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バイオ産業分野へのバイオ産業分野への半導体技術の応用半導体技術の応用

株式会社バイオフロンティアパートナーズ株式会社バイオフロンティアパートナーズ

大滝　義博大滝　義博

バイオテクノロジーの歴史バイオテクノロジーの歴史

19531953年　年　DNADNA二重らせん構造二重らせん構造の提唱（米：ワトソン･英クリック）の提唱（米：ワトソン･英クリック）

19731973年　年　遺伝子組換え技術遺伝子組換え技術の確立（米：コーエン・米：ボイヤー）の確立（米：コーエン・米：ボイヤー）

19751975年　年　細胞融合法細胞融合法によるモノクロナール抗体の開発（ケラー）によるモノクロナール抗体の開発（ケラー）

19771977年　年　DNADNA塩 基 配 列 決 定 法塩 基 配 列 決 定 法の確立の確立

19821982年　年　遺伝子組換えヒトインシュリン遺伝子組換えヒトインシュリンををFDAFDAが認可が認可（ジェネンテック社）（ジェネンテック社）

19851985年　年　PCRPCR（（ポリメラｰゼ連鎖反応法）発明（シータス社）ポリメラｰゼ連鎖反応法）発明（シータス社）

19901990年　世界初の年　世界初の遺 伝 子 治 療遺 伝 子 治 療実施（米：実施（米：NIH)NIH)

19971997年　体細胞年　体細胞クローンクローン「ドリー」「ドリー」誕生（英：ロスリン研究所・誕生（英：ロスリン研究所・PPLPPL社）社）

19981998年　年　ヒトヒトESES細胞細胞作製（米：ウィスコンシン大・ジェロン社）作製（米：ウィスコンシン大・ジェロン社）

20002000年年　　ヒトゲノム塩基配列ヒトゲノム塩基配列の９割相当のドラフト解読（セレラ社）の９割相当のドラフト解読（セレラ社）

2

20002000年が新たな出発年が新たな出発

§§ ヒト・ゲノム配列ドラフト公開ヒト・ゲノム配列ドラフト公開　　　　20002000年６月年６月

§§ ヒト・ゲノム配列解読終了宣言　２００３年４月ヒト・ゲノム配列解読終了宣言　２００３年４月

§§ CeleraCelera社社ーー国際ヒト・ゲノム・プロジェクト・チーム国際ヒト・ゲノム・プロジェクト・チームの競争　の競争　→→ポストゲノム時代の幕開け→→　　→→ポストゲノム時代の幕開け→→　　　　　　遺伝子機能解明競争　→　　　　遺伝子機能解明競争　→ →→ 特許争奪戦特許争奪戦

GG GGGGTT

CC

AATTGG

CC

AA

TT AA CCAATT

GG

GG

人間

細胞

染色体

DNA

ＤＮＡとは何か？

3

順調に拡大するバイオ市場順調に拡大するバイオ市場

nn11兆兆７４７０７４７０億円（億円（200200４４年）年）

¥ 0¥2 , 0 00¥4 , 0 00¥6 , 0 00¥8 , 0 00

¥ 1 0 , 0 0 0¥ 1 2 , 0 0 0¥ 1 4 , 0 0 0¥ 1 6 , 0 0 0¥ 1 8 , 0 0 0¥ 2 0 , 0 0 0

1 9 8 6

1 9 9 0

2 0 0 0

2 0 0 4( in M¥ )

第二の技術革新による第二の技術革新による商業化が商業化が始まった始まった

4

技術の流れ技術の流れ

遺 伝 子 工 学

モノクロナール抗体

遺 伝 子 工 学

モノクロナール抗体

リボザイムアンチセンス

RNA及びDNA

リボザイムアンチセンス

RNA及びDNA

転 写 調 節

アポトーシス進 化 工 学糖 鎖 工 学

転 写 調 節

アポトーシス進 化 工 学糖 鎖 工 学

プロテオミクスバイオインフォマティクス

ファーマコジェノミクスケモジェノミクス

プロテオミクスバイオインフォマティクス

ファーマコジェノミクスケモジェノミクス

遺 伝 子 治 療

細 胞 治 療

遺 伝 子 治 療

細 胞 治 療

ジェノミクスジェノミクス

コンビナトリアルケミストリー

ハイスループット

スクリーニング・システム

コンビナトリアルケミストリー

ハイスループット

スクリーニング・システム

再 生 医 療再 生 医 療

ドラッグデザイン

トランスジェニック

ドラッグデザイン

トランスジェニック

DDSDDS

DNAチッププロテインチップ

DNAチッププロテインチップ

ﾅﾉﾃｸﾉﾛｼ ﾞｰﾅﾉﾃｸﾉﾛｼ ﾞｰ

第第22の技術革新がもたらすの技術革新がもたらすHuman Human ScinenceScinenceの時代の時代

文科系と生命科学を統合した人間の包括的な理解に向かう

ヒトゲノム研究の成果を社会に還元するには、

生命科学だけでは不足

5

日本が有する従来の　　　　日本が有する従来の　　　　　　　　　技術的強みを生か　　　　　技術的強みを生かすことにより、さらに世界とすことにより、さらに世界と戦える　バイオ新産業の創戦える　バイオ新産業の創生が　　できるのでは？　　生が　　できるのでは？　　

　　　　　　　　　　　　　　　　

周辺技術との融合分野が日本の強み周辺技術との融合分野が日本の強み

§§ バイオとエレクトロニクス、メカトロニクス、バイオとエレクトロニクス、メカトロニクス、

　ナノテクノロジーとの融合　ナノテクノロジーとの融合

§§ 日本が強みを有する技術分野の特徴を生かす日本が強みを有する技術分野の特徴を生かす

§§ 異分野技術の融合が、これまでの日本の異分野技術の融合が、これまでの日本の

　産業の成功の一つの特徴　産業の成功の一つの特徴

6

チップ関連ビジネスチップ関連ビジネス

P450P450チップ発売チップ発売

診断薬として欧州で認可診断薬として欧州で認可§§ 0404年年99月月22日、欧州で承認日、欧州で承認

§§ 0303年年66月月2525日、米国で日、米国で試薬試薬

§§ Roche Diagnost icsRoche Diagnost ics社社

§§ 「「AmpliChipAmpliChip CYP450CYP450」」

§§ CYP2D6CYP2D6ととCYP2C19CYP2C19 の多型判定の多型判定

7

チップとは？チップとは？

ケミカルチップ バイオロジカルチップ

疎 水 性 　　　陽 イ オ ン 交 換 　　

陰 イ オ ン 交 換 金 属 イ オ ン 順 相

活 性 化 型 チ ッ プ

抗 体レ セ プ タ ー

DNA

主要なＤＮＡチップ作製法主要なＤＮＡチップ作製法

光リソグラフィー法半導体技術を応用し基盤上

でプローブを順次合成する手法

インクジェット法インクジェットを用い、プローブＤＮＡを噴霧して結合する手法

Stanford法（スポッティング法）ピン・キャピラリー・ペンなどを用い、基盤に接触させてプローブＤＮＡを

結合する手法

アレイ上で合成

アレイにあらかじめ合成されたプローブＤＮＡを結合

インクジェットによる試薬の供給方法（１９９１）

Affymetrix社特許（１９８９）

Boehringer Mannheim社特許（１９９０）

Stanford Univ.特許（１９９４）

8

ＤＮＡチップ技術発展図ＤＮＡチップ技術発展図ＤＮＡチップの種類

ＤＮＡチップ基盤上にプローブ４００個以上／cm2

Affymetrix社特許（１９８９）

ビーズ（１９９６）

ファイバー（１９９４）

マイクロフルイディクス（１９９７）

電極付きチップ（１９９３）

ＤＮＡチップ基本特許

担体の工夫

高機能化

平板

　　DNADNAチップ　（遺伝子発現の網羅的計測）チップ　（遺伝子発現の網羅的計測）

9

ヒト全遺伝子アレイヒト全遺伝子アレイ

§§ AffymetrixAffymetrix社　社　0303年年1010月　月　55万万TranscriptsTranscripts

§§ AgilentAgilent社　　　社　　　0303年年1111月　月　4.44.4万万GenesGenes

§§ ABIABI社　　　　　社　　　　　0303年年1212月　月　3.53.5万万GenesGenes

§§ DNADNAチップ市場、　チップ市場、　880880億円、億円、20032003年年

　（　（AgilentAgilent社調査）、社調査）、AffymetrixAffymetrix社が過半社が過半

ゲノム科学構築を支援するビジネスゲノム科学構築を支援するビジネス

ケミカル（蛍光色素等）

バイオインフォマティクス

半 導 体 技 術（光リソグラフィー）

ロボテックス

チップ

オプトロニクス（レーザー技術）

マイクロ・ナノテクノロジー

サーモ二クス（熱制御）

材 料 技 術（シリコン・ガラス等）

10

イレッサによる治療によって劇的に改善した肺癌患者症例(７４歳女性）

イレッサによる治療によって劇的に改善した肺癌患者症例(７４歳女性）

（Y.Nakamura,2003)

Responder Non-responder

Learning

HN1

AKR1C3

QARS

KIAA1105KIAA0668

BLCAP

ADFP

FLJ10422

HMGCL

EST

KLF4H3F3A

ACTB

DKFZP566D193

APEX

DRIL1BIN1

EST

CLTH

M6PR

KIAA0106

IGF2RIDH1

EST

SDHB

TNRC3

MGP

CBLB

ESTFLJ10803

CM

L00

3

CM

L00

4

CM

L05

4

CM

L05

6

CM

L03

6

CM

L00

8

CM

L01

0

CM

L03

0

CM

L01

4

CM

L02

1

CM

L04

7

CM

L01

3

CM

L01

8

CM

L01

9

CM

L02

5

CM

L02

7

CM

L05

0

14遺 伝 子

16遺 伝 子

有 効 例 無 効 例

あいうえ・・・・・

・・・・・・・

へほ（Y.Nakamura,2003)

11

イレッサ感受性予測スコア

感受性

耐性

100

0

100有効 無効

-

0

100

有効症例

無効症例

有効症例テスト

無効症例テストイレッサ感受性スコア

（Y.Nakamura,2003)

ToxicogenomicsToxicogenomics

Using DNA microarrays to predict chemical effects onbiological systems.

Treatments

Ge

ne

s

Up-regu la ted

Down- regulated

Specif ic sets of genes act as

early sent inels of

adaptat ion/metabol ism/toxic i ty.

------- B I O M A R K E R S ----------

Paradigm Genetics © Copyright 2003

12

ＤＮＡチップの用途ＤＮＡチップの用途

§§ 遺 伝 子 発 現 解 析遺 伝 子 発 現 解 析

§§ ＳＮＰｓ解析ＳＮＰｓ解析

§§ 治療効果判定治療効果判定

§§ 毒性判定毒性判定

§§ 病 原 菌 検 出病 原 菌 検 出

§§ ＧＭ作物混入比率定量ＧＭ作物混入比率定量

§§ 塩 基 配 列 の 決 定（塩 基 配 列 の 決 定（Sequencing by Sequencing by hybridization)hybridization)§§ その他多数その他多数

CD,DVDCD,DVD技術との融合技術との融合

13

DNA,DNA,プロテインチップとプロテインチップとCDCDの融合の融合

競合企業の競合企業のCDCD

14

MEMSMEMSへの発展への発展

15

ITIT技術との融合技術との融合

総合診断システムの構築総合診断システムの構築

16

ナノテクノロジーとの融合ナノテクノロジーとの融合

NANO-SCULPTING WITH ION BEAMS

Large (70 nm) hole before ion beam

sculpting

Nanopore (1.8 nm) after ion beam sculpting

Atomic Force Microscopy Images

17

\sequence\talks\darpfig1a.cdr

__

Channel

Membrane

BLOCKING IONIC CURRENT

ナノテクノロジーとの融合

Double Stranded DNA Detection Double Stranded DNA Detection with a with a

SolidSolid--State State NanoporeNanopore

1.8

1.6

1.4

Cur

rent

(nA

)

3020100

Time (ms)

dsDNA molecules are detected as ionic current blockades:

dsDNA event variations in an untreated nanopore:

1.8

1.6

1.4

Cur

ren

t (n

A)

3020100

Time (ms)

(Agilent,2003)

18

タンパク質チップへの応用タンパク質チップへの応用

世界初の世界初のプロテオーム・チップ発表プロテオーム・チップ発表Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ社、Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ社、20042004年年66月月

19

半導体技術、ロボテックス、半導体技術、ロボテックス、有機化学の融合有機化学の融合

化学物質の化学物質のスクリーニング・センタースクリーニング・センター

20

メッキ技術の適用メッキ技術の適用

（中小企業の挑戦（中小企業の挑戦ーーー東大阪　　　ー東大阪　　　　　　　ミレニアムゲートテクノロジーミレニアムゲートテクノロジー　　　　

　＆　＆クラスターテクノロジークラスターテクノロジー））

21

22

23

ポストゲノム時代を迎えてのバイオポストゲノム時代を迎えてのバイオビジネスビジネス

§§２０００年を境に２０００年を境にDNADNA配列解析配列解析

関連ビジネスからタンパク質解関連ビジネスからタンパク質解析関連　ビジネスの流れへ析関連　ビジネスの流れへ

質量分析装置質量分析装置

24

上記は前立腺がんの患者の血清をコントロールと比べたもので、青いピークががん患者にのみ発現しているもの、緑は逆に減っているピークを示します。 中間のゲルビューは上段のシグナルを色の濃淡に変換してゲルのイメージで表した（バーチャル）ものです。

タンパク質発現解析例タンパク質発現解析例

タンパク質複合体の意味タンパク質複合体の意味

複 合 体

機能プロテオミックス

遺 伝 子

ジェノミックス

タンパク質

プロテオミックス

25

バイオビジネスバイオビジネス

ケミカル（蛍光色素等）

バイオインフォマティクス

エレクトロニクス

ロボテックス

タンパク質解析装置

レーザー技術

マイクロ・ナノテクノロジー

計 測 技 術（質量分析技術） 創 薬 技 術

バイオ分野には中小企業・バイオ分野には中小企業・ベンチャー企業が参入　　ベンチャー企業が参入　　

可能な分野が十分可能な分野が十分存在する！存在する！

26

Tecan -JapanPage 1/12

Rapid　

in liquidDigestion

Equipment

incubate of 37 °C 10 min

Stop

add Protease at ice cold (+ assay buffer)

Plasma

add RapiGest at ice cold (+ assay buffer)

add assay buffer at ice cold

LC/MS/MS

in alliance with MPS

Action Add RapiGest

Move Plate into Incubator

Stop Reaction

Incubation 10 minutes.

Total time for one plate is probably less than 30 minutes.

Schedule For Script In Liquid Digestion

Add Protease Add Buffer

M o v e P l a t e i n t o I n c u b a t o r

Time

Gemini software

•Rapigest™ Assay•R E D® MPS Assay

The Cl in ica l Center , The Cl in ica l Center , Tokyo Medica l Un ivers i tyTokyo Medica l Un ivers i ty

C o m p r e h e n s i v e P r o t e o m i c s L a b .C o m p r e h e n s i v e P r o t e o m i c s L a b .

6 I n t e g r a t e d

S y s t e m s

1 . C T C P A L

A u t o S a m p l e r

2 . M A G I C 2 0 0 2

3 . L C Q D E C A

4. M A L D I

- T O F M S

27

I n t e g r a t e d M P S I n t e g r a t e d M P S B i o I n f o r m a t i c sB i o I n f o r m a t i c sT e c h n o l o g y T e c h n o l o g y

M a i n S e r v e r

• P r o t e i n d i s c o v e r y

• Q u a n t i t a t i o n A n a l y s i s

• A n n o t a t i o n

• P a t h w a y a n a l y s i s … . .

6 - P C C l u s t e r

f o r p r o t e i n i d e n t i f i c a t i o n

O r i g i n a l d i s c o v e r y i n f o r m a t i c s t o o l s : I P f i l e d

M A S C O T ™

S E Q U E S T ™ … .

M u l t i - v a r i a t e

a n a l y s i s

L C - M S , M S n D a t a R e s e a r c h e r s

HTADMET ScreeningHTADMET Screening

28

GEGEがバイオに参入がバイオに参入

バイオテクノロジー

バイオバイオテクノロジーテクノロジー

バイオケミカル

バイオバイオケミカルケミカル

バイオエレクトロニクス

バイオバイオエレクトロニクスエレクトロニクス

バイオメカニクス

バイオバイオメカニクスメカニクス

バイオレメディエーション

バイオマス

バイオバイオレメディエーションレメディエーション

バイオマスバイオマス

人 口 種 子機 能 性 食 品

人 口 種 子人 口 種 子機 能 性 食 品機 能 性 食 品

バイオ医薬品遺 伝 子 治 療

バイオ医薬品バイオ医薬品遺 伝 子 治 療遺 伝 子 治 療

バイオインフォマティクス

バイオバイオインフォマティクスインフォマティクス

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バイオテクノロジーによる既存産業の変革バイオテクノロジーによる既存産業の変革

化学産業

医薬品産業

食品産業

農業

石油・ガス・電力産業

紙パルプ産業

繊維産業

コ ン ピ ュ ー タ ー 情 報 産 業

診 断 ・ 分 析 機 器 産 業

資源循環型バイオケミカル産業

ゲノム創薬産業

機能性食品産業

高機能・環境耐性植物産業

バイオマス・エネルギー産業

環境調和バイオパルピング

環境調和バイオ精錬

DNAコンピュータ・Dataサービス

解析・研究支援産業

総合健康産業

植物工場

バ イ オ セ ル ロ ー ス 産 業

生命情報産業

1980 1990 2000 2010