FARMAKOLOŠKI PRISTOPI PRI ZDRAVLJENJU … · INTERAKCIJE MED ZDRAVILI • ciklosporin (↓absorpcija) • akarboza • peroralni antikoagulansi (varfarin – močnejši učinki zaradi

Operacijo delno financira Evropska unija iz Evropskega socialnega sklada ter Ministrstvo za izobraževanje, znanost in šport. Operacija se izvaja v okviru Operativnega programa razvoja človeških virov za obdobje 2007-2013, razvojne prioritete: 3.: Razvoj človeških virov in vseživljenjskega učenja; prednostne usmeritve 3.3.: Kakovost, konkurenčnost in odzivnost visokega šolstva.


FARMAKOLOŠKI PRISTOPI PRI ZDRAVLJENJU DEBELOSTI

doc. dr. Lovro Žiberna, mag. farm. Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo

Medicinska Fakulteta, Univerza v Ljubljani

Izola, 10. 4. 2015


ZDRAVLJENJE DEBELOSTI

NAJPREJ SPREMEMBE ŽIVLJENJSKEGA

SLOGA:

• prehrana

• telesna aktivnost

• vedenjske terapije

3-6 mesecev ni uspeha farmakološka terapija

(kot dopolnilno zdravljenje)

“Zmanjševanje telesne mase je zahteven

proces, ker možgani vselej prožijo

kompenzacijske fiziološke mehanizme, ki se

upirajo zmanjševanju telesne mase.“


National Heart, Lung, and Blood Institute. The practical guide: Identification,

evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. NIH Publication 00-4084.

October 2000.

ODLOČITEV ZA FARMAKOLOŠKO ZDRAVLJENJE DEBELOSTI


ODLOČITEV ZA FARMAKOLOŠKO ZDRAVLJENJE DEBELOSTI

Farmakološko zdravljenje + OSTALI UKREPI:

• ustrezna dieta

• sprememba prehranjevalnih navad

• primerna telesna aktivnost

Potrebno upoštevati tudi:

• morebitne druge bolezni

• razmerje med koristnostjo in

tveganjem za bolnika


FARMAKOLOŠKO ZDRAVLJENJE DEBELOSTI

PRAVILO 3-3 3 mesece farmakološkega zdravljenja: ≥ ↓ 3% telesne mase glede na začetno stanje < ↓ 3% telesne mase terapijo ukinemo ali zamenjamo zdravilo

Joo JK, Lee KS (2014) Pharmacotherapy for obesity. J

Menopausal Med 20:90-96 doi:10.6118/jmm.2014.20.3.90

Večina zdravil: ≥ ↓ 5% telesne mase glede na

začetno stanje po 3 mesecih terapije


ZDRAVILNE UČINKOVINE – mehanizmi delovanja

1. Vpliv na centralni živčni sistem, ki vpliva na regulacijo

vnosa hrane in energijsko porabo (vpliv na apetit in

sitost)

2. Vpliv na periferna tkiva, ki aferentno prenašajo živčne

signale v centralni živčni sistem (vpliv na apetit in sitost)

3. Direktni vpliv na periferna tkiva: zmanjšanje absorpcije

hranil v črevesju,

4. Direktni vpliv na periferna tkiva: povečanje porabe

energije in večja oksidacija maščob

ZAVIRALCI

APETITA

PREPREČEVALCI

ABSORPCIJE

HRANIL

POSPEŠEVALCI

PRESNOVE


MedMarket Diligence:

Products, Technologies

and Markets Worldwide

for the Clinical

Management of

Obesity, 2011-2019


MedMarket Diligence:

Products, Technologies

and Markets Worldwide

for the Clinical

Management of

Obesity, 2011-2019

monoterapija politerapija


TRAJANJE

FARMAKOLOŠKEGA

ZDRAVLJENJA DEBELOSTI

1.KRATKOROČNO ZDRAVLJENJE

(< 12 tednov)

2.DOLGOROČNO ZDRAVLJENJE (>

12 tednov)


Bray GA, Ryan DH (2014) Update on obesity

pharmacotherapy. Ann N Y Acad Sci 1311:1-13

DO

LG

OR

OČ

NO

ZD

RA

VL

JE

NJE

KR

AT

KO

RO

ČN

O

ZD

RA

VL

JE

NJE


ORLISTAT PREPREČEVALCI ABSORPCIJE MAŠČOB


ORLISTAT

• inhibitor gastrične in pankreasne

lipaze

• kovalentna vez z aktivnim serinskim

mestom -> neaktivni encim tako ne

hidrolizira trigliceridov v proste

maščobne kisline in monogliceride in

tako prepreči njihovo absorpcijo.

• uveden v terapijo leta 1999



orlistat, doziranje: 120 mg 3x dnevno

pred obrokom

na recept (od leta 1999)

orlistat, doziranje: 60 mg 3x dnevno

pred obrokom

OTC zdravilo (od leta 2007)


Pri terapiji 3 x 120

mg dnevno:

30% manjša

absorpcija

maščob

Pri terapiji 3 x 60

mg dnevno:

25% manjša

absorpcija mašob


FARMAKOKINETIČNE LASTNOSTI

•minimalna absorpcija: 8h po peroralnem vnosu je bila

koncentracija nespremenjenega orlistata v plazmi

nemerljiva (< 5 ng/ml) BU < 1 %

•metabolizem v enterocitih (v steni prebavil)

•približno 97 % vnesenega odmerka se izloči z blatom,

od tega 83 % kot nespremenjen orlistat

•skupna količina presnovkov orlistata, ki se izloči skozi

ledvice, znaša manj kot 2 % vnesenega odmerka

•z blatom in sečem v celoti izloči iz telesa v 3 do 5 dneh


maksimalna izguba: - 9,5%

Po 2-letih: - 7 % izbuba

Torgerson et al (2004) XENical in the prevention of diabetes in obese

subjects (XENDOS) study. Diabetes Care 27:155-161

60 % bolnikov izgubilo najmanj 5 % izhodiščne telesne mase po 12 tednih


Torgerson et al (2004) XENical in the prevention of diabetes in obese

subjects (XENDOS) study. Diabetes Care 27:155-161

Po 4 letih zdravljenja je 21 % bolnikov, ki so se zdravili z orlistatom in 10 % bolnikov, ki so jemali placebo, izgubilo za ≥ 10 % telesne mase, povprečna razlika je znašala 2,7 kg.


UGODEN

UČINEK NA

OSTALE

DEJAVNIKE

TVEGANJA



NEŽELENI UČINKI

Legenda:

zelo pogosti (≥ 1/10),

pogosti (≥ 1/100, < 1/10)


NEŽELENI UČINKI – predvsem na GIT


Bolnikom na dieti svetujemo, naj uživajo veliko sadja in zelenjave. Če je

treba, uporabimo multivitaminske pripravke. Multivitaminski pripravek naj

bolnik vzame vsaj dve uri po odmerku orlistata ali pred spanjem.


INTERAKCIJE MED ZDRAVILI

• ciklosporin (↓absorpcija)

• akarboza

• peroralni antikoagulansi

(varfarin – močnejši učinki

zaradi manjše absorpcije vit. K)

• amiodaron (↓absorpcija)

• antiretrovirusna terapija

• antidepresivi

• antipsihotiki

• antiepileptiki


LORKASERIN ZAVIRALEC APETITA


• selektivni agonist

serotoninskih receptorjev 5-

HT2C

• nima agonističnega delovanja

na 5-HT2B receptorje

poškodba srčnih zaklopk

(fenfluramin in

deksfenfluramin – leta 1997

umaknjena iz trga)

• od leta 2012 naprej

LORKASERIN


Mehanizem: aktivacija 5-HT2C receptorjev v hipotalamusu zavira apetit ->

manjši vnos hrane


Doziranje: 2x dnevno 10 mg


Bolniki s sladkorno

boleznijo tipa 2

Preiskovanci BMI > 27 kg/m2



Smith et al., NEJM 2010; 363: 245-256



FARMAKOKINETIKA

INTERAKCIJE Z ZDRAVILI

Ne sme se uporabljati z SSRI

zdravilnimi učinkovinami (selektivni

inhibitorji privzema serotonina) ali z

inhibitorji MAO (monoaminske

oksidaze)

serotoninski sindrom



Vir fotografij: osebni blogi uporabnikov na tumblr.com


VARNOST ZDRAVILA

• valvulopatije (manjše tveganje)

• na živalskih modelih (kronična

toksičnost) v predkliničnih

študijah večja incidenca malignih

tumorjev v možganih in dojkah

NEŽELENI UČINKI

• glavobol

• slabost

• vrtoglavica

• utrujenost

• suha usta

• zaprtje

• bruhanje


FENTERMIN - TOPIRAMAT ZAVIRALEC APETITA in INHIBITOR PANKREATIČNE LIPAZE


• simpatikomimetično delovanje

(zaviralec privzema NA v

CŽS) zaviralec apetita

FENTERMIN TOPIRAMAT

• antiepileptik

• nenavadna opažanja izgube

telesne mase pri bolnikih z

epilepsijo zdravljenje debelosti ?

• mehanizem delovanja ni pojasnjen.

• inhibira napetostno odvisne Na+

kanalčke, antagonist glutamatnih

receptorjev, inhibira karbon

anhidrazo, modulira GABA

kanalčke


FENTERMIN / TOPIRAMAT

•kombinacija bolj učinkovita kot

monoterapija vsake

posamezne učinkovine

•sinergistično delovanje

•nižji odmerki omogoča

dolgotrajno zdravljenje


naraščajoče odmerjanje: 14 dni 3,75 mg / 23 mg 7,5 mg/46 mg, itd.

Titracijsko obdobje zaradi nevarnosti neželenih učinkov.

Od 18. septembra 2012 naprej v ZDA.

FENTERMIN / TOPIRAMAT



Garvey WT, et al. (2012) Two-year sustained weight loss and metabolic benefits with controlled-release phentermine/topiramate in

obese and overweight adults (SEQUEL): a randomized, placebo-controlled, phase 3 extension study. Am J Clin Nutr 95:297-308



• parestezije

• vrtoglavica

• spremenjen okus

• nespečnost

• zaprtje

• suha usta

• povečan srčni utrip

(fentermin)

• večje tveganje za

ledvične kamne

(topiramat)

• akutni glavkom

(topiramat)

VARNOST ZDRAVILA

• topiramat je teratogen in

povzroča razvojne

nepravilnosti obraza in ustne

votline plodov

• zdravljenje je kontraindicirano

med nosečnostjo – bolnice

morajo redno opravljati teste

nosečnosti.

NEŽELENI UČINKI


NORADRENERGIČNI STIMULANSI ZAVIRALCI APETITA


KRATKOROČNO ZDRAVLJENJE - SIMPATIKOMIMETIKI

fentermin številna generična zdravila, npr.

Acxion, Adipex P, Obephen,

Obermine, Obestin-30,

Phentrol, itd.

15 – 30 mg / dan

amfepramon

(dietilpropion)

Tenuate 25 mg 3x dnevno ali 75 mg zjutraj

benzfetamin Didrex 25 – 50 mg 3x dnevno

fendimetrazin Bontril 17,5 – 70 mg dnevno

FENTERMIN AMFEPRAMON BENZFETAMIN FENDIMETRAZIN


↑ NA v

sinaptični

špranji –

zaviranje

apetita


NEŽELENI UČINKI STIMULANSOV

• odvisnost (terapija ne sme trajati več kot

3 mesece)

KONTRAINDIKACIJE

• zaradi simpatikomimetičnega delovanja

kontraindicirani pri bolnikih s srčno-žilnimi

boleznimi (hipertenzija, koronarna

bolezen, srčno popuščanje itd.)

• bolnikih s hipertiroidizmom

• preobčutljivost na amine

• želodčna razjeda

• prostatična hiperplazija

• cerebrovaskularne bolezni

• terapija z MAO inhibitorji


LIRAGLUTID ZAVIRALEC APEPTITA


LIRAGLUTID

Od 23. decembra 2014 v ZDA

(FDA odobritev) za zdravljenje

debelosti – predhodno samo pri

bolnikih s sladkorno boleznijo

• dolgo delujoči GLP-1R

agonist

• 97 % homologije z GLP-1

(glukagonu podobni peptid-1)

- peptidomimetik

• počasnejša presnova preko

dipeptidil-peptidaze IV (kot

GLP-1) in vezava na albumin

GLP-1 t1/2 = 2min

LIRAGLUTID t1/2 = 11 - 15h


GLP-1 agonisti kot

zdravila za zdravljenje

debelosti

1. inhibicija centra za

apetit v hipotalamusu

2. zakasnjeno praznenje

želodca -> zaviranje

apetita

Receptorji za GLP-1 so

na perifernih nevronih in

v CŽS.


1 x dnevno s.c. injekcija

(1,2 – 3,0 mg liraglutida

dnevno)


NEŽELENI UČINKI

• pri 20,7 % bolnikov

vsaj enkrat pojavila

navzea in pri 12,6

% bolnikov vsaj

enkrat driska

VARNOST

• imunogenost pri 9%

bolnikov

(protitelesa)

• v predkliničnih

študijah: karcinom

ščitnice pri

podganah (konc. 8x

večje kot pri

človeku)


BMJ 2012;344:d7771


Wadden et al. 2013, Int J Obes (Lond) 37: 1443-1451

SCALE trial


BMJ 2012;344:d7771


BMJ 2012;344:d7771


POTENCIALNE NOVE TARČE Preteklost, prihodnost.


Zdravilna učinkovina Mehanizem delovanja Leto umika iz tržišča Vzrok (neželeni stranski in/ali toksični učinki)

dinitrofenol ionofor v mitohondrijski membrani, deluje kot

odklopnik oksidativnega metabolizma (protonski

gradient se sprosti kot toplota namesto sinteze ATP,

zato se poveča bazalni metabolizem)

1938 dermatitis, nevropatije, agranulocitoza, motnje

vida, smrt

amfetamini stimulans (anorektični učinek) 1971 Odvisnost, hipertenzija, miokardna toksičnost

Aminorex (druga imena: Menocil,

Apiquel, aminoksafen, McN-742)

stimulans (anorektični učinek) 1972 kronična pljučna hipertenzija

fenfluramin / deksfenfluramin (tudi v

kombinaciji z fenterminom)

stimulans in agonist na serotoninskih receptorjih 5-

HT2C (anorektični učinek) in 5HT2B (toksičen učinek na

srčne zaklopke)

1997 bolezen srčnih zaklopk

fenilpropanolamin stimulans (anorektični učinek) 2000 (ZDA, EU), 2001

(Kanada), 2011 (Indija)

hemoragični inzult v CŽS

rimonabant inverzni agonist na kanabinoidnih CB1 receptorjih

(anorektični učinek)

2009 psihiatrične bolezni, depresija, samomorilnost

sibutramin stimulans (anorektični učinek) 2010 tveganje za večje srčno-žilne dogodke

UMIK ZDRAVIL ZA ZDRAVLJENJE DEBELOSTI ZARADI RESNIH NEŽELENIH UČINKOV


1. Leptinski agonisti

2. Leptinski senzibilizatorji

3. Agonisti MC4R (melanokortinski

receptor 4)

4. Selektivni lignadi receptorjev za

nevropeptid Y

5. Analogi CNF (ciliarni nevrotropni factor)

6. Antagonisti 5-HT6 receptorjev

7. Antagonisti MCH (melanin

koncentrirajočega hormona)

8. Peptidomimetiki peptida YY

9. Peptidomimetiki oksintomodulina

10. Peptidomimetiki (antagonisti oz.

modulatorji) grelina

11. Agonisti adrenergičnih β3 receptorjev

12. Agonisti receptorja za rastni hormone

13. Modulatorji angiogeneze

14. Inhibitorji encima metioninske

aminopeptidaze-2 (MetAP2)

15. Bupropion/naltrekson kombinacija

16. Antagonisti CB1 (kanabinoidinih

receptorjev)

17. Modulatorji histaminskih receptorjev

tipa 3 in 4 (H3R in H4R)


IDEALNA UČINKOVINA ZA ZDRAVLJENJE

DEBELOSTI

1)klinično značilno zmanjšanje ITM

2)stabilno (vzdržno) zmanjšanje ITM – po

zaključku terapije

3)zmanjšanje z debelostjo povezanih patologij,

morbidnosti in smrtnosti

4)ugodno razmerje med koristnostjo in

tveganjem

5)cenovno dostopno za ljudi z nizkim

socialnoekonomskim statusom (države v

razvoju)


HVALA ZA POZORNOST. doc. dr. Lovro Žiberna, mag. farm.

email: [email protected]

Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska Fakulteta, Univerza v Ljubljani

mailto:[email protected]









Documents

FARMAKOLOŠKI PRISTOPI PRI ZDRAVLJENJU … · INTERAKCIJE MED ZDRAVILI • ciklosporin (↓absorpcija) • akarboza • peroralni antikoagulansi (varfarin – močnejši učinki zaradi