17/08/14

1

Fármacos hipolipemiantes

Dr. Chih Hao Chen Ku Departamento de Farmacología y

Toxicología Clínica Universidad de Costa Rica

EndoDrChen.com

Objetivos

•  Repaso de metabolismo de lipoproteínas •  Clasificación •  De cada grupo de fármacos

– Mecanismo de acción – efectos – Efectos adversos –  Indicaciones y contraindicaciones

EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

17/08/14

2

Wood, Allstar. NEJM. 341(7):499

EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

Clasificación

•  Inhibidores de absorción de colesterol •  Resinas captadoras de ácidos biliares •  Estatinas •  Fibratos •  Acido nicotínico

EndoDrChen.com

17/08/14

3

Estatinas

•  Inhibidores de HMG-CoA reductasa •  Naturales: lovastatina, simvastatina y

pravastatina •  Sintéticas: fluvastatina, atorvastatina,

rosuvastatina •  Mecanismo de acción

–  Inhibición de enzima limitante en la síntesis de colesterol

–  Reduce colesterol intracelular y aumenta receptores LDL

EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

Caracterís-ticas

Atorvasta-tina

Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Rosuvas-tatina

Biodisponibilidad

12% <5% <5% 17% 24% 20%

Elimina-ción

urinaria

<2% 10% 13% 20% 5% 10%

Elimina-ción Fecal

98% 83% 60% 70% 90% 90%

Unión a proteínas

>90% >95% 95% 50% 98% 88%

Sustrato CYP

CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 Sulfatación CYP2C9 CYP2C9

Lipofilici-dad

Lipofílico Lipofílico Lipofílico Hidrofílico Hidrofílico Hidrofílico

Diferencias farmacocinéticas

EndoDrChen.com

17/08/14

4

Riesgo de interacciones •  Inhibidores CYP3A4

– Fluconazol, itraconazol, ketoconazol – Eritromicina, claritromicina – Omeprazole, lanzoprazole – Bloqueadores de canales de calcio – Fluoxetina, venlafaxina, paroxetina – Ciclosporina, tacrolimus –  Jugo de toronja

•  Inhibidores CYP2C9: –  amiodarona

EndoDrChen.com

LDL-C: Porcentaje de cambio desde la línea base a la semana 6

LS m

ean

% c

han

ge

from

bas

elin

e

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10 20 40 80

Dose (mg)

CRESTOR atorvastatina simvastatina pravastatina

Log scale

EndoDrChen.com

Rosuvastatina versus Comparadores Cambios en HDL-C : Estudio STELLAR

*p<0.002 vs pravastatina 10 mg †p<0.002 vs atorvastatina 20, 40, 80 mg; simvastatina 40 mg; pravastatina 20, 40 mg ‡p<0.002 vs atorvastatina 40, 80 mg; simvastatina 40 mg; pravastatina 40 mg Datos observados en al población ITT Adaptado de Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160

10 20 40

3.2

4.4

5.6

10 20 40 80 10 20 40 0

2

4

6

8

10

12

5.7 4.8

4.4

2.1

* 7.7

† 9.5

‡ 9.6

10 20 40 80

5.3 6.0

5.2

6.8

Dosis (mg)

Rosuvastatina Atorvastatina

Pravastatina Simvastatina

Cam

bio

en e

l HD

L-C

desd

e el

ingr

eso

(%)

EndoDrChen.com

17/08/14

5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

20 30 40 50 60 70

Reducción del c-LDL (%)

Fluvastatina (20, 40, 80 mg)

Rosuvastatina (5, 10, 20, 40 mg)

Lovastatina (20, 40, 80 mg)

Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatina (40, 80 mg)

ALT >3 × ULN: Frecuencia por la reducción del c-LDL

Even

to d

e A

LT >

3×

ULN

(%

)

La elevación persistente es la elevación a >3 x ULN en 2 ocasiones sucesivas 1. Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K 2. Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557

Seguridad de Rosuvastatina; Efectos en el Hígado - Beneficio: Riesgo

EndoDrChen.com

Seguridad de Rosuvastatina; Efectos en los Músculos - Beneficio: Riesgo

CK >10 x ULN: Frecuencia por la reducción c-LDL

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

20 30 40 50 60 70

Reducción del c-LDL (%)

Even

to d

e C

K >

10 ×

ULN

(%)

Cerivastatina (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)

Rosuvastatina (5, 10, 20, 40 mg)

Pravastatina (20, 40 mg)

Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatina (40, 80 mg)

1.Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K 2.Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557

EndoDrChen.com

Por qué estas diferencias?

Mason. Am J Cardiol. 2005;96(sup1):11F

EndoDrChen.com

17/08/14

6

Rosuvastatina Seguridad; Efectos Renales

Tipos de Proteinuria

Glomérulo

Normal ProteinuriaGlomerular

Proteinuria Tubular

sangre sangre sangre

Túbulo

Vejiga

Productos de Desecho

Proteinas de Bajo Peso Molecular

Proteinas de Alto Peso Molecular

EndoDrChen.com

Estatinas

•  Efectos secundarios: – Aumento de transaminasas: 1-2% – Aumento de CPK y rabdomiolisis: 0.1% – Dermatomiositis – Teratogénesis en animales

•  Efecto dura 4-6 semanas en aparecer •  Ajuste según función renal •  Vigilar transaminasas

EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

17/08/14

7

EndoDrChen.com

Deterioro cognitivo

•  Demostrado en estudios observacionales, no en RCT

•  50% se produce en los primeros 2 meses de uso, 50% revierte al suspenderlo

•  Datos preliminares parece que indicar que aquellos menos lipofílicos dan menos problemas (pravastatina y rosuvastatina)

•  Una posible alternativa es pasar de estatina lipofílica a hidrofílicas

1. Rojas-Fernandez CH. Ann Pharmacother. 2012;46:549 2. Wagstaff LR. Pharmacotherapy. 2003;23:871.

EndoDrChen.com

Estatinas y riesgo de DM

Sattar N. Lancet. 2010;375:735 EndoDrChen.com

17/08/14

8

Estatinas y riesgo de DM

•  NNH sería 1 en 255 por 4 años •  Durante estos 4 años si se tratan a 255

pacientes – Se reducen 5.4 eventos cardiovasculares

•  El beneficio supera el riesgo!

Dosis de estatina

Preiss D. JAMA. 2011;305:2556 EndoDrChen.com

JUPITER

•  Factores de riesgo: – Síndrome metabólico –  IMC > 30 kg/m2 – Alteración de glicemia en ayunas – Hba1c > 6%

•  Uso de rosuvastatina – Aceleró el desarrollo de DM por 5.4 semanas

Ridker P. Lancet. 2012;380:565 EndoDrChen.com

17/08/14

9

134 casos de eventos CV o muerte prevenido

por cada 54 casos nuevos de DM

Prevención de 86 casos de eventos CV o muerte con 0 casos nuevos de

DM

En pacientes que desarrollaron DM, el beneficio en reducción de eventos CV fue similar

Ridker P. Lancet. 2012;380:565 EndoDrChen.com

Inhibidores de absorción de colesterol

•  Derivado de esteroles vegetales –  Esteroles vegetales se absorben mucho menos en

intestino •  Agente principal es el ezetimibe •  Una vez admnistrado VO sufre un extenso y

rápido metabolismo a su forma glucurónido que sufre circulación enterohepática

•  Se acumula luego en el borde en cepillo de las células intestinales

EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

17/08/14

10

Ezetimibe

•  Excretado principalmente por bilis (78%) y en menor proporción por orina (11%)

•  Absorción aumenta en presencia de comidas •  Vida media varía con la edad •  Reduce absorción intestinal de colesterol hasta

en 54% •  Usado como monoterapia reduce LDL 15% •  Se debe utilizar de forma concomitante con

estatinas

EndoDrChen.com

Ezetimibe •  No produce interacciones farmacocinéticas de

importancia •  Aumenta HDL 3% •  No altera triglicéridos •  Efectos adversos: infecciones virales, cefalea,

artralgias, ITU •  Contraindicaciones: (ezetimibe + estatina)

–  Enfermedad hepática activa o aumento de transaminasas

–  Embarazo y lactancia

EndoDrChen.com

Resinas captadoras de ácidos biliares

•  Colestiramina, colestipol, colesevelam •  Mecanismo de acción:

– Aumenta eliminación de ácidos biliares – Colesterol utilizado como recursor de síntesis

de ácidos biliares – Aumenta receptores de LDL – Reduce colesterol total y LDL – Aumenta síntesis hepática de colesterol y

liberación de VLDL

EndoDrChen.com

17/08/14

11

Resinas captadoras de ácidos biliares

•  Efectos: – Reduce colesterol total y LDL – Aumenta triglicéridos

•  No se absorbe en TGI •  Gran cantidad de interacciones

– Warfarina, ácido fólico, levotiroxina, tiazidas •  Altera absorción de drogas liposolubles

EndoDrChen.com

Resinas captadoras de ácidos biliares

•  Efectos adversos: – Flatulencia, náuseas, estreñimiento, diarrea – Cuadros carenciales de vitaminas liposolubles – Acidosis hiperclorémica en niños

•  Indicaciones – Hipolipemiante y no hipolipemiante

•  Administrar medicamentos por lo menos 1 hora antes

EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

17/08/14

12

Resinas y control glicémico

EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

Acido nicotínico •  Vitamina B3, amida, NAD •  Hipolipemiante •  Vasodilatador •  Mecanismo de acción:

–  Disminuye producción y secreción hepática de VLDL y por tanto producción de LDL

–  Inhibe lipasa intracelular en adipocito –  Disminuye incorporación de amino ácidos en

lipoproteínas de VLDL –  Inhibe síntesis hepática de colesterol

EndoDrChen.com

17/08/14

13

Wood, Allstar. NEJM. 341(7):505

EndoDrChen.com

Acido nicotínico

•  Otros mecanismos: –  Inhibe catabolismo de HDL – Disminuye fibrinógeno y aumenta tPA – Baja concentración de Lp(a)

•  Farmacocinética: – Buena absorción –  Inicia efecto a las 2 horas y dura 4 horas – Vida media: 45 minutos

EndoDrChen.com

Acido nicotínico

•  Efectos: –  TG y VLDL ↓ 40% –  LDL ↓ 20% –  HDL ↑ 20%

•  Efectos secundarios: –  Flushing, erupciones cutáneas, prurito, sequedad de

boca, pigmentación de piel, náuseas, dolor abdominal, diarrea

–  Hiperglicemia, hiperuricemia, aumento de transaminasas

EndoDrChen.com

17/08/14

14

Acido nicotínico

•  Contraindicaciones: – Úlcera péptica – Diabetes mellitus – Enfermedad hepática

•  Miopatía si se asocia a estatinas

EndoDrChen.com

Sin embargo…

•  No todo se trata de aumento de HDL •  No hay forma de medir funcionalidad de

HDL •  Eficacia en transporte reverso de

colesterol?

EndoDrChen.com

Laropiprant

•  Bloqueador del receptor de prostaglandinas

•  Uso en asociación con ácido nicotínico para reducir los efectos adversos

•  No cambia la eficacia del fármaco

EndoDrChen.com

17/08/14

15

Fibratos

•  Ésteres del ácido nicotínico: clofibrato •  Estructura diferente: gemfibrozil,

bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato •  Mecanismo de acción

– Estimula PPAR α •  Aumenta oxidación de ácidos grasos en hígado •  En músculo aumenta captura y oxidación de

ácidos grasos •  Estimula actividad LPL •  Inhiben expresión apo CIII (apoproteína que inhibe

hidrólisis de TG) EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

17/08/14

16

EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

17/08/14

17

Fibratos

•  Mecanismos de acción: •  Aumenta expresión de transportadores de ácidos

grasos: FATP y FAT •  Aumenta actividad acil-coA sintetasa •  Disminuye sintasa ácidos grasos •  Disminuye producción de apoB y VLDL •  Aumenta HDL y apo AI y apo AIII •  Disminuye lipólisis intracelular en el adipocito

EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

Fibratos

•  Efectos – TG ↓ 10-40% – No afecta LDL. Fenofibrato puede ↓ LDL – Aumenta HDL: gemfibrozil

•  Clofibrato: mejora fibrinolisis, reduce fibrinógeno, reduce adhesividad de PKs

•  Alta unión a proteínas •  Inhibición de glucuronil transferasa •  Metabolismo hepático y eliminación renal EndoDrChen.com

17/08/14

18

Fibratos

•  Efectos adversos: – Aumenta enfermedad hepatobiliar: clofibrato – Miopatía – Reacciones alérgicas – Debilidad –  Impotencia – Alopecia

•  Aumenta actividad de anticoagulantes y sulfonilureas

EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

Nuevas alternativas

•  Mipomersen – Oligonucléotido antisense –  Inhibe síntesis de apoB100 – Se une con mARN de apoB100 y hace que

éste se degrade por ribonucleasa H – Hasta 12% elevan transaminasas 3x sobre

valor basal

EndoDrChen.com

17/08/14

19

Mipomersen

81% de pacientes con elevación de AST/ALT 33% persistente

Visser VE. Eur Heart J. 2012;33:1142 EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

17/08/14

20

GAUSS: Ac anti PCSK9 en pacientes intolerantes

Sullivan D. JAMA. 2012;308:2497 EndoDrChen.com

Colesterol Total

LDL HDL Triglicéri-dos

Colestira-mina

↓ ↓ ↑ ↑

Estatinas ↓ ↓ ↓ ↑ ↓

Fibratos = ↓ = ↓ ↑ ↓ ↓

Acido nicotínico

↓ ↓ ↑ ↑ ↓

Ezetimibe ↓ ↓ ↑ =

EndoDrChen.com