Farmakologi dari rasagiline, sebuah Inhibitor Obat Baru MAO-B untuk Pengobatan Penyakit Parkinson dengan Potensi neuroprotektif

John pemeriksaan mayat Finberg, Ph.D. *

Departemen Farmakologi Molekuler, The Bruce Rappaport Fakultas Kedokteran, dan Rappaport Lembaga Penelitian di Ilmu Kedokteran, Technion-Israel Institute of Technology, Haifa 31096, Israel

ABSTRAK

Rasagiline (Azilect) adalah propargylamine inhibitor sangat selektif dan ampuh monoamine oxidase (MAO) tipe B. Seperti inhibitor propargylamine lain yang sejenis, rasagiline mengikat kovalen ke N5 nitro-gen dari residu flavin dari MAO, sehingga inaktivasi ireversibel enzim . Dosis terapi obat yang menghambat otak MAO-B oleh 95% atau lebih menyebabkan penghambatan minimal MAO-A, dan tidak mempotensiasi pressor atau efek farmakologis lainnya tyramine. Konversi metabolik dari com-pon in vivo adalah dengan hati sitokrom P450-1A2, dengan generasi 1-aminoindan sebagai utama saya-metabolit. Rasagiline memiliki tidak ada amphetamine-seperti properti, sebaliknya dengan senyawa selegiline terkait (Deprenyl, Jumex, Eldepryl). Meskipun distribusi yang tepat dari MAO isoform dalam neuron yang berbeda dan jaringan tidak diketahui, dopamin berperilaku sebagian besar sebagai MAO-A substrat in vivo, tetapi tindak ing hilangnya dopaminergik aksonal varises dari striatum, metabolisme oleh glial MAO-B menjadi semakin penting . Setelah pemberian subchronic untuk tikus normal, rasagiline meningkatkan kadar dopamin di microdialysate striatal, mungkin dengan membangun-up dari β-phenylethylamine, yang merupakan substrat mantan cellent untuk MAO-B, dan merupakan inhibitor yang efektif dari dopamin membran plasma trans -porter (DAT). Kedua mekanisme ini dapat berpartisipasi dalam efek anti-Parkinsonian dari rasagiline pada manusia. Rasagiline memiliki sifat saraf di berbagai persiapan neuronal primer dan baris sel neuron-seperti, yang tidak disebabkan oleh penghambatan MAO. Studi klinis baru-baru ini juga telah setan-didemonstrasikan sifat saraf kemungkinan obat pada pasien Parkinsonian manusia, seperti yang ditunjukkan oleh tingkat penurunan penurunan gejala dari waktu ke waktu.

KATA KUNCI: monoamine oxidase, dopamin, penyakit Parkinson, pelindung saraf, efek keju

Singkatan: MAO, monoamine oxidase; DA, dopamin; DAT, membran plasma dopamin transporter; NET, membran plasma

transporter noradrenalin; COMT, transferase katekol O-metil; L-dopa, 3,4-dihydroxyphenylalanine.

Citation: Finberg JPM. Farmakologi dari rasagiline, inhibitor obat MAO-B baru untuk pengobatan penyakit Parkinson dengan

potensial saraf. RMMJ 2010; 1 (1): e0003. doi: 10,5041 / RMMJ. 10003

Copyright: © 2010 John PM Finberg. Ini adalah sebuah artikel akses terbuka. Semua isinya, kecuali dinyatakan lain, adalah

didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0), yang

memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan karya asli dikutip benar.

Konflik kepentingan: John Finberg adalah co-penemu rasagiline dan manfaat finansial dari penjualan obat.

* E-mail: finberg@tx.technion.ac.il

PENGANTAR

Yang paling penting dan melemahkan gejala penyakit Parkinson adalah mereka yang dihasilkan dari do-pamine (DA) deplesi di Nigro-striatal jalan-jalan, meskipun proses penyakit dimulai pada tahap awal, dan ditandai dengan gejala seperti mengurangi sensitivitas penciuman, disfungsi otonom, dan disorder.1 afektif Semua saat ini perawatan yang tersedia adalah gejala (Tabel 1), meskipun upaya besar untuk menemukan obat baru yang dapat menangkal tingkat percepatan hilangnya neuron, dan upaya penelitian utama untuk memahami mekanisme yang terlibat dalam neurodegeneration. Asli "pengganti DA" terapi, yaitu 3,4-dihidroksi-fenilalanin (L-dopa), tetap pengobatan

simtomatik yang paling efektif, meskipun penggunaannya disertai dengan motor yang serius, sisi effects.2-4 terapi tambahan kejiwaan dan lainnya yang meningkatkan ketersediaan DA di situs recep-tor striatal meliputi monoamine oxidase tipe B (MAO-B) inhibitor dan katekol O-metil transferase (COMT) inhibitor, serta prosedur bedah seperti transplantasi sel DA-releasing. Agonis DA langsung juga secara ekstensif used.5 The arsenal terapi penuh termasuk obat anti-muscarinic, derivatif amantadine, dan stimulasi fokus inti basal ganglia yang sesuai seperti nukleus subthalamic. Artikel saat menjelaskan baru, propargyl selektif MAO-B inhibitor rasagiline, dikembangkan oleh au-thor bersama dengan Profesor Moussa Youdim di Fakultas Kedokteran Rappaport, Technion, Haifa, Israel, bersama dengan Teva Pharmaceuticals, Israel.

Rasagiline diberikannya efek anti-Parkinsonian nya dengan menghambat kerusakan oksidatif DA di striatum, dan dapat digunakan baik sebagai monoterapi pada tahap awal penyakit, atau sebagai tambahan untuk L-dopa, di stages.6,7 canggih properti Selain-al dari rasagiline, bagaimanapun, adalah efek neuropro-tective, yang dalam studi praklinis terbukti menjadi independen dari efek MAO-inhibitor, serta baru-baru ini ditemukan terjadi pada pasien yang diobati dengan dosis terapi normal obat , menggunakan percobaan klinis yang inovatif dengan start tertunda design.8,9 Temuan ini baru-baru ini di pa-pasien-memberikan contoh menarik dari "bangku ke tempat tidur" dalam aksi, meskipun mekanisme diduga efek neuroprotektif rasagiline pada pasien pada saat ini tidak jelas.

Monoamine oxidase INHIBITOR OBAT AS ANTI-parkinsonian

Enzim MAO bertanggung jawab atas deaminasi oksidatif dari berbagai biogenik dan xenobiotik amina, termasuk DA, noradrenalin, adrenalin, tyramine, serotonin, β-phenylethyl-amina, N-methylhistamine, metabolit benzylamine, dan metoksi dari amina orangtua, seperti metanephrine dan normetanephrine10 (Tabel 2). Karena terletak di dalam varises aksonal, memainkan peran utama dalam metabolisme oksidatif dari neurotransmitter monoamine utama, yaitu noradrenalin, serotonin (5-HT) dan DA.

Penggunaan klinis pertama MAO inhibitor adalah dalam pengobatan penyakit depresi, efek me-diated oleh penghambatan degradasi noradrenalin dan 5-HT, dan peningkatan kadar konsekuen amina ini pada reseptor mereka. Pada pasien Parkinsonian, di antaranya tingkat DA adalah re-yang diinduksi, penghambatan

metabolisme oksidatif DA dapat juga efektif dalam mengembalikan kadar neurotransmitter terhadap normal; Namun, hambatan non-selektif MAO dapat menyebabkan kenaikan berbahaya di tingkat amina, terutama dalam hubungannya dengan prekursor monoamine seperti L-dopa atau tidak langsung-ly bertindak amina seperti tyramine. Setelah pengenalan inhibitor selektif clorgyline dan selegiline, bersama-sama dengan percobaan biokimia yang berhasil memisahkan isoform yang berbeda dari enzim, MAO terbukti ada di dua isoform dikenal sebagai MAO-A dan MAO-B, Sedikit yang diketahui tentang cara di mana MAO subtipe diperdagangkan sepanjang akson, tetapi proses ini juga mungkin penting dalam menentukan subtipe mantan ditekan varises aksonal. The selektif oc-currence dari MAO subtipe di neuronal dan jaringan glial merupakan faktor penting dalam memahami bagaimana subtipe-inhibitor MAO dapat mempengaruhi tingkat neurotransmitter sinaptik.

Studi denervasi simpatik menunjukkan bahwa MAO-A adalah subtipe dominan di sympa-thetic neurons.13 pasca-ganglionik Karena kesulitan tech-te, pertanyaan dari subtipe distribusi-tion dalam neuron SSP masih belum sepenuhnya diselesaikan, kesulitan menjadi kecil ukuran terminal akson. Menggunakan teknik in situ hybri-dization dan imunohistokimia, MAO-A telah diterjemahkan ke perikarya noradrenergik dari locus coeruleus, sedangkan MAO-B adalah subtipe dominan diekspresikan dalam sel tubuh serotonergik dari inti raphe dan di cells.14-19 glial ini Temuan serupa di tikus dan primata spe-badan-; Namun, pada tikus, produksi teroksidasi saya-metabolit katekolamin dan 5-HT itu kembali diproduksi oleh inhibitor MAO-A tapi tidak dengan inhibi-tor dari MAO-B, menunjukkan bahwa neurotrans-mitters adalah substrat dari MAO-A di vivo.20 Sebuah penjelasan yang mungkin untuk fenomena ini adalah bahwa populasi yang berbeda dari mitokondria dapat ex-tekan subtipe MAO yang berbeda, dan aksonal trans-port satu subtipe atau yang lain dapat menyebabkan selec-tive terjadinya MAO-A di terminal akson dari baik serotonergik dan noradrenergik neurons.21 Menurut konsep ini, molekul neurotransmitter terutama diambil ke akson ter-minals berikut rilis ke ruang sinaptik dan dimetabolisme oleh jenis MAO di aksonal variabel-cosities (yaitu MAO-A), meskipun sel tubuh mungkin berisi subtipe berlawanan. Dalam kasus DA, bentuk MAO dinyatakan dalam aksonal varicos-tanggung neuron dopaminergik dianggap MAO-A, karena pada hewan pengerat, inhibitor MAO-A penyebab ditandai peningkatan kadar ekstraseluler dan jaringan dari DA, sedangkan MAO- inhibitor B telah menyala-tle effect.22,23 Di sisi lain, dalam otak primata, tingkat MAO-B jauh lebih tinggi daripada MAO-A, mungkin

karena glial MAO sebagian besar dari MAO-B subtipe dan DA mungkin baik menjadi par-tially diambil oleh sel-sel glial setelah rilis fisiologis dari neuron, dan deaminasi dalam glia tersebut. Untuk mendukung hipotesis ini, rasagiline ditemukan meningkatkan kadar DA ekstraseluler di atau mal-otak monyet setelah pemberian sistemik dari L-dopa.2

Selegiline diperkenalkan ke kedokteran klinis untuk pengobatan penyakit Parkinson dengan Birkmayer dan associates.28,29 Setelah studi praklinis awal menunjukkan bahwa meningkatkan rentang hidup tikus laboratorium, 30 selegiline ditemukan untuk mengurangi tingkat kematian pada pasien manusia dengan penyakit Parkinson, tetapi ini bisa disebabkan oleh peningkatan status klinis pasien daripada benar-neuropro tective effect.31 Selegilin juga telah ditemukan untuk mengurangi kematian sel saraf di jenis garis sel, seperti PC-12 dan SH-SY5Y.32,33 Mengikuti temuan ini, para Parkinson Penyakit Study Group mengatur uji klinis multicenter besar untuk de-termine apakah selegiline, sendiri atau dalam combina-tion dengan alpha-tocopherol, mengurangi laju perkembangan penyakit (studi DATATOP). Percobaan ini menunjukkan bahwa selegiline saja memiliki efek gejala yang signifikan, namun tidak bisa dis-tinguish ini dari efek neuroprotektif benar, karena efek gejala selegiline bertopeng mungkin perkembangan penyakit yang mendasarinya.

Rasagiline adalah relatif kimia dekat selegi-line, tetapi memiliki perbedaan penting yang metabolit utama adalah 1-aminoindan, yang tidak memiliki aktivitas amphetamine seperti, dan tidak memiliki afinitas yang cukup untuk salah satu ca-techolaminergic atau reseptor serotonergik groups.20,34,35 rasagiline memiliki sebuah de-gree serupa selektivitas untuk selegiline untuk penghambatan MAO-B dibandingkan dengan MAO-A, 36 di tikus hepat-ic dan otak jaringan baik secara in vivo dan in vitro, tetapi secara signifikan lebih kuat dari selegiline, baik pada tikus dan manusia. Kedua inhibitor akan menghambat bentuk A enzim pada dosis yang lebih tinggi.

Inhibitor derivatif propargyl adalah situs-diarahkan irrevers-ible inhibitor, yang membentuk ikatan kovalen dengan nitrogen N5 dari flavin, sebuah compo-nent dari situs aktif enzim. Ketika digunakan Clini-Cally, obat diberikan dengan dosis harian yang rendah, yang menghambat sebagian kecil dari en-zyme di setiap administrasi. Derajat penghambatan en-zyme demikian meningkatkan dengan dosis berturut-turut inhibitor. Tujuannya adalah untuk menggunakan dosis harian di mana penghambatan hampir lengkap dari enzim terjadi setelah sekitar 10 hari, sehingga pemberian obat subse-quent mempertahankan

penghambatan exten-sive enzim dengan menghambat enzim yang baru disintesis.

Rasagiline terutama dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 1A2 hati, dengan produksi 1-aminoindan sebagai metabolite.37 utama, 38

Rasagiline DAN "KEJU PENGARUH"

Munculnya rasagiline diaktifkan konfirmasi hipotesis bahwa tyramine hasil potensiasi dari penghambatan MAO-A tapi tidak MAO-B. Poin ini dipelajari secara ekstensif oleh kami dalam percobaan farmakologi menggunakan vas deferens tikus persiapan di vitro.39,40 Vas deferens mengandung sebuah persarafan simpatis sangat padat, dan kontrak jaringan setelah stimulasi saraf simpatis, atau penambahan agonis α1-adrenoseptor. Dengan menggabungkan penentuan biokimia kegiatan jaringan MAO dengan respon farmakologi untuk tyramine dan noradrenalin, kami mampu menunjukkan bahwa potensiasi tyramine terjadi berikut 80% atau lebih penghambatan MAO-A, tapi bukan dari MAO-B.40

Pada tingkat hewan secara keseluruhan, efek keju secara teoritis dapat hasil dari penurunan kerusakan oral tyramine dalam saluran usus dan hati, jaringan yang baik mengungkapkan jumlah besar baik subtipe enzim MAO. Pekerjaan kami dengan persiapan jaringan terisolasi, bagaimanapun, menunjukkan bahwa bagian penting dari efek keju potensiasi kemampuan tyramine untuk melepaskan noradrenalin pada tingkat neuron. Penghambatan selektif MAO dalam neuron sym-menyedihkan dapat bekerja dengan dua cara: baik dengan meningkatkan tingkat tyramine dalam neuron, atau dengan meningkatkan tingkat cytoplasmatic noradrenalin yang tersedia untuk rilis. Yang terakhir akan muncul menjadi yang paling signifikan saya-chanism. Pelepasan noradrenalin oleh tyramine adalah non-exocytotic. Seperti yang ditunjukkan oleh Trendelenburg dan rekan, 41 amina semua langsung bertindak sub-strates untuk NET. Transportasi dari amina tidak langsung bertindak membawa situs aktif dari transporter ke sisi internal membran, di mana setiap molekul noradrenalin yang tersedia akan dapat menggabungkan dengan itu dan diangkut keluar dari neuron dan ke celah sinaptik (Gambar 2).

Gambar 2. Mekanisme potensiasi efek tyramine oleh monoamine oxidase (MAO) inhibitor. Dalam situasi kontrol (atas) tyramine diangkut ke terminal

akson oleh transporter noradrenalin (NET) dan noradrenalin (NA) yang diangkut keluar, tapi beberapa molekul Na tersedia di larut kolam renang cyto-plasmatic karena aktivitas MAO- intraneuronal SEBUAH. Berikut MAO penghambatan (bawah) ukuran larut NA kolam meningkat sehingga kesempatan lebih besar untuk transportasi sebaliknya. Perhatikan bahwa beberapa NA juga pengungsi dari butiran kolam penyimpanan oleh tyramine.

TINDAKAN rasagiline ON dopamin RELEASE

Selama studi cuti saya di NIH, Bethesda, Maryland, di laboratorium Drs I. Kopin, D. Goldstein, dan K. Bankiewycz, saya menggunakan teknik microdialysis untuk mempelajari metabolisme DA pada tikus striatum yang telah habis dari dopa- minergic persarafan oleh aplikasi lokal dari neurotoxin 6-hydroxydopamine untuk substantia nigra. Studi ini menunjukkan bahwa MAO-A adalah subtipe enzim yang dominan dalam metabolisme DA pada tikus striatum, baik di striatum utuh, dan mengikuti hilangnya dopaminergik input.22 Temuan serupa dilaporkan oleh Wachtel dan Aber-crombie.23 Dalam penelitian selanjutnya kami dengan rasagi-line di Haifa, namun, kami menunjukkan bahwa ketika ad-dilayani selama sekitar 2 minggu normal, tikus non-lesi, rendah, dosis selektif inhibitor MAO-B peningkatan kadar extracel-lular striatal cairan dari DA 0,42 Penjelasan untuk fenomena ini mungkin akumulasi β-phenylethylamine dalam jaringan otak setelah pengobatan jangka panjang. Amina ini merupakan pemberi kebebasan secara tidak langsung bertindak dari DA, yang terus pro-yang diinduksi dari fenilalanin tapi biasanya cepat dimetabolisme oleh MAO-B. Pengobatan kronis dengan MAO inhibitor-B karena itu dapat menyebabkan akumulasi β-Phenylethylamine dan rilis non-exocytotic dari DA, dengan mekanisme yang sama dengan yang mana tyramine melepaskan noradrenalin dari saraf simpatik. Akumulasi β-Phenylethylamine berikut penghambatan MAO-B ditunjukkan oleh Boulton dan coworkers.43,44

Meskipun β-Phenylethylamine mungkin terlibat dalam pelepasan DA dari serat utuh dopaminergik saraf (dan / atau penghambatan reuptake nya), di otak Parkinsonian canggih, fisiologis DA rilis di striatum adalah sebagian besar tidak ada, dan mekanisme phenylethylamine tidak akan effec -tive, meskipun efek pasca-sinaptik dari phenylethy-lamine juga telah detected.45 Aspek lain dari efek inhibitor MAO-B yang penting di dalam otak Parkinsonian adalah kemampuan mereka untuk meningkatkan tingkat striatal DA berikut

Administration-tion dari L sistemik -dopa. Ketika sejumlah besar saraf dopaminergik masih ada, L-dopa diambil oleh neuron ini dan dikonversi ke DA dalam dekarboksilasi tunggal oleh enzim dekarboksilase asam amino aromatik (AAAD). Enzim ini cukup di mana-mana, terjadi di banyak jenis sel dalam SSP, termasuk neuron serotonergik, sel glial, dan jenis-jenis neuron terlepas dari neuron dopaminergik. Pada penyakit Parkinson tahap lanjut, saat 95% atau bahkan lebih dari neuron dopaminergik nigrostriatal adalah salah bernyanyi, neuron penting yang terlibat dalam L-dopa dekarboksilasi menjadi yang serotonergik, karena striatum menerima persarafan serotonergik padat. Studi pada tikus telah menunjukkan bahwa hilangnya striatal DA persarafan diikuti dengan peningkatan kompensasi dalam serotonergik innerva-tion.46 ini juga mungkin situasi pada tahap penyakit Parkinson; Namun, di otak Parkinsonian maju, serotonergik otak tengah nukleus raphe, dari mana striatal fi-anggota-berasal, juga merosot dan hilang. Kami sedang mempelajari di mana L-dopa adalah deami-terkontaminasi berikut hilangnya kedua dopaminergik dan varises aksonal serotonergik. Data awal kami menunjukkan bahwa setelah kedua dopaminergik de-nervation oleh 6-hydroxydopamine, dan 5-HT dep-letion oleh 5,6-dihydroxytryptamine, pengobatan rasagiline menyebabkan peningkatan yang lebih besar dalam DA pro-diproduksi dari L-Dopa daripada mengikuti lesi tunggal dengan 6-hydroxydopamine alone.47 Hal ini conceiva-ble bahwa proporsi yang lebih besar dari yang diberikan L-dopa dekarboksilasi untuk DA dalam sel glial (yang mengekspresikan MAO-B) di otak Parkinsonian. Rasa-giline dan MAO inhibitor-B lainnya karena itu dapat menghasilkan beberapa klinis L-dopa potentiat-ing efeknya dengan menghambat glial MAO-B. Di otak Parkinsonian telinga-ly-tahap, di mana sejumlah besar neuron DA masih ada, mekanisme β-phenylethylamine dapat berpartisipasi dalam efek anti-Parkinsonian dari rasagiline

Rasagiline dan pelindung saraf

Pelindung saraf DI MODEL DAN SEL HEWAN

Seperti dijelaskan di atas, selegiline ditemukan pos-sess efek saraf dalam persiapan neuronal terisolasi. Pelindung saraf diamati pada konsentrasi di bawah yang dibutuhkan untuk menghambat MAO, dan inhibitor MAO lainnya tidak konsisten menghasilkan pelindung saraf. Kami mengamati pelindung saraf oleh rasagiline baik dalam dopaminer-gic dan non-dopaminergik tikus

mesencephalic embrio neurons.48 Efek neuroprotektif rasagiline adalah lebih besar dari pada konsentrasi molar yang sama selegiline, meskipun tindakan ini terlihat pada konsentrasi yang relatif tinggi ra-sagiline ( 1 M). Kemudian, kita menggambarkan tindakan anti apoptosis rasagiline dalam budaya utama neuron serebelum tikus, yang non-catecholaminergic.49 Efek neuroprotektif dalam sel granula cerebellar terlihat pada konsentrasi (1 X 10-10 M) di bawah yang dibutuhkan untuk menghambat MAO (1 X 10-8M).

Mekanisme intraseluler aksi efek anti-apoptosis rasagi online telah diteliti secara luas oleh Youdim dan co workers.50-53 mekanisme yang diusulkan tindakan termasuk up-regulasi protein keluarga Bcl2, mengurangi mantan pression dari pro-apoptosis keluarga Bax protein, up-regulasi protein kinase C ε, up-regulasi superoksida dismutase, dan antagonisme dari translokasi nuklir dehidrogenase gliseraldehida fosfat (GAPDH). Kebanyakan, tetapi tidak semua efek ini telah dijelaskan pada konsentrasi terapi yang relevan (nanomolar). Hal ini paling di-teresting bahwa begitu banyak tindakan anti-apoptosis yang dimiliki oleh molekul tunggal, yang meningkatkan kemungkinan situs reseptor untuk molekul ini. Sebuah situs mengikat untuk selegiline ditemukan pada GAPDH molekul oleh Tatton dan rekan kerja, 54 tetapi keberadaan situs serupa untuk rasagiline belum didirikan.

Pada tingkat hewan utuh, rasagiline telah diamati untuk membalikkan penurunan MPTP-diinduksi dari tirosin hidroksilase-positif neuron di substansia nigra pada tikus serta defisit neurologi-cal disebabkan oleh administration.53 MPTP Sejak neurogenesis tidak terjadi pada tikus substantia nigra, rasagiline harus karena itu meningkatkan ekspresi tirosin hidroksilase yang telah diatur turun oleh neurotoxin. Aspek im-portant dari penelitian ini adalah bahwa rasagiline ad-ministrasi dimulai 2 minggu setelah MPTP telah diberikan dan tingkat tirosin hidroksilase sudah habis.

STUDI KLINIS DENGAN rasagiline

Klinis efek anti-Parkinsonian dari rasagiline digambarkan dalam dua uji klinis utama. Yang pertama (TEMPO) 6 dibandingkan rasagiline dengan entacapone (perifer bertindak COMT inhibitor). Kedua obat ditemukan menyebabkan efek anti-Parkinsonian signifikan seperti yang ditunjukkan oleh penurunan sekitar 2

poin dalam skala penilaian klinis UPDRS. Yang kedua (LARGO) 7 dirancang untuk menetapkan khasiat rasagiline dalam kombinasi dengan L-dopa. Dalam penelitian rasagiline ini efektif baik dalam meningkatkan "pada" waktu dan mengurangi keparahan "off". Bangunan pada pengalaman dengan DATATOP dan penelitian lain, rasagiline dipilih oleh Par-kinson Study Group untuk sidang baru (ADAGIO) 8,9 dirancang untuk mendeteksi apakah obat dapat mengurangi perkembangan penyakit. Karena estimasi perlindungan penyakit dibuat atas dasar nilai neurologis klinis (UPDS), obat simtomatik akan memberikan hasil positif palsu. Format tes yang diterapkan dalam ADAGIO adalah untuk membandingkan obat dan plasebo kelompok pasien yang baru mulai untuk pe-riod waktu dinilai tidak cukup untuk perkembangan penyakit terdeteksi (9 bulan) dan kemudian menempatkan semua pasien pada terapi obat aktif untuk jangka waktu 9 bulan. Pada akhir periode ini, pasien dibandingkan status klinis. Karena semua pasien menerima terapi obat aktif pada akhir sidang, efek gejala obat itu seimbang keluar. Ditemukan bahwa pa-pasien-yang menerima obat pada 1 mg setiap hari selama 18 bulan selesai masa percobaan dalam status klinis signifikan lebih baik daripada mereka yang menerima itu hanya 9 bulan, meskipun efek ini tidak signifikan dengan dosis 2 mg

abel 1. Obat yang digunakan dalam pengobatan penyakit Parkinson. Dopamin terapi pengganti L-dopa + perifer bertindak dekarboksilase inhibitor (carbidopa, ben-serazide)

Agonis dopamin langsung

Ropinirol, rotigotine, bromocriptine, pergolide, cabergoline, Prami-pexole, inhibitor MAO-B apomorphine rasagiline, selegiline

Inhibitor COMT

Entacapone *, tolcapone † antimuskarinik, DAT inhibitor benztropine ‡, trihexiphenidyl

Antagonists§ reseptor NMDA

Amantadine, memantine

MAO menunjukkan monoamine oxidase, DA dopamin, DAT membran plasma dopamin transporter.NET membran plasma noradrenalin transporter, COMT catechol O-metil transferase, dan L-dopa, 3,4-dihydroxyphenylalanine.

* Perifer bertindak inhibitor.

† Perifer + terpusat bertindak inhibitor.

‡ Juga menghambat penyerapan DA melalui membran plasma DA transporter.

§ Glutamat antagonis, khasiat moderat dalam Parkinsonisme dan L-dopa-induced diskinesia

Tabel 2. monoamine oxidase (MAO) subtipe, substrat dan inhibitor dan lokalisasi seluler. MAO-A MAO-B inhibitor selektif (irreversible, kombinasi kovalen dengan situs aktif enzim) Clorgyline Selegilin (deprenyl), rasagiline

Inhibitor selektif (reversibel, penghambatan kompetitif)

Moclobemide

Inhibitor Lazabemide Non-selektif phenelzine, tranylcypromine

Substrat selektif

5-HT, noradrenalin, adrenalin

β-Phenylethylamine, benzylamine substrat Mixed Dopamin, tyramine

Lokalisasi seluler

Neuron simpatik, nora-drenergic, dopaminergik dan neuron lain di CNS, pla-Centa, saluran pencernaan, hepatosit dan banyak tipe sel lainnya

Astrosit, trombosit, banyak jenis sel periferal lain, badan sel saraf serotonergik dalam inti raphe