Födoämnesallergi i mag-tarmkanalen, med

inriktning mot eosinofil esofagit

Robert Saalman

Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus

Innehåll – Fokus på eosinofil esofagit (EoE)

• Historisk bakgrund

• Kunskapsutveckling och reviderade diagnostiska kriterier

• Klinisk bild

• Epidemiologi

• Diagnostik

• Behandling

Definition av Eosinofil esofagit och historisk bakgrund

• ”A chronic, local immune/antigen-mediated esophageal disease, characterized clinically by symtoms related to esophageal dysfunction and histologically by eosinophil-predominant inflammation.

– Dellon et al Gastroenterology, 2018, In Press.

• EoE hos vuxna beskriven första gången 1977, men definierades som egen entitet först 1993/1994

– Dobbins J et al. Gastroenterology. 1977.

– Attwood S et al. Dig Dis Sci. 1993; Straumann A et al. Scweiz Med Wochenschr. 1994.

• EoE hos barn första gången rapporterad 1995

– Kelly K et al. Gastroenterology. 1995.

• Allergisk reaktion på födoämnen? 10 barn med GERD-symtom Ålder:6 mån – 5,5 år Ej svarat på etablerad GERD-behandling Behandling: Aminosyra-baserad formula I 6 veckor Resultat: 8 blev friska / 2 förbättrade

Alexander 15 år

• Her: Mor + lillasyster 12 år har ulcerös kolit

• Tidigare sjukdomar: Tidigare väs. frisk.

• Allergi: Ingen känd

• Tillväxt: Senaste året viktstagnation

• Aktuellt:

– Söker akut p.g.a. kycklingbit som fastnat i matstrupen –

mycket besvärad

– Rtg verfierar ”främmande kropp”

– Anmäls till op för akut åtgärdande

– Tidigare tillbud för ett år sedan med ”matbit” i halsen

Alexander 15 år

Gastroskopi med biopsier

• Makroskopisk bild: Uttalad inflammationsbild i esofagus som inger stark

misstanke om eosinofil esofagit.

• Mikroskopisk bild: >50 eosinofila / HPF, i övrigt histologisk bild förenlig

eosinofil esofagit.

Kompletterande anamnes:

• Känner att maten passerar långsamt ner i matstrupen

• Återkommande känsla av att mat hakar upp sig på vägen ner till magsäcken

• Emellanåt känsla av sveda/smärta innanför bröstbenet

• Sist vid matbordet

• Dricker stora mängder till maten

• Undviker bitar i maten

Eosinofil esofagit – ”Klassiska symtom”

Barn i adolescensen: • Dysfagi (90 % - range 29-100 %)

• Födo-obstruktion (60 % - range 25-100 %)

• Retrosternal sveda (25 % - range 7-100 )

Skolbarn: • Kräkningar

• Magont

Små barn: • Matvägran; aptitlöshet, smärta i halsen/bröstet vid måltid

• Kräkningar; regurgitationer till munhålan

• Buksmärta

• Failure to thrive

Endoskopifynd

1. Ringbildningar, ”trachealisering”

2. Vertikala linjer i mukosan

3. Vita fläckar

4. Lättavlöst mukosa, crêpe-papper”

5. Strikturbildningar

• Normalt fynd

Bild Mogens Bove

Kan eosinofil esofagit ses på röntgen?

Lindrig striktur i mellersta esofagus

Ringliknande inbuktningar (pilar) i

strikturområdet

REF: Zimmerman SL et al. : Idiopathic eosinophilic esophagitis in adults: the ringed esophagus. Radiology 2005;236:159–165.

Bild Mogens Bove

Eosinofila infiltrationens fördelning vid eosinofil

esofagit

Bove M, Tegtmeyer B, Persson S,

Bergquist H.

Aliment Pharmacol Ther. 2009 .

Historisk bakgrund

• Antal publikationer om EoE

0

50

100

150

200

250

300

19

76

19

78

19

81

19

82

19

83

19

84

19

85

19

87

19

93

19

94

19

95

19

96

19

97

19

98

19

99

20

00

20

01

20

02

20

03

20

04

20

05

20

06

20

07

20

08

20

09

20

10

20

11

20

12

20

13

20

14

20

15

20

16

20

17

20

18

PubMed: “eosinophilic esophagitis”

Prevalens i USA – Eosinofil esofagit Dellon et al 2014.

Förekomst av Eosinofil esofagit hos barn

• Både prevalens och incidens av EoE har visat stigande tendens

• HELA POPULATIONEN Incidens: 7 nya fall/100.000 invånare/år

Prevalens: 28/100.000 invånare Arias et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 3–15

• BARN (<18 år) Incidens: 0.7-10 nya fall/100.000 barn/år

Prevalens: 0.2 - 43/100.000 barn

Hittas vid 2.3 – 6.8% av alla övre skopier hos barn Soon et al. JPGN 2013;57: 72–80

• Omräknad till Sveriges population: upp till 800 barn med EoE ??

Barn med eosinofil esofagit - Kliniska karakteristika

• Övervikt Pojkar - Pojkar/flickor = 2-3 :1

• Genetisk risk

– Concordans hos monozygota tvillingar ca. 40%

– Ökad risk hos 1:a gradens släktingar: 1,8% (Syskon 2,4 %)

• Allergisk rinit, eksem och/eller astma förekommer hos 50-60% av EoE-patienter.

• IgE-förmedlad födoämnesallergi förekommer hos ca 15-40% av patienterna.

• De flesta EoE-patienter är sensibiliserade mot födoämnes- eller luftburna allergen (vilket inte behöver betyda klinisk allergi).

• Eosinofili i blodet kan se hos cirka 40% av barn med EoE.

• Vanligare att diagnosen ställs på sommarhalvåret – kopplats till pollensäsong.

Utveckling av internationella guidelines

Gastroenterology. 2007;133:1342–1363 . J Allergy Clin Immunol 2011;128:3-20.

Am J Gastoroenterol 2013;108:679-692.

2018 Gastroenterology, In Press.

2007 2011

2013 2017

Historisk utveckling av definition och diagnostik

av eosinofil esofagit

GUIDELINES 2007

– GERD huvudsaklig differentialdiagnos.

– PPI-behandlingsförsök eller pH-mätning för att utesluta GERD rekommenderas.

– Utgår från att enbart GERD svarar på PPI och EoE och GERD utesluter varandra.

GUIDELINES 2011 (2013)

– Begreppet ”PPI-svarande esofageal eosinofili” introduceras.

– Ersätter GERD som huvudsaklig differentialdiagnos.

GUIDELINES 2017 /2018

– Föreslås att begreppet ”PPI-svarande esofageal eosinofili ” slopas.

– PPI anses vara ett terapeutiskt alternativ vid behandling av EoE.

– Likartad feno- och genotyp vilket talar för att det inte rör sig om två olika tillstånd.

– EoE och GERD utesluter inte varandra och kan förekomma samtidigt hos en och samma patient.

Algoritm för diagnostik av eosinofil esofagit

Clinical presentation suggestive of EoE

Esophageal eosinophilia ≥ 15 eos/hpf (~60 eos/mm2)

Eosinophilic esophagitis

EGD with biopsy

Evaluate for non-EoE disorders that cause or potentially contribute to esophageal eosinophilia

REF: Dellon et al. Gastroenterology 2018, In press.

Diagnostik av eosinofil esofagit

• Symptom som indikerar dysfunktion i esofagus. – Samsjuklighet i atopisk sjukdom stärker misstanken.

– Endoskopiska fynd inkluderande horisontella ringar, längsgående fåror, exudat, strikturer och crepe paper-fenomen ökar misstanken.

• Mikroskopisk bild med ≥15 eosinofila granulocyter/hpf. – Den eosinofila infiltrationen ska vara begränsad till esofagus.

• Bedömning huruvida andra sjukdomar kan orsaka eller bidra till eosinofilin i esofagus.

Ref: Dellon et al. Gastroenterology, 2018, In press.

Är eosinofiler i mag-tarmkanalen normalt

förekommande?

Ref. DeBrosse CW et al. Pediatr Dev Pathol 2006

Inga eosinofiler

Cirka 10 eos / HPF

Cirka 30 eos / HPF

Cirka 50 eos / HPF

Cirka 30 eos / HPF

Tillstånd med eosinofili i esofagus, som kan utgöra diff-diagnoser eller bidra till sjukdomsbilden vid eosinofil esofagit

• GERD

• Komjölks-inducerad GE-refux / esofagit

• Crohns sjukdom

• Eosinofil gastrit, eosinofil enterkolit med involverad esofagus

• Infektioner (svamp, virus)

• Achalasi

• Autoimmuna sjukdomar

• Vasculiter (Churg-Strauss syndrom)

• Hypereosinofilt syndrom

• Läkemedelsöverkänslighet

• Graft-versus-host-disease

• Bindvävssjukdomar

REF.

Connor J.R and Kirsch R. 2017,

Dellon et al , Gastrenterology, 2018 , In press

Before tx After tx

Liver failure Immunosuppression

Barn som levertransplanterats - löper en ökad risk att utveckla födoämnesallergi och olika eosinofila tillstånd i mag-tarmkanalen.

Behandling

VARFÖR BEHANDLA?

• Behandling har påvisats minska symtom och förbättra den mikroskopiska bilden.

– Dock oklart om behandling verkligen minskar risken för fibrosutveckling och ändrar långtidsprognosen.

• Vid obehandlad EoE finns risk att kronisk inflammation leder till fibrostenotiska förändringar i matstrupen.

• Etablerade behandlingsalternativ i dagsläget:

1. Protonpumpshämmare (PPI)

2. Eliminationsdiet

3. Topikal steroid

4. Dilatation (vid fibrostenos)

Protonpumpshämmare (PPI)

• PPI-behandling kan leda till histologisk remission (< 15 eos/hpf) hos upp till 50% av patienter och symtomförbättring hos upp till 60% av patienter (meta-analys av 33 studier med total 619 patienter)

– Dock kvalitativa brister i många av studierna

Lucendo et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016;14:13–22.

• Föreslagna verkningsmekanismer:

– Anti-inflammatorisk effekt (nedreglering av Th2-cytokiner)

– Läkning av barriärskada på slemhinnan (”repair of leaky mucosa”)

– Blockad av sekretion av eotaxin-3 från esofagus-slemhinnan

• Rekommenderad dosering till barn 1-2 mg/kg/d (max 20-40 mg/dygn) – 2-dosregim kan möjligen vara effektivare

• PPI som långtidsbehandling vid EoE? - Saknas bra studier

Dietbehandling

• Allergitester har en dålig träffsäkerhet att identifiera skyldiga födoämnen.

=> numera rekommenderas empirisk elimination.

• Hos de flesta (upp till 90%) av patienterna är EoE kopplad till bara 1-2 födoämnen.

• De vanligaste utlösande födoämnen är:

1. Mjölk (30-70% av patienter)

2. Vete (20-60% av patienter)

3. Ägg (ca 20-35% av patienter)

4. Soja/baljväxter (ca 15-25% av patienter)

• Ju fler eliminerade födoämnen desto sämre livskvalité och kompliance.

Dietbehandling - olika strategier

• Elemental kost: framkallar remission i ca 90 % av fallen

– i verklighet dock sällan något riktigt alternativ pga stor inskränkning på livskvalitén

• 6-food elimination diet (SFED): mjölk, vete, ägg, soja/baljväxter, fisk/skaldjur, nötter

– Mycket konsekvent data, framkallar remission i 70-75% av fallen

Arias et al. Gastroenterology 2014;146:1639–1648.

• 4-food elimination diet (FFED): mjölk, vete, ägg, soja/baljväxter

– begränsat data, rapporterats framkalla remission i ca 60% av fallen Kagalwalla et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2017;15:1698–1707.

Molina-Infante et al. Allergy Clin Immunol. 2017.

• 2-food elimination diet (TFED): mjölk och vete

– Begränsat data, rapporterats framkalla remission i ca 40% av fallen Molina-Infante et al. Allergy Clin Immunol. 2017.

•

Dietbehandling – Allmänna synpunkter

• En step-up strategi kan vara att föredra.

– eliminera först mjölk (+ ev vete) och utvidga eliminationen vid utebliven effekt.

– I ca 1/3 av pediatriska fallen är mjölk det enda utlösande födoämne.

– En step-up strategi kan minska behovet av kontrollskopier.

• Step-down strategi kräver upprepade skopier för att kunna identifiera skyldiga födoämnen vid återintroduktion.

• Födoämneselimination som underhållsbehandling är mycket dåligt studerat

– Oklart hur länge man ska fortsätta med eliminationsdiet när utlösande födoämnen är identifierade (Flera år? Livslångt???)

Topikal steroid

• Topikal steroid är effektiv att framkalla histologisk remission – Däremot sämre dokumenterat om det minskar symtom

• Guidelines anser det som en likvärdig behandling med eliminationsdiet.

• Finns dock ingen preparat på marknaden som har EoE som godkänd indikation (off-label användning).

• Mycket begränsat data om användning som underhållsbehandling. – I en barnstudie ca 60% i kvarstående remission efter 2 år med flutikasone som

underhållsbehandling.

Andreae et al. Am J Gastroenterol 2016; 111:1187–1197

– Viss risk för biverkningar (esofageal candida 5-26%, binjureinsufficiens, tillväxtpåverkan?)

– Varannan dag dosering synes inte vara tillräcklig. (Rubinstein et al. JPGN, 2017.)

• Användning av systemisk steroid rekommenderas generellt ej – Kan eventuellt övervägas vid svåra symtom och uttalad endoskopisk/histologisk bild?

Topikal steroid - dosering

Rekommenderade doser:

I PRAKTIKEN:

• Flutikason inhalationsspray 125 μg/dos (eller nässpray 50 μg/dos), vid 2-4 tillfällen / dag.

– Dosering: mindre barn (< 8 år) 440-880 μg/dygn

äldre barn (>8 år) 880-1760μg/dygn

– Hålla andan, spraya i munnen, svälja. Inte äta/dricka på 30 (-60) min.

– Genomförbart bara på äldre barn/ungdomar

Papadopoulou et al. JPGN 2014;58: 107–118 Ruffner et al. Curr Allergy Asthma Rep. 2017:17(54)

Topikal steroid - suspension

• Oral viskös budesonid (OVB)

– Finns ingen färdig preparat på marknaden

– I litteraturen föreslås att man kan blanda budesonid-suspension avsedd för nebulisator i sukralos-sötningsmedel, alternativt i en tesked honung /äpplesylt eller Neocate spoon.

Lee et al. J Allegy Clin Immunol Pract. 2016 Jul-Aug;4(4):767-8

– Dosering: barn <10 år 1 mg/dygn delat på 2 doser

barn >10 år 2 mg/dygn delat på 2 doser

Papadopoulou et al. JPGN 2014;58: 107–118

Ruffner et al. Curr Allergy Asthma Rep. 2017:17(54)

Läkemedelsbehandlingar som inte rekommenderas i dagsläget

VISATS SAKNA EFFEKT:

• Antihistaminer och natriumkromoglikat

• Montelukast

• Infliximab

• Mepolizumab, reslizumab (anti-IL5 -antikroppar)

• Omalizumab (anti-IgE-antikropp)

KAN EVENTUELLT HA EFFEKT MEN EJ TILLRÄCKLIGT STUDERAT:

• Tiopuriner (merkaptopurin, azatioprin)

• CRTH2 -antagonister

• Anti-IL-13 -antikroppar

Esofageal dilatation

• Alternativ vid fibrostenotisk förändring om anti-inflammatorisk behandling (läkemedel, diet) inte ger effekt.

• Förbättrar dysfagi-symtomen hos ¾ av vuxna patienter.

• Övergående retrosternal smärta efter ingreppet-

• Risk för komplikationer anses vara liten.

• Inflammationen förbättras inte.

Exempel på frågor som återstår att besvara

• Identifiera olika fenotyper utifrån de nya kriterierna för diagnos

• Vad är naturalförloppet hos asymtomatiska patienter med ≥15 eos/hpf?

• Hur identifiera patienter med särskild risk för fibrosutveckling?

• Kan behandling (diet eller läkemedel) förhindra sjukdomsprogress/ fibros?

• Vilka är de optimala behandlingsmålen?

– Exempelvis, vad är betydelsen av partiell respons på given behandling (t. ex. 50% minskning av eos/hpf)?

• Val av behandling (PPI / topikal steroid / diet)?