FARMACOCINÉTICA

FARMACOLOGIA BÁSICAPROFESSOR Luis Carlos Arão

FARMACOCINÉTICA Conceito:

Estudo do movimento da droga através do organismo, bem como a cronologia dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação da droga.

Farmacodinâmica: Mecanismo de ação e efeito das drogas.

FARMACOCINÉTICA Modelos compartimentais:

Meios intracelular e extracelular.

Receptores celulares para as drogas.

Afinidade por órgãos e tecidos.

ABSORÇÃO Conceito.

Absorção x via de administração. Exemplos:

Via oral → possibilidades de absorção. Via parenteral → absorção.

Vascularização → Absorção.

PROCESSOS DE ABSORÇÃO

Difusão simples ou passiva: a favor de um gradiente de concentração, sem haver gasto energético.

PROCESSOS DE ABSORÇÃO

Filtração: substâncias de baixo PM através de poros de membranas.

PROCESSOS DE ABSORÇÃO Difusão facilitada: transportadores de

membrana a favor de um gradiente de concentração.

PROCESSOS DE ABSORÇÃO

Transporte ativo: auxílio de proteína transportadora de membrana contra um gradiente de concentração.

PROCESSOS DE ABSORÇÃO

Pinocitose e fagocitose: invaginação da membrana celular em torno da molécula, com gasto de energia.

LOCAIS DE ABSORÇÃO Trato Gastrointestinal:

Mucosa bucal → nicotina. Mucosa gástrica → AAS e fenobarbital. Mucosa intestinal → Vitaminas. Mucosa retal.

Pele.

Regiões subcutâneas e intramuscular.

LOCAIS DE ABSORÇÃO

Trato Respiratório: Mucosa nasal → nafazolina e cocaína. Mucosas traqueal e brônquica. Alvéolos pulmonares → anestesia geral e

medicamentos para asma.

Trato Genitourinário: Mucosa vaginal. Mucosa uretral e vesical.

LOCAIS DE ABSORÇÃO

Outros Locais de Absorção: Mucosa conjuntival → colírios. Peritônio → diálise. Medula óssea.

CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS X ABSORÇÃO

Características físico-químicas que influem na absorção das drogas: Lipossolubilidade: drogas mais

lipossolúveis tendem a atravessar a membrana mais facilmente;

CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS X ABSORÇÃO

Tamanho das moléculas: drogas de maior peso molecular terão maior dificuldade em atravessar as membranas biológicas;

CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS X ABSORÇÃO

Ionização das moléculas: moléculas não iônicas ou apolares são capazes de atravessar as membranas mais facilmente do que as moléculas ionizadas ou polares.

OUTROS FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO

Capacidade de dissolução → TGI.

Superfície de absorção → maior área, maior absorção.

Perfusão → fluxo sangüíneo local.

Área a ser aplicada inflamação, queimadura e pilosidade.

BIODISPONIBILIDADE SISTÊMICA

Após administração por VO, apenas uma fração da droga alcança a circulação devido a: Características da própria droga (tamanho, grau de

ionização, lipossolubilidade, etc);

Fluxo sangüíneo mesentérico;

Efeito de primeira passagem;

VE = biodisponibilidade de 100%.

DISTRIBUIÇÃO Conceito: Transporte da droga, após

ser absorvida, pelos fluidos do corpo a todos os tecidos.

Fatores importantes: Concentração plasmática da droga; Ligação a proteínas plasmáticas; Permeabilidade do endotélio capilar; Biodisponibilidade e volume de

distribuição.

DISTRIBUIÇÃO

Características da Distribuição: As moléculas são transportadas na sua forma livre

ou ligadas a proteínas plasmáticas. Ex: Albumina.

Moléculas na forma livre são farmacologicamente ativas e capazes de atravessar membranas;

Moléculas ligadas às proteínas plasmáticas são inativas e só saem da circulação quando “liberadas.

DISTRIBUIÇÃO Ligação a proteínas plasmáticas:

Albumina;

Complexo reversível, passível de dissociação.

Fração livre → Efeito farmacológico.

Fração da droga ligada → Reserva.

Equilíbrio entre a porção livre e a porção ligada.

DISTRIBUIÇÃO Fatores que influem na ligação a

proteínas plasmáticas: Competição entre os fármacos;

Condições patológicas. Ex: disfunção renal.

Concentração da droga;

Idade do paciente;

Afinidade entre a droga e as proteínas plasmáticas.

DISTRIBUIÇÃO

Barreira Hematoencefálica: Drogas lipossolúveis e de baixo peso molecular. Ex: Anestésicos, analgésicos e tranquilizantes.

Barreira Placentária: Conjunto de tecidos entre a circulação materna e

fetal. Drogas lipossolúveis e de baixo PM.

O TÉRMINO DA AÇÃO DA DROGA

A ação da droga pode ser diminuída ou terminada por: Biotransformação;

Redistribuição;

Tolerância;

Antagonismo de drogas;

Eliminação.

BIOTRANSFORMAÇÃO

“É um conjunto de reações enzimáticas que transformam

o fármaco num composto diferente daquele

originalmente administrado, para que possa ser

excretado”.

BIOTRANSFORMAÇÃO

Conceito: Processo de interação entre a droga e o organismo.

“A droga modifica a função orgânica (efeito) e o organismo

transforma a droga (metabolismo)”.

BIOTRANSFORMAÇÃO Locais em que ocorre a

biotransformação das drogas: Fígado; Pulmões; Rins; Pele; Córtex adrenal; Intestino, etc.

BIOTRANSFORMAÇÃO Hepatócitos:

Extensa rede de retículo endoplasmático liso que catalisa o metabolismo de várias substâncias químicas endógenas.

Numerosas drogas também sofrem alterações químicas por enzimas localizadas no interior dessa organela celular.

BIOTRANSFORMAÇÃO Metabólito: produto gerado na

biotransformação de uma determinada droga. Pode ter menor atividade farmacológica

que a droga original;

Pode ter alta atividade ou atividade tóxica.

Geralmente são mais hidrossolúveis, o que permite sua melhor excreção.

BIOTRANSFORMAÇÃO Fenômenos da biotransformação:

Os metabólitos podem ser inativos e assim eliminados.

Os metabólitos são tão ativos ou mais ativos que a própria droga administrada;

As substâncias somente se tornam ativas após a sua introdução no organismo.

BIOTRANSFORMAÇÃO

Finalidade da biotransformação: Tornar a droga mais facilmente excretável,

por exemplo, através dos rins, evitando o seu acúmulo no organismo.

O papel do fígado na biotransformação das drogas → Enzimas.

Efeito de primeirapassagem :

BIOTRANSFORMAÇÃO

Efeito de Primeira Passagem: Metabolização das drogas no fígado antes

mesmo de atingirem o local de ação.

Perda de parte da atividade farmacológica.

Locais além do fígado: intestino e vasos mesentéricos.

BIOTRANSFORMAÇÃO Reações metabólicas: oxidação,

redução, hidrólise e conjugação com o ácido glicurônico.

Oxidação: incorporação de um átomo de Oxigênio na molécula original da droga. O metabólito é mais polar e mais

hidrossolúvel e com menor probabilidade de penetrar na célula e ligar-se a elementos teciduais.

BIOTRANSFORMAÇÃO Redução: processo com

hidrogenização de ligações duplas e remoção de átomos de oxigênio.

Conjugação com o ác. glicurônico: quase sempre resulta na perda total da atividade farmacológica e na aceleração da excreção da droga. Ex: metabolismo da morfina.

BIOTRANSFORMAÇÃO

Hidrólise: acontece em compostos ésteres ou amidas, resultando em duas entidades menores, cada qual com uma extremidade polar. A quebra resulta na formação de molécula de água. Ex: anestésicos locais.

BIOTRANSFORMAÇÃO

Fatores que influem no metabolismo das drogas: Fatores genéticos: metabolismo mais lento

ou mais rápido.

Idade: feto < recém-nascido < criança > adulto > idoso.

Sexo: hormônios femininos x masculinos.

BIOTRANSFORMAÇÃO Nutrição: carência protéica x

atividade enzimática.

Patologias: Viroses causam depressão da atividade

enzimática no fígado; Malária, hanseníase e pneumonia

podem comprometer a biotransformação.

EXCREÇÃO Conceito: processo em que a droga

volta à circulação sanguínea e é eliminada através dos rins, pulmões, bile, suor, lágrimas, saliva, leite, secreção nasal, etc.

Via renal: filtração glomerular, reabsorção e secreção tubular.

Complexa anatomia renal.

EXCREÇÃO Filtração glomerular:

Filtração de 180 litros de plasma por dia;

Cerca de 20% do plasma que penetra na parede glomerular é realmente filtrado;

Como as proteínas plasmáticas são quase todas retidas na corrente sangüínea, as drogas a elas ligadas não são filtradas.

EXCREÇÃO Reabsorção tubular:

1,5 litros de urina por dia são formados (menos de 1% da carga filtrada);

Fármacos lipossolúveis sofrem reabsorção tubular e escapam da urina;

O pH pode alterar a reabsorção de eletrólitos fracos.

EXCREÇÃO Secreção tubular:

Transporte ativo muito eficaz;

Não é afetada adversamente pela ligação às proteínas plasmáticas, devido à eficácia do transporte;

Ocorre dissociação da droga de modo instantâneo, aumentando a sua disponibilidade para a secreção, até que a droga tenha sido depurada do sangue.

A FORMAÇÃO DA URINA

EXCREÇÃO

Excreção fecal → drogas não absorvidas após ingestão ou que sofreram secreção salivar, biliar ou gástrica.

Efeito da passagem pelo fígado → bile.

EXCREÇÃO

Outras vias de excreção: Pulmonar: gases e compostos

voláteis;

Leite materno: risco para o lactente;

Suor, lágrimas, saliva e secreções gástrica, pancreática e entérica.

EXCREÇÃO Meia-vida (T ½): é o tempo necessário

para que a concentração plasmática da droga caia pela metade.

Exemplo: Concentração plasmática alcançada =

100mg/dl. Imagine que após 45 min. a concentração

esteja em 50 mg/dl. T ½ = 45 minutos.

EXCREÇÃO Steady state: ocorre quando a taxa

de eliminação de um fármaco equivale à sua taxa de biodisponibilidade.

Equilíbrio entre a quantidade da droga eliminada e a quantidade que chega ao local de ação, mantendo a concentração plasmática da droga constante.

EXCREÇÃO

Terapia de dose única: não há acúmulo da droga no organismo, uma vez que a administração da dose seguinte se dá quando toda a dose anterior é eliminada.

Terapia de dose múltipla: ocorre acúmulo da droga até atingir o steady state.

EXCREÇÃO Clearance ou depuração: refere-se

à capacidade do organismo em eliminar o fármaco.

Pode ocorrer através de um ou mais órgãos tais como fígado, rins e pulmões.

EXCREÇÃO Fatores que influem na velocidade

e na via de excreção: Via de administração.

Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: apenas a droga livre pode ser excretada.

Freqüência respiratória: excreção pulmonar.

Função renal.