Farmacologia general resumen

8/16/2019 Farmacologia general resumen

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Farmacología Conceptos GeneralesObjetivo:Conocer términos y conceptos necesarios para el desarrollo del curso

Farmacología generalEs la parte de las ciencias biomédicas que estudia las propiedades de losfármacos y sus acciones sobre el organismo.Existen tres términos que a menudo se utilizan como sinónimo, aunquetienen signicado distinto: fármaco, medicamento y droga.Fármaco Toda sustancia qumica que al interactuar con un organismo !i!o dalugar a una respuesta, sea beneciosa o tóxica.Medicamento

Toda sustancia qumica "til en el diagnostico, tratamiento y pre!enciónde enfermedades o de sntomas o signos patológicos. Es un fármaco "tilcon nes médicos.DrogaEn inglés se usa sinónimo de medicamento, sin embargo, en #$ile sereser!a para el fármaco que produce dependencia y cuyo consumo esilcito.%tra acepción es referida a drogas de abuso.

Placebo&ustancia que tiene el mismo aspecto que el fármaco original o el

fármaco acti!o, pero que se encuentra despro!isto de acciónfarmacológica.'o que se busca con este tipo de sustancias es un efecto de carácterpsicológico, deri!ado del $ec$o que se está recibiendo un medicamento.

Fármaco y medicamento se utilizarán como sinónimo y droga seráreservado para las drogas de abuso

Etapas del conocimiento Farmacológico#onocimiento del fármaco

&e identica y separa el principio acti!o. (espués se estudia suestructura qumica.)nteracción del fármaco con el organismo&e estudia la farmacocinética y farmacodinamia del principio acti!o.

FarmacocinéticaEstudia lo que $ace el organismo al fármaco después de suadministración.'*(+E


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#omprende los siguientes procesos:'iberación*bsorción -o existe en administración intra!enosa/(istribución+etabolismo

Excreción

'os distintos procesos farmacocinéticos, 0unto con la dosis administrada,determinan la concentración que el fármaco !a a alcanzar en el sitio deacción u órgano efector, y por lo tanto determinan la intensidad delefecto.

FarmacodinamiaEstudia lo que los fármacos $acen sobre el organismoEstudia las acciones y efectos sobre los distintos órganos y sistemas&e ocupa del mecanismo de acción del fármaco: bioqumico o molecular.

Farmacología ClínicaEstudia las acciones y los efectos de los fármacos en el $ombre sano yenfermo.&e ocupa de la in!estigación para el uso racional de los medicamentos.

Administración de Fármacos Tras la administración de un fármaco se espera un efecto, este puedeser benecioso esperado/ o de reacción ad!ersa al medicamento 1*+/-o deseado/. &in embargo, todo fármaco posee en mayor o menorgrado la capacidad de producir 1*+1*+: Todo efecto noci!o, no deseado, ni intentado por quien lo prescribe

y que parece con dosis terapéuticas.

Desarrollo de nuevos fármacos2rimera etapa: Estudio en animal de experimentación*l menos en tres especies diferentes.&egunda etapa: Estudio en el $ombre3na !ez que se $a demostrado que el fármaco in!estigado es ecaz yespecialmente que tiene un grado de seguridad escasas 1*+/, pasa a laetapa de estudio en el $ombre.

#uando se $abla de fármaco inno!ador se reere a un principio acti!o

nue!o, en cambio un genérico es la copia de este fármaco inno!ador. En#$ile los genéricos, n o todos, tienen estudios de bioequi!alencia,también poseen nombres genéricos o de fantasa.'os fármacos bioequi!alentes requieren la misma biodisponibilidad queel inno!ador y $an demostrado, en #$ile, su funcióncomportamientosimilar al original.


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Absorción de fármacosObjetivos!"plicar #ue es la absorción y rotularla como un proceso

$armacocinéticoClasi%car los mecanismo de transporte transmembrana &e'alar los$actores #ue los limiten o $avorecenPredecir el grado de ionización de un $ármaco seg(n su p)a y el p* delmedio&eleccionar en casos cl+nicos sencillos, medidas #ue eviten problemasrelacionados con la absorción de $ármacos

Farmacocinética#ualitati!a#uantitati!a#urso temporal de los fármacos, y de sus metabolitos, en los lquidos

!iológicos, te0idos y excretas.*bsorción:(esplazamiento de un fármaco desde el sitio de su administración $astael compartimiento central.2or esta denición la administración endo!enosa no presenta absorciónya que su sitio de administración es el compartimiento central.'a absorción ocurre como un paso a tra!és de membranas biológicas.+ecanismos(ifusión simple(ifusión facilitada Transporte acti!o

4iltraciónEndocitosis)onóforos'iposomas.*bsorción por difusión simple 'ey de 4ic5/

Ds

dt =

( ADβ (C e−C i ))∗1∆ x

'os compuestos liposolubles, de ba0o peso molecular y no ionizadostienen una mayor facilidad para ser absorbidos que los compuestos$idrosolubles, de gran peso molecular y ionizados.

4armacocinética cuantita!a%rden de los procesos farmacocinétics


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%rden 6: #antidad de fármaco absorbido,transferido o eliminado es proporcional a lacantidad presente en cada inter!alos de tiempo.%rden 7: &e absorbe, transere o elimina unacantidad constante de fármaco por inter!alo de

tiempo%rden mixto: #oexisten los dos procesos

4armacocinetica cuantitati!a 2arámetros deabsorción/8a #onstante de absorción

9iodisponibilidad

4actores que determinan la absorción(el fármaco

(el organismo siológicos y patológicos/)atrogénicos

#aractersticas del fármaco#aracteristicas sicoqumicas del principio acti!o

• #oncentración

• 'iposulubilidad

• rado de ionización#aractersticas farmacéuticas del producto

• 4orma farmacéutica

• rado de compresión de tabletas

• ExcipientesElectrolitos débiles e importancia del p; y el p8 Ecuación de;enderson;asselbac$/+ás del de los fármacos son ácidos o bases débiles.? bases6=> ácidosp8a@!alor de p; al que un electrolito débil está =7> de forma ionizada8a@#onstante de ionización

p K a=−log10 K a

pH = p K a+log10Base

ácidoácidos débiles: pH − p K a=log10

F ionizado

F no ionizado

bases débiles: pH − p K a=log10 F no ionizado

F ionizado

2redominio acido 9ase


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p;Ap8 a -o ionizado )onizadop;Ap8 b )onizado -o )onizado

Caracteristicas del organismo#ondiciones especiales siológicas y patológicas/

#aracteristicas del sitio de absorción4actores 4isiológicosEdad, sexo, gestación, acti!idad y posición del cuerpo.4actores siológicos que afectan la !elocidad de absorción por !a oralBelocidad de !aciamiento gástrico+otilidad intestinal*umentan !elocidad de!aciamiento gástrico

(isminuyen !elocidad de!aciamiento gástrico

'quidos &ólidos, grasas y ácidos(istensión gástrica estación y recién nacidos

4actores patológicos que afectan la !elocidad de absorción por !a oral*lteraciones $emodinámicas &$oc5, insuciencia cardiaca/*lteraciones nutricionales*lteraciones anatómicas cirugas, atresias/Bómito y diarrea.#aractersticas del sitio de absorción*rea o supercierosor4lu0o sanguneop; del mediomecanismos de transporte

'a supercie de absorción mayor se encuentra en el intestino delgado,con C77 mC, le siguen el pulmón con


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(isminuye:• 1ifampicina

• &ales de 4e

• Tetraciclinas*umenta:

• Tramadol• 'itio

• -itrofurantoina-o se afecta

• *moxicilina

• 2rednisona)nteraciones farmacológicas )442ueden:4ormar precipitados que disminuyen la absorción+odicar el p; del medio alterando la disciación

+odicar el Fu0o sanguneo*lterar motilidad intestinal

El mecanismo de absorción es la difusión simpleEl p8a del fármaco y el p; del medio son uno de los factores másimportantes: pequeGos cambios de p; pro!ocan enormes diferencias enla ionización.'a mayor parte de los fármacos administrados por !a oral se absorbenene el yeyuno proximal3na completa anamnesis farmacológica es fundamental para disminuirlos riesgos de los tratamientos.

*trapamiento )onico&e denomina al estado estacionario en el cual las concentraciones de lasdrogas no ionizadas son iguales a ambos lados de la membranasemipermeable, y a demás la droga alcanzará mayor concentración totalen el compartimiento en que $aya mayor fracción ionizada.

9iodisponibilidad2rocesos farmacéuticos y la !ia oral*ntes de la absroción debe ocurrir la liberación, quedando como '*(+E;ay inFuencia de la forma farmacéutica en la liberación(isolución

TamaGo de las partculas&olubilidad acuosa temperatura H p;/Belocidad de dilución agitación, !iscocidad/ Transporte transmembrana: TamaGo y forma molecularrado de ionización&olubilidad relati!a en lpidos


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'os compuesto ionizados son más soluble pero menos permeables Ba %ral2roducto farmacéutico 2rincipio acti!o I excipientes/4armaco no disuelto2rincipio acti!o disuelto en el estómago

4ármaco degradado por p; gástrico2rincipio disuelto en Fuidos intestinales4armaco eliminado unido a otros contenidos intestinales. 4ármacometabolizado por enzimas de la mucosa o bacterias. 4ármaco eliminadopor sistemas de eFu0o2rincipio disuelto y absorbido2rincipio acti!o en el $gadoEfecto de primer paso $epático2rincipio acti!o en circulación central4ármaco unido a protenas 4 unido a otros te0idos2rincipio acti!o en el sitio de acción

'a concentración del fármaco en el sitio de acción y la magnitud delefecto farmacológico es dependiente de la concentración sanguneani!eles plasmáticos/ y no de la dosis administradaEliminación presistémica2arte del fármaco administrado es eliminado antes de llegar a lacirculación sistémica, el primer paso $epático es el más importente perono el "nico.'a concetración de las enzimas $epáticas y epiteliales/ y de lasprotenas transportadoras y bombas de eFu0o es modicada por:enética)nductores

)n$ibidoresExplican casos de !ariabilidad de la respuesta terapéutica9iodisponibilidad(Enicion c$ilena, cantidad de un principio acti!o pro!eniente de unaforma farmacéutica, que llega a la circulación sistémica y la !elocidadcon que esto ocurre.(enición usa, !elocidad y medida en que se absorbe el ingredienteacti!o o la fracción acti!a de un fármaco y se $ace disponible en el sitiode acción o grado y !elocidad en que una dosis de fármaco llega a susitio de acción, o a un liquido biológico desde el cual tiene acceso adic$o sitio

9iodisponibilidad*9# #oncentracion

máxima Tiempo máximo

#antidad Belocidad

#álculo del área ba0o la cur!a


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ABC =∫t =0

t =∞

d ( C p )∗dt unidades mgJ'K$, ó mgK$K'L6

Técnica del trapezoide ABC =C

0+C

1

2 (t 1−t 0 )+

C n+C

n+1

2 (t n+1−t n )+…

4actore que afectan la biodisponibilidad

4armaceuticosExcipientes calidad, tipo y cantidad/4orma y geometra de la forma farmacéuticarado de compactación#ondiciones y duración del almacenamiento9iológicos4isiológicosEdad&exoestación*cti!idad y posición del cuerpo*yuno o presencia de alimentos2atológicos*lteraciones $emodinámicas s$oc5, insuciencia cardia/*lteraciones nutricionalesBomito y diarrea#irugas y otrosExternos Temperatira&tress*lco$ol, tabaco(rogas1itmo circadiano

2rincipales factores que afectan la biodisponibilidad2ropiedades farmacéuticasEliminaciGon presistémica)nteracciones

9iodisponibilidad *bsoluta del fármaco#uociente del *9# de un fármaco administrado por!a extra!ascular con el *9# de la administraciónintra !ascularBiodisponibilidad relativa (Br)

Compara el ABC de una forma farmacéutica “de prueba” con el ABC de una forma

farmacéutica standart.

Diferentes estudios de biodisponibilidad relativa

Comparan dos f ármacos con el mismo principio activo en igual dosis

Bioequivalencia

Forma farmaceutica


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Ví as de administración

Criterio estadí stico de bioequivalencia BE

Cmax, Tmax, ABC ANOVA Media y dispersión entre +- 20%

IC 90% del cociente entre las medias debe estar entre 80 y 120% o 80 y 125% en escala

logarí tmica

Estudios de bioequivalenciaEstudios farmacocinéticos en sangre

Estudios f ármacocinéticos sin cambio en orina

Estúdios clí nicos

Estudios in vitro

MINSAL resolución externa nº 726/05

Principios activos de productos farmacéuticos:

De alto riesgo sanitario que deberán demostrar su equivalencia terapéutica por medio de

estudios comparativos de biodisponibilidad (in vivo)

Los que por el sistema de clasificación biofarmaceutico, permitan optar a la bioexención

(estudios in vitro)

Bioexención

Cles I del sistema de clasificación biofarmaceutica

Excipientes sin efecto sobre la velocidad o extensión de la absorción

Fármacos con muy amplio margen terapéutico

Principio activo estables en el tracto gastro intestinal

Sistema de clasificación biofarmaceutica (biopharmaceutical classification systemBCS)

Clase I

Altea solubilidad

Alta permeabilidad

Clase II

Baja solubilidad

Alta permeabilidad

Clase III

Alta solubilidadBaja permeabilidad

Clase IV

Baja solubilidadBaja permeabilidad

4(*2roducto inno!adors

6. MumicaC. +anufacturaD. #ontrolesN. Etiquetado=. 2ruebas?. Estudios preclnicos y clnicos


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4ármaco genérico seg"n oms+edicamento que $a demostrado su equi!alencia terpeutica a tra!és deestudios cientco H técnicos apropiados'os estudios de bioequi!alencia:(enen la calidad de un producto

2ermiten la intercambiabilidadEl precio del producto cae dramáticamenteEn c$ile-ombre genérico: denominación aceptada por la %+&, ba0o losdistinti!os y siglas Odenominaciones comunes internacionalesP (.#.) ointernational non propietary names )--2roductos de marca&imilares+arca propiaenéricos

2olitica nacional de medicamentos abril de C77N/ planteó garantas decalidad en términos de ecacia, seguridad y equi!alencia terapéutica-ue!a ley de fármacos: publicada en el diario ocial el 6N de febrero deC76N'os plazos de implementación se $an postergado en !ariasoportunidades y los a!ances son parciales)nforme de scala nacional económica'os medicamentos que en c$ile normalmente se denominan genéricos,no corresponden a sus $omónimos en la literatura o en el derec$ocomparadoQ los medicamentos genéricos en europa y eeuu sonequi!alentes terapéuticos de un medicamento de referencia orignial,

mientras que en c$ile los medicamentos genéricos son solo equi!alentesfarmacéuticos.(os formas farmacéuticas son bioequi!alentes si tienen igual:2rincipio acti!o(osis o concentración4orma farmacéuticaBa de administración.;asta aqu son equi!alentes farmacéuticos/ R $an demostrado que no existe una diferencia estadsticamentesignicati!a en su biodisponibilidad con estudios apropiados;ay términos relacionados con diferentes interpretaciones seg"n la

legislación local, el mane0o inadecuado de ellos pro!oca muc$aconfusión:Equi!alente farmacéutico*lternati!a farmacéutica+edicamento genéricoEqui!alente terapéutico2roductos farmacéuticos en c$ile(e marca, inno!ador o de referencia


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4abricado por compaGas farmacéuticas de in!estigaciónEstudios farmacéuticos, farmacocinéticos, farmacodinamicos y ensayosclnico9E con marcaEstudios de bioequi!alencia y nombre de fantasa

9E genéricoEstudios de 9E y nombre (#)Ogenérico no 9EKnombre (#) sin estudios de 9E(e marca no 9EK-ombre de fantasia sin estudio de 9EKdeben presentar estudios o retirarse del mercado plazos elásticos/'istado de fármacos'istado por usoJtratamiento'istado cronológico de salida'istado de productos de referencia

9uenas practicas de manufactura 92+/-ormas técnicas mnimas establecidas para todos los procedimientosdestinados a garantizar la calidad uniforme y satisfactoria de losproductos farmaceutios'os estudio de 9E no tienen !alidez sin cumplimiento de 92+'a biodisponibilidad es altamente dependiente de la !ia deadministración y la forma farmacéutica9iodisponibiidad del fármaco4undamental en las formas farmacéuticas sólidas de administración oral


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(istribución de fármacos%b0eti!os:Explicar el proceso farmacocinetico de distribuciónBalorar la importancia del Fu0o sanguneo, el p;, la 322 y la anidad enla distribución de fármacos

(escribir las caractersticas del paso de fármacos a tra!és de barrerasespeciales#alcular el !olumen de distribución, interpretar este concepto yenumerar los factores que lo modican*plicar el concepto de 322 para e!itar riesgo de efectos ad!ersos

(istribución2roceso por el que un fármaco difunde o es transportado desde elespacio intra!ascular $asta los te0idos y células corporales(etermina la concentración de fármaco en los diferentes te0idos.#omo circulan los fármacos en la sangre

(isueltos en el plasma3nidos a protenas plasmáticas 322/3nidos a elementos guradosimagen del ppt aqu/3nion a proteinas plasmaticas 322&e expresa en >2roceso:1e!ersible&aturable(ependiente de la anidad2roteinas plasmaticas que se unen a farmacos

*lbumina !arios sitios de union y subdominios/

ácidos debiles bases debiles%tras: alfa1-glucoproteina ácida, lipoproteinas, alfa y beta globulinasCneutras bases debiles4actores que determinan la distribucion(el farmaco'os que afectan el transporte transmembrana*nidad a 22 >upp*nidad por 2Tisulares(el organismo4lu0o sanguineo

#aracteristicas del endotelio concepto de barreras/)atrogénicos4lu0o sanguneo regional:compartimientos#ompartimiento: rupo de te0idos con Fu0o sanguineo y anidad por elfármaco similares#ompartimiento centralcompartimiento perifericosupercialcompartimiento periferico profundo4lu0o sanguineo y farmaco


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*lta densidad de capilares en te0idos muy irrigados#orazon, riGon, $igado, glandulas(ensidad media de capilares en te0idos menos irrigados+usculo esqueletico9a0a densidad de capilares en te0idos poco irrigados

;ueso Te0ido adiposo+odelo unicompartimental*bsorcióndistribución uniformeeliminacion

+odelo bicorpatimental*bsorción#ompartimientocentraldistribuciónJredistribucióncompartimiento periférico

eliminación

Modelo tricompartimental

Concepto fundamentalParámetro de distribución

¿Cómo medimos la distribución de un f ármaco?

Volumen de distribución aparente VD

Es un valor teoricoque relaciona la cantidad de f ármaco en el organismo (dosis) con la

concentración alcanzada en la sangre (…

VD= Dosis

C p ; C p : Concentración plasmática inicial obtenida por extrapolación


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El resultado nos indica el modelo de distribución ya que

Una persona tiene 40L de volumen de liquido.

25L LIC

15L LEC

2 L GR

3 L Plasma11L intersticial

5L intravascular

Posibilidades de distribución de un f ármaco

Plasma 3L

Plasma más intersticio 14L

+ intracelular 40L

acumulación en tejido 400L

Da una idea de que volúmenes del organismo están siendo ocupados por el f ármaco

Sirve para calcular dosis de carga

…Concepto de barrera

Barrera hematoencef álica

Fí sica

Metabólica

Alteracion BHE

Isquemia anoxia hipercapnia

Inflamación mení ngea, infecciones, tumores, enfermedades inmunológicas

Recién nacidos

Sin BHE: área postrema del bulbo y base del hipotálamo

Barrera placentariaLos capilares son semjantes a los de la circulación general

La afinidad de proteí nas y el pH fetales son menores que en la madre

Hay barrera metabólica

Otras Barreras

B. hematosinovial

B. hemato testicular

Transportadores de BHE

De entrada y bidireccionales

OCT cationes organicos: neurotransmisores y neurotoxinas

OAT aniones organicos bidireccional

Transportador de aa neutros baclofeno, gabapentinaGLUT1 de glucosa y glucopeptidos

Transportador de glucosidos análogos glucosidicos: antitumorales, adenosina

De salida

PGP glicoproteí na P (antiretrovirales, antitumorales)

MRP proteí na de multiresistencia a f ármacos

Iatrogenicos

Farmacos con alta UPP


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Estrecho margen terapéutico

Con el mismo sitio de unión

Ejemplos:

Warfarina: fijación 99% libre 1% desplazamiento de 1% fijación 98% libre 2% efecto

100% mayor

Carbamazepina fijación 75%, libre 25% desplazamiento 1%

fijación 74%, libre 26%,efecto 4% mayor, casi idéntico

Riesgo de interacciones por desplazamiento UPP

Hipoglicemiantes, anticoagulantes, anticonvulsivos, barbitúricos + salicilatos, AINES,

sulfas, benzodiacepinas = aumenta el efecto

Alta proporción de UPP

Margen terapéutico estrecho

Como evitar el riesgo de interacciones

Anamnesis farmacológica

Acceso a consulta farmacológica imparcial y actualizada

La distribución está determinada por los factores generales que afectan el transporte

transmembrana sumados a la afinidad por proteí nas plasmáticas y tisulares y la presencia de

barreras especiales

El parámetro farmacocinetico a estudiar y aplicar es el volumen de distribución

Es importante conocer las circunsancias e que un desplazamiento de UPP puede originar

efectos adversos.


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iotransformación de fármacosObjetivosComprender los conceptos de biotrans$romación y eliminación de un

$ármacoDetallar las caracter+sticas principales de las reacciones $ase - y $ase --Comprender los conceptos de in.ibición e inducción enzimática, as+como sus consecuencias cl+nicas

Eliminación de un fármaco

Es el proceso mediante el cual naliza la acción de un medicamento enel organismo. &e compone de los procesos de 9iotransformación yexcreción.'os factores a considerar en la eliminación son:

• Tomas diarias 4luctuación de concentraciones

plasmáticas• +antención *0uste de dosis

• Efecto (iferencia de tiempos de duración

• 1espuesta Bariabilidad indi!idual

iotransformación de un fármaco#orresponde a las reacciones qumicas que ocurren en el organismo,mediante las cuales un compuesto se transforma en otro. Estosmecanismo, incluyendo las enzimas, utilizados en xenobióticos son losmismos que el organismo usa para metabolizar sustancias endógenas.

El producto de la 9iotransformación es un producto más polar, lo quesignca que es más $idrosoluble.El $gado es el órgano responsable en gran medida de estos procesos,sin embargo, estas reacciones también ocurren en el plasma, mucosaintestinal y otros órganos.

Fases de iotransformación4ase )&on reacciones de funcionalización las cuales alteran, liberan o creannue!os grupos funcionales, aumentando la polaridad, lo cual facilita sueliminación.

Estas reacciones son:• %xidación

• 1educción

• ;idrólisisEl fármaco se somete solo a una de estas reacciones.4ase ))#orresponde al acople de sustratos endógenos para aumentar eltamaGo, polaridad e $idrosolubilidad.


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)nacti!ación*cti!ación,profarmac

o/#on!ersión Toxicidad

Estas reacciones son:• lucoronidación S7> de las moléculas/

• *cetilación

• #on0ugación con glutatión

• #on0ugación con sulfato

• +etilación• #on0ugación con aminoácidos

Existen fármacos no polares que necesitan solo pasar por fase ) parapoder e0ercer su acción, sin embargo, existen otros medicamentos quenecesitan de la fase )) para actuar en el organismo o para serexcretados.'os profármacos son medicamentos inacti!os que necesitan un procesoenzimático para acti!arlos.En general los fármacos que ingresan al cuerpo son de naturalezalipdica yJo apolares, la fase ) los transforma, total o parcialmente, enmetabolitos intermedios.'os efectos de la 9iotransformación en la acti!idad biológica de losfármacos son los siguientes

'os fármacos pueden pasar de metabolitos acti!os a metabolitostóxicos por lo que estos "ltimos deben ser eliminados del organismo.

!eacciones de Fase "'a oxidación es la reacción más importante ya que ocurre enaproximadamente el 7> de los fármacos. 2uede ser microsomal, en el1E' mediado por la enzima #R2N=7, o puede ser extramicrosomal,mediado por enzimas solubles en el citoplasma.'as enzimas #R2N=7 son una familia de oxidantes conformadas pordistintas subfamilias, no son especcas y se encuentran en el $gado.&on inducibles, esto quiere decir que están su0etas a que sustanciasestimulen la sntesis de más enzimas como ocurre con la $ierba de &an Uuan o el alco$ol, también su funcionalidad puede ser in$ibida por

sustancias como los cannabinoides.#ada serotipo de las #R2 se llaman isozimas

#R2Enzima D4amilia *&ubfamilia NJ=4orma indi!idualEl que una enzima metabolice más de un fármaco corresponde a lainteracción


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'a $idrólisis ocurre en un gran n"mero de fármacos, no requiere enzimasmicrosomales $epática y si no $idrolasas, encontradas principalmenteen plasma y te0idos.E0emplos son las esterasas, amidasas y peptidasas'as reducciones son muc$o menos frecuentes que la oxidación, pero se

lle!an a cabo mayoritetiamente en la fracción microsómica $epática.*lgunas reducciones son la nitrorreducción, azorreducción y la reducciónde alde$do a alco$ol.

!eacciones de Fase ""%curren cuando las reacciones de la fase ) no son sucientes parainacti!ar yJo eliminar los fármacos, por lo que act"an sobre losmetabolitos de la fase ) produciendo aumento de tamaGo de la molécula,modicación de carga eléctrica a la molecula cede/ y preparando parala excreción.'a 4ase ) y )) pueden ocurrir sucesi!amente o puede $aber un periodo de

pausa entre ellas.

Factores #ue afectan la iotransformación• Tipos de metabolismo

• (ieta y entorno

• )n$ibición enzimática

• )nducción enzimática#uando el metabolismo es lento la concentración del fármaco semantiene alta por más tiempo, al contrario, en el metabolismo rápido laconcentración ba0a rápidamente producto de la !eloz eliminación del

fármaco.+ientras más 0o!en el paciente, su metabolismo es más rápido.'a dieta y el consumo de ciertas sustancias pueden ser responsables dela in$ibición yJo inducción de enzimas.'a in$ibición enzimática ocurre a tra!és de dos mecanismos, el primeroes mediante in$ibición competiti!a, o de forma no competiti!a al unirseen otro sitio produciendo un cambio estructural. Estos cambios sonre!ersibles.En las in$ibiciones irre!ersible se encuentra el mecanismo de sustratosuicida el cual utiliza el mismo sitio acti!o e!itando la unión del sustrato,o se une co!alentemente a otro sitio inacti!ante marcando la enzima

para su degradación.

!esumen'a in$ibición enzimática aumenta la !ida media del fármaco acti!o, encambio disminuye la acti!idad de los fármacos inacti!os. 2uedeaumentar el riesgo de toxicidad.


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'a inducción enzimática disminuye la !ida media del fármaco acti!o,aumenta la acti!idad del fármaco inacti!o. También puede aumentar latoxicidad.


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Excreción de 4ármacos#aracteristicas de la excreción renal y de los factores que la modican%b0eti!os de la clase#onocer el concepto de excresion de fármacos#onocer las principales !as de excreción de fármacos, asi como su

importancia#omprender los mecanismo de transporte in!olucrados en la excreción,asi como los factores que lo afectan.*prender y aplicar el papel del p; en la excreción de fármacos*prender y aplicar el concepto de #learance 1enalEliminacion de un fármacoEs el proceso mediante el cual naliza su acción en el organismo9iotransformacionIexcreción@eliminaciónExceción de un fármacoEs la salida irre!ersible de un fármaco y sus metabolitos/ desde elsistema circulatori, al exterior del organismo.

Bias de escresión de un fármaco1enal$epatobiliarpulmonar%tros:mamaria, lagrimal, sali!al,sudorpara.másmenos numero de fármacos excretos cuantitati!o/#ualitati!amente V#uál es la !ia mas importante de la excresion defármacos Todas las !as son importantes+amaria*nalgésicosalco$olnarcoticos&ali!al*ntibioticos

2ulmonar'iquidos !olátilesgases anestésicos'agrimal)rritantes $alogenadosExcresion renal2rocesos in!olucrados en la excresion renal4iltración glomerular&e produce en capilares del glomérulo*bundante n"meros de fenestraciones2asan todas las moléculas, excepto las de gran tamaGo y acopladas aprotenas plasmáticas

(epende de la integridad de la membrana y presión de ltracion4actores que afectan la ltración glomerular-i!el renal4lu0o renal2resión de ltración-umero yJo tamaGo de fenestraciones-i!el molecular&eg"n molecula ltrada


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&ectores distales, fa!orecidos por gradiente de concentración y p;*bundantes stemas de transporte1ecirculacion entero $epática4armacos eliminados al intestino en forma acti!a o inalterados*bsorción pasi!a en intestino

*cción de Fora intestinal1etrasa disminución de concentración del fármaco*umenta la duración del efectoExcrecion pulmonar%curre principalmente por difusión pasi!a-o existen transportadores especcos para esta !ia*lgunos gases y liquidos !olátiles etanol, oxido ntrico/%tras !as de excreción&ali!al,sudoración y lagrimal%curren principalmente por difusión pasi!a+oléculas pequeGas y neutras

Bas generalmente dependientes de p;2odrian reFe0ar concentraciones plasmáticas#afeinaWsali!alX@WplasmáticaX(rogasWpeloX@WplasmáticaXExcreción por la lec$e&imilar a excreción sali!al y sudoral(ifusión pasi!a y acti!a transportadores/'a anidad de fármacos por esta !ia será fa!orecido por*lta liposolubilidad9a0o grado de ionización9a0a unión a protenas plasmáticas

'a lec$e posee un p; ligeramente ácido considerar atrapamientoionico/*cido acetil saliclico, etanol, barbit"ricos, morna, cafena, cigarrillo.*spectos matemáticos de la excreción renal#inetica de eliminación#learance renal aclaramiento renal, depuración renal/Bolumen de Fuido que es puricado de un fármaco por unidad de tiempo&e expresa en !olumenJtiempo(ifcil de calcular para cada !ia-o representa la cantidad de fármaco que se esta eliminando#alculo de clearence o depuración

#ltotal@#lrenalI#l$epaticoI#lpulmonarI#lotros#l@BdK8e#learance de creatinina#lcrmlJmin/@W#rXorinaKBorinaJW#rXplasmaKtmin/#learance creatinina estimado coc5croftault/#lcrmlJmin/@6N7edad/Kpesoen mu0eres o$%&'()Cr*plasma


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#antidad de fármaco eliminado:constanteraco aritmético: linealraco logartmico: no lineal&aturable, orden 6 en subsaturacion

%rden 6:#antidad de fármaco eliminado:!ariableraco aritmético: exponencialraco logartmico: lineal+ayor a concentraicon de fármaco más ele!adaBida media de eliminación t6JC Tiempo en que tarda una determinada concentración plasmática enreducirse a la mitadEs proporcional a BdEs in!ersamente porporcional al clearance

8e@#lJBd T6JC@7,?D x BdJ#l

2arametros farmacocinéticos rele!antes para la excreción)magen4actores que modican la eliminación#aracteristicas indi!iduales4actores ambientales4actores patológicos)nteracciones(osis altas toxicidad


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(osis ba0as sub terapéutico


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#ur!as de ni!el sanguneo%b0eti!os)denticar las fases de la cur!a de concentración del fármaco !ersustiempo y los procesos que la modican*plicar los siguientes concepto: ni!el toxico, ni!el "til, latencia, rango

terapéutico, concentración en estado de equilibrio y !ida media deeliminaciónExplicar las indicaciones de control de ni!eles plasmáticos demedicamentos y su utilidad clnica

#ur!a W4XJtiempo: (osis "nica;acer gráco(osis "nica intra!ascular en bolo-o $ay absorción'a biodisponibilidad absoluta del fármaco es 6 677>'a cantidad absorbida (K4/ es igual a la administrada (/

#max coincide con la concentración teorica en el tiempo cero #7(osis "nica extra!ascularExiste absorción'a biodisponibilidad absoluta del fármaco generalmente es A6'a cur!a W4Xplasmática depeden de los proceso de absorción yeliminación#max depende directamente de la dosis y del fármaco e in!ersamentedel B( y está condicionado por 8a y 8e#ur!as W4XJtiempo seg"n !ia de administración

#ur!as W4XJT aritméticas y semilogaritmicas

)gualdosis, absorción completa, distintas !as


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4ase ascendente2arametros biodisponibilidad y constante de absorcion4ase descendente2arámetros !ida media de eliminación y constante de eliminaciónBida media plasmática o semi!ida de eliminación

Tiempo necesario para que una concentración saguinea de un fármaco,medida en cualquier parte de la fase de eliminación de la cur!a deconcentración plasmática !ersus tiempo, disminuya a la mitad.#inetica de orden 6raco aritmético'a !elocidad de eliminación es proporcional a la W4XplEl descenso de las concentraciones plasmáticas es exponencial-o $ay saturación de mecanismo solo 4 o concentraciones soninferiores al ni!el de saturación/

graco semilogaritmicoBalor constante e independiente de la dosis administrada y de laconcentración inicial considerada


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#onstante de eliminación

Es la proporción de farmco eliminado por unidad de tiempo tL6/Expresa la probabilidad que tiene una molecula de fármaco de sereliminada en una unidad de tiempo#alculo de la !ida media plasmática a tra!és de 8e T6JC@7,?DJ8e t6JC@7,[email protected]/#inetica de orden 7'a !elocidad de eliminación es constante&istema de eliminación saturables


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Como es la vida media en cinetica de orden 0

Cinetica mixta

Curvas de eliminación


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Relacion de vida media con clearance y volumen de distribución

Ke=Cl/VD t1/2=0,693/Ke t1/2=0,693xVD/cl

1elacion dosisJconcentraciónJefecto1eFe0o de lo que ocurre en la biofase

2egar imagen

(osis repetidas o multiples(osis "nicas repetidas(osis sucesi!as )B#ee: concentración en estado de equilibrio o estacionario&e alcanza cuando se igualan las !elocidades de entrada y salida delfármacoVen cuanto tiempo se alcanza #eeEn un tiempo innito se alcanza 677> de #ee la eliminación esexponencial/

-o depende de la dosis ni del inter!alo(epende de la !elocidad de eliminación reFe0ada por la !ida media#eeBelocidad de entrada% !elocidad de administración 1, está dada por la dosis ( y el inter!alo T1@(JT Es mane0ableBelocidad de salida'a !elocidad de eliminación se mide a tra!és de la !ida media o t6JC


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El monitoreo de f ármacos se hace a través de monitoreo de nivles plasmáticos del f ármaco

Indicaciones de la monitorización de niveles plasmáticos

Para individualizar la dosis

Al incio del tratamiento, al cambiar dosis, si hay falta de respuesta esperada

Cuando hay factores fisiopatológicos que provocan gran variabilidad farmacocinética

Sospecha de toxicidadRazones medico legales

Caracteristicas de los f ármacos que por moticos clí nicos son candidatos a MNP

Amplia varaibilidad interindividual: factores genéticos fisiopatológicos, interacciones…

Rango terapéutico estrecho

Cinetica no lineal

Dificultad para reconocer los efectos beneficiosos o toxicos

¿Qué se mide, F libre o f ármaco total?

Lo habitual es medir el f ármaco total

La medición del f ármaco libre esta disponible en algunos centros para algunos f ármacos

La muestr ¿Es de sangre total, plasma o suero?

Depende del f ármacoLo mas frecuente de plasma

Seguir las instrucciones del laboratorio

¿En que momento medir?

Despues de 4 a 5 t1/2

Si intervalos mayor que t1/2

Antes de la dosis, lo mas frecuente

Intervalo menor que t1/2 y gran fluctuación

Pre y post dosis

Farmacos que se controlan con MNP (listado no exhaustivo)

Antibioticos: Aminoglucosidos, vancomicinaPsicofarmacos: litio antidepresivos tricí clicos

Anticonvulsivantes: fenobarbital, acido valproico, carbamazepina, fenitoina

Cardioactivos: digoxina, lidocaí na, flecainida y amiodarona

Inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, micofenolato y sirolimus

Otros: teofilina, metrotrexato, acido acetil salicí lico, paracetamol


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Sistema de dosificación de f ármacos

Objetivos

Conocer los parámetros necesarios para una adecuada administración de f ármacos

Conocer los diversos sistemas de dosificación de f ármacos

Dosis única, multiple, de carga; administración intravenosa, dosis de mantención.

Administración de f ármaco

Dosis subterapeutica o Sobredosis

Dosis única o multiples


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2arametros cinéticos para dosicarBolumen de distribución y aclaramiento semi !ida de eliminación )nter!alo*claramiento y absorción biodisponibilidad (osis2auta de administración

&e debe establecer:(osis4recuencia de administración(uración del tratamiento%b0eti!o#onseguir una optima concentración del fármaco en el sitio de acciónBida media plasmática2arametro de la !elocidad de eliminación2ermite establecer el inter!alo de dosicación2ermite saber el tiempo necesario para llegar a la #ee1elacion de !ida media con clearance y !olumen de distribución

T6JC@7,?DKB(J#l)n$ibicion enzimática(osicación#uanto fármaco dosis4recuencia inter!alo#uanto tiempo tratamiento1egimenes de dosicación(osis "nica


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(osis repetidas o multiples(osis "nica

Dosis repetidas o multiples

La dosis siguiente se administra cuando aun queda f ármaco de la dosis previa (lo mas

frecuente)

Dosis multiple y cee

Se caracteriza por una concentración máxima (cima) y una concentración mí nima (valle)

Amplitud de la fluctuación = diferencia entre cima y valle

Dosis múltiples

Los factores que regulan la amplitud de la fluctuación son

Magnitud de la dosis

Intervalo de administración

Vida media del f ármacoFactor de fluctuación =f’ f’=cmax-cmin/cmax

Estrategia para disminuir fluctuación


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Disminuir el intervalo manteniendo sin variar el cuociente D/T

Ej 220 c 24 100 c 12 500 c6

Administracion IV

En bolo

Infusión intermitente

Infusión continuaInfusion intravenosa continua

Permite Cee sin fluctuaciones

Método ideal para f ármacos de estrecho margen terapéutico

La Cee obtenida depende de

La velocidad de infusión y la concentración del f ármaco

A mayor cantidad de f ármaco infundido por unidad de tiempo mayor cee

Pauta de administración

Dosis de carga

Cuando se quiere alcanzar rápidamente una determinada cee

Dosis de carga = VD*Cee

Dosis de carga = Vd*Cee cima

Dosis de mantención: Cantidad de f ármaco necesario para antener el efecto terapéutico

Puede ser oral IV continuo IV bolo, oral es la mas utilizada

Parámetros esenciales para el calculo de dosis

T=intervalo de administraciónRelación dosis/T=(Cee*Cl)/f

Biodisponibilidad oral

Objetivo

Obtener dosis que mantenga la concentración media en equilibrio en niveles útiles


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Farmaco dinamia

Objetivos

Describir los principales mecanismos de acicon de los f ármacos

Señalar los efectos que desencadena la interaccion entre el f ármaco y el receptor (f-R)

Conocer los principales tipos de receptores

Manejar conceptos de selectibilidad, afinidad, potencia y eficaciaEntender y aplicar los conceptos de agonismo, antagonismo, antagonismo y sinergismo

Farmaco dinamia

Estudio de los efectos bioquí micos y fisiológicos que producen los f ármacos en el

organismo, asi como el de sus mecanismos de acción

Mecanismos de acción

Selectividad del f ármaco

Potencia del f ármaco

Afinidad del f ármaco

Eficacia del f ármaco

Interaccion f ármaco receptor

Agonismo, antagonismo y sinergismoTipos de receptores

Receptores:

Macromoléculas encargadas, directa y especí ficamente, de la señalización quí mica entre

células, y dentro de ellas

Canales ionicos

Receptores metabotropicos

Receptores ligados a cinasas

Receptores nucleares

Canales ionicos

Poro acuoso intermembrana por el cual difunden los ionesPor ser intermembrana, el mismo receptor es el efector (flujo ionico)

Estructura compleja, formada por varias sub unidades

Respuesta rápida y a favor del gradiente electroquí mico

Adoptan distintas conformaciones cuya permeabilidad esta regulada por factores muy

diversos permiten flujos elevados de iones(>10^5 iones/s)

Son selectivos (capaces de discriminar que iones pasan a trafes)

Receptores metabotropicos

Cadena polipeptidica, formada por 7 dominios transmembrana

Receptor acoplado a proteí na G

Gran variabilidad de respuesta, dependiendo del receptor, agonista y tipo celular pequeño

numero de mediadores = gran numero de respuestasReceptores ligados a cinasas

Poseen tres dominios

Extracelular(aminoterminal)

Transmembrana(une dominios)

Intracelular(carboxiterminal con actividad catalí tica)

Pueden estar formados por dos subunidades(2extracelular,2transmembrana y 1 intracelular)

Gran numero de ligandos y extenso dominio extracelular


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Actividad intrí nseca (alfa)

Probabilidad de que un receptor ocupado, adopte una conformación activa

Alfa = máximo efecto obtenible con el f ármaco/máximo efecto obtenible en el sistema

=0 antagonista

=1 agonista total

0


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Antagonistas competitivo

Agonista y antagonista compiten por el mismo lugar

Union no covalente al receptor

Disminuye la potencia del agonista

(esplazamiento de cur!a $acia la derec$a (E=7 aumenta/-o $ay !ariación de pendiente, o del máximo Emax no !aria/*tagonismo se supera al aumentar la concentración de agonista*ntagonistas no competiti!os

*gonista y antagonista pueden estar simultáneamente unidos a sitiosdiferente3nión co!alente al receptor3nión de antagonista !aria muy poco la ocupación del agonista(isminuye el efecto del agonista

relación no lineal entre la concentración y la (E=7el máximo punto de la cur!a !aria Emax disminuye/*ntagonismo no se supera al aumentar la concentración del agonista&inergimo *diti!oEl efecto resultante de C o mas fármacos aplicados en forma con0unta,es mayor al que $ubiese alcanzado en forma indi!ual al administrarse enmonoterapia

Tipo de interaccion de fármacos

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Farmacologia general resumen