Fattori genetici Fattori genetici coinvolti nella coinvolti nella

trasmissione del trasmissione del virus HIV-1virus HIV-1

DottorandaDottorandaDott.ssa Valentina ZaninDott.ssa Valentina Zanin

Università degli Studi di TriesteUniversità degli Studi di TriesteXXIV CICLO DI DOTTORATO DI RICERCA XXIV CICLO DI DOTTORATO DI RICERCA

IN IN

MEDICINA MATERNO-INFANTILE, PEDIATRIA DELLO SVILUPPO MEDICINA MATERNO-INFANTILE, PEDIATRIA DELLO SVILUPPO ED EDUCAZIONE PERINATALEED EDUCAZIONE PERINATALE

RelatoreRelatoreDott. Sergio CrovellaDott. Sergio Crovella

Prevalenza: 34 milioni di persone con l'HIV di cui 3.4 milioni bambini

Infezione Infezione da HIV-1 e AIDS da HIV-1 e AIDS

nel 2010nel 2010

Incidenza: 2,7 milioni di nuovi casi di cui 390.000 bambini

Mortalità: 1,8 milioni decessi di cui 250.000 bambini

HIV-1 e AIDSHIV-1 e AIDS

• Fattori ambientaliFattori ambientali

• Caratteristiche del Caratteristiche del

virusvirus

• Caratteristiche Caratteristiche

dell’ospitedell’ospite

Suscettibilità Suscettibilità all’infezione da HIV e all’infezione da HIV e

progressione AIDSprogressione AIDS

Variabilità geneticaVariabilità genetica

Ruolo nella suscettibilità Ruolo nella suscettibilità all’infezione da HIVall’infezione da HIV

Caratteristiche Caratteristiche dell’ospitedell’ospite

Immunità Immunità innatainnataPrima linea di difesa contro infezioni dovute a patogeniPrima linea di difesa contro infezioni dovute a patogeni

Protezione immunitaria fin dalle prime fasi di vitaProtezione immunitaria fin dalle prime fasi di vita

ObiettivoObiettivo

Correlare polimorfismi di tre geni Correlare polimorfismi di tre geni dell’immunità innata codificanti per dell’immunità innata codificanti per proteine mediatrici della cattura viraleproteine mediatrici della cattura virale

allo scopo di determinare un loro allo scopo di determinare un loro coinvolgimento nella suscettibilità coinvolgimento nella suscettibilità all'infezione del virus HIV-1all'infezione del virus HIV-1

DC-SIGN DC-SIGN ee L-SIGN L-SIGNMBL MBL

DC-SIGN e L-SIGNDC-SIGN e L-SIGNELEVATO GRADO OMOLOGIA (77% aa)ELEVATO GRADO OMOLOGIA (77% aa)

ESPRESSIONE a livello PLACENTARE ESPRESSIONE a livello PLACENTARE

DC-SIGN DC-SIGN DC immature e macrofagi DC immature e macrofagi

L-SIGN L-SIGN Cellule endoteliali Cellule endoteliali

Formano tetrameri in grado Formano tetrameri in grado di legare la gp120 di HIV-1di legare la gp120 di HIV-1

STUDIO 1STUDIO 1

-939 G/A-939 G/A-871 A/G-871 A/G-336 A/G-336 A/G-201 G/T -201 G/T -139 A/G-139 A/GNECK REGIONNECK REGION

NECK REGIONNECK REGION

58 bambini HIV- nati da madri HIV+ (5,8 ± 3,7 anni)58 bambini HIV- nati da madri HIV+ (5,8 ± 3,7 anni)192 bambini HIV+ (6,6 ± 4,4 anni)192 bambini HIV+ (6,6 ± 4,4 anni)96 bambini HIV- mai venuti a contatto col virus (7,1 ± 4,4 anni)96 bambini HIV- mai venuti a contatto col virus (7,1 ± 4,4 anni)

(19p13)(19p13) (19p13)(19p13)

CD209CD209 CD209LCD209L

RISULTATI 1RISULTATI 1

STUDIO 2STUDIO 2

-939 G/A-939 G/A-871 A/G-871 A/G-336 A/G-336 A/G-201 G/T -201 G/T -139 A/G-139 A/G

-rs2277998 -rs2277998 Esone 5Esone 5

179 adulti HIV+ (46 ± 9.9 anni)179 adulti HIV+ (46 ± 9.9 anni)

210 adulti HIV- (38 ± 11.39 anni)210 adulti HIV- (38 ± 11.39 anni)

(19p13)(19p13) (19p13)(19p13)

CD209CD209 CD209LCD209L

RISULTATI 2RISULTATI 2

MBLMBL

Proteina della fase acuta Proteina della fase acuta dell’infezionedell’infezione

Secreta nel siero, nella cavità Secreta nel siero, nella cavità cervico-vaginale e liquidi cervico-vaginale e liquidi biologicibiologici

Riconosce diversi patogeni e Riconosce diversi patogeni e attiva il sistema del attiva il sistema del complementocomplemento

Studio 3Studio 3

MBL2MBL210q11.210q11.2

-550 H/L-550 H/L-221 X/Y-221 X/YCodone 52 C/TCodone 52 C/TCodone 54 G/ACodone 54 G/ACodone 57 G/ACodone 57 G/A

85 bambini HIV+ nati da madri HIV+ (18,2 85 bambini HIV+ nati da madri HIV+ (18,2 ± ± 8,7 mesi)8,7 mesi)

23 HIV + trasmissione intrauterina23 HIV + trasmissione intrauterina24 HIV+ trasmissione intrapartum24 HIV+ trasmissione intrapartum38 HIV+ allattamento al seno38 HIV+ allattamento al seno

247 bambini HIV- nati da madri HIV + (7,1 ±4,4 anni)247 bambini HIV- nati da madri HIV + (7,1 ±4,4 anni)

Madri HIV +: Madri HIV +: Conta linfocitaria T-CD4+: 350 /mmcConta linfocitaria T-CD4+: 350 /mmcCarica virale: 50.000 cp/mlCarica virale: 50.000 cp/ml

Risultati 3Risultati 3

ConclusioniConclusioni

Coinvolgimento Coinvolgimento PROTEINE IMMUNITA’ INNATA PROTEINE IMMUNITA’ INNATA nellanella

trasmissione del virus HIV-1 individuando nuovi trasmissione del virus HIV-1 individuando nuovi possibilipossibili

marker clinico-terapeuticimarker clinico-terapeutici

DC-SIGNDC-SIGN e e L-SIGNL-SIGN ruolo nella trasmissione verticale ruolo nella trasmissione verticale

ed orizzontaleed orizzontale

MBLMBL confermato ruolo nella trasmissione verticale e sua confermato ruolo nella trasmissione verticale e sua

relazione con trasmissione intrauterinarelazione con trasmissione intrauterina

Obiettivi futuri...Obiettivi futuri...

Valutare l'associazione di DC-SIGN e L-SIGNValutare l'associazione di DC-SIGN e L-SIGN

nell'infezione da HIV in popolazioni di nell'infezione da HIV in popolazioni di diverse etniediverse etnie

Indagare se per DC-SIGN e L-SIGN ci sia associazioneIndagare se per DC-SIGN e L-SIGN ci sia associazione

con la trasmissione verticale ristretta ai con la trasmissione verticale ristretta ai tipi di tipi di trasmissionetrasmissione

Approfondire il Approfondire il ruolo biologico dei polimorfismiruolo biologico dei polimorfismi per i per i

quali abbiamo riscontrato associazionequali abbiamo riscontrato associazione

1) Zanin V, Delbue S, Marcuzzi A, Tavazzi E, Del Savio R, Crovella S, Ferrante P, Comar M. Increased levels of a specific multiple proteins profile in cerebrospinal fluid from HIV-1 positive patients affected with leukoencephalopathies. Journal of Neurovirology 2012. In press

2) Zanin V, Segat L, Bianco AM, Padovan L, de Alencar Cunha Tavares Nathalia, Crovella S. DEFB1 gene 5' untranslated region (UTR) polymorphisms in inflammatory bowel disease. Clinics 2012. In press

3) Bianco AM, Zanin V, Girardelli M, Magnolato A, Martellossi S, Tommasini A, Marcuzzi A, Crovella S. A common genetic background could explain early-onset Crohn's disease. Med Hypotheses. 2012;78(4):520-2

4) Bianco AM, Zanin V, Marcuzzi A, Crovella S. Letter to the editor Cell Biochem Funct. 2012;30(2):176

5) Vuch J, Marcuzzi A, Zanin V, Crovella S.Comments to the editor concerning the paper entitled “Preclinical renal cancer chemopreventive efficacy of geraniol by modulation of multiple molecular pathways” Shiekh Tanveer Ahmad et al. Toxicology. 2012 11;293(1-3):123-4

6) Marcuzzi A, Zanin V, Vuch J, Pontillo A, Crovella S. Letter to the editor: acute effects of intravenous administration of pamidronate in patients with osteoporosis. J Korean Med Sci. 2011;26(6):848-9

7) Marcuzzi A, Zanin V, Crovella S, Pontillo A. Comments on “Geranylgeraniol-a new potential therapeutic approach to bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw” by Ziebart T et al. (2011). Oral Oncol. 2011;47(5):436-7

8) Segat L, Guimarães RL, Brandão LA, Rocha CR, Zanin V, Trevisiol C, de Lima Filho JL, Crovella S. Beta defensin-1 gene (DEFB1) polymorphisms are not associated with atopic dermatitis in children and adolescents from northeast Brazil (Recife, Pernambuco). Int J Dermatol. 2010;49(6):653-7

9) Guimarães RL, Segat L, Rocha CR, Brandão LA, Zanin V, Araujo J, Naslavsky MS, de Lima Filho JL, Crovella S.Functional polymorphisms of DEFB1 gene in type 1 diabetes Brazilian children. Autoimmunity. 2009 Aug;42(5):406-13

PUBBLICAZIONI durante il DOTTORATO

GRAZIEGRAZIE