임상연구계획서임상연구계획서 작성작성

: : 통계통계, IRB, IRB

관점에서관점에서

경희대학교병원이 선 주

임상연구의임상연구의 증가증가

임상연구의 아시아 허브: 임상시험강국

대학에서 승진요건 강화: SCI 논문요구

한국연구재단에 연구비신청시 높은 IF 논문 요구

식약청식약청

지난해지난해

임상임상

실태조사실태조사

결과결과

일부

대형병원들이

환자들에게

임상시험용

의약품의

부작용을

제대로

알리지

않은

채

임상시험을

실시.

식품의약품안전청은

지난해

6∼7월

임상시험을

하

는

의료기관

36곳을

상대로

실태조사를

한

결과, 강

북삼성병원·분당서울대병원

등

대형병원

2곳을

포

함한

의료기관

5곳이

관련규정을

어겨

임상

업무정

지

3개월

및

시험책임자

변경

등의

행정처분.

임상임상 연구연구

관측연구: 사례 대조연구

코호트 연구

현황연구

실험연구- 대조군

과거대조군 (historical control)확률화 대조군 (randomized control)

임상연구계획서임상연구계획서 (FDA)(FDA)

1. Protocol cover sheet2. Background3. Objectives- Primary and Secondary4. Study design- design, 선정/제외기준,

치료계획

5. Study drug- 용량, 투여방법,

무작위, 맹검 방법

임상연구계획서임상연구계획서 (FDA)(FDA)

6. Measurements and observation: 반응평가기준 (efficacy, safety 등)

7. 통계방법: 피험자수 결정방법, 일반적인 통 계방법, subgroup analysis 등

8. Adverse events9. Warning and Precautions10. 피험자탈락과 중지

임상연구계획서임상연구계획서 (FDA)(FDA)

11. 연구계획서 변경, 위반, 중단

12. IRB와 동의설명서

13. 연구자 의무사항

14. 연구계획의 flow chart15. References16. Appendix

Primary endpointPrimary endpoint

치료를 시행했을 때 연구에서 최종적으로 얻어 지는 가장 중요한 결과

예) 치료군과 비교군 사이의 생존률, 사망률, 치료효과, 개선률 등

Primary endpoint는 연구계획단계에서 결정되 어야 함.

일반적으로 Primary endpoint는 한 가지로 정 함 (피험자 수가 결정됨)

선정선정//제외기준시제외기준시 고려고려

피험자의

질병과

관계되어

구체적, 자세히

* Lasana’s law

피험자

나이: 미성년자

(한국-20세,

미국

18세

미만)

문맹자

유효크기를유효크기를 결정하는결정하는

방법방법

과거 비슷한 연구로 유효크기 추정

시험연구 (pilot study)Dummy table 작성-이론적, 임상적으로 시험할

가치가 있는 충분한 크기의 가장 작은 유효 크기 계산

과거 연구경험으로 단지 유효크기가 작은지, 적당한지, 큰지 만을 결정하여 그에 따라 정해

진 추정치를 할당

피험자피험자 수를수를

미리미리 결정하는결정하는

이유이유

피험자 수가 모자란 경우

: 유용하지

못한

치료로

결론

피험자피험자 수를수를

미리미리 결정하는결정하는

이유이유

유효성(차이)에

대한

정의를

잘못

: 유용한

것으로

잘못

결론

3 3 상상, , 기타기타 비교비교

시험시험 검증방법검증방법

A. 비율비교 – 비교우위

B. 비율비교 – 비열등성, 동등성

C. 평균비교 – 비교우위

D. 평균비교 – 비열등성, 동등성

E. 기타 비교- rc 분할표형태

*일반적으로 임상시험에서 5% 유의수준에서

80%의 검정력을 사용함

비열등성비열등성 시험의시험의

방법방법

평균비교평균비교 -- 비교우위비교우위

표본 크 기 공식

-

, 2

,

, 1-

N

-

단측검정일때

Z

를 사용

2

222/ ])(2[

ZZN

평균비교평균비교--동등성동등성((비열등성비열등성) )

(1) 표본의 크기

2)21(

2})21(2)11(1)1()1({

ppr

ppprpZpprZN

피험자피험자 수를수를

결정하기결정하기 힘든힘든

경우경우

처음

연구되는

주제라

참고할

연구가

없는

경우

:탐색연구라

적은

수에서

먼저

연구한

다음,

추가

연구를

계획하고

있다고

하고,

descriptive statistics로

결과를

기술하겠다

고 씀

연구연구 결측치결측치

처리처리

PT(per protocol)ITT (intend-to-treatment)

: 실제

어떤

치료를

받았는지에

관계

없이

애초 할당된

처리집단에

넣어

분석

새

치료약

기존

치료약

매우효과 있음

8 6

효과 있음

2 8

효과 없음

2 0

피험자수(평가/탈락)

20(12/8) 15(14/1)

중간에 빠진 관찰치 - 통계의뢰

심의심의 면제면제

심의

면제를

요청할

수

있는

연구항목

: 정부기관에서

공공의

이익, 서비스

프로그램

: 존재하는

자료나

기록, 병리나

검사

샘플을

이

용하는

연구, 공적으로

얻을

수

있는

자료를

이

용하는

연구, 개인의

식별과정이

없는

한도에

서

사용되어지는

연구

심의심의 대상대상

1. 후향적

연구

(동의서

면제사유가

됨)

2. 관찰

연구

(임상정보, 임상시료)

3. 설문 연구

동의서동의서 취득면제취득면제

PMS, Chart review study: 신속심사, 동의서

취득면제

피험자와의 접촉이 일상진료수준인 조사연

구인 경우: 동의서 취득면제이나 경우에 따

라 다름

동의서동의서 작성작성, , 취득취득

장소고려, 충분한 시간, 쉬운 단어사용, 있는

그대로 설명

책임연구자 + 임상연구간호사, (전공의)

Template Homepage 참조

Template Template 예예

1)무작위(추첨/임의) 배정

치료방법은

연구

시작

전

컴퓨터

프로그

램을

통해

무작위로

배정됩니다.

무작위

배정의

목적은

치료에

대해

수집

된

정보를

가능한

한

신뢰성

있게

비교할

수

있도록

하기

위함입니다.

임상시험임상시험 윤리윤리

Similarity position: 임상시험의 윤리는 치료의학 윤리에 기반한 같

은 도덕적 고려하에서 수행해야 한다. Different position

: 의학적 연구와 치료는 구분되어야 한다. 다른 윤리적 원칙으로 다루어야 한다.

* 이미 알려진 표준치료가 있는 경우에

placebo-controlled trial을 할 수 있는가?

연구와연구와

임상의임상의

경계경계::임상시험비용을임상시험비용을 어디까지어디까지

지원하나지원하나

피험자의

연구참여

위험성

고려

: 의약품,

의료기기

허가임상시험,

또는

의료기기

임상연구인

경우

: 관찰연구

3상

후반, 4상

항암제인

경우

약제비용만 지원하고,

나머지

검사비용

본인부담

연구와연구와 임상의임상의

경계경계: : 예예

급성방광염에서 허가된 약을 사용하여 효용성 과 증상이 QoL에 미치는 영향-제외기준에 임

산부-urine HCG test 비용 ?

심근경색증에 약물용출 스텐트사용이 죽상동 맥의 재상피화에 미치는 영향을 연구

- intra-arterial US를 전,후로 시행시

초음파 검사비용?

연구와연구와

임상의임상의

경계경계: : 예예

B형

간염예방을

위한

백신이

다른

백신보다 항체형성률이

높다는

것을

간생검통하여

밝히

고자

함. 연구자들은

간생검이

위험하지

않다 고 연구보험에 들 것을 주저함.

학술적인학술적인 임상연구에서임상연구에서

::보상을보상을

위한위한 보험가입보험가입

병원에서

책임

: 삼성서울

병원-연구자주도임상

삼진아웃

: 의뢰사에서

병원의

대책

요구

학술연구

주도단체, 책임연구자

: LG,동부화재

강점수

(010-3374-9060)

Active control orthodoxy, Active control orthodoxy, EquipoiseEquipoise

Active control orthodoxy

: 효과적인 치료제 (표준치료제)가 있는 경우 이를

비교군으로 사용하여 임상시험 하는 것이 당연하

다 (헬싱키 선언에서 채택)

Equipoise (동등성): 임상연구에서 치료군을 비교 할 때 치료군 사이에 치료의 장점이 차이가 날 지 확실치 않은 것

위약사용위약사용

Placebo group

기전이 다른 약제를 복합처방하는 연구

: 기본치료약+ 연구용약제

vs. 기본치료약 + 위약 (double dummy)

Screening (wash-out) and Run-in period에

위약사용

Hypericum Depression Trial Hypericum Depression Trial

Randomized trial (2002)

Hypericum(St. Johns Wort)

Sertraline(Zoloft)

Placebo

Target disease: major depression340명, 12개 center, 3 arm, 8주 치료

careful monitoring - 연구에서

제외, 치료

: 자살의

위험성, 증상이

악화되는

경우

Hypericum Depression Hypericum Depression Trial: Trial: 연구연구

결과결과

Hypericum은 Sertraline에 비열등하지 않았 다.

Hypericum 이나 Sertraline 어느

것도

위약 군에

비해

효과가

우세하지

않았다.

이

연구에서

위약군이

없었다면

Hypericum은 Sertraline만큼

효과가

있다 고

결론을

얻었을

것이다.

미미

FDAFDA-- 위약사용위약사용

권장권장

FDA가 권장

: Active control 과 비교시 차이가 없는 경우에는

1) 둘 다 효과 있다. 2) 둘 다 효과 없다.

미국내 국가적인 지침 권고안의 부재

: IRB의 판단에 맡겨져 있는 상태

Favorable risk benefit ratio얻어질 잠재적인 지식의 가치

Informed consent

위약위약--

기관지내시경기관지내시경 sham operationsham operation

폐기종환자에서 기관지 내시경: 기종사이에

stent 삽입하는 의료기기 임상시험

FDA에서 sham 군을 요구

타협안: 약 50분간 기관지 내시경을 시행하는

sham 군을 포함

위약과위약과

washout period washout period 구별구별

식약청식약청

허가대상허가대상

연구연구

신약, 의료기기-

당연

시판허가를

받았더라도

적응증이

다르거나,

허가용량을

초과하는

경우

예)클로피도그렐

(75 mg 초과)

독성이나

용량을

정하는

초기임상은

면제되나

효과를 확인하는 3상 후반에 해당되는 연구계

획서를

식약청에

제출(식약청

임상관리과)

흔히흔히

실수실수

정부기관에 내는 연구proposal을 그대로

연구참여자 모두 기록

동의서 사본 1부 피험자 교부

피험자 임상참여시점- IRB 승인 후

피험자수: 다기관 연구자 주도임상시

경쟁적등록으로 표시

흔히흔히

실수실수

증례기록지에

차트번호, 연락처, 이름

기록

국제다기관연구에서

1. 연구계획서 변경에 시간이 많이 걸릴 경우 appendix나 letter형식으로 site specific하게

할 수 있다. 2. 피험자 설명서는 연구계획서 수정없이, site

specific하게 변경할 수 있다.

결결 론론

통계학자와

함께(자문)

연구계획서

작성,

자료입력, 결과

해석

결결 론론

신약허가임상이

아닌

학술연구인

경우에도

KGCP 규정을 엄격하게 준수, Data quality

향상을 위해 임상연구 간호사에게 일정부분

위임