwicklung (T790M Mutation)

Als Folge wird die Bindung von derzeit erhältlichen TKIs verhindert

Wirksamkeit nimmt ab

EGFRm+

EGFR T790M

Bei der T790M-Mutation wird eine Aminosäuren

ausgetauscht (Threonin wird durch Methionin ersetzt)

1st/2nd Gen. TKI

• 2nd-line Osimertinib - Für Patienten mit

einer Resistenzmutation T790M 4

Diagnose EGFRm+

Start der Behandlung mit

EGFR-TKI

• Biopsie

Osimertinib als 2nd-line Therapie

1Mok TS et al. N Engl J Med 2009;361:947–57; 2Rosell R et al. Lancet Oncol 2012;13:239–46; 3Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013;31:3327–34 ; 4Fachinformation Osimertinib Stand 02/2016Rosell

• Mediane Zeit bis zum Progress differeriert

zwischen 9 bis 13 Monaten1–3

Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten für eine EGFR-TKI Resistenz

• 2nd-line Chemotherapie wird für Patienten

mit einem guten Performance Status (0–2)

Chemotherapie als 2nd-line

Therapie

T790M+

T790M--

Validierter Test zum Nachweis einer T790M Resistenzmutation • Tumor DNA aus Gewebeprobe • ct DNA aus Plasmaprobe

Neue Behandlungsoption für das fortgeschrittene NSCLC bei einer

positiven T790M Mutation des EGFR

1st-line Crizotinib/

Platin-

basierte

Doublette

CT/

Pemetrexed

EGFR-TKI

(Gefitinib/ Erlotinib/ Afatinib)

Platin-basierte Doublette

+/- Bevacizumab

Maintenance Erlotinib/Pemetrexed/Bevacizumab

2nd-line

Einsatz von Osimertinib®

bei T790M+ Docetaxel/Pemetrexed/Erlotinib

3rd-line Platin-basierte

Doublette CT Monotherapie CT/Erlotinib

Behandlung

Molekulare Testung

Histologie Nicht-Plattenepithel

EML4-ALK EGFRm+ ALK Wild-Typ/ EGFR Wild-Typ

Molekulare Testung

Suche nach Resistenz-Mutationen

• „liquid biopsy“ (Sensitivität 70%, Spezifität 100%)

• Oder Re-Bronchoskopie mit Biopsie bei negativem Ausfall.

Besuch Haematopathologie HH, Dres. Tiemann/Schulte und Kollegen (24.02.2016)

Therapeutische Konsequenz für die Patn.?

• Tagrisso – Osimertinib

• 3.tt-Generations-TKI zur Behandlung einer sekundären Resistenz durch Mutation T 790M

• Lieferbar ab 15.03.2016! Therapiebeginn mit 40mg/die