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FARMACOS ANTIPALUDICOS Es una enfermedad producida por parsitos del gnero Plasmodium, trasmitido por la picadura del mosquito del gnero Anopheles. Es considerada en nuestro pas como endmica. El hombre puede infectarse por cuatro especies del parsito pertenecientes al gnero Plasmodium: P. vivax P. falciparum P. malariae P. ovale

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La infeccin se produce por la picadura del mosquito hembra infectado o por transfusin sangunea de un donante infectado o por inoculacin involuntaria de sangre por compartir jeringas en los drogadictos. P. falciparum transmite la forma ms peligrosa de malaria con los ndices ms altos de complicaciones y mortalidad, productor del 80% de todas las infecciones de malaria y 90% de las muertes por la enfermedad. En nuestro pas las infecciones causadas por P. vivax son menos frecuentes. P. ovale y P. malariae no se encuentran en nuestro medio.

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CICLO BIOLGICO a. Ciclo esporognico (mosquito) Las hembras de Anopheles se infectan al ingerir sangre que posee las formas sexuales y buscan a las clulas femeninas que han madurado a macrogametos. En el interior de esta clula se forman numerosos esporozotos, que se diseminan y se instalan en las glndulas salivales y son inoculados al hombre por la picadura. b. Ciclo esquizognico (hombre) ETAPA PRE-ERITROCITICA Los esporozotos penetran los capilares, alcanzan el hgado e invaden los hepatocitos. Se forma el esquizonte tisular primario. Madura y deforma la clula heptica, se rompe y libera gran cantidad de merozotos. Van a la circulacin para alcanzar los eritrocitos.

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ETAPA ERITROCTICA Merozotos entran en el eritrocito y toman forma anillada, son los trofozotos. Se alimentaran de la globina y dejan como residuo pigmento malrico o hemozona. Madura y se forma el esquizonte, el cual se divide en muchos merozotos nuevamente. stos rompen la clula y salen a buscar nuevos eritrocitos en los cuales penetran y forman nuevos trofozotos, etc. La liberacin de merozotos ocurre cada 48 a 72 horas. Algunos merozotos se diferencian a gametocitos, que son los que infectan al mosquito.

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CUADRO CLNICO Anemia Escalofros Estado de Coma Convulsiones Dolor de cabeza Ictericia Fiebre Dolor muscular Nuseas Heces con sangre Sudoracin Vmitos Tipo de Plasmodium P. falciparum P. vivaxP. ovaleP. malariae Periodo febril (Hr) 48 Terciana) 72 (Malaria Cuartana) FIEBRE RECURRENTE

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CUADRO CLNICO ICTERICIA Es de carcter pre-heptico, ya que se debe al aumento de la hemoglobina srica resultante de la lisis eritrocitaria producida por la infestacin parasitaria por el Plasmodium.

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FRMACOS ANTIPALDICOS GENERALIDADES Ninguno de los frmacos antipaldicos destruyen los esporozoitos, por lo que resulta imposible evitar la infeccin. No son eficaces en contra de la infeccin del parsito en las etapas del ciclo vital en el hgado y en los eritrocitos, los cuales pueden coexistir en el paciente. El tratamiento farmacolgico se basa en: La profilaxis La etapa en la que se afecta al parsito

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CLASIFICACIN DE LOS FRMACOS ANTIPALDICOS EN BASE A LAS CLASES Esporozoito Etapa Primaria (heptica primaria) Etapa Heptica (hipnozoito) Etapa Asexual Etapa Eritroctica (gametocito) Clase I Cloroquina ---+(+) Mefloquina ---+- Quinina, Quinidina ---+(+) Sulfadoxina, Pirimetamina -+/--+- Tetraciclina ---+/-- Clase II Atovacuona -(+)-+- Proguanililo -(+)-+- Clase III Primaquina -++-+

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Agentes de la clase I Cloraquina No es seguro en las etapas primarias hepticas o latentes, ni contra los gametocitos del Plasmodium falciparum. Agentes de la clase II Atovacuona Acta contra las formas eritrocticas asexuales y las etapas hepticas primarias. Agentes de la clase III Primaquina Eficaz contra la etapa primaria y latente en el hgado y contra los gametocitos.

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CLOROQUINA HISTORIA Fue investigado durante la II Guerra Mundial, pero hasta el final de sta fue distribuido. Es una 4-aminoquinolina. Acciones antipaldicas La cloroquina es muy eficaz contra las formas eritrocticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae y las cepas de P. falciparum sensibles a ella. Posee actividad contra gametocitos de las primeras tres especies de plasmodios, pero no contra los de P. falciparum. No tiene actividad contra las formas hsticas latentes de P. vivax o P. ovale. Otros efectos La cloroquina o sus anlogos se han utilizado para el tratamiento de trastornos distintos al paludismo como amebiasis heptica. Tambin como frmaco secundario contra diversos trastornos crnicos porque posee propiedades antiinflamatorias (artritis reumatoide, LES, lupus discoide, sarcoidosis) y enfermedades por fotosensibilidad como la porfiria cutnea tarda.

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INDICACIONES TERAPUTICAS Se utiliza en el ataque agudo del paludismo (cura clnica). En infecciones por P. falciparum consigue la cura radical, ya que es eficaz para la mayora de las infecciones por P. falciparum y para controlar la fiebre y la parasitemia en infecciones agudas causadas por P. vivax. Sin embargo, en infecciones por P. vivax y P. ovale puede producirse una recada por la presencia en el hgado de hipnozotos.

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MECANISMO DE ACCIN La cloroquina interfiere en la sntesis de cidos nucleicos, posiblemente por una intercalacin con el ADN del plasmodio. Se postula tambin que la protoporfirina IX o la hemina liberada en la degradacin de la hemoglobina en los eritrocitos parasitados pueda ser un receptor para la cloroquina, as el complejo farmaco-hemina afectara la estructura de la membrana del plasmodio y producira su muerte. Es posible que en la accin esquizontocida participen 2 mecanismos: su tropismo por los lisosomas del parsito y su accin sobre el pigmento hemina. Otro mecanismo sera la inhibicin de la calmodulina.

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FARMACOCINTICA Su absorcin por va oral es buena. Por va intramuscular y subcutnea se absorbe rpidamente. La cloroquina sufre biotransformacin, su principal metabolito, la monodesetilcloroquina, posee tambin actividad antipaldica. Se distribuye ampliamente en los tejidos y se elimina muy lentamente. La excrecin es sobre todo urinaria, recuperndose el 70% como frmaco inalterado y el 30% como metabolitos. Su semivida es de 3 das tras una dosis de 300 mg.

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EFECTOS ADVERSOS En dosis mximas puede causar trastornos gastrointestinales, prurito, cefalea transitoria y alteraciones visuales. En tratamientos muy prolongados se han observado retinopata. En inyecciones intravenosas puede originar hipotensin. CONTRAINDICACIONES No se recomienda la administracin de cloroquina a los pacientes con insuficiencia heptica y con trastornos gastrointestinales, neurolgicos o sanguneos. Su empleo es seguro en las mujeres embarazadas.

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TRATAMIENTO RADICAL PARA VIVAX Y MIXTO Edad o peso CLOROQUINA (Cloroquina 150mg - Base/ 3 das) PRIMAQUINA* (dar durante 5 das) Infantil= 5mgs da 1da 2da 3 Menor de 6 meses1/4 tab 6 a 11 meses (De 6 a menor 10 kg) 1/2 tab (75mg) 1/2 tab (2.5mg) diario/ 5 das 1 a 2 aos (De 10 a menor 14kg) 1 tab (150mg) 1/2 tab (75mg) 1/2 tab (2.5mg) diario/ 5 das 3 a 4 aos (14-19 kg) 1 tab (150mg) 1/2 tab (5mg) diario/ 5 das Esquema de uso de medicamento Antimalrico para nios Adultos( tab 150mg)= 300mg / da x 14 das (tab 5mg) =5mg/da x 14 das

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HIDROXICLOROQUINA La hidroxicloroquina es uno de los radicales N- etilo de la cloroquina. Es un producto hidroxilado beta y equivale en sus capacidades esencialmente a la cloroquina contra el paludismo por P. falciparum. Se prefiere a la cloroquina para tratar la artritis reumatoide poco intensa y el lupus eritematoso, porque ante la necesidad de usar dosis altas puede causar menores efectos txicos en los ojos, que la cloroquina.

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INDICACIONES TERAPUTICAS La hidroxicloroquina est indicada en el tratamiento y supresin de ataques agudos de malaria. Como el sulfato de cloroquina, el sulfato de hidroxicloroquina es muy activo contra las formas eritrocticas de P. vivax, P. ovale y P. malaria y formas de P. falciparum (pero no contra los gametocitos de P. falciparum). El sulfato de hidroxicloroquina no previene una recada en pacientes con malaria vivax o malariae. En pacientes con malaria falciparum suprime el ataque agudo y cura la infeccin por completo, salvo cuando se trata de alguna forma de P. falciparum resistente a la droga.

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MECANISMO DE ACCIN Se desconoce con exactitud su mecanismo de accin. Sin embargo, se ha sugerido que el principal efecto consiste en la interrupcin del procesamiento de los antgenos por parte de las clulas presentadoras de antgenos. Posee un importante tropismo por los lisosomas. Disminuye la formacin de los complejos antgeno-HLA imprescindible para estimular los linfocitos T helper CD4 +, bloqueando as el sistema inmune. Adems disminuye la produccin de citocinas proinflamatorias como la IL-12 y el TNF-alfa, as como su receptor, e interfiere en la cascada de activacin de los linfocitos T y en la produccin de anticuerpos por parte de los linfocitos B.

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FARMACOCINTICA Se absorbe con rapidez por el tracto gastrointestinal y no se modifica con la ingesta de los alimentos. Se une a protenas plasmticas en un 55%. Se acumula en algunos rganos (hgado, bazo, rin y pulmn) y en los tejidos ricos en melanina, de ah su potencial efecto txico sobre la retina. La vida media es larga (40-50 das). Se elimina lentamente del cuerpo, permanece en los tejidos durante meses e incluso aos tras el cese del tratamiento. Su catabolismo se realiza en el hgado y su excrecin, por va renal, por lo que en los casos de insuficiencia renal grave y afeccin heptica debera usarse con precaucin, ajustando la dosis.

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EFECTOS ADVERSOS Dispepsia Nuseas Vmitos Diarrea Alopecia Cambios de pigmentacin en la piel Prurito Alopecia CONTRAINDICACIONES Retinopata Hipersensibilidad a hidroxicloroquina o a derivados de cloroquina Tratamiento prolongado en nios. Valorar beneficio/riesgo en embarazo.

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QUININA Y QUINIDINA ESTRUCTURA QUMICA Es el alcaloide principal de la planta cincona rbol de la fiebre. La cincona contiene una mezcla de alcaloides, siendo los ms importantes dos pares de isomeros pticos (quinina y quinidina; cinconidina y cinconina). La quinidina es ms potente como antipaldico, pero mas txico que la quinina.

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PROPIEDADES FARMACOLGICAS La quinina acta fundamentalmente contra las formas eritrocticas asexuales. El alcaloide tambin mata los gametos de P. vivax y P. malariae, pero no los del P. falciparum. Junto con la quinidina, que es su esteroisomero, es particularmente til en el tratamiento parenteral de la enfermedad grave causada por las cepas farmacorresistentes de P. falciparum. No obstante dichas cepas se han tornado cada vez ms resistentes a los frmacos en algunas partes del Sudeste asitico y de Amrica del Sur. Dado sus efectos txicos y su semivida breve, por lo comn la quinina no se utiliza con fin profilctico.

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INDICACIONES TERAPUTICAS En el paludismo por especies de P. falciparum resistentes a la cloroquina y en la crisis aguda se utiliza en combinacin con sulfadiacina, sulfadoxina, tetraciclina o pirimetamina. La dosis oral de sulfato de quinina es de 600mg/3veces al da (en los nios, 25mg/Kg/dia, en 3 tomas durante 3 das). La dosis puede repetirse cada 8 horas, pero debe instaurarse el tratamiento oral lo antes posible. En los pacientes con IR la dosis debe limitarse a 600mg/da.

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MECANISMO DE ACCIN La quinina acta como esquizontocida sanguneo gametocida sobre especies de P. vivax y de P. malariae. Al igual que la cloroquina, se cree que el mecanismo de accin reside en su unin a un componente del pigmento paldico hemozoina y a la intercalacin con el DNA. En el hombre provoca efectos cardiacos de tipo quinidina y, adems, presenta propiedades oxitcica bloqueante neuromuscular ligera y antipirtica dbil.

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RESISTENCIA La base de la resistencia a la quinina por parte del P. falciparum es compleja. Los perfiles de la resistencia de dicho parsito a la quinina se asemejan ms a los de la resistencia a la mefloquina y la halofantrina, y no a los de la cloroquina. Tambin pudiera conferir resistencia in Vitro a la quinina la amplificacin de pfmdrl1 en P. falciparum que, segn se dice, interviene en la resistencia a la holafantrina. La sensibilidad a la quinina tambin diverge en cepas diferentes. Pruebas recientes sugieren la participacin de diversos genes transportadores para conferir resistencia a la quinina.

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FARMACOCINTICA Se absorbe en el aparato GI (duodeno y yeyuno). El 80%, incluso en pacientes con diarrea, se distribuye en los tejidos (atraviesa la barrera HE y placentaria). La concentracin mxima plasmtica se alcanza a las 3 horas. Se une a protenas plasmticas 90% y, en pacientes con paludismo grave a la 1-glucoproteina. Se metaboliza en el hgado, y los metabolitos se excretan por la orina en 24 horas. La semivida es de 11 horas.

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CONTRAINDICACIONES Se necesita interrumpir el uso del frmaco si surgen manifestaciones de hemlisis. Tampoco se le utilizar en individuos con tinnitus o neuritis ptica. En el embarazo se recomienda evitar su uso a menos que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el feto, se desconoce si es excretado en la leche materna. Las soluciones concentradas pueden originar abscesos despus de inyectarlas por va intramuscular, o tromboflebitis si se les aplica por va intravenosa; por ello no se debe aplicar por va subcutnea.

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Pertenece al grupo Quinolina metanol. Este frmaco es preferido para prevenir el paludismo resistente a cloroquina, ya que resulta eficaz contra las formas hemticas asexuadas de todos los parsitos del paludismo. Baja toxicidad MEFLOQUINA

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Tratamiento de los ataques sin complicaciones de paludismo causados por cepas polifrmacorresistentes de P. falciparum. Seguimiento del tratamiento con quinina del paludismo grave y complicado. Profilaxis para los viajeros que se dirigen a zonas con una elevada prevalencia de P. falciparum polifrmacorresistente. La mefloquina en dosis nicas bien toleradas, elimina en forma rpida la fiebre y la parasitemia en pacientes de reas endmicas infectados por cepas de P. falciparum sensibles o altamente resistentes a la cloroquina. Tambin es activa contra las infecciones por P. vivax. INDICACIONES TERAPUTICAS

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Igual que la cloroquina y la quinina, interfiere con la capacidad del parsito para metabolizar la hemoglobina eritrocitaria. Produce alteraciones morfolgicas semejantes en los estadios anulares tempranos del P. falciparum y el P. vivax. La anormalidad estructural ms importante producida por la mefloquina en el P. falciparum es la turgencia de los lisosomas. MECANISMO DE ACCIN

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La mefloquina se encuentra disponible slo para administracin por va oral. Su biodisponibilidad supera el 85%. El frmaco es absorbido en forma razonablemente rpida y se une casi por completo (98%) a las protenas plasmticas. Las concentraciones en tejidos, particularmente en hgado y pulmones, son relativamente altas durante periodos prolongados.. FARMACOCINTICA

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Los principales efectos colaterales que ocurren son nuseas, vmitos, dolor abdominal y vrtigo que estn relacionados con la dosis, son autolimitantes y poco frecuentes con dosis nicas de 1 g o menores. EFECTOS ADVERSOS Manifestaciones de toxicidad sobre el SNC como desorientacin, alucinaciones, convulsiones y depresin rara vez ocurren.

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La utilizacin de frmacos cardioactivos, en particular agentes bloqueantes de los B- adrenorreceptores y del canal del calcio, puesto que se ha sealado que se asocia con bradicardia sinusal asintomtica. En las personas cuyas actividades requieren buena coordinacin y orientacin espacial, como los pilotos, o la manipulacin de equipo pesado o peligroso. En las personas que han sufrido de epilepsia o de trastornos psiquitricos. CONTRAINDICACIONES

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EN EL EMBARAZO: Todava est en estudio el empleo profilctico de la mefloquina durante el embarazo. Su utilizacin teraputica se ha demostrado ahora que es inocua durante el segundo y el tercer trimestres. Sin embargo, al comienzo del embarazo se debe utilizar nicamente si no se dispone de otros frmacos o si es poco probable que stos resulten eficaces y cuando la mujer no puede abandonar la zona endmica.

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Se utiliza en el tratamiento y profilaxis de la malaria. La pirimetamina interfiere con la sntesis de cido flico mediante la inihibicin de la enzima dihidrofolato reductasa. Acta sinrgicamente con sulfonamidas en el tratamiento de dosis nica de la malaria causada por la cepa P. falciparum, que es sensible a la combinacin. PIRIMETAMINA

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La pirimetamina debe utilizarse conjuntamente con sulfaleno o sulfadoxina u otra sulfonamida apropiada de accin prolongada. Adultos y nios sobre 14 aos: como dosis nica 50 a 75 mg de pirimetamina junto con 1000 mg a 1500 mg de sulfaleno o sulfadoxina. En general, para adultos que pesan ms de 60 kg deben administrarse dosis mayores Nios 9-14 aos: como dosis nica 50 mg de pirimetamina combinada con 1000 mg sulfaleno o sulfadoxina. Nios 4 a 8 aos: como dosis nica 25 mg de pirimetamina combinada con 500mg sulfaleno o sulfadoxina. Nios de menos de 4 aos: como dosis nica 12.5 mg de pirimetamina combinado con 250mg sulfaleno o sulfadoxina. POSOLOGA

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Durante la terapia semanalmente se debera llevar a cabo un hemograma completo y continuar durante dos semanas despus de haber terminado el tratamiento. Si existen seales de deficiencia de folato, el tratamiento debe discontinuarse y administrar una dosis fuerte de folinato del calcio. Se debe procurar una adecuanda hidratacin a los pacientes que reciben sulfonamida para minimizar el riesgo de cristaluria. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

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La administracin concomitante de lorazepam con pirimetamina puede inducir a una hepatotoxicidad leve. Es seguro en el embarazo. Debe suspenderse en la lactancia dado que se ha estimado que sobre un perodo de 9 das un infante de peso promedio recibira, aproximadamente, 45% de la dosis ingerida por la madre. Debido a que sulfonamida es conjuntamente tomada con pirimetamina para las indicaciones listadas, la informacin relevante para prescribir sulfonamida debe ser consultada como efectos adversos asociados a sulfonamida.

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Reacciones de hipersensibilidad Anemia megaloblstica Leucopenia Trombocitopenia Pancitopenia Glositis atrfica Hematuria Arritmias Sndrome de Stevens-Johnson (cuando se usa con sulfonamidas) Necrlisis epidrmica txica (cuando se usa con sulfonamidas) EFECTOS ADVERSOS

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Doxiciclina y Tetraciclina: Plasmodium falciparium (malaria falciparium resistente a cloroquina). Doxiciclina y tetraciclina para prevenir la malaria: 1-2 dias antes de salir de viaje a zonas endmicas de malaria y continuar tomando por 4 semanas despus de haber salido. Tratamiento de segunda lnea/tratamiento de malaria importada: Artesunato (2 mg/kg una vez al da por siete das) o quinina (10 mg de sal/kg cada 8 h por siete das) ms uno de los siguientes tres frmacos: 1. Tetraciclina (4 mg/kg cada 6 h por siete das) 2. Doxiciclina (3 mg/kg una vez al da por siete das) 3. Clindamicina (10 mg/kg cada 12 h por siete das) La tetraciclina y la doxiciclina no deben administrarse a embarazadas o nios menores de ocho aos de edad. SULFONAMIDAS, TETRACICLINA Y DOXICICLINA

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La sulfadoxina es inhibidor especfico de la enzima dihidropteroato sintetasa que participa en la va de sntesis de tetrahidrofolato en los parsitos del paludismo. Son anlogos estructurales del cido p- aminobenzoico (PABA) y compite con el PABA para bloquear su conversin a cido flico. Las sulfonamidas actan sobre el ciclo de eritroctica (asexual) del esquizonte. Cuando se administran las sulfonamidas por s solas no son eficaces en el tratamiento de la malaria, pero co-administradas con la antifolato pirimetamina, ms comnmente como dosis fijas sulfadoxina-pirimetamina produce efectos sinrgicos suficientes para tratar cepas sensibles de la malaria. Las sulfonamidas no se recomiendan para quimioprofilaxis debido a ocasionales pero graves reacciones en la piel. Sin embargo se utiliza con frecuencia para episodios clnicos de la enfermedad. SULFONAMIDAS, TETRACICLINA Y DOXICICLINA

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CLASE II/ ATOVACUONA HISTORIA Con base en la actividad antiprotozoica de las hidroxinaftaquinonas se obtuvo la atovacuona, un derivado sinttico promisorio con actividad potente contra especies de Plasmodium y los patgenos oportunistas Pneumocystis carinii y Toxoplasma gondii. Estudios indicaron que la atovacuona produca respuestas iniciales satisfactorias, pero tambin una frecuencia grande de recidiva con parsitos que eran extraordinariamente resistentes a ella. A diferencia de lo anterior la combinacin de proguanililo con atovacuona permiti obtener ndices altos de curacin con pocas recadas y efectos txicos mnimos.

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MALARONE es una combinacin de partes fijas de atovacuona y proguanililo para la profilaxis y el tratamiento del paludismo. Estructura qumica

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INDICACIONES TERAPUTICAS La atovacuona se usa para la profilaxis y tratamiento del paludismo, para obtener resultados clnicos ptimos. Despus de ingerir un comprimido que contiene una dosis fija de 250mg de atovacuona y 100mg de clorhidrato de proguanililo se logra notable eficacia e inocuidad en un rgimen de 3 das para tratar ataques leves o moderados de paludismo por P. falciparum farmacorresistente. La combinacin de atovacuona y proguanililo tambin ha sido til en la profilaxis antipaldica y puede interrumpirse su uso una semana despus de que el sujeto sale del rea endmica, porque ambos componentes muestran actividad en la fase heptica.

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EFECTOS ANTIPARASITARIOS, MECANISMO DE ACCIN Y RESISTENCIA AL FRMACO Posee potente actividad contra las fases hemticas de los plasmodios. Muestra actividad contra las etapas hepticas de P. falciparum, pero no contra los hipnozotos de P. vivax. Este compuesto interfiere en las funciones de la mitocondria, como la biosntesis de ATP y pirimidinas en parsitos paldicos susceptibles. El frmaco acta selectivamente en el complejo bc 1 citocrmico de las mitocondrias del plasmodio para inhibir el transporte electrnico, y colapsa el potencial de la membrana mitocondrial.

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Se ha hecho identificacin cartogrfica de las mutaciones en microorganismos resistentes, y asignado al gen que dentro de la mitocondria codifica el citocromo b en particular. Se ha planteado que la accin de la atovacuona en la mitocondria genera especies de oxigeno reactivas mutgenas, por medio del bloqueo de transporte de electrones. Ello plantea la posibilidad interesante de que la propia accin del medicamento estimule la resistencia a l. El problema de resistencia se puede evitar si se usa proguanililo en combinacin con la atovacuona.

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FARMACOCINTICA La absorcin despus de la ingestin de una sola dosis es lenta, irregular y variable. Aumenta dos o tres veces con la presencia de alimentos grasos en el estmago y por arriba de 750mg. Ms de 99% del frmaco est ligado a una protena plasmtica. Tiene una semivida larga que es de 1.5 a 3 das aproximadamente. Los seres humanos no metabolizan significativamente atovacuona. Se excreta en la bilis y ms del 94% del frmaco se recupera en su estado original en las heces.

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EFECTOS ADVERSOS Origina pocos efectos txicos. Las reacciones ms comunes son: dolor abdominal nuseas vmitos diarrea cefalea erupcin Los vmitos y la diarrea pueden culminar en ineficacia teraputica, por la disminucin de la absorcin del frmaco. CONTRAINDICACIONES La atovacuona parece ser extraordinariamente inocua, pero se necesita evaluarla ms en nios que pesan menos de 11kg, embarazadas y madres que amamantan. Sobre tal base, no se recomienda en dichos grupos. Los estudios sistemticos para identificar carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad han sido negativos.

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PROGUANILILO HISTORIA Proguanililo es el nombre comn de la cloroguanida. La actividad antipaldica del proguanililo al final fue atribuida al ciclo guanililo, un metabolito triaznico cclico e inhibidor selectivo de la reductasa de dihidrofolato/sintetasa de timidilato bifuncional del plasmodio. Estructura qumica:

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ACCIONES ANTIPALDICAS En el paludismo por P. falciparum sensible, el proguanililo acta contra las fases hepticas primarias y la eritrocticas asexuales, por ello controla de manera adecuada el ataque agudo y erradica la infeccin. Tambin muestra actividad contra el paludismo agudo por P. vivax. El tratamiento con proguanililo no destruye los gametocitos, sino que impide el desarrollo normal de los gametos fecundados enquistados en el intestino del mosquito.

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INDICACIONES TERAPUTICAS El proguanililo es eficaz y tolerado satisfactoriamente si se administra por va oral una vez al da durante tres das en combinacin con atovacuona para tratar ataques paldicos causados por cepas de P. falciparum y P. vivax resistentes a cloroquina y a mltiples frmacos. P. falciparum presenta fcilmente resistencia clnica a un solo frmaco, proguanililo o atovacuona, pero resiste poco a la combinacin de ambos, salvo que la cepa inicialmente sea resistente a la atovacuona. En contraste, algunas cepas resistentes al proguanililo son sensibles a la combinacin del mismo con atovacuona.

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MECANISMO DE ACCIN Y RESISTENCIA AL FRMACO El metabolito triaznico activo del proguanililo inhibe de manera selectiva la reductasa de dihidrofolato/sintetasa de timidilato bifuncional de plasmodios sensibles, y con ello inhibe la sntesis de DNA y agota el nivel de cofactores folato. Por clonacin y establecimiento de secuencias de los genes de la reductasa y la sintetasa mencionados, en P. falciparum sensible o en la forma resistente, los investigadores advirtieron que los cambios de algunos aminocidos cerca del sitio de unin de la reductasa del dihidrofolato se acompaaban de resistencia al cicloguanililo, la pirimetamina o ambos.

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FARMACOCINTICA El proguanililo se absorbe de las vas gastrointestinales en forma lenta pero adecuada. La semivida de eliminacin plasmtica promedio es de 12 a 20 horas, segn la rapidez del metabolismo. No se acumula en cantidades apreciables en los tejidos durante su administracin por largo tiempo, excepto en eritrocitos, en los que su concentracin es tres veces mayor, aproximadamente, de la observada en el plasma. La acumulacin en los eritrocitos infectados seria un factor crtico para los efectos antipaldicos intrnsecos del frmaco, solo o junto con atovacuona. En los seres humanos, 40 a 60% del proguanililo absorbido se excreta por la orina sin modificaciones o en la forma del metabolito activo.

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EFECTOS ADVERSOS El proguanililo, en dosis profilcticas de 200 a 300mg/da, ocasiona pocos efectos adversos, salvo nuseas y diarrea espordicas. Las dosis grandes (1g o ms al da) llegan a causar vmitos, dolor abdominal, diarrea y hematuria. Se considera que el proguanililo es inocuo en embarazadas. Es extraordinariamente seguro si se usa junto con otros antipaldicos como cloroquina, atovacuona, tetraciclinas y otros antifolatos.

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CLASE III/PRIMAQUINA Derivado de 8- Amoniquinolinas Acta en etapas hsticas (exoeritrocticas), en fases hepticas primarias y latentes destruyendo P. vivax y P. ovale. Tiene efecto gametocida contra las cuatro especies de Plasmodium.

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INDICACIONES TERAPUTICAS Se usa primordialmente en profilaxis terminal y la cura radical de paludismo (recidivante) por P. vivax y P.ovale La profilaxis comenzar antes de la exposicin y continuar siete das despus de ella. La cura radical se administra durante largo periodo de latencia de la infeccin o durante un ataque agudo. Se administra junto con un esquizonticida (cloroquina) para erradicar etapas eritrocticas y aminorar resistencia a los frmacos (ataque agudo).

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MECANISMO DE ACCIN La primaquina es transformada en electrfilos, mediador de oxido- reduccin que podran generar especies reactivas de O 2 o interferir en el transporte electrnico en el interior del parsito (mitocondrias) y sntesis de pirimidina.

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FARMACOCINTICA Absorcin casi completa en vas gastrointestinales (oral). Metabolizacin completa en hgado. Eliminacin rpida de metabolitos activos. Semivida 3-6 horas.

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EFECTOS ADVERSOS Molestias gastrointestinales que ceden al ingerir el medicamento con las comidas. Hemlisis ante deficiencia de G6PD de los hemates (ligado X) intensidad mujeres heterocigotas. Menos frecuente: anemia leve, cianosis (metahemoglobinemia) y leucocitosis. Raras: hipertensin, arritmias y sntomas SNC. Habitantes de Cerdea, judos, sefarades, griegos e iranes sensibilidad mas intensa de los eritrocitos al frmaco.

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PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES Buscar deficiencia G6PD En dosis diaria mayor 30 mg practicar hematimetra y a simple vista la hemoglobina en orina. Contraindicada en embarazadas, artritis reumatoide, LES o pacientes que reciben frmacos hemolticos o que depriman elementos mieloides.

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HALOFANTRINA Es un derivado de 8-Amoniquinolinas; es un compuesto de fenantrenometanol, que tiene accin esquizonticida para las cuatro especies de plasmodios. Se la utiliza como tratamiento alternativo a la quinina y a la mefloquina, para combatir ataques paldicos causados por P. falciparum resistentes a la cloroquina y a otros medicamentos. La halofantrina acta sobre la fase eritroctica del ciclo de vida del parsito. Se cree que la halofantrina forma complejos con la ferroprotoporfirina IX, la cual es formada durante la digestin de la hemoglobina por el plasmodio, produciendo daos txicos complejos en la membrana celular y, de este modo, la lisis y muerte del esquizonte.

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FARMACOCINTICA Posee una absorcin irregular, por lo que son muy variables sus caractersticas farmacocinticas. La biodisponibilidad del frmaco aumenta con el consumo de alimentos grasos o con las presentaciones micronizadas. La concentracin plasmtica mxima del medicamento se alcanza a las 6 a 8 horas despus de la administracin oral. La vida media vara desde 10 a 90 horas.

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INDICACIONES TERAPUTICAS Tratamiento alternativo de la malaria aguda a P. falciparum o P. vivax cuando la infeccin es resistente a la cloroquina u otros antipaldicos. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad Historia familiar de riesgo de arritmias. Desrdenes de la conduccin atrio-ventricular. Sncope. Deficiencia de tiamina. Arritmias ventriculares. Malaria cerebral u otras complicaciones. Funcin renal alterada. No es recomendable su uso durante el embarazo.

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EFECTOS ADVERSOS Reacciones de hipersensibilidad: rash y prurito. Efectos hematolgicos: hemlisis intravascular aguda. Efectos cardiolgicos: toxicidad cardiovascular. Efectos gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea, nusea y vmito. POSOLOGA Adultos y nios sobre los 37 kg de peso corporal: 500 mg cada 6 horas o tres veces al da, por un da (administrar con el estmago vaco). Puede ser necesario repetir el tratamiento una semana despus. Nios: Nios de 23 a 31 kg de peso corporal: 250 mg, tomados con el estmago vaco cada seis horas, tres veces al da, por un da.

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ARTEMISINAS La artemisinina es un endoperxido de lactona sesquiterpnico obtenido de la planta Artemisina annua. Es menos potente que sus derivados (artemeter y artesunato) y, por consiguiente, se debe aplicar en dosis ms elevadas. Se usa como tratamiento del P. falciparum sin complicaciones en zonas donde hay indicios de que la cloroquina es ineficaz. Se debe administrar siempre conjuntamente con la mefloquina en dosis teraputica completa.

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DOSIFICACION Y ADMINISTRACION Adultos y nios: 25 mg/kg el primer da seguidos de 12,5 mg/kg los das segundo y tercero en combinacin con mefloquina (15 mg/kg) en una dosis nica el segundo da. CONTRAINDICACIONES Embarazo, durante el primer trimestre. EFECTOS ADVERSOS Se puede producir fiebre de origen medicamentoso. Se ha observado neurotoxicidad en estudios sobre animales, pero no en seres humanos. Dada la incertidumbre acerca de los efectos txicos, se debe actuar con cautela cuando se aplica un tratamiento de ms de tres das.

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ter metlico de dihidroartemisinina liposoluble. Posee una actividad esquizonticida muy rpida contra P. falciparum y P. vivax. Alcanza las concentraciones plasmticas mximas en 6 horas. Elimina la fiebre producida por el P. falciparum grave en un plazo de 30 a 84 horas. * Solo se debe administrar si la eficacia antipaldica de la quinina est disminuyendo. * Administrar si se considera que puede salvar la vida de la madre. Neurotxico Cardiotxico ARTEMETER (generalidades)

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Hemisuccinato derivado de la artemisinina soluble en agua. Se hidroliza rpidamente para transformarse en un metabolito de dihidroartemisinina activo. Acta daando la membrana del parsito causndole la muerte. * Medicamento de eleccin para malaria severa. * Elimina la fiebre en enfermos con P. falciparum grave de 16 a 25 hrs. Debe administrarse va IM solo si la eficacia antipaldica de la quinina est disminuyendo. No es recomendado durante el embarazo y en lactantes. ARTESUNATO (generalidades) Cardiotxico Neurotxico

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La amodiaquina es una 4-aminoquinolina, similar a la cloroquina, cuyo uso se ha extendido para tratar y prevenir el paludismo. Amodiaquina es una opcin econmica y est disponible en varios pases, en algunos con fabricacin nacional. Tiene un sabor agradable, por lo tanto, resulta de ms fcil administracin en los nios. Tambin tiene en la actualidad un uso limitado debido a la extensin de resistencias. La amodiaquina interfiere con la formacin de hemozona mediante formacin de complejos con el hemo. Aunque es absorbida rpidamente, la amodiaquina se comporta como un profrmaco despus de la administracin por va oral, y el principal metabolito plasmtico, la monodesetilamodiaquina, es el antipaldico predominante. OTRAS QUINOLINAS AMODIAQUINA

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La amodiaquina y sus metabolitos son excretados por orina, pero no hay recomendaciones sobre el ajuste de dosis en pacientes con alteracin de la funcin renal. Puede presentarse agranulocitosis y hepatotoxicidad con el uso repetido. Por lo tanto, este frmaco no debe ser usado para la profilaxis.

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PIPERAQUINA El tratamiento con dihidroartemisina piperaquina (DHP) en dosis diarias durante 3 das es eficaz y generalmente bien tolerado para la malaria por P. falciparunm resistente a mltiples drogas. Es un agente que retiene la actividad contra los P. falciparum resistentes a cloroquinas. Ambas drogas son muy potentes para las 4 especies de organismos que causan malaria en los seres humanos. La piperaquina es una droga que reemplaz a la cloroquina como agente de primera lnea para malaria desde 1978, cuyos principales efectos secundarios son nuseas, vmitos y mareos. Esta droga fue administrada como profilaxis, y como resultado de su uso intensivo se desarroll resistencia a mediados de los aos 80. Los esquemas actuales de dosificacin incluyen 4 dosis dadas durante tres das.

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Es un derivado de la familia de las 4-aminoquinolinas. El prototipo isoquina es un regioismero de la amodiaquina que no puede formar metabolitos txicos por simple oxidacin. Retiene la actividad frente a cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina y no presenta toxicidad asociada al metabolismo. Asimismo no parece presentar tendencia a generar resistencias y mejora la biodisponibilidad en relacin a la cloroquina, lo que permite alcanzar mayores niveles de exposicin con una dosis menor. ISOQUINA

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RESISTENCIA A FRMACOS ANTIMALRICOS Ya en la dcada de 1950, las primeras cepas resistentes a la Cloroquina aparecieron. Introducida inmediatamente despus de la 2 Guerra Mundial, la Cloroquina fue considerada una cura milagrosa frente a la malaria falciparum, la variante ms letal. El parsito evolucion, las cepas resistentes se expandieron, y la Cloroquina perdi toda su eficacia frente a la malaria falciparum en prcticamente todo el mundo. Los medicamentos frente a la malaria que incluyen artemisinina se han considerado durante los ltimos aos como la mejor esperanza para reducir la incidencia de la malaria en frica. La preocupacin actual, es que la resistencia del parsito a artemisinina, se extienda por el mundo en los prximos aos. Aun cuando los estudios publicados (hasta 2009) solo han puesto en evidencia el fracaso teraputico con artemisinina en dos pacientes en la zona remota de Camboya, la resistencia a otros medicamentos antimalricos siempre comienza a manifestarse en esta misma regin, expandindose muy lentamente por el resto de mundo.

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Pero si la resistencia a la artemisinina se extiende, no hay nuevos medicamentos que puedan sustituirla. Los cientficos documentaron cmo las variantes de malaria resistentes a la Cloroquina en la dcada de 1950, se expandieron primero a travs de Tailandia e India; para hacerlo a continuacin por todo el continente africano, donde se producen la mayora de fallecimientos relacionados con esta enfermedad, un milln de personas cada ao. Para luchar contra los serotipos resistentes a la artemisinina, se procura que sta se formule junto con otros principios activos antimalricos (Mefloquina), contribuyendo a eliminar los serotipos resistentes a la artemisinina.

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QUIMIOPROFILAXIS Depende de la zona visitada, ya que hay algunas con resistencia a diferentes antipaldicos. Sensibilidad de las cepasFrmaco de eleccin Sensible a cloroquinaCloroquina 1 dosis semanal, desde 1 semana antes del viaje hasta 4 semanas despus de volver. Tomar despus de ingerir alimentos. Resistencia a CloroquinaMefloquina 1 dosis semanal, desde 1 semana antes del viaje hasta 4 semanas despus de volver. Tomar despus de ingerir alimentos. Atovacuona+Proguanil: La primera dosis 1-2 das antes del viaje hasta una semana despus de volver. 1 dosis diaria. Tomar con alimentos o leche. Resistencia a CloroquinaCloroquina + Proguanil: Desde 1 semana antes del viaje hasta 4 semanas despus de volver. Cloroquina 1 dosis semanal, proguanil 1 dosis diaria. Puede usarse en gestantes. El CDC no lo recomienda como profilaxis de P. falciparum resistente a cloroquina. Resistencia mltiple (a cloroquina y mefloquina) Doxiciclina: Desde 1-2 das antes del viaje hasta 4 semanas despus de volver. 1 dosis diaria. Contraindicada en gestantes.