FARMACOTOXICOLOGIA. REACTII ADVERSE LA MEDICAMENTE.

Farmacotoxicologia se ocupă cu studiul :1. manifestărilor intoxicaţiilor acute şi cronice,2. tratamentul intoxicaţiilor acute şi cronice,3. cauzele apariţiei reacţiilor adverse la medicamente,4. stările patologice induse de medicamente.

INTOXICATIILE MEDICAMENTOASE In funcţie de modalitatea de apariţie, pot fi intoxicaţii acute şi cronice.Intoxicatiile acute apar după :1.administrarea de doze foarte mari de substanţe medicamentoase obişnuite,2.la depăsirea dozelor maxime în cazul substanţelor puternic active, foarte puternic active şi toxice,Intoxicatiile cronice apar după administrarea repetată pe o perioadă îndelungată a unor medicamente datorită :1. acumulării de doze mari de substanţă activă,2. sumarea efectului fiecarei doze când este ireversibil. Evaluarea efectelor toxice la animale

Evaluarea efectelor toxice şi a celor letale ale unei substanţe pe loturi de animale sunt de tip cuantal şi respectă legea “tot sau nimic”. Curba logaritm doza-efect are forma unui clopot, în vârful lui se situează doza la care răspund 50% dintre animale şi este numită curba cuantală simplă Gauss.-DT 50 (doza toxică 50) în cazul unui efect toxic,-DL 50 (doza letala 50) în cazul unui efect letal.

Clopotul este mai plat sau mai ascuţit în funcţie de dispersia rezultatelor individuale în jurul mediei, dispersie exprimată prin deviaţia standard (d).95% dintre animalele cu o reactivitate normală răspund la doze cuprinse între 2d: în jurul DT50, sau DL50.

Restul de 5% reprezintă indivizi cu o sensibilitate foarte mică sau foarte mare. Reprezentarea grafică cumulativă a relaţiei doza-efect realizează o curbă sigmoidă: cu cât panta acestei drepte este mai abruptă, cu atât riscul reacţiilor toxice este mai mare, şi acestea se extind pe o gamă mai largă de doze.

Stabilitatea relaţiilor cantitative, doză/efect indică gradul de toxicitate al medicamentului.

Parametrii urmăriţi:DL 50 =doza letală 50 –doza care omoară 50% din animalele lotului,DL 1 =doza letală minimă-doza care omoară 1 % din animalele lotului,DL 99 =doza letală maximă –doza care omoară 99% din animalele lotului.NB. DL 50 exprimă reactivitatea medie cu cea mai mare valoare statistică, DL 1 şi DL 99 caracterizează dispersia extremă a sensibilităţii şi este importantă în clinică.

Riscul terapeutic reprezintă riscul de apariţie al intoxicaţiilor /reacţiilor adverse, la administrarea de doze terapeutice şi se determină prin indicele terapeutic (IT); IT reprezintă raportarea dozelor toxice şi letale la dozele eficace (DE). DL50 IT=---------- DE50

1

Intoxicaţiile acute la om Deosebirile dintre specii (farmaceutic în special metabolizarea, şi farmacodinamic), fac ca

rezultatele toxicologiei să nu fie extrapolate integral la om. Dacă raportarea se face în funcţie de greutatea corporală, la om efectele toxice apar la doze de 10 ori mai mari, comparativ cu cele determinate experimental.

Dacă raportarea se face în funcţie de suprafaţa corporală, sensibilitatea omului şi a animalelor de laborator este aproximativ egală.

Alţi factori care favorizează în clinică intoxicaţiile :1. Biodisponibilitatea variabilă a formei farmaceutice,2. Preparatele expirate,3. Toxicitatea substanţelor adjuvante din forma farmaceutică (excipienţi, vehiculi), 4. Interacţiuni cu alte medicamente,5. Acumularea în organism de cantităti toxice, datorită epurării insuficiente,6. Susceptibilitatea individuală de natură genetică,

A. Tratamentul intoxicatiilor acute şi cronice Măsuri nespecifice care au ca scop : 1. Scăderea cantităţii de toxic din organism, 2. Susţinerea funcţiilor vitale.Măsuri specifice- antidoturi specifice. Măsuri nespecifice Scăderea cantităţii de toxic din organism,-a. dacă toxicul este ingerat, se recomandă provocarea vomei prin:

stimularea mecanică a faringelui posterior, oral administrarea de substanţe antivomitive, (pulbere de ipeca), !! voma este contraindicată în intoxicaţii cu substanţe caustice, excitante centrale, stare de comă, mai avantajos:- spălături gastrice până la 7 ore de la ingestia toxicului, (contraindicat în substanţe

caustice şi excitante centrale), purgativ-sulfat de magneziu, NB.In cazul expunerii pielii la toxic se fac spălături cu apă şi se îndepartează îmbrăcămintea contaminată. contaminarea ochiului necesită spălături cu apă timp de 5 minute, creşterea eliminării urinare se face prin: -diureză osmotică (manitol), furosemid,

NB. 1.In cazul substanţelor cu moleculă acidă, fenobarbital, salicilaţi, se va alcaliniza urina, ceea ce va creşte eliminarea urinară.

Alcalinizarea urinii se face cu:- bicarbonat de sodiu, - lactat de sodiu,- acetazolamida.

2.In cazul substanţelor cu moleculă bazică – amfetamina, se va acidifia urina, ceea ce va creşte eliminarea urinară, cu :

- clorura de amoniu,- acid ascorbic.

3.Metode de epurare extrarenală se folosesc în intoxicaţii masive, mai ales în insuficienţa renală. Sunt indicate pentru medicamente care dializează cu uşurinţă din plasmă, şi care se elimină predominant renal. Legarea medicamentelor în proporţie mare de proteinele plasmatice este un factor negativ, pentru că medicamentele în forma legată nu pot dializa. Susţinerea funcţiilor vitale este necesară în secţia ATI, în special susţinerea respiraţiei şi a circulaţiei.

Se vor monitoriza parametrii funcţiei respiratorii, ai circulaţiei, şi reflexele pentru SNC. Măsuri specifice- antidoturi specifice, care acţionează:

2

1. prin antagonism funcţional şi farmacologic,2. prin antagonism chimic.Antidoturi prin antagonism funcţional:-cafeina în intoxicaţia alcoolică,-diazepamul în intoxicaţia cu substanţe convulsivante.Antagonism farmacologic competitiv (direct / indirect), cu molecule de toxic pentru receptorii specifici.

Substanţa toxică Antidotul

Intoxicaţia cu mercur/arsen Dimercaprolul (agent chelator)Intoxicaţia cu plumb Edetatul de sodiu si calciuIntoxicaţia cu toxice convulsivante FenobarbitalIntoxicaţia cu barbiturice BemegridaIntoxicaţia cu anestezice generale BemegridaIntoxicaţia cu opiacee sau codeina Nalorfina sau NaloxonaIntoxicaţia cu atropina PilocarpinaIntoxicaţia cu insulina si alte hipoglicemiante Glucoza 10 %Intoxicaţia Heparina Protamina sulfatIntoxicaţia cu anticoagulante orale FitomenadionaIntoxicaţia cu toxice organofosforice AtropinaIntoxicaţia cu toxice methemoglobinizante Albastru de metilenIntoxicaţia cu cianuri Tiosulfat de sodiuIntoxicaţia cu fier Deferoxamina (Desferol)

Intoxicatia cronica:DEPENDENTA

Este o stare de intoxicaţie cronică care se caracterizează prin necesitatea subiectivă şi sau obiectivă de folosire a unor toxice sau medicamente ce pot da dependenţa:-morfina, heroina, opioide de sinteză,-amfetaminele,-cocaina,-alcoolul etilic,-hipnotice, mai ales barbiturice, -tranchilizante,-lisergida(LSD),-canabinoidele-in masură mai mică –nicotina şi cafeină.

Dependenţa este definită de 4 componente:1. dependenţa psihică,2. toleranţa,3. dependenţa fizică,4. psihotoxicitatea.

1.Dependenţa psihică este dată de interacţiunea unui complex de factori de ordin farmacologic, psihologic şi social. Efectul plăcut induce repetarea administrării şi în timp la apariţia comportamentului ce caracterizează dependenţa. Factorii sociali şi influenţele de grup explică acceptarea drogului respectiv.

Administrarea repetată de droguri dezvoltă toleranţă şi dependenţa fizică, fenomene cu evoluţie paralelă. Toleranţa poate apărea şi în afara dependenţei.

3

Toleranţa şi dependenţa fizică se dezvoltă de la primele doze şi cresc progresiv în zile, săptămâni sau luni.

Fenomenul are specificitate de grupă chimică şi este încrucişat pentru:-morfină, heroină, petidină, metadona, şi alte analgezice de tip morfinic ( la dependenţi pot fi înlocuite una cu alta).-alcoolul, barbituricele, alte hipnotice şi tranchilizante, dau toleranţa şi dependenţa încrucişată în parte.

2.Toleranţa.Apare mai ales pentru efectele nervos centrale, cu caracter subiectiv mai puţin pentru efectele

periferice.1. la morfină şi alte opioide toleranţa cuprinde:-efect sedativ-efect euforizant,-efect analgezic,-alte efecte deprimante centrale,-creşte doza letală.2. pentru dozele obişnuite de alcool şi hipnotice, toleranţa cuprinde:-efect sedativ,-efect hipnotic,-nu deprimă respiraţia,-doza letală nu este crescută.

La oprirea administrării substanţei ce a dat toleranţa, sensibilitatea normală revine în câteva zile.Toleranţa se explică farmacocinetic: administrate repetat alcoolul şi barbituricele fac ca aceeaşi

doză să realizeze progresiv concentraţii sanguine mai mici, datorită stimulării procesului de metabolozare a medicamentului respectiv.

De regulă toleranţa este de natură farmacodinamică, scade reactivitatea neuronilor interesaţi în acţiune prin intervenţia unor mecanisme adaptative: aceeaşi concentraţie de medicament produce progresiv răspunsuri mai slabe.

3.Dependenţa fizică.Este caracterizată prin sindromul de abstinenţă. Bolnavul care a primit de repetate ori morfină, alcool, sau alte substanţe ce dezvoltă dependenţa la un moment dat, ia toxicul nu din cauza dependenţei psihice (datorită toleranţei efectele centrale urmărite nu se mai produc), ci pentru a evita sindromul de abstinenţă ce caracterizează dependenţa fizică.

Oprirea administrarii este urmată după câteva ore de manifestări clinice zgomotoase, caracteristice fiecarei grupe de medicament.

Simptomele corespund unor efecte inverse decât cele induse de substanta responsabila de dependenta:-convulsii in sindromul de abstinenţa de tip alcool-barbiturice, (substanţe ce ridica pragul de convulsii),-sedare si hiperfagie in sindromul de absginenta la amfetamine, (substante stimulante psihomotorii si anorexigene).

Sindromul de abstinenta este mai grav la medicamentele cu actiune intensa si de durata relativ scurta-in cazul morfinei si heroinei, sindromul de abstinenta este acut si grav.

In cazul metadonei, sindromul de abstinenta este benign – metadona este folosita in tratamentul dezintoxicarii la morfinomani. La dependenti de morfina si analogi, nalorfina si naloxona, care sunt antagonişti competitivi ai morfinei, deplasează rapid molecula de pe receptorii celulari specifici şi pot declanşa fenomene brutale de abstinenţă.

Mecanismul dependentei fizice este asemanator cu cel al toletanţei.In timpul folosirii medicaţiei se dezvolta fenomene biochimice sau fiziologice compensatorii faţă de actiunea medicamentului, in mod adaptativ. Sindromul de abstinenţă se datoreşte acestor fenomene care în absenţa medicamentului sau toxicului îşi pierd caracterul compensator şi dau naştere simptomelor caracteristice.

4

Dintre mecanismele propuse,:- în creier – intrarea în funcţie a unor mecanisme fiziologice compensatorii, - sensibilizarea prin denervare chimică a unor structuri vegetative periferice,- modificarea echilibrului unor mediatori ai transmisiei sinaptice, serotonina, catecolamine,

endorfine,- modificarea funcţiei unor sisteme enzimatice.

Dintre substanţele psihotrope au potenţial de toleranţă şi dependenţă fizică:-mare - morfina şi analogii,

- barbituricele şi alcoolul, -mediu - amfetaminele, - lisergida. -slab - cocaina, - nicotina.Toleranţa fără dependenţă fizică o provoacă cafeina.

4.Psihotoxicitatea. Se manifestă prin tulburări de comportament cu caracter psihotic după folosirea îndelungată de

doze mari de substanţe ce dezvoltă dependenţa. Aceasta apare pregnant la barbiturice, alcool, cocaina, amfetamina, lisergida.

Tratamentul dependenţei este dificil datorită caracterului de necesitate la început de ordin psihic, şi apoi exprimând dependenţa fizică.Sunt necesare în primul rând măsuri profilactice şi educative.

Tratamentul curativ se face în condiţii de spitalizare, asociind medicaţia cu psihoterapia. Se face cu :-sedative, stimulante şi antidepresive, -substituenţi mai puţin toxici ce atenuează sindromul de abstinenţă. De exemplu- metadona pentru morfina.-medicamente ce fac neplacută folosirea unor toxice: la alcoolici – tratament cu disulfiram.

REACTII ADVERSE LA MEDICAMENTE

Reacţiile adverse sunt efecte nedorite, nocive care la doze terapeutice.E necesar diagnosticul diferenţial de :1.efecte nedorite de ordin farmacodinamic:-atropina dă uscăciunea gurii,2.intoxicaţii acute medicamentoase la doze mari.

Cele mai frecvente reacţii adverse apar la medicamentele:1.asociaţiile estro-progestative orale,2.antibiotice şi chimioterapice: ampicilina, cotrimoxazolul, izoniazida, nitrofurantoin,3.deprimante centrale: diazepam, clorpromazina, pentazocina,4.antihipertensive: metilodopa,5. antiinflamatoare nesteroidiene: fenilbutazona, indometacin,6. compusi iodurati radioopaci,7. excipienţi din compoziţa unor forme farmaceutice.

Riscul este mai crescut în administrări simultane de mai multe medicamente, şi este mai crescut la copii şi femei.

Este necesară monitorizarea reacţiilor adverse pe tot parcursul utilizării terapeutice a medicamentelor.

După mecanismul lor reacţiile adverse pot fi de tip:1. tip toxic – inclus efecte de tip mutagene, dismorfogene, şi cancerigene,2. tip idiosincrazic – intoleranţa,3. tip alergic.

5

I. Reacţii adverse de tip toxic;Caracteristic:1. Sunt dependente de doză,2. Apar la doze obişnuite care în anumite condiţii induc tulburări funcţionale sau leziuni ale organelor.Sunt influentate de:A. Factori ce ţin de medicament:1. Toxicitate intrinsecă mare asociată cu indice terapeutic mic

- la tonicardiace şi la aminoglicozide dozele toxice sunt apropiate de dozele terapeutice mari.2. Biodisponibilitatea mare a unei forme farmaceutice.

- la preparatele cu digoxina,3. Cai de administrare nepotrivite (in special injectabil IV).4. Nerespectarea schemelor de dozare – la tonicardiace,5. Interacţuni dintre medicamentele cu efect sinergic, de sumare sau de potenţare.

- tranchilizante/neuroleptice cu anestezice generale, sau hipnotice, sau morfină- anticoagulante cu acid acetilsalicilic.

B.Factori ce ţin de bolnav:1. Reactivitatea individului-persoanele foarte sensibile (la stânga curbei Gauss). La doze terapeutice au reacţii adverse prin tulburări de metabolizare,-tulburări de bioinactivare. 3. Stari patologice ce modifică farmacocinetica medicamentelor:

- în insuficienţa hepatică nu se mai metabolizează medicamentele hepatic şi se vor acumula ,- în insuficienţa renală, creşte toxicitatea medicamentelor epurate prin eliminare renală,- în insuficienţa cardiacă, creşte susceptibilitatea la aritmii, favorizată de hipokaliemie.

Efecte de tip toxic sunt:1. Dismorfogene – medicamentele administrate la femei în timpul sarcinii induc efecte morfologice

congenitale acţionând toxic pe embrion şi mai puţin pe fât .2. Teratogene – medicamentele induc malformaţii congenitale majore, ex. citotoxicele anticanceroase

sunt contraindicate în sarcină.3. Mutagene – medicamentele care modifică permanent genotipul şi după mai multe generaţii fenotipul,

ex. medicamentele imunosupresive. Prin mutaţii ale celulelor somatice, există substanţe ce induc dezvoltarea cancerului actionând asupra ADN- ului, ex. uretanul, DDT-ul, agenţi alchilanţi citotoxici.

6

II. Reacţii adverse de tip idiosincrazic (sau reacţii de intoleranţă)Caracteristic:-sunt independente de doză, (apar la doze obişnuite, fără nocivitate),-apar la un grup de populaţie ce nu se încadrează în curba Gauss,sunt induse de particularităţi farmacogenetice ce modifică sinteza unor proteine, alterând metabolizarea sau ducând la reacţii tisulare anormale la medicamente:1.prin anomalii de metabolizare a medicamentelor, reacţii adverse la doze obişnuite de izoniazidă, hidralazină, procainamidă, 2.metabolizare scazută prin deficitul procesului de oxidare microzomială, la blocante beta-adrenergice.3.reacţii tisulare neobişnuite la medicamente:-deficitul hematiilor in glucozo-6-fosfat dehidrogenaza – hemoliză la dozele obişnuite de chinină, sulfamidă, fenitoină, nitrofenitoină.-în tulburările de legare a Ca2+ de celulele musculare striate – administrarea de anestezice generale + curarizante – hipertermie malignă.N.B.

Multe reacţii idiosincrazice au mecanism neprecizat. De exemplu: cortizoni aplicaţi local – hipertensiune intraoculară; rezistenţa la acţiunea anticoagulantă a warfarinei. Particularităţile genetice ale reacţiilor idiosincrazice se transmit ereditar.

III. Reacţii adverse de tip alergic (10% din totalul reacţiilor adverse). Sunt efecte nedorite apărute prin mecanisme imune. Cercetările experimentale nu pot fi extrapolate la om şi nu poate fi evaluat riscul reacţiilor alergice. Există şi diferenţe individuale mari (există predispoziţie alergică genetică)Constă în: - instalarea unei hipersensibilităţi pe o perioadă de 5-14 zile de la prima administrare sau mai mult în tratamentele continue.Riscul sensibilizării este mai mare pentru administrarea locală şi mai mic în administrarea orală dar medicamentele dau alergie indiferent de calea de administrare. Pot fi alergeni medicamente sau excipienţi din compoziţia formelor farmaceutice. Alergia este specifică pentru o anumită structură chimică sau apare la structuri analoage = alergie încrucişată (la diferite peniciline). Apariţia alergiei necesită formarea de complexe prin legături chimice covalente între un antigen (medicament sau metabolit medicamentos) cu o proteină sau polipeptidă endogenă rezultând formarea de complexe antigenice. Acestea activează sistemul imun: macrofage, limfocite medulare (B) şi limfocite timoderivate (T) care dau naştere imunoglobulinelor ce funcţionează ca anticorpi şi limfocite sensibilizante.

În aceste condiţii, cantităţi foarte mici de medicament alergenic sau analog va declanşa reacţia alergică. Pentru declanşarea ei, este necesar ca antigenul să se fixeze de molecula de anticorp sau de receptorii de pe suprafaţa limfocitelor, ceea ce declanşează reacţia cu complementul şi eliberarea de peptide citoactive.Peptidele citoactive dau modificări ale membranei cu eliberarea de substanţe tisulare active sau determină transformarea limfocitelor.

Există 4 tipuri de reacţii alergice cu mecanisme şi manifestări clinice specifice.1.) Reacţii de tip anafilactic sau de tip I

mai frecvente la persoanele atopice sunt reacţii de tip imediat sunt induse de cuplarea antigenului cu Ig. E sau reagine care acoperă suprafaţa celulelor

mastocite şi bazofile. în consecinţă sunt eliberaţi sau sintetizaţi mediatori umorali: histamine, kinine, leucotriene,

prostaglandine, care acţionează sistemic sau la nivelul unor organe – dau simptome caracteristice.

7

Manifestarea acută în reacţia tip I = şocul anafilactic. Apare rar, declanşat mai ales când alergenul e introdus în organism prin injectare (posibil la diferite căi de administrare).Simptome:

apar în câteva minute dispnee acută sau sufocare prin bronhospasm – edem laringian hipotensiune – colaps urticarie este rapid letală dacă nu se intervine cu tratamentul util.

Tratament: injectarea imediată de adrenalină i.v. 0,1-0,5 mg în 10 ml introdus în 5-15 minute. dacă colapsul persistă – se administrează i.v. lent sau perfuzie de H.H.C. 250-500 mg în edem glotic: intubaţie sau traheotomie.

Alte manifestări clinice ale alergiei anafilactice: urticaria edem angioneurotic rinită seroasă astmul bronşic

Apar la administrarea de peniciline sau aspirină.Tratament:

astm alergic:o bronhodilatatoare simpatomimeticeo aminofilină sau cortizon

urticarie: - antihistaminiceReacţii anafilactoide:

o seamănă clinic cu cele anafilactice, dar se deosebesc prin mecanismo induse de eliberarea directă de histamină fără implicarea mecanismelor imuneo apar după injectarea i.v. de morfină, dextran, suxametoniu, sau administrarea orală de

antiinflamatorii nesteroidiene, inhibitoare ale sintezei prostaglandinelor, rezultând clinic: spasm bronşiolitic edem laringian colaps

Reacţia este incriminată pentru diferite medicamente din aceste grupe (mecanismul nu este cunoscut).

2.) Reacţii alergice de tip II = de tip citotoxicInteracţiunea unui medicament duce la formarea de anticorpi de tip Ig. G direcţionaţi specific împotriva unor constituenţi tisulari (deveniţi antigenici prin interacţiunea cu unele medicamente).Anticorpii determină liza celulelor purtătoare ale haptenei medicamentoase.Exemplu:

chinină, chinidină, sulfamide – citopenii sanguine: anemii hemolitice imune şi trombocitopenii aminofenazonă, fenilbutazonă, tiramide antitiroidiene – granulocitopenie

3.) Reacţii alergice de tip III prin complexe imune Se datorează formării de complexe între Ag. şi Ac. circulanţi, Ig. G şi Ig. M. Complexele imune solubile se fixează în vasele mici şi în membranele bazale – unde activează complementul şi induc reacţii inflamatorii.Clinic:

boala serului (febră, adenopatie, artralgii, urticarie) urticarie edem Quinke

8

vascularitele pneumonia cu precipitine

Medicamente ce induc reacţii de tip III: penicilinele, sulfamide, nitrofurantoin.4.) Reacţii alergice mediată celular sau de tip IV Fac parte din categoria reacţiilor întârziate şi se datoresc intervenţiei limfocitelor sensibilizate (Ac. circulanţi lipsesc) care eliberează limfokine, generând infiltrate monocelulare perivasculare.Clinic:

- manifestări cutanate: - dermatite de contact ( medicamente folosite local: neomicină).

Prin anamneză se va încerca descoperirea în antecedente manifestări faţă de medicamente.Tratamentul: se face după oprirea medicamentului cu: antihistaminice şi cortizon local sau sistemic.

9