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Determinació d’anticossos i nivells de fàrmac anti-TNF a la MII:
A qui?, Quan?
Dr. Eugeni Domènech.
Unitat de Malalties Inflamatòries Intestinals
Niveles valle y anticuerpos. ¿Qué son los niveles valle de los mAb?
= niveles plasmáticos más bajos. = niveles plasmáticos determinados justo antes de una nueva administración
0
2 6 14 22 30
1000
100
10
1
semanas
Co
nce
ntr
aci
ón
mA
b
Marits P, et al. J Crohns Colitis 2014
Niveles valle. Factores potencialmente relevantes
o Estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes con EII en mantenimiento con IFX (n=79) de las que se obtuvo muestras séricas (n=204) para niveles valle (media 2, rango 1-5).
Nº de infusiones de IFX Niveles de proteína C reactiva
Ordàs I, et al. Clin Pharmacol Ther 2012
Tratamiento con biológicos en IMID
Formación de anticuerpos contra
fármaco (ADA)
respuesta inmunógena
Contra idiotipo (bloquean la unión
de IFX a TNF)
Contra epitopos del Fab distintos al idiotipo (no
alteran actividad)
anticuerpos “neutralizantes”
anticuerpos “anti-alotipo”
Creación de complejos fármaco-anticuerpo con
aumento del aclaramiento y acortamiento vida media del fármaco
Niveles valle y anticuerpos. Formación de anticuerpos contra mAb
Anticuerpos contra fármacos biológicos. ¿Qué factores influyen en su desarrollo?
Moss AC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013
Paciente Genética
Tipo enfermedad Actividad inflamatoria?
Edad??
Producto Exposición a la luz?
Temperatura? Agitación?
Prescriptor Cotratamiento IMM
Pauta administración Dosis (inicial)?
Vía de administración?
Niveles valle y anticuerpos. Rol en práctica clínica
Anticuerpos anti-mAb
Niveles mAb indetectables
Pérdida secundaria respuesta
Reacciones agudas infusión
Pérdida secundaria respuesta
TLI y ATI durante terapia con IFX en CU
Seow CH, et al. Gut 2010
o 115 pacientes consecutivos tratados con IFX por CU moderada (n=73) o grave (n=42). 23% AZA concomitante. 81% iniciaron tratamiento de mantenimiento. Determinación de TLI antes de alguna de las infusiones de mantenimiento.
66% TLI indetectable
(66% ATI+ / 33% ATI -)
remisión clínica
mejoría endoscópica
colectomía
P<0,001 P<0,001
P<0,001
Anticuerpos anti-mAb en EII. Impacto sobre incidencia reacciones a la infusión
O’Meara S, et al. Inflamm Bowel Dis 2014
o Meta-análisis de 8 estudios (n=1351) en los que se reportaba el status ATI y la incidencia de RAI y RHR durante el tratamiento con IFX.
RAI: RR 2,4 (95% IC 1,5 – 3,8) P=0,001 RAI graves: RR 5,8 (95% IC 1,7 - 19,0) P=0,004 RHR: RR 2.8 (95% IC 0,2 - 33,0) P=0,4
% pacientes con reacciones a la infusión
0
20
40
60
80
100
Farrell 2003 Miele 2003 Hanauer 2004 Sands 2004 Rutgeerts
2005
Maser 2006 Candon 2006 Afif 2010
ATI pos ATI neg
O’Meara S, et al. Inflamm Bowel Dis 2014
Anticuerpos anti-mAb en EII. Impacto sobre incidencia reacciones a la infusión
Anticuerpos anti-mAb en EII. Impacto sobre mantenimiento eficacia
Nanda KS, et al. Am J Gastro 2013
o Meta-análisis de 13 estudios en los que se reportaba el status ATI y la evolución clínica durante el tratamiento con IFX.
Impacto de la positividad de ADA sobre el mantenimiento de respuesta clínica
Anticuerpos anti-mAb en EII. Impacto sobre la eficacia
% pacientes con pérdida secundaria de respuesta
Modificada de Moss AC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013
0
20
40
60
80
100
Farrell
2003
Hanauer
2004
Candon
2006
Ainsworth
2008
Colombel
2010
Stenholdt
2011
Kopylov
2011
Ben Horin
2011
Imaeda
2012
ATI pos ATIneg
Vande Casteele N, et al. Am J Gastro 2013
o Estudio retrospectivo de 90 pacientes con EII tratados con IFX.
o Determinación de niveles valle y ATI mediante HMSA (homogeneous mobility shift assay, Prometheus Laboratories) con el que la presencia de fármaco no interfiere en la determinación de ATI, en 1232 muestras (media de 14 por paciente).
59% ATI positivos
(en alguna determinación)
No IMS concomitantes RR 1,8 (IC 95%: 1,2-2,6)
• aparición tras mediana de 4 infusiones
• Mediana TLI= 0
28% ATI transitorios
(negativización posterior)
72% ATI mantenidos
• niveles de ATI más elevados
Cinética de los anticuerpos contra anti-TNF.
Vande Casteele N, et al. Am J Gastro 2013
ATI negativos ATI transitorios ATI persistentes
Reacciones agudas infusión Pérdida secundaria respuesta
Éxito de la intensificación Retirada IFX por PSR o hipersensibilidad
*P=0,012 neg vs trans; P=0,0042 neg vs pers
*P<0,0001 neg vs pers; **P=0,0028 trans vs pers *P=0,0005 trans vs pers
*
**
*
*
Cinética de los anticuerpos contra anti-TNF.
Niveles valle y anticuerpos. Posible utilidad en práctica clínica
• Pérdida secundaria de respuesta
• Paciente estable
• Predicción de la eficacia
Niveles valle y anticuerpos. Utilidad en pérdida secundaria de respuesta
Moss AC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013
Intensificación IFX ‘a ciegas’. Eficacia inmediata y a medio plazo
Katz L, et al. Inflamm Bowel Dis 2012 Kopylov U, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011
Allez et al. Aliment Pharmacol Ther 2010
Probabilidad de mantener el tercer antiTNF
meses
‘Switch’ de antiTNF ‘a ciegas’ en EII tras fracaso o intolerancia.
IFX (n=59))
ADA (n=54)
CZP (n=5)
CZP (n=54)
ADA (n=5)
ADA (n=4)
IFX (n=2)
IFX (n=2)
CZP (n=2)
CZP (n=2)
69%
55%
37%
25%
meses
de Silva et al. Aliment Pharmacol Ther 2012
Van Assche G, et al. Gut 2012
o Estudio prospectivo, abierto y aleatorio en pacientes con EC luminal tratados con IFX 5mg/Kg cada 6-8 semanas, en remisión clínica por un mínimo de 6 meses (n=73).
P=0,003
P=0,006
‘Switch’ de antiTNF ‘a ciegas’ en EII en remisión.
Steenholdt C, et al. Gut 2014
Niveles valle y anticuerpos. Utilidad en pérdida secundaria de respuesta
o EC con respuesta inicial y en mantenimiento con IFX 5mg/Kg/8 sem que presentaban PSR (CDAI >220 o 1 fístula supurativa). Aleatorización (ciego simple) a intensificación cada 4 sem (n=36) o algoritmo según TLI+ATI (n=33). Seguimiento 12 semanas.
o Co-primary end-points= demostrar costes menores junto a tasas de respuestas no inferiores mediante algoritmo.
ATI positivos ATI negativos
TLI subterapéuticos (<0,5 μg/ml)
INMUNOGENICIDAD
CAMBIO ANTI-TNF (adalimumab 80-40mg)
FARMACOCINÉTICA
INTENSIFICACIÓN (infliximab cada 4 sem)
TLI terapéuticos (≥0,5 μg/ml)
FARMACODINÁMICA, ATI NO FUNCIONANTES o FALSO POSITIVO
REPETIR
DETERMINACIÓN (si igual actuar como si ATI neg y niveles terapéuticos)
FARMACODINÁMICA
RETIRAR ANTI-TNF
* CAUSA ATRIBUIDA A LA PÉRDIDA SECUNDARIA DE RESPUESTA
Steenholdt C, et al. Gut 2014
Niveles valle y anticuerpos. Utilidad en pérdida secundaria de respuesta o EC con PSR a IFX 5mg/Kg/8 sem. Aleatorización a intensificación cada 4 sem (n=36) o algoritmo según TLI+ATI
(n=19). Seguimiento 12 semanas.
ATI positivos
ATI negativos
TLI subterapéuticos
20% 4%
TLI terapéuticos 6% 70%
Costes manejo algoritmo en relación a intensificación sistemática (euros/paciente)
ITT (P<0,001)
PP (P<0,001)
% pacientes con respuesta clínica
ns ns
o Estudio prospectivo de pacientes con MII en remisión clínica bajo tratamiento de mantenimiento con IFX.
o Determinación de niveles valle y ATI. Aleatorización del manejo según niveles o por criterio clínico.
o Objetivo principal= remisión clínica y biológica (PCR) al año de seguimiento.
Vande Casteele N, et al. ECCO 2012
Estudio TAXIT
Niveles valle y anticuerpos. Utilidad en pacientes estables
Vande Casteele N, et al. ECCO 2012
o Pacientes “intensificados” (n=68)
Acortamiento intervalo (n=58) o incremento dosis (n=10)
o Pacientes “desintensificados” (n=68)
Incremento intervalo (n=65) o reducción dosis (n=3)
*75% ATI positivos
*
Niveles valle y anticuerpos. Utilidad en pacientes estables
Vande Casteele N, et al. UEGW 2013
o 251 pacientes EII aleatorizados para manejo clínico (n=123) vs. manejo según niveles (n=128), una vez “optimizados los niveles.
o End-point primario= proporción en remisión clínica (H-b o Mayo) y biológica (PCR) a los 12 meses.
Niveles valle y anticuerpos. Utilidad en pacientes estables
TLI “terapéuticos” (3-7 mg/ml) en 56% (clínico) vs 78% (según niveles) (P=0,001). TLI indetectable más frecuente en grupo manejo clínico (RR 3,7; 95% IC 1,7-8,0; P=0,001)
0
2
4
6
fallo tratamiento ATI pos
manejo C L INIC O manejo S E GÚN NIVE L E S
Nº
de
pa
cien
tes
ns
ns
Vande Casteele N, et al. Am J Gastro 2013
o Estudio retrospectivo de 90 pacientes con MII tratados con IFX.
o Determinación de niveles valle y ATI mediante HMSA (homogeneous mobility shift assay, Prometheus Laboratories) con el que la presencia de fármaco no interfiere en la determinación de ATI, en 1232 muestras (media de 14 por paciente).
59% ATI positivos
(en alguna determinación)
No IMS concomitantes RR 1,8 (IC 95%: 1,2-2,6)
• aparición tras media de 4 infusiones
• Media TLI= 0
Niveles valle y anticuerpos. Predicción eficacia
41% ATI negativos
(siempre)
• TLI mayores en sem 6 y 14*
*TLI <2,2 μg/ml en semana 14 presentaron sensibilidad del 79% y especificidad del 94% para desarrollo de ATI.
Cornillie F, et al. Gut 2014
Niveles valle y anticuerpos. Predicción eficacia
o Análisis post-hoc estudio ACCENT-I de pacientes respondedores (semana 14) a inducción con 3 infusiones de IFX, agrupados según respuesta mantenida (no necesidad de retirada ni intensificación) a semana 54 (n=291).
Estas diferencias en niveles valle a semana 14 SOLO fueron significativas en pacientes bajo tratamiento combinado con IMM.
Terapia anti-TNF en EII. Niveles de fármaco y ATI
Vande Casteele N, et al. Am J Gastro 2013
inicio tratamiento
IFX
inicio mantenimiento
IFX (4ª dosis) semana 14
TLI
indetectable
positivos
ATI persistentes y TLI bajos
ATI
TLI y ATI
al menos durante 2 ocasiones más
Pérdida de respuesta
Stop IFX
o Existeix una clara correlació entre nivells indetectables d’antiTNF i pèrdua de resposta. Tot i això, no tots els pacients amb nivells indetectables presentaran recidiva clínica.
o Existeix una clara correlació entre nivells indetectables d’antiTNF i anticossos contra fàrmac. Tot i això, una proporció important de pacients amb ATI+ no presentaran pèrdua secundària de resposta.
o No tots els anticossos contra fàrmac són persistents, el que comporta un impacte radicalmente diferent.
o Una determinació de nivells vall indetectables en pacients en remissió poden predir una pèrdua de resposta o significar que el pacient no necessita el fàrmac.
o Les dades disponibles suggereixen que, en pacients en
remissió, les determinacions de TLI i ATI només tindrien utilitat si es féssin de forma periòdica (no puntual). Tot i això, l’únic estudi disponible no ha aconseguit demostrar cost-eficàcia.
o En pacients amb pèrdua secundària de resposta, la determinació de TLI i ATI sembla cost-eficaç, …tot i que potser no ho seria si es fés un diagnòstic més acurat de PSR!!!
Nivells vall i anticossos anti-mAb. Conclusions a 2014.
o Algunes dades suggereixen certa correlació entre nivells vall post-inducció i manteniment de resposta inicial.
o Algunes dades suggereixen certa correlació entre nivells vall post-inducció i desenvolupament d’anticossos contra fàrmac.
o No sabem quin seria l’impacte a llarg termini d’augmentar dosi d’inducció o monitoritzar nivells post-inducció.
o Queden per a establir punts de tall tant per a rang terapèutic de TLI com de significació clínica d’ATI, a validar per a cada tipus d’assaig…
Nivells vall i anticossos anti-mAb. Conclusions a 2014.
Gràcies