“Inibitori Selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): indicazioni d’uso, efficacia terapeutica e comportamenti suicidari in età evolutiva”

Farmacologia e meccanismo dFarmacologia e meccanismo d’’azione azione degli SSRIdegli SSRI

Prof. Nicoletta BrunelloProf. Nicoletta BrunelloDipartimento di Scienze BiomedicheDipartimento di Scienze Biomediche

UniversitUniversitàà degli Studi di Modena e Reggio Emiliadegli Studi di Modena e Reggio Emilia

Evoluzione dei farmaci antidepressiviEvoluzione dei farmaci antidepressivi

FenelzinaFenelzina

IsocarbossazideIsocarbossazide

TranilciprominaTranilcipromina

19501950

ImipraminaImipramina

ClomipraminaClomipramina

NortriptilinaNortriptilina

AmitriptilinaAmitriptilina

DesipraminaDesipramina

19601960 20..?20..?

MifepristoneMifepristone

19701970

MaprotilinaMaprotilina

AmoxapinaAmoxapina

MianserinaMianserina

TrazodoneTrazodone

19801980

FluoxetinaFluoxetina

SertralinaSertralina

ParoxetinaParoxetina

Fluvoxamina TianeptinaFluvoxamina

CitalopramCitalopram

BupropioneBupropione

Escitalopram AgomelatinaEscitalopram

DuloxetinaDuloxetina

2000200019901990

AgomelatinaNefazodoneNefazodone

MirtazapinaMirtazapina

VenlafaxinaVenlafaxina

Tianeptina

ReboxetinaReboxetina

MilnacipranMilnacipranMoclobemideMoclobemide

Effetto acuto degli antidepressiviEffetto acuto degli antidepressivi

G proteinaG proteina

EffettoreEffettore

RecettoreRecettore

Catabolismo NTCatabolismo NT

RecettoriRecettoripresinapticipresinaptici

MAOI, RIMA MAOI, RIMA

αα22 antagonisti antagonisti

Aumento dellaAumento dellaconcentrazione sinapticaconcentrazione sinapticadei neurotrasmettitoridei neurotrasmettitori

TCA, SSRIs,TCA, SSRIs,SNRIs, SNRIs, NRIsNRIs

ReuptakeReuptake

IpotesiIpotesi aminergicaaminergica delladella depressionedepressione

•• La La depressionedepressione sarebbesarebbe causatacausata dada unauna carenzacarenza didineurotrasmettitori neurotrasmettitori monoaminergicimonoaminergici–– serotoninaserotonina

–– noradrenalinanoradrenalina

–– dopaminadopamina

•• UnaUna deplezionedeplezione didi neurotrasmettitori neurotrasmettitori puòpuò indurreindurreunouno statostato depressivodepressivo..

•• LL’’inibizioneinibizione del del metabolismometabolismo o o ilil bloccoblocco delladellaricaptazionericaptazione didi 5HT e/o NE 5HT e/o NE e il conseguente e il conseguente aumento della loro concentrazione aumento della loro concentrazione sinapticasinapticamiglioranomigliorano i i sintomisintomi delladella depressionedepressione..

SintomiSintomi controllaticontrollati daidai sistemisistemi monoaminergicimonoaminergici

AnsiaAnsiaIrritabilitIrritabilitààAttenzioneAttenzione ImpulsivitImpulsivitàà

IdeazioneIdeazione suicidariasuicidaria

UmoreUmore, , EmotivitEmotivitààFunzioniFunzioniCognitiveCognitive SonnoSonno, , AppetitoAppetito

FunzioniFunzioni sessualisessualiAggressivitAggressivitàà

AttivitAttivitàà psicomotoriapsicomotoriaEuforiaEuforia

MotivazioneMotivazioneEnergiaEnergia

NoradrenalinaNoradrenalina

DopaminaDopamina

SerotoninaSerotonina

Antidepressivi tricicliciAntidepressivi triciclici

MM11

αα--11

H1H1

VertigineVertigineIpotensioneIpotensioneortostaticaortostatica

AumentoAumentoponderaleponderaleSonnolenzaSonnolenzaVertiginiVertigini

SecchezzaSecchezza delledelle faucifauci, , stipsistipsiritenzioneritenzione urinariaurinariavisionevisione offuscataoffuscata, , tachicardiatachicardia,,disturbidisturbi cognitivicognitivi

StabilizzazioneStabilizzazione delladellamembranamembranaDisturbiDisturbi del del ritmoritmocardiacocardiaco

EffettiEffetti complessicomplessi::tremoretremore, , riduzioneriduzione sogliasogliaconvulsivaconvulsiva, (, (mioclonomioclono, , epilessiaepilessia) ) viraggioviraggio maniacalemaniacale

EFFETTO EFFETTO ANTIDEPRESSIVOANTIDEPRESSIVO

NRINRISRISRI

TCA

InibitoriInibitori selettiviselettivi del reuptake del reuptake delladella serotoninaserotonina(SSRI)(SSRI)

SRISRISSRISSRI

• Ampio spettro di attivitattivitàà terapeuticaterapeutica(disturbi d’ansia, disturbi di personalità, disturbi psicotici, disturbi dell’alimentazione).

•• Efficacia paragonabileEfficacia paragonabile ai TCA nel trattamento della depressione maggiore e nella prevenzione della

ricorrenza della depressione.

•• Sicurezza.Sicurezza. Minore rischio di tossicità in overdose.

•• TollerabilitTollerabilitàà.. Minore incidenza di abbandono a causa degli effetti collaterali.

Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli SSRIProfilo farmacodinamico e farmacocinetico degli SSRI

sertralinasertralina SRISRI

DRIDRI

sigma

sigma

SRISRIfluoxetinafluoxetina

CYP2D6

CYP2D6CYP3A

4

CYP3A4

NRINRI

5HT5HT22

citalopramcitalopram SRISRI

H-1

fluvoxaminafluvoxamina SRISRI

sigma

sigma

CYP3A4

CYP3A4CYP1A2

CYP1A2

escitalopramescitalopram SRISRIparoxetinaparoxetina SRISRI

CYP2D6

CYP2D6

NOSNOS

NRINRI

MM--AChACh

Effetto del citalopram sul trasportatoredella serotonina

Senza inibitoriTerminazione presinaptica

Sito allostericoSerotonina

Spazio sinaptico

Sito primario

Trasportatoredella serotonina

S

Citalopram((S)-citalopram + (R)-citalopram)

(-)R

Escitalopram((S)-citalopram)

SS

TrasmissioneTrasmissione serotoninergicaserotoninergica

RecettoriRecettoripostsinaptici

5HT1A

5HT1A

Neurone 5HTNeurone 5HT

ReuptakeReuptake

5HT1D/1A5HT1D/1A

postsinapticiTCATCASSRISSRI

55--HTHT1A1A

55--HTHT1B 1B (solo nei roditori)(solo nei roditori)

55--HTHT1D1D

55--HTHT2A2A

55--HTHT2C2C

55--HTHT33

55--HTHT44

55--HTHT6

5HT5HT

6

SinapsiSinapsi5HT1D5HT1D

5HT1A5HT1AAutorecettoriAutorecettori

PossibiliPossibili effettieffetti cliniciclinici delldell’’interazioneinterazione con i con i recettorirecettori serotoninergiciserotoninergici

Depressione (corteccia prefrontale)Depressione (corteccia prefrontale)Disturbo da attacchi di panico (corteccia limbica)Disturbo da attacchi di panico (corteccia limbica)Disturbo Disturbo ossessivoossessivo--compulsivocompulsivo (gangli della base)(gangli della base)Bulimia (ipotalamo)Bulimia (ipotalamo)

Agitazione, irritabilitAgitazione, irritabilitàà, ansia (corteccia limbica), ansia (corteccia limbica)Acatisia, tremore (gangli della base)Acatisia, tremore (gangli della base)Insonnia (centri del sonno nel tronco dellInsonnia (centri del sonno nel tronco dell’’encefalo)encefalo)Disturbi della sfera sessuale (midollo spinale)Disturbi della sfera sessuale (midollo spinale)

Diminuzione dellDiminuzione dell’’appetito ed ansietappetito ed ansietàà

Nausea, vomito (ipotalamo, tronco encefalico)Nausea, vomito (ipotalamo, tronco encefalico)

Crampi addominali, diarrea (tratto gastrointestinale)Crampi addominali, diarrea (tratto gastrointestinale)

5HT5HT1A1A

5HT5HT2A2A

5HT5HT2C2C

5HT5HT33

5HT5HT33 e 5HTe 5HT44

Effetto clinico e regione interessataEffetto clinico e regione interessataRecettoreRecettore

Sottotipi recettoriali della 5HT,Sottotipi recettoriali della 5HT,aree di azione ed effetti collateraliaree di azione ed effetti collaterali

5HT

2C22CCdal rafe al limbicodal rafe al limbico

ansia, agitazione, attacchi ansia, agitazione, attacchi di panicodi panico

5HT5HT 2A22AAgangli della basegangli della base

acatisiaacatisia, lievi EPS, lievi EPS

333ipotalamoipotalamo

nauseanausea

444tratto tratto

gastrointestinalegastrointestinale

aumento dellaaumento dellamotilitmotilitàà

Effetti collaterali degli SSRIEffetti collaterali degli SSRI

Attivazione

Ipomotilità GE Ipermotilità GE

Aumento peso Perdita peso

Vasodilatazione

Sedazione

Vasocostrizione

SSRI: Effetti gastrointestinaliSSRI: Effetti gastrointestinali

0 1 2 3 4 5 6 7

fluoxetina

paroxetina

sertralina

sertralinaparoxetinafluoxetina

costipazione

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

fluoxetina

paroxetina

sertralina

sertralinaparoxetinafluoxetina

diarrea

gestione :Eventuale e temporanea associazione con

benzamidi sostituite

10-20 % dei casitransitori

farmaco e classe correlati

nauseavomito

iporessia

Fattori che influenzano la risposta Fattori che influenzano la risposta individuale al trattamentoindividuale al trattamento

Risposta al Risposta al trattamentotrattamento

Compliance

Caratteristichegenetiche

Comorbilitàpsichiatrica

Interazioni con altri farmaci

Comorbilitàmedica

Gravità dellamalattia

Fattori che influenzano la risposta Fattori che influenzano la risposta individuale al trattamentoindividuale al trattamento

Risposta al Risposta al trattamentotrattamento

Compliance

Caratteristichegenetiche

Comorbilitàpsichiatrica

Interazioni con altri farmaci

Comorbilitàmedica

Gravità dellamalattia

Interazioni farmacologiche

•• Farmacodinamiche:Farmacodinamiche:

Aumento o riduzione degli effetti farmacologici Aumento o riduzione degli effetti farmacologici per meccanismi di sinergismo o antagonismo a per meccanismi di sinergismo o antagonismo a livello recettoriale.livello recettoriale.

•• Farmacocinetiche:Farmacocinetiche:

Aumento o diminuzione dei livelli plasmatici per Aumento o diminuzione dei livelli plasmatici per alterazioni dei processi cinetici:alterazioni dei processi cinetici:> assorbimento, legame proteico, inibizione> assorbimento, legame proteico, inibizioneo induzione metabolica (Po induzione metabolica (P--450).450).

Interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche degli SSRI

• Gli SSRI rappresentano una “classe“ eterogenea di antidepressivi con profonde differenze nel profilo farmacodinamico e farmacocinetico tra i singoli farmaci.

• Presentano un minor potenziale di interazioni farmacodinamiche rispetto ai triciclici ed un minor rischio di effetti additivi con alcool, sedativi o farmaci antiistaminici ed anticolinergici.

• Sono metabolizzati da CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 e CYP2C19.• Inibitori o induttori di tale enzimi

• Gli SSRI possono invece modificare le concentrazioni plasmatichedi altri farmaci attraverso l’inibizione degli isoenzimi del CYP450

Interazioni non clinicamente significative per l’ampio indice terapeutico degli SSRI

Interazioni clinicamente significative

Interazioni farmacodinamiche degli SSRIInterazioni farmacodinamiche degli SSRI

SSRISSRI

IMAOIMAO

Triciclici>5HTTriciclici>5HT

LitioLitio

CarbamazepinaCarbamazepina

MeperidinaMeperidina

TriptofanoTriptofano

TrazodoneTrazodoneSindrome Sindrome serotoninergicaserotoninergica

++

Vomito, diarrea, mioclonie ,ipereflessia, tremore, Vomito, diarrea, mioclonie ,ipereflessia, tremore, ipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazioneipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazione

Interazioni farmacodinamiche degli SSRI

SSRI FANS Antiaggreganti

Riduzione 5HT alivello piastrinico

Inibizioneciclossigenasi

Alterazioni dell’aggregazione piastrinica

àà di maggior di maggior incidenza di sanguinamenti

PossibilitPossibilitincidenza di sanguinamenti

Fattori che influenzano le interazioni Fattori che influenzano le interazioni a livello del CYP 450a livello del CYP 450

Costante diCostante diinibizione/inibizione/induzioneinduzione

InterazioniInterazioniCYP 450CYP 450

Costante diCostante diinibizione/inibizione/induzioneinduzione

Indice terapeuticoIndice terapeuticosubstratosubstrato

Tipo di enzimaTipo di enzima

PolimorfismoPolimorfismogeneticogenetico

DoseDosefarmacofarmaco

ConcentrazioneConcentrazioneplasmaticaplasmaticafarmacofarmaco

SSRI: Profilo farmacodinamico ed interazione con il CYP450

CYP2C9

CYP2C19

CYP2

C9

5HT2

CYP2

D6

CYP2D6

CYP2D6

citalopram

H1

NRI

mACh

paroxetine

NR

I

Sertraline SRIDARISRI

CYP3A4CYP2D6

fluoxetineNRI SRI

SRI

CYP2C19

CYP3A4CYP1A2

fluvoxamine SRI

+ + +

+ + +

+ +

+ + +

+ + + + +

+

CYP2D6

escitalopram SRI

0/+

+

+ + + +

+ +

Grado di inibizione degli SSRI Grado di inibizione degli SSRI sulle isoforme del CYPsulle isoforme del CYP--450450

EscitalopramEscitalopram

CitalopramCitalopram

-- -- -- --/+/+ --

FluoxetinaFluoxetina

FluvoxaminaFluvoxamina

ParoxetinaParoxetina

SertralinaSertralina

--

--

++++++

--

--

--

--

--

++

-- ++

--

++++++

++++

-- ++

++++++

++

++++++

++ --

--

++++

++++

--

SSRISSRI 1A/21A/2 2C9/102C9/10 2C192C19 2D62D6 3A43A4

Von Von MoltkeMoltke etet al., 2001; Brunello, 2003al., 2001; Brunello, 2003

Interazioni farmacocinetiche rilevanti Interazioni farmacocinetiche rilevanti degli SSRI con farmaci degli SSRI con farmaci internisticiinternistici

FluvoxaminaFluvoxaminaFluoxetinaFluoxetinaParoxetinaParoxetinaCitalopramCitalopramSertralinaSertralina

FluvoxaminaFluvoxaminaFluoxetinaFluoxetinaParoxetinaParoxetina

FluoxetinaFluoxetinaParoxetinaParoxetina

FarmacoFarmaco SubstratoSubstrato ↑↑ ConcConc. plasmatiche. plasmatiche

WarfarinaWarfarina

notevolenotevolenotevolenotevolemoderatomoderato

lievelievelievelieve

PropranololoPropranololoMetoprololoMetoprololo//PropranololoPropranololo

MetoprololoMetoprololo

notevolenotevolenotevole*notevole*notevolenotevole

Antiaritmici Antiaritmici IcIc notevole**notevole**

* case report ** dati in vitro* case report ** dati in vitro ShadShad & & PreskornPreskorn, 2000; Spina, 2003, 2000; Spina, 2003

Interazioni farmacocinetiche rilevanti Interazioni farmacocinetiche rilevanti degli SSRI con farmaci degli SSRI con farmaci internisticiinternistici

FarmacoFarmaco SubstratoSubstrato ↑↑ ConcConc. plasmatiche. plasmatiche

FluvoxaminaFluvoxaminaFluoxetinaFluoxetina

FluvoxaminaFluvoxamina

TerfenadinaTerfenadinaAstemizoloAstemizoloCisaprideCisapride

notevolenotevolenotevolenotevolenotevolenotevole

FluoxetinaFluoxetina CalcioCalcio--antagonistiantagonisti notevole*notevole*

* case report* case reportSpina, 2003Spina, 2003

TeofillinaTeofillina notevolenotevole

Fattori che influenzano le interazioni Fattori che influenzano le interazioni a livello del CYP 450a livello del CYP 450

PolimorfismoPolimorfismogeneticogenetico

InterazioniInterazioniCYP 450CYP 450

PolimorfismoPolimorfismogeneticogenetico

Indice terapeuticoIndice terapeuticosubstratosubstrato

Tipo di enzimaTipo di enzima

DoseDosefarmacofarmaco

ConcentrazioneConcentrazioneplasmaticaplasmaticafarmacofarmaco

Costante diCostante diinibizione/inibizione/induzioneinduzione

Potenziali conseguenze di polimorfismiPotenziali conseguenze di polimorfisminegli enzimi del metabolismonegli enzimi del metabolismo

•• Effetto farmacologico aumentato/diminuito Effetto farmacologico aumentato/diminuito ((metabolizzatoremetabolizzatore lento/veloce)lento/veloce)

•• Reazioni avverseReazioni avverse

•• TossicitTossicitàà

•• Incremento della dose effettivaIncremento della dose effettiva

•• Metabolismo attraverso vie alternativeMetabolismo attraverso vie alternative

•• Interazioni con altri farmaciInterazioni con altri farmaci

Polimorfismo geneticoPolimorfismo genetico

PoorPoor

metabolizers

2C192C19

metabolizers

ExtensiveExtensive

metabolizersmetabolizers

2D62D6

PoorPoor

metabolizersmetabolizers

ExtensiveExtensive

metabolizersmetabolizers

33--5% razza caucasica5% razza caucasica00--2% razza nera e asiatica2% razza nera e asiatica

33--5% razza caucasica e nera5% razza caucasica e nera1818--23% razza asiatica23% razza asiatica

Concentrazioni medie plasmatiche di nortriptilina dopo somministrazione di una dose orale in pazienti con 0, 1,

2, 3, o 13 copie funzionali del gene CYP2D6

CYP2D6CYP2D6--mediated quantitative mediated quantitative influencesinfluences on on pharmacokinetics of pharmacokinetics of antidepressantantidepressant drugsdrugs

J J KirchheinerKirchheiner etet al, Molecular Psychiatry (2004), 1al, Molecular Psychiatry (2004), 1––3232

GeniGeni candidaticandidati per i per i disturbidisturbi delldell’’umoreumore

•• TriptofanoTriptofano idrossilasiidrossilasi

•• TirosinaTirosina idrossilasiidrossilasi

•• CatecolCatecol oo -- metiltransferasimetiltransferasi

•• MonoaminoMonoamino ossidasiossidasi

•• TrasportatoreTrasportatore delladella NoradrenalinaNoradrenalina

•• TrasportatoreTrasportatore delladella SerotoninaSerotonina

•• RecettoriRecettori SerotoninergiciSerotoninergici

•• RecettoriRecettori e e TrasportatoreTrasportatore delladella DopaminaDopamina

Polimorfismo genetico del trasportatore Polimorfismo genetico del trasportatore della serotonina (5della serotonina (5--HTT): VNTR* e LPR*HTT): VNTR* e LPR*

Gene SLC6A4Gene SLC6A4localizzato sul localizzato sul cromosoma 17q11.1cromosoma 17q11.1--17q12, costituito da 14 17q12, costituito da 14 esoni della lunghezza di esoni della lunghezza di circa 35 circa 35 kbkb 55--HTTHTT

* * VariableVariable numbernumber tandem tandem repeatrepeat::associato ad ipotetiche alterazioni nellaassociato ad ipotetiche alterazioni nellatrascrizione del genetrascrizione del gene

* * 5HTTransporter5HTTransporter--linked linked polimorphicpolimorphic regionregion::ll allele associato ad una aumentataallele associato ad una aumentatatrascrizione genica e ad una pitrascrizione genica e ad una piùù elevataelevataattivitattivitàà del trasportatoredel trasportatore

Cambiamenti sintomatologiciCambiamenti sintomatologicidurante trattamento con fluvoxaminadurante trattamento con fluvoxamina

00

55

1010

1515

2020

2525

3030

3535

4040

11 22 33 44 55 66 77

Settimane di trattamentoSettimane di trattamento

Pu

nte

ggio

med

io H

DR

SP

un

tegg

io m

edio

HD

RS

S SS SL SL SL LL L

Da Da LererLerer B., B., PharmacogeneticPharmacogenetic of of PsychotropicPsychotropic drugsdrugs, Cambridge University Press, Cambridge University Press

……....““Individuals with one or two copies of the Individuals with one or two copies of the short alleleshort allele of the 5of the 5--HTTHTT promoterpromoter

polymorphism exhibited more depressive symptoms, diagnosablepolymorphism exhibited more depressive symptoms, diagnosable depression,depression, and and suicidalitysuicidality

in relation to stressful life events than individualsin relation to stressful life events than individuals homozygoushomozygous for the for the long allelelong allele..”……”……

35

30

25

20

15

10

5

0

35

30

25

20

15

10

5

00 1 2 3 4+ 0 1 2 3 4+

n = (184) (138) (104) (64) (91) n = (79) (73) (57) (26) (29)

“s” genotype(n = 581)

“l” genotype(n = 264)

Groups of individuals having different numbers of life events

Maj

or d

epre

ssio

nep

isod

es (%

)

INTERAZIONE SIGNIFICATIVA FRA NUMERO DI EVENTI

STRESSANTI E GENOTIPO SS/SL (P = 0,05)

Alterazioni Alterazioni cellularicellulari

GeneticaGenetica

DepressioneDepressione

StressStress

ComorbilitComorbilitààsomaticasomatica

Siti di azione degli antidepressiviSiti di azione degli antidepressiviTriptofanoTriptofano

55--HTHT

55--HTHT55--HTHT

SSRISSRISNRISNRITCATCA

IIMAOMAORIMARIMA MAOMAO

PKCPKCPKAPKA

ATPATP PIP2PIP2

cAMPcAMP DAGDAG

IMAOIMAO

++ ++ CaCa2+2+

55--HTHT22

GG PLCPLC55--HTHT44GsGs

ACAC

IP2IP2IP3IP3

IPIP II

55--HTHT

NASSANASSA

TirosinaTirosina

NANA

NANANANA

SNRISNRITCATCANRINRI

IIMAOMAO MAOMAO

PKCPKCPKAPKA

ATPATP PIP2PIP2

cAMPcAMP DAGDAG

IMAOIMAO

++ ++ CaCa2+2+

αα11

GG PLCPLCßßGsGs

ACAC

IP2IP2IP3IP3

IPIP II

NANA

NANA TCATCA

αα22

NASSANASSA

PPCREBCREBPPCREBCREB

BDNFBDNF PPCREBCREBPPCREBCREB

BDNFBDNF

EvoluzioneEvoluzione delledelle ipotesiipotesi susu fisiopatologiafisiopatologia e e farmacoterapiafarmacoterapia deidei disturbidisturbi delldell’’umoreumore

IpotesiIpotesi monoaminergicamonoaminergica::

La La depressionedepressione èè causatacausata dada unauna carenzacarenzadidi neurotrasmettitorineurotrasmettitori monoaminergicimonoaminergici

IpotesiIpotesi deidei recettorirecettori monoaminergicimonoaminergici::

GliGli antidepressiviantidepressivi agisconoagiscono cronicamentecronicamente modificandomodificando lalasensitizzazionesensitizzazione deidei recettorirecettori per per neurotrasmettitorineurotrasmettitori monoaminergicimonoaminergici

IpotesiIpotesi deidei sistemisistemi didi trasduzionetrasduzione postpost--recettorialirecettoriali::

GliGli antidepressiviantidepressivi agisconoagiscono cronicamentecronicamente inducendoinducendomodificazionimodificazioni adattativeadattative nellenelle cascatecascate didi trasduzionetrasduzionedei dei segnalsegnalii postpost--recettorialirecettoriali e e nellnell’’espressioneespressione genicagenica

IpotesiIpotesi didi neuroplasticitneuroplasticitàà::

GliGli antidepressiviantidepressivi agisconoagiscono cronicamentecronicamente modificandomodificando la la neuroplasticitneuroplasticitàà probabilmprobabilmente alterata da ente alterata da unauna situazionesituazione didistress stress cronicocronico e e da da unauna vulnerabilitvulnerabilitàà geneticagenetica