FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ - tez.sdu.edu.trtez.sdu.edu.tr/Tezler/TF01445.pdf · t.c. sÜleyman demİrel Ünİversİtesİ fen bİlİmlerİ enstİtÜsÜ bazi yenİ pİrol, pİrİdazİn,

T.C.

SÜLEYMAN DEMİREL ÜNİVERSİTESİ

FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

BAZI YENİ PİROL, PİRİDAZİN, KİNOLİN VE KİNOKSALİN TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE KARAKTERİZASYONU

Derviş GÖK

Danışman: Prof. Dr. Mustafa CENGİZ

II. Danışman: Yrd. Doç. Dr. Rahmi KASIMOĞULLARI

DOKTORA TEZİ

KİMYA ANABİLİM DALI

ISPARTA-2010

TEZ ONAYI

Derviş GÖK tarafından hazırlanan “Bazı Yeni Pirol, Piridazin, Kinolin ve

Kinoksalin Türevlerinin Sentezi ve Karakterizasyonu” adlı tez çalışması

aşağıdaki jüri tarafından oy birliği / oy çokluğu ile Süleyman Demirel Üniversitesi

Kimya Anabilim Dalı’nda DOKTORA TEZİ olarak kabul edilmiştir.

Danışman: Prof. Dr. Mustafa CENGİZ (İmza) Süleyman Demirel Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı II. Danışman: Yrd. Doç. Dr. Rahmi KASIMOĞULLARI (İmza) Dumlupınar Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı

Jüri Üyeleri: Prof. Dr. Yunus ERDOĞAN (İmza) Dumlupınar Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı Doç. Dr. Ayşegül UYGUN (İmza) Süleyman Demirel Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı Yrd. Doç. Dr. Tahir TİLKİ (İmza) Süleyman Demirel Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı Doç. Dr. Fikret KARCI (İmza) Pamukkale Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı Doç. Dr. Fethiye GÖDE (İmza) Süleyman Demirel Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı Prof. Dr. Mustafa KUŞCU Enstitü Müdürü

Not: Bu tezde kullanılan özgün ve başka kaynaktan yapılan bildirişlerin, çizelge, şekil ve fotoğrafların kaynak gösterilmeden kullanımı, 5846 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri Kanunundaki hükümlere tabidir.

i

İÇİNDEKİLER

Sayfa

İÇİNDEKİLER ……………...……………………………………………………..…i

ÖZET ……………………………………………………………………………..….v

ABSTRACT …………………………………………………………………...……vi

TEŞEKKÜR ………………………………………………………………….…….vii

ŞEKİLLER DİZİNİ …………………………………………………………………ix

SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ ……………………………...………...xii

1. KURAMSAL TEMELLER……………………………………………..…………1

1.1. Giriş …………………..……………………..………………………...…………1

1.2. Kaynak Özetleri ………………………………………………………...……….2

1.2.1. İsatin bileşiğinin özellikleri ve sentezi …………………………………...……2

1.2.1.1. Sandmayer difenilüre İsatin sentezi …………………………………………3

1.2.1.2. Sandmayer isonitrosoasetanilid İsatin sentezi ………………………………3

1.2.1.3. Stolle İsatin sentezi …………………………………………………….……4

1.2.1.4. Martinet İsatin sentezi ………………………………………………….……4

1.2.1.5. Gassman İsatin sentezi ………………………………………………………5

1.2.2. İsatin ve türevlerinin bazı reaksiyonları ………………………………….……5

1.2.2.1. Nitrolama reaksiyonu ……………………………..…………………………5

1.2.2.2. N-alkilasyonu …………………………………………………………..……6

1.2.2.3. N-arilasyonu …………………………………………………………………6

1.2.2.4. Alkali hidrolizi ………………………………………………………...…….6

1.2.2.5. Schiff ve Mannich bazı reaksiyonları ………………………………….……7

1.2.3. Kinolin ve türevlerinin bazı reaksiyonları ……………………………...……11

1.2.4. Kinoksalin ve türevlerinin bazı reaksiyonları …………………………..……17

1.2.5. İsatin’in diğer reaksiyonları …………………………………………….……20

1.2.6. Tezin amacı ……………………………………………………………..……23

2. MATERYAL VE YÖNTEM ……………………………………………….……24

2.1. Materyal …………………………………………………………………..……24

2.1.1. Deneylerde kullanılan kimyasal maddeler ……………………………...……24

2.1.2. Deneylerde faydalanılan araç ve cihazlar ……………………………………24

2.2. Yöntem …………………………………………………………………………25

ii

2.3. Deneysel Çalışmalar ………….………………………………………………..26

2.3.1. 5-Nitroindol-2,3-dion (1) bileşiğinin sodyum hidroksit ile hidroliz

reaksiyonu …………………………………………………………………..26

2.3.2. 5,7-Dinitroindol-2,3-dion (2) bileşiğinin sodyum hidroksit ile hidroliz

reaksiyonu ………………….…………………………………………….....30

2.3.3. 5-Nitroindol-2,3-dion (1) bileşiğinin o-fenilendiamin ile reaksiyonu

(kinoksalin eldesi) ………..…………………………………………………34

2.3.4. 5,7-Dinitroindol-2,3-dion (2) bileşiğinin o-fenilendiamin ile reaksiyonu

(kinoksalin eldesi) ………..…………………………………………………38

2.3.5. 5,7-Dinitroindol-2,3-dion (2) bileşiğinin etilbenzoilasetat ile reaksiyonu

(dikarboksilli asit eldesi) …............................................................................40

2.3.6. D-5 Bileşiğinin metanol ile reaksiyonu ……………………………………...44

2.3.7. D-5 Bileşiğinin etanol ile reaksiyonu ………………………………………..47

2.3.8. D-5 Bileşiğinin izopropanol ile reaksiyonu …………………………….……50

2.3.9. D-5 Bileşiğinin n-bütanol ile reaksiyonu ………………………………….....54

2.3.10. D-6 Bileşiğinin hidrazin hidrat ile reaksiyonu (piridazin eldesi) ……....…...58

2.3.11. D-9 Bileşiğinin hidrazin hidrat ile reaksiyonu (piridazin eldesi) …………...61

2.3.12. D-5 Bileşiğinin tiyonil klorür ile reaksiyonu (asit klorür eldesi) …………...62

2.3.13. D-11 Bileşiğinin amonyak ile reaksiyonu …………………………...……...65

2.3.14. D-11 Bileşiğinin n-propilamin ile reaksiyonu .……………………....……..69

2.3.15. D-11 Bileşiğinin izopropilamin ile reaksiyonu ………………………...…...72

2.3.16. D-11 Bileşiğinin anilin ile reaksiyonu ………………………………….…..75

2.3.17. D-5 Bileşiğinin asetik anhidrit ile reaksiyonu (anhidrit eldesi) ………...…..78

2.3.18. D-16 Bileşiğinin amonyak ile reaksiyonu .……………………………..…...82

2.3.19. D-16 Bileşiğinin n-propilamin ile reaksiyonu .……………………………..83

2.3.20. D-16 Bileşiğinin izopropilamin ile reaksiyonu .…………………………….86

2.3.21. D-16 Bileşiğinin anilin ile reaksiyonu ……………………………….....…..89

2.3.22. D-16 Bileşiğinin 3-floranilin ile reaksiyonu ………………………………..92

2.3.23. D-16 Bileşiğinin p-fenilendiamin ile reaksiyonu ……………………....…...95

2.3.24. D-16 Bileşiğinin benzidin ile reaksiyonu ……………………………..……99

2.3.25. D-16 Bileşiğinin hidrazin hidrat ile reaksiyonu .……………………..……102

2.3.26. D-16 Bileşiğinin fenilhidrazin ile reaksiyonu ………….………………….105

iii

3. ARAŞTIRMA BULGULARI ………………………………………………..…109

3.1. 2-(2-Amino-5-nitrofenil)-2-oksoasetik Asit (D-1) Sentezi ……………….......109

3.2. 2-(2-Amino-3,5-dinitrofenil)-2-oksoasetik Asit (D-2) Sentezi ……………….109

3.3. 3-(2-Amino-5-nitrofenil)kinoksalin-2(1H)-on (D-3) Sentezi …………….......110

3.4. 3-(2-Amino-3,5-dinitrofenil)kinoksalin-2(1H)-on (D-4) Sentezi ..…………...111

3.5. 6,8-Dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksilik Asit (D-5) Sentezi ………...…...112

3.6. 4-(Metoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik Asit (D-6)

Sentezi ………………………………………………………………..……112

3.7. 4-(Etoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik Asit (D-7)

Sentezi ………………………………………………………………..……113

3.8. 4-(İzopropoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik Asit (D-8)

Sentezi ………………………………………………………………..……114

3.9. Dibutil-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksilat (D-9) Sentezi ……..……115

3.10. 7,9-Dinitro-5-fenil-2,3-dihidropiridazin[4,5-c]kinolin-1,4-dion (D-10)

Sentezi ………………………………………………………………..……116

3.11. 6,8-Dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarbonil Diklorür (D-11) Sentezi ….……...117

3.12. 6,8-Dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-12) Sentezi ……………...117

3.13. 6,8-Dinitro-2-fenil-N3,N4-dipropilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-13)

Sentezi ………………………………………………………………..……118

3.14. N3,N4-diizopropil-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-14)

Sentezi ………………………………………………………………..……119

3.15. 6,8-Dinitro-N3,N4,2-trifenilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-15) Sentezi …….120

3.16. 6,8-Dinitro-4-fenilfuro[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-16) Sentezi ………...…...121

3.17. 6,8-Dinitro-4-fenil-2-propil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-17)

Sentezi ……………………………………………………………………..121

3.18. 2-İzopropil-6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-18)

Sentezi ……………………………………………………………..………122

3.19. 6,8-Dinitro-2,4-difenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-19) Sentezi …....123

3.20. 2-(3-Florfenil)-6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-20)

Sentezi …………………………………………………………………..…124

3.21. 2,2'-(1,4-Fenilen)bis(6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion)

(D-21) Sentezi ……………………………………………………………..124

iv

3.22. 2,2'-(Bifenil-4,4'-diil)bis(6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion)

(D-22) Sentezi ………………………………………………..……………125

3.23. 2-Amino-6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-23)

Sentezi …..…………………………………………………………………126

3.24. 7,9-Dinitro-3,5-difenil-2,3-dihidropiridazin[4,5-c]kinolin-1,4-dion (D-24)

Sentezi ………………………………………………………………..……126

4. TARTIŞMA VE SONUÇ ………………………………………………………128

5. KAYNAKLAR …………………………………………….……………...……137

ÖZGEÇMİŞ.……………………………………………………………………….146

v

ÖZET

Doktora Tezi

BAZI YENİ PİROL, PİRİDAZİN, KİNOLİN VE KİNOKSALİN TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE KARAKTERİZASYONU

Derviş GÖK

Süleyman Demirel Üniversitesi

Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı

Danışman: Prof. Dr. Mustafa CENGİZ

Heterohalkalı aromatik bir bileşik olan, 1H-indol-2,3-dion (İsatin) türevlerinin güçlü antimikrobiyal aktivite gösterdiği, geçmiş yıllardan beri bilinmektedir. Dolayısıyla bu bileşik medisinal kimyada yaygın bir şekilde kullanılmıştır. Bu çalışmada, İsatin bileşiğinden çıkılarak kinolin, kinoksalin, pirol ve piridazin türevlerinin sentezi amaçlandı. Öncelikle İsatin bileşiği H2SO4 / HNO3 karışımında nitrolanarak, sonraki sentezlerde kullanılmak üzere 5-nitroindol-2,3-dion (1) ve 5,7-dinitroindol-2,3-dion (2) bileşikleri elde edildi. Bu bileşiklerin de alkali ortamdaki hidrolizinden karboksilli asit türevleri olan iki yeni D-1 ve D-2 bileşiklerinin sentezi gerçekleştirildi. Bununla beraber yine 1 ve 2 bileşiklerinin o-fenilendiamin ile ayrı ayrı reaksiyonlarından, kinoksalin-2-on yapısı içeren iki yeni D-3 ve D-4 bileşikleri sentezlendi. 2 bileşiğinin etilbenzoilasetat ile Pfitzinger Reaksiyonu’ndan ise, 6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksilik asit (D-5) bileşiği elde edildi. D-5 asidinin muhtelif alkollerle reaksiyonundan, kinolin türevi yeni D-6, D-7, D-8 ve D-9 ester bileşiklerinin sentezi gerçekleştirildi. Bu ester türevlerinden D-6 ve D-9 bileşiklerinin hidrazin hidrat ile halkalanma reaksiyonu aynı ürünü (D-10) verdi. D-5’in SOCl2 ile etkileştirilmesinden aktif 6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarbonil diklorür (D-11) bileşiği kazanıldı. D-11 bileşiğinin, çeşitli primer aminlerle yapılan reaksiyonlarından ise, D-12, D-13, D-14 ve D-15 amid türevlerine geçildi. Ayrıca D-5’in asetik anhidrit ile yapılan reaksiyonundan 6,8-dinitro-4-fenilfuro[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-16) bileşiği elde edildi. D-16’nın, çeşitli aminlerle olan reaksiyonundan da pirol[3,4-c]kinolin türevi D-17, D-18, D-19 ve D-20 bileşikleri sentezlendi. Benzer şekilde D-16 bileşiğinin çeşitli diaminlerle yapılan reaksiyonundan ise simetrik pirol[3,4-c]kinolin türevi D-21 ve D-22 bileşikleri kazanıldı. Daha sonra, D-16’nın hidrazin hidrat ve fenilhidrazin ile olan reaksiyonlarına geçildi. Neticede halkalı yapıda D-23 ve D-24 türevleri elde edildi. Sentezlenen bileşiklerin yapıları; IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle (MASS) spektrumları yardımıyla aydınlatıldı. Anahtar Kelimeler: 6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksilik asit, İsatin, kinolin, kinoksalin, anhidrit, pirol, piridazin, Pfitzinger Reaksiyonu. 2010, 146 sayfa

vi

ABSTRACT

Ph.D. Thesis

SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF THE SOME NEW PYRROLE PYRIDAZINE, QUINOLINE AND QUINOXALINE DERIVATIVES

Derviş GÖK

Süleyman Demirel University

Graduate School of Applied and Natural Sciences Department of Chemistry

Supervisor: Prof. Dr. Mustafa CENGİZ

It has been long known that derivatives of 1H-indoline-2,3-dione (Isatin), which are heterocyclic aromatic compounds, show strong antimicrobial activity. Because of this reason, they have been commonly used in medicinal chemistry. In this study, considering Isatin compound, the synthesis of quinoline, quinoxaline, pyrrole and pyridazine derivatives was aimed. Firstly, by the action of H2SO4 / HNO3 nitrating mixture on Isatin compound 5-nitroindoline-2,3-dione (1) and 5,7-dinitroindoline-2,3-dione (2) compounds were obtained in order to be used in the following synthesis. The synthesis of two new D-1 and D-2 compounds, which are carboxylic acid derivatives, was realized by means of the hydrolysis of 1 and 2 compounds in alkaline conditions. Besides, two new D-3 and D-4 compounds including quinoxaline-2-one structure were synthesized via each reaction of 1 and 2 compounds with benzene-1,2-diamine. 6,8-dinitro-2-phenylquinoline-3,4-dicarboxylic acid (D-5) compound was also obtained as a result of Pfitzinger Reaction of 2 compound with ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate. The synthesis of new D-6, D-7, D-8 and D-9 ester compounds, which are quinoline derivatives, was realized with the help of the reaction of acid D-5 with various alcohols. The cyclic reaction of D-6 and D-9 compounds from these ester derivatives with hydrazine hydrate produced the same compound (D-10). When D-5 was treated with SOCl2, active 6,8-dinitro-2-phenylquinoline-3,4-dicarbonyl dichloride (D-11) compound was gained. Moreover, D-12, D-13, D-14 and D-15 amide derivatives were made from the reaction of D-11 compound with various primary amines. Apart from this the reaction of D-5 with acetic anhydride produced 6,8-dinitro-4-phenylfuro[3,4-c]quinoline-1,3-dione (D-16). Through the reaction of this D-16 with various amines, D-17, D-18, D-19 and D-20 compounds, which are pyrrolo[3,4-c]quinoline derivatives, were synthesized. Similarly, through the reaction of D-16 compound with various diamines, D-21 and D-22 compounds, which are symmetric pyrrolo[3,4-c]quinoline derivatives, were obtained. Afterwards, the reaction of D-16 with hydrazine hydrate and phenylhydrazine was done. As a consequence of this reaction, derivatives of D-23 and D-24 in cyclic structure were produced. The structures of all the synthesized compounds were confirmed by IR, 1H-NMR, 13C-NMR and MASS spectral data. Key Words: 6,8-dinitro-2-phenylquinoline-3,4-dicarboxylic acid, Isatin, quinoline, quinoxaline, anhydride, pyrrole, pyridazine, Pfitzinger reaction. 2010, 146 pages

vii

TEŞEKKÜR

İsatin, pirol, piridazin, kinolin ve kinoksalin türevi heterosiklik bileşikler, gerek tıbbi

gerekse zirai alanda kullanılmalarından dolayı potansiyel bir öneme sahiptirler.

Bunun yanında İsatin türevi bileşikler çeşitli biyolojik aktivitelere ve güçlü

antimikrobiyal özelliklere sahip olmaları nedeniyle, farmasötik kimyada önemli bir

bileşik sınıfını oluşturmaktadırlar.

Doktora tezi olarak sunduğum bu çalışmada, her türlü desteğini aldığım, bilgi ve

deneyimlerini paylaşan, araştırmalarımın ve tezin her aşamasında büyük emeği geçen

II. Tez danışmanım Sayın Yrd. Doç. Dr. Rahmi Kasımoğulları’na;

Doktora sürecinin tüm aşamalarında her zaman desteğini aldığım tez danışmanım

sayın Prof. Dr. Mustafa Cengiz’e;

Manevi destekleriyle yanımda hissettiğim, Dumlupınar Üniversitesi Fen Edebiyat

Fakültesi Kimya Bölümü başkanı sayın Prof. Dr. Yunus Erdoğan’a;

Beni her zaman destekleyen, çok emeğini gördüğüm, 100 Yıl Üniversitesi Eğitim

Fakültesi Kimya Bölümü başkanı sayın Prof. Dr. M. Maşuk Küçük’e;

Laboratuarda birlikte çalıştığımız arkadaşlarım, Samet Mert ve Barış Seçkin

Arslan’a;

2007/6 proje ile tezimi maddi olarak destekleyen Dumlupınar Üniversitesi Bilimsel

Araştırma Projeleri Yönetim Birimi Başkanlığı’na;

Sentezlenen bileşiklerin IR spektrumlarının alınmasında yardımcı olan Dumlupınar

Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Fizik Bölümü’nden Sayın Doç. Dr. Zeki

Kartal’a, NMR spektrumlarının alınmasında yardımcı olan Atatürk Üniversitesi Fen

Fakültesi, Kimya Bölümü’nden sayın Doç. Dr. Cavit Kazaz ve Uzman Barış Anıl’a,

viii

kütle spektrumlarının alınmasında yardımcı olan TÜBİTAK-ATAL’dan Dilek

Çimen’e;

Tezin her aşamasında sıkıntılarımı paylaşan, her zaman yanımda olan değerli eşim

Esin’e ve hayatım boyunca desteklerini esirgemeyen, varlığıyla bana güç veren

anneme, babama, ablalarıma ve kardeşim Dr. Soner’e;

Tüm hocalarıma, mesai arkadaşlarıma, katkıları olan herkese ayrı ayrı yürekten

teşekkür ederim.

Derviş GÖK

ISPARTA, 2010

ix

ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 2.1. D-1 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) ………………………………...…...28

Şekil 2.2. D-1 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6) ………...…...29

Şekil 2.3. D-1 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (DMSO-d6) ……….…...29

Şekil 2.4. D-1 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu …………...........……………...30

Şekil 2.5. D-2 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) ………….……………….…….…...32

Şekil 2.6. D-2 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6) ………...…...32

Şekil 2.7. D-2 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (DMSO-d6) ……….…...33

Şekil 2.8. D-2 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu ………………….………..…...34

Şekil 2.9. D-3 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) ………………………………...…...35

Şekil 2.10. D-3 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6) ………...….36

Şekil 2.11. D-3 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (DMSO-d6) …………..37

Şekil 2.12. D-3 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu …………………………...….37

Şekil 2.13. D-4 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) ………………………………...….39



Şekil 2.16. D-5 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) ………….……………………..….41

Şekil 2.17. D-5 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6) ………..…..42

Şekil 2.18. D-5 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (DMSO-d6) ……….….43

Şekil 2.19. D-5 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu …………………….……..….44

Şekil 2.20. D-6 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) ………………………………..…..45









Şekil 2.29. D-8 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu …………………………...….54

Şekil 2.30. D-9 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) ……………….………….………..55

x



Şekil 2.33. D-9 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu ………………….………..….57

Şekil 2.34. D-10 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) ……………………………..……59

Şekil 2.35. D-10 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6) ……...…...59

Şekil 2.36. D-10 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (DMSO-d6) …………60

Şekil 2.37. D-10 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu ………………….…….……61


Şekil 2.39. D-11 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6) …….…….64

Şekil 2.40. D-11 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (DMSO-d6) …...…….65


Şekil 2.42. D-12 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6) ……..……67


Şekil 2.44. D-12 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu ………………………..……69

Şekil 2.45. D-13 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) …………………………...……...70

Şekil 2.46. D-13 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6) …..….…...71


Şekil 2.48. D-14 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) …………………….……..……...73

Şekil 2.49. D-14 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6) …...……...74


Şekil 2.51. D-15 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) ……………………….…….……76



Şekil 2.54. D-16 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) ……………………………...…...79



Şekil 2.57. D-16 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu ……………….……….……81

Şekil 2.58. D-17 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) ……………………….…….……83



Şekil 2.61. D-17 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu ………………………...…...86


xi

Şekil 2.63. D-18 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3) ………..…….88

Şekil 2.64. D-18 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3) ………...…...89






Şekil 2.70. D-20 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (DMSO-d6) …….…...94

Şekil 2.71. D-20 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu ………………………...…...95


Şekil 2.73. D-21 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6) …………..97

Şekil 2.74. D-21 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (DMSO-d6) …..……..98

Şekil 2.75. D-22 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) …………………………………100

Şekil 2.76. D-22 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6) …….…...100

Şekil 2.77. D-22 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (DMSO-d6) …..……101

Şekil 2.78. D-23 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) …………………………………103

Şekil 2.79. D-23 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6) …………103

Şekil 2.80. D-23 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (DMSO-d6) …..……104

Şekil 2.81. D-23 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu ……………………………105

Şekil 2.82. D-24 bileşiğinin IR spektrumu (KBr) ……………………….………...106

Şekil 2.83. D-24 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6) …….…...107

Şekil 2.84. D-24 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (DMSO-d6) …...…...108

Şekil 2.85. D-24 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu ………………………........108

xii

SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ

oC Santigrat derece

Δ Sıcaklık değişimi

IR Infrared spektrumu

MASS Kütle spektrumu

ppm Milyonda bir kısım

o- Orto

m- Meta

p- Para

β Beta

α Alfa

Ar Aril grubu

R Alkil grubu

CDCI3 Dötero kloroform

DMSO Dimetilsulfoksit

KBr Potasyum bromür

Eter Dietileter

Et Etil

Me Metil

Bu Butil

Pr Propil

MHz MegaHertz

mL Mililitre

mmol Milimol

NMR Nükleer Manyetik Rezonans

Ph Fenil grubu

TLC İnce Tabaka Kromatoğrafisi

DMF Dimetil Formamid

THF Tetrahidrofuran

TMS Tetrametilsilan

g Gram

xiii

EN Erime noktası

1 5-nitroindol-2,3-dion

2 5,7-dinitroindol-2,3-dion

D-1 2-(2-amino-5-nitrofenil)-2-oksoasetik asit

D-2 2-(2-amino-3,5-dinitrofenil)-2-oksoasetik asit

D-3 3-(2-amino-5-nitrofenil)kinoksalin-2(1H)-on

D-4 3-(2-amino-3,5-dinitrofenil)kinoksalin-2(1H)-on

D-5 6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksilik asit

D-6 4-(metoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik asit

D-7 4-(etoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik asit

D-8 4-(izopropoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik asit

D-9 dibutil-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksilat

D-10 7,9-dinitro-5-fenil-2,3-dihidropiridazin[4,5-c]kinolin-1,4-dion

D-11 6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarbonil diklorür

D-12 6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksamid

D-13 6,8-dinitro-2-fenil-N3,N4-dipropilkinolin-3,4-dikarboksamid

D-14 N3,N4-diizopropil-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksamid

D-15 6,8-dinitro-N3,N4,2-trifenilkinolin-3,4-dikarboksamid

D-16 6,8-dinitro-4-fenilfuro[3,4-c]kinolin-1,3-dion

D-17 6,8-dinitro-4-fenil-2-propil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion

D-18 2-izopropil-6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion

D-19 6,8-dinitro-2,4-difenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion

D-20 2-(3-florfenil)-6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion

D-21 2,2'-(1,4-fenilen)bis(6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-

dion)

D-22 2,2'-(bifenil-4,4'-diil)bis(6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-

1,3-dion)

D-23 2-amino-6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion

D-24 7,9-dinitro-3,5-difenil-2,3-dihidropiridazin[4,5-c]kinolin-1,4-dion

1

1. KURAMSAL TEMELLER

1.1. Giriş

Bu çalışmada, reaksiyonlarımızın temel başlangıç maddesi olarak 1H-İndol-2,3-dion

diğer adıyla İsatin kullanılmıştır. İsatin yapısının, birçok kimyasal reaksiyona açık

oluşu nedeniyle, organik sentez çalışmalarında geniş bir kullanım alanı bulmaktadır.

İsatin türevi maddelerde, güçlü antimikrobiyal aktivitenin bulunması, geçmiş

yıllardan beri çeşitli bileşiklerin yaygın şekilde sentezine neden olmuş ve bunun

sonucunda çeşitli antimikrobiyal ajanlar geliştirilmiştir. İsatin türevlerinin, başta

antibakteriyel, antifungal ve anti-HİV (Pandeya et al., 1999a, c; 2000) olmak üzere,

biyolojik aktivitelerin geniş bir spektrumuna sahip olması bu yapıyı daha da önemli

bir hale getirmektedir.

Son yıllarda kinoksalin halkası içeren bileşik türevleri sentezlenerek biyolojik

aktiviteleri incelenmiştir. Literatür taramalarından kinoksalin türevlerinin hipnotik

(St Clair and Thibault, 1975), antienflamatuar (Yamamoto, 1969), analjezik (Zellner

et al., 1963), antidepresan (Yellin, 1972) ve antihelmetik (Higgins and Menon, 1972)

gibi çeşitli biyolojik aktivite gösterdiği bilinmektedir.

Kinolin halkası birçok doğal bileşiğin yapı taşı oluşu nedeniyle farmasötik kimyada

çok sıklıkla rastlanan bir yapıdır. Kinolin türevlerinin antitümör (Deady et al., 2000),

antialerjenik (Mahajan et al., 2006), antienflamatuar (Chen et al., 2006), antifungal

(Ryu et al., 1998), antibakteriyel (Kayirere et al., 1998), antiamoebik (Burckhalter

and Edgerton, 1951), antileismanial (Dade et al., 2001) ve antimalariyal (Charris et

al., 2005) gibi birçok biyolojik aktiviteye sahip olduğu rapor edilmektedir.

İsatin türevlerinin β-dikarbonil bileşikleri ile Pfitzinger Reaksiyonu sonucu kinolin

türevleri verdiği bilinmektedir. Bu çalışmada isatinin isatik asit ve kinoksalin

türevleri yanında, isatin türevi olan 5,7-dinitroindol-2,3-dion bileşiğinin alkali

ortamda etilbenzoilasetat ile reaksiyonu gerçekleştirilerek 6,8-dinitro-2-fenilkinolin-

2

3,4-dikarboksilik asit (D-5) bileşiği elde edilmiştir. D-5 bileşiğinin ileri kademe

reaksiyonlarının araştırılmasıyla, bisiklik yapıda birçok yeni kinolin türevlerinin

sentezi gerçekleştirilerek yapısı aydınlatılmaya çalışılmıştır.

Yukarıdaki literatür bilgileri dikkate alınarak, elde edilen bileşiklerin biyolojik

aktivitelerini araştırmak üzere, isatin bileşiğinden isatik asit, kinoksalin, kinolin,

piridazin ve pirol türevlerinin sentezi amaçlanmıştır.

1.2. Kaynak Özetleri

1.2.1. İsatin bileşiğinin özellikleri ve sentezi

İsatin bileşiği, portakal renkli, prizma şeklinde, erime noktası 203.5 oC olan katı bir

maddedir.

NH

O

O

indol-2,3-dion (isatin)

İsatin’in miktar tayini alkalimetrik geri titrasyonla yapılır. Bunun için, İsatin 0.1 M

sodyum hidroksitte çözülür ve sodyum hidroksitin fazlası Fenolftalein karşısında 0.1

M hidroklorik asit ile geri titre edilir (Andreevskaya, 1937).

İsatin ilk kez 1841 yılında, bitkisel kaynaklı İndigo’nun nitrik ve kromik asitlerle

oksidasyonu sonucu elde edilmiştir (Erdmann, 1841).

N

N

O

O

H

H

HNO3/CrO3

N

O

O

H

2

3

İsatin’nin elde edilişi ile ilgili çeşitli yöntemler vardır. Bunlardan Sandmayer

tarafından geliştirilen iki yöntem en eski ve en sıklıkla kullanılan yöntemlerdir. Bu

yöntemlerden bazıları aşağıda verilmektedir.

1.2.1.1. Sandmayer difenilüre İsatin sentezi

Difeniltiyoüre’nin alkollü ortamda, kurşun karbonat ve potasyum siyanür ile

muamelesinden oluşan N,N'-difenilsiyanoformamidin, amonyum sülfür ile

indirgenmesi ve derişik sülfürik asitle ya da benzen içinde alüminyum klorürle halka

kapanışı aşamaları sonucunda İsatin elde edilmektedir (Sandmayer, 1903).

(C6H5NH)2CS KCNPbCO3

C6H5NHC(=NC6H5)CN (NH4)2S C6H5NHC(=NC6H5)CSNH2

AlCl3 H2SO4

N

O

NC6H5

H

H+

N

O

O

H

1.2.1.2. Sandmayer isonitrosoasetanilid İsatin sentezi

Bu yöntemle önce kloral hidrat, hidroksilamin hidroklorür ve anilinden

isonitrosoasetodifenilamidin oluşturulur, sonra derişik sülfürik asitle halka kapanışı

ve seyreltmeyle de kantitatif hidroliz sonucu İsatin elde edilir (Sandmayer, 1919).

N

O

NC6H5

H

N

O

O

H

N

NH

NC6H5

HNH

C=N-C6H5

CH=N-OH

NH2

Cl3CCH(OH)2

NH2OH.HCl

H2SO4

H2O

H2O

4

Bu yöntem elektron çeken sübstitüentli (2-fluoroanilin gibi) anilinlere başarı ile

uygulanır (Smolders et al., 1982).

1.2.1.3. Stolle İsatin sentezi

Anilinler oksalil klorürle ara ürün klorooksalilanilide dönüştürülüp bir Lewis asidi

(genellikle alüminyum klorür ya da BF3) karşısında siklizasyonla İsatin’ler kazanılır

(Loloiu and Maior, 1997).

NH2

R1

R3

R2N

O

O

HR1

R2

R3

1) (COCl)2

2) AlCl3

R1=R2=OCH3 ve R3=C6H5CH2 olduğunda AlCl3 kullanılmaksızın siklizasyon yürür.

1.2.1.4. Martinet İsatin sentezi

Bu sentez yönteminde oksomalonik asit esterleri ve aromatik aminlerden 2-hidroksi-

3-oksoindol türevleri üzerinden İsatin kazanılır (Taylor, 1980).

NH2

CO

COOC2H5

COOC2H5

-C2H5OHN

O

COOC2H5

OH

H

N

O

H

O

H2O

+

-CO2

-C2H5OH

5

1.2.1.5. Gassman İsatin sentezi

Temelde farklı bir yöntemdir. Bu yöntemde önce, 3-metiltiyo-2-oksindol ara ürünleri

hazırlanır ve bu ara ürünlerin N-klorosüksinimidle 3-kloro türevleri oluşturulur,

bunlarında oksidasyonuyla İsatin’ler elde edilir (Gassman and Cue, 1980; Gassman,

1980).

N

SCH3

O

XH

N

Cl

O

XH

SCH3

N

O

O

XH

t-BuOClCH3SCH2COOC2H5

N-klorosüksinimid

HgO

XNH2

1.2.2. İsatin ve türevlerinin bazı reaksiyonları

1.2.2.1. Nitrolama reaksiyonu

5-Nitroisatin koyu sarı renkli katı bir maddedir. Erime derecesi 245 oC’dir. Alkolde

kolay çözünür. Suda güç çözünür. 1 mol potasyum nitratın, soğukta İsatin’in on katı

miktarda derişik sülfürik asitteki çözeltisi ile muamele edilmesinden veya 5-

aminoindol bileşiğinin yükseltgenmesinden elde edilir (Torisawa et al., 2001).

NH

O

OKNO3

d. H2SO4 NH

O

O

O2N

6

H2N

N

R

O2N

NH

O

Oyükseltgenme

İsatin’in sülfürik ve nitrik asit karışımında nitrolanması kontrollü bir ısıda yapılırsa

5-nitroisatin (Daisley and Shah, 1984; Tomchin and Tumanova, 1990) elde edilir,

aksi halde nitrolanmış ürünler karışımı oluşur.

1.2.2.2. N-alkilasyonu

İsatin’lerin genel olarak sodyum hidrürle hazırlanan sodyum tuzları, alkil

halojenürler ya da sülfatlarla reaksiyona sokularak N-alkilisatinler elde edilir

(Arsenijevic et al., 1985; Boar and Cross, 1993).

N

O

O

H

N

O

O

Na

N

O

O

R

NaH RX, R2SO4

-NaX-Na2SO4

1.2.2.3. N-arilasyonu

İsatin’in aril bromür ve bakır (II) oksit ile reaksiyonu kantitatif olarak N-arilisatin

vermektedir (Coppola, 1987).

N

O

O

H

N

O

O

Ar

Ar-Br

CuO

1.2.2.4. Alkali hidrolizi

İsatin ve türevlerinin alkali hidrolizi, isatik asit ve türevlerinin alkali tuzunu

vermektedir (Kravchenko et al., 2005c).

7

NH

SO

OO

OO

NH2

SO

O

O

OO

O

NaOH

Na Na

Na

1.2.2.5. Schiff ve Mannich bazı reaksiyonları

Son yıllarda, İsatin’in Schiff ve Mannich bazlarının antibakteriyel (Daisley and Shah,

1984; Pandeya et al., 1999a; 2000), antifungal (Piscopo et al., 1987), anti-HİV

(Pandeya et al., 1998), antiviral (Sriram and Yogeeswari, 2003; Pirrung et al., 2005;

Bal et al., 2005) ve antitüberküler (Karalı et al., 1998; Sriram et al., 2005) gibi çeşitli

biyolojik aktiviteler gösterdiği belirtilmiştir.

İsatin’lere Mannich reaksiyonu kolaylıkla uygulanabilmekte ve N-

aminometilisatin’ler (Mannich bazları) oluşturulabilmektedir.

N

O

O

CH2NH2

İsatinlerin N-hidroksimetil türevleri bir amin ile etkileştirilerek de Mannich bazlarına

geçilebilmektedir (Jancevska and Stojceva, 1975). Mannich reaksiyonu isatin-3-

hidrazon’lar (Varma et al., 1985) ve isatin-3-tiyosemikarbazon’lar (Gupta and

Narayana, 1997) ile de yürütülebilmektedir.

İsatin ve 1-alkilisatin’ler Schiff bazı reaksiyonu üzerinden, hidrazin ile 3-hidrazon

(Molloy, 1975), semikarbazid ile 3-semikarbazon (Kobayashi et al., 1987) ve

tiyosemikarbazid ile 3-tiyosemikarbazon (Varma and Garg, 1981; Varma and Singh,

1991; Badawy and Abdel, 1991) türevlerini oluşturmaktadırlar.

8

N

O

O

R

N

N-A

O

R

H2N-A-H2O

R=H, alkil A=OH, NH2, NH-CO(S)NH2

R=CH3, A=NH-CSNH2: Metisazon

AIDS (Acquired immunodeficiency syndrome), HIV (human immunodeficiency

virus) olarak bilinen bir virüsün neden olduğu ölümcül patojenik bir hastalıktır. Yeni

bir indol türevi olan Delavirdine AIDS tedavisi için uygun bulunmuştur (Romero,

1994). İsatin, potansiyel antiviral ajanların geliştirilmesinde çok yönlü bir başlangıç

bileşiğidir. İlk olarak klinik açıdan uygun bulunan bir İsatin türevi olan metisazon,

viral enfeksiyonların tedavisinde kullanılmaktadır (Bauer and Sadler, 1960). İsatin’in

tiyosemikarbazon türevleri HIV nükleoprotein sentezinin inhibisyonu açısından test

edilmiştir (Teitz et al., 1994). İsatin türevlerinin Mannich bazları, akut enfeksiyonlu

MT-4 hücrelerinde HIV-1 ve HIV-2 virüslerine karşı anti-HIV aktivitesi açısından

değerlendirilmiş ve HIV-1 virüsüne karşı kayda değer aktivite gösterdiği tespit

edilmiştir. Diğer bir çalışmada İsatin ve türevlerinin sülfadiminle oluşturduğu Schiff

bazlarının MT-4 hücrelerindeki HIV-1 ve HIV-2 replikasyonuna karşı anti-HIV

aktiviteleri incelenmiş ve standart antiviral ajan olan azidotimidin (AZT) ile

karşılaştırılmıştır (Selvam et al., 2001).

N

RO

H2N+O

R1

S

O

O

NH

N

N

CH3

CH3

N

RN

O

R1

S

O

O

NH

N

N

CH3

CH3

9

Pandeya ve arkadaşları tarafından İsatin ve 5-kloro, 5-bromo substitüe İsatin’lerin

Schiff bazı reaksiyonlarını, ardından formaldehit ve ikincil aminlerle N-Mannich

bazı reaksiyonlarını gerçekleştirmişlerdir. Sentezlenen bu bileşiklerin antibakteriyel,

antifungal ve anti-HIV aktiviteler gösterdiği rapor edilmektedir (Pandeya et al.,

1999b).

NH

R

O

O +

N

N

H2N

CH3

Cl

NH

R

O

N

N

N

Cl

CH3

R=H, Cl, Br

N

N

O

SCH3

NH2 NH

O

O

R

NH

N

O

R

N

N

O

H3CS

NH

CH2O

mannich reaksiyonu

schiff reaksiyonu

N

N

O

R

N

N

O

H3CS

H2CN(CH3)2

R=H, Cl, Br

10

Kinozolinon bileşiklerinin de antibakteriyel (Gürsoy and İlhan, 1995), antifungal

(Misra and Gupta, 1982) ve anti-HİV (Corroll et al., 1994) aktiviteler gösterdiği

rapor edilmiştir. Pandeya ve arkadaşları, yukarıdaki reaksiyon şemasında gösterildiği

gibi önce İsatin ve substitue İsatin’ler ile kinozolinon türevlerinin reaksiyonlarından

Schiff bazlarını, sonrada bunların sekonder amin ve formaldehit ile

reaksiyonlarından da Mannich bazlarını elde etmişlerdir. Bunun için, eşdeğer

miktarlarda İsatin ve 3-amino-2-metilmerkaptokinozolin-4(3H)-on bileşikleri

glasiyel asetik asit içeren etanol içinde çözünür. Karışım 3 saat refluks edilerek 3-

(3',4'-dihidro-2'-metilmerkapto-4'-okso kinozolin-3'-il)isatin bileşiği elde edilir.

Oluşan bileşiğin THF içindeki formaldehit ve dimetilamin ile reaksiyonundan 3-

(3',4'-dihidro-2'-metilmerkapto-1-(N,N-dimetilamino metil-4'-okso kinozolin-3'-

il)iminoisatin bileşiği kazanılır (Pandeya et al., 1999c).

Benzer bir çalışmada Nilgün Karalı ve arkadaşları substitüe İsatin’lerden, 5-nitro-

1H-indole-2,3-dione ve 5-fluoro-1H-indole-2,3-dione bileşiklerinin N-Substitue

tiyosemikarbazid ile Schiff bazlarını sentezlemişlerdir. Elde ettikleri 5-flor/5-nitro-

1H-indol-2,3-dion-3-tiyosemikarbazon’ların tüberküloza karşı inhibitör etkisi

gösterdiğini ortaya koymuşlardır (Karalı et al., 2007). Bunun için, etanol içindeki N-

substitue tiyosemikarbazid çözeltisine yine etanol içindeki 5-flor/5-nitro-1H-indol-

2,3-dion çözeltisi eklenir. Üzerine sülfürik asit ilave edilerek karışım 5 saat refluks

edilir. Karışım soğutularak oluşan çökelek süzülür. Etanolden kristallendirilerek 5-

flor/5-nitro-1H-indol-2,3-dion-3-tiyosemikarbazon bileşikleri elde edilir.

NH

O

O

R1

R1= F, NO2

H2NNH

S

NH

R2

NH

N

O

R1

NH

S

NHR2

R2= CH3, C2H5, CH2-CH=CH2, n-C4H9, siklo -C6H11, C6H5CH2

R2= C6H5, 4 -CH3C6H4, 4 -ClC6H4, 4 -FC6H4, 4 -NO2C6H4

11

1.2.3. Kinolin ve türevlerinin bazı reaksiyonları

Yeni antimikrobiyal ajanlar geliştirmek, medisinal kimyacılar için önemli bir çalışma

alanını oluşturmaktadır. Birçok doğal bileşiğin yapı taşı oluşu nedeniyle kinolin

halkası medisinal kimyada çok sıklıkla rastlanan bir heterosiklik yapıdır. Hem doğal

olarak bulunan, hemde sentetik yollarla elde edilen kinolin ve türevlerinin antitümör

(Deady et al., 2000; Zhao et al., 2005; Chen et al., 2006), antialerjenik (Mahajan et

al., 2006), antienflamatuar (Chen et al., 2006), antibakteriyel (Kayirere et al., 1998;

Kidwai et al., 2000), antifungal (Ryu et al., 1998; Musiol et al., 2006), antiamoebik

(Burckhalter and Edgerton, 1951; Bailey et al., 1979), antileismanial (Dade et al.,

2001; Jain et al., 2005) ve antimalariyal (Charris et al., 2005; Cunico et al., 2006)

gibi birçok biyolojik özelliği çalışılmış ve olumlu sonuçlar elde edilmiştir.

İsatin ve α-metilketon türevlerinin Pfitzinger Reaksiyonu ile kinolin türevi bileşikler

vermekte olup mekanizması aşağıdaki gibidir (Pfitzinger, 1886).

NH

O

OKOH

NH2

O

O OHR1

O

R2

-H2ON

O

O OH

R1

R2

NH

O

O OH

R1

R2

N R1

R2

O OH

-H2O

12

Stefanovic ve arkadaşları enolize olabilen asiklik ve alisiklik 1,3-diketonlarla

İsatin’in kondenzasyonunu araştırmışlardır. Nötral ya da asidik ortamda yaptıkları

kondenzasyonda, alkali ortamda yaptıkları kondenzasyondan farklı ürünler

kazandıklarını saptamışlardır. İki tane karbonil grubu arasındaki aktif metilen

grubuna sahip asiklik 1,3-diketonları, İsatin ya da isatik asitle reaksiyona sokarak 2-

sübstitüe-3-açilkinolin-4-karboksilli asitleri hazırlamışlardır. Diğer taraftan

Asetilaseton ve İsatin’i alkali ortamda ısıtarak 3-asetil-2-metilkinolin-4-karboksilik

asit bileşiğini elde etmişlerdir (Stefanovic et al., 1959).

N

O

O

HNH2

COCOOH

N

COOH

COCH3

CH3

Δ

CH3COCH2COCH3

KOHC2H5OH

Metwally ve arkadaşları tarafından, çok yönlü Pfitzinger Reaksiyonu ile İsatin ve

substitüe İsatin’lerin α-metilketonlar ile etanol içinde reaksiyonundan 2-arilkinolin-

4-karboksilik asit bileşiği sentezlenmiştir. Elde edilen asit bileşiğinin benzen içinde

tiyonil klorür ile refluks edilmesinden asit klorür ve bununda etanol içinde hidazin

hidrat ile refluks edilmesinden hidrazid türevi elde edilmektedir (Metwally et al.,

2006).

NH

XO

O

H3C O

R

+

X

N

R

COOH

X

N

R

COCl

X

N

R

CONHNH2

X = H, Cl

R = H, Cl, Br, CH3, OCH3

SOCl2

NH2NH2

13

Kouznetsov ve arkadaşları anilin, benzaldehit ve 1-metoksi-4-(prop-1-enil) benzen

bileşiklerini, BF3 varlığında refluks ederek, kinolin ve tetrahidrokinolin türevlerini

sentezlemişlerdir (Kouznetsov et al., 2007).

O

H3CO

N

CH3

OCH3

NH

CH3

OCH3

+

+

NH2

+

Aşağıdaki gibi genel yapısı A ile gösterilen 1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-pirol[3,4-

c]kinolin bileşiği, fizyolojik aktif moleküllerin ilgi çekici bir grubunu teşkil

etmektedir. Örneğin, bu grup potansiyel olarak antimalarial (Campaigne and

Hutchinson, 1970) ve sitotoksik (Ganjian et al., 1991) etkilere sahiptir. Bu yüzden

birçok sübstitüe 1,3-diokso-2,3-dihidro-1H-pirol[3,4-c]kinolinlerin sentezi

gerçekleştirilmiştir (Shapiro, 1982; Shaw and Yuan, 1994; Ivachtchenko et al.,

2003). Heterosiklik sistemdeki 8-sulfanilamid türevlerinin caspace-3’e (hücre intihar

mekanizması olan apoptozisi, artırıcı yönde rol oynayan bir enzimdir) karşı

inhibisyon aktivitesi gösterdiği bilinmektedir (Kravchenko et al., 2005a, b).

N

N

R1

CH3

R2

O

O

N

N

O

O

SO

O

R3

O NNH3C

CH3

CH3

A B

14

Kravchenko ve arkadaşları çalışmalarında, genel formülü yukarıdaki gibi B ile

gösterilen 4-fenil-1,3-dihidro-1H-pirol[3,4-c]kinolin türevlerini sentezleyerek,

caspace-3’e karşı inhibisyon aktivitesi gösteren, yeni aktif moleküller elde

etmişlerdir (Kravchenko et al., 2005c).

NN

H2N CH3

CH3H3C piridin

N

S

O

O-OO

O

H+N

NN

N CH3

CH3H3C

4

5

NH

S

O

OO

O

-ONa+

1

20% NaOH

NH2

S

O

OO

O-ONa+

2

O-Na+

N

COOH

COOH

S

O

O-ONa+

PhMeO

OO

80 oC / 4 saat

piridin/Ac2O

N

S

O

O-OO

O

H+N

O

80 oC / 4 saat

70 oC / 3 saat

3

Bu moleküllerin sentezlerini heterosiklik bileşiklerin oluştuğu Pfitzinger Reaksiyonu

ile gerçekleştirmişlerdir. Yukarıda verilen reaksiyon şemasına göre, sodyum İsatin-5-

sülfonat (1) bileşiğini NaOH çözeltisinde hidroliz ederek oksoasetat (2) bileşiği, daha

sonra metil 3-oxo-3-fenilpropanoat ile Pfitzinger Reaksiyonu koşulları altında

15

muamele edilerek dikarboksilli asit (3) bileşiği elde edilmektedir. Dikarboksilli asit,

kuru piridin içindeki asetik anhidrit ile reaksiyonundan furan-2,5-dion (4) bileşiğine

dönüştürülmektedir. Oluşan anhidrit türevinin 4-amino-1,3,5-trimetilpirazol ile

piridin içinde 70 oC’deki muamelesinden uygun imit (5) bileşiği elde edilmektedir.

Yukarıdaki gibi pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion türevi bileşikleri elde etmek için, bir

yöntem olarak, kinolin-3,4-dikarboksilik asit türevlerinden, bir mol su çıkarılarak

furo[3,4-c]kinolin-1,3-dion türevleri diğer adıyla anhidrit türevleri elde edilmekte,

bunlarında primer aminler ile reaksiyonlarından uygun pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion

türevleri oluşturulmaktadır. Bu reaksiyonun ikinci basamağı olan, pirol türevlerinin

sentez çalışmaları aşağıdaki literatürlerde verilmektedir.

Eşdeğer miktarlardaki 3,4-bisfenil-2,5-furandion ile ferrosenilmetilamin’in, katalitik

trietilamin ile birlikte toluen içindeki reaksiyonundan 3,4-bisfenil-N-metilferrocen-

pirol-2,5-dion bileşiği elde edilmektedir (Hwang et al., 2002).

X X

OO O

toluen /Et3N

refluks

X: H, BrFe

+

X X

NO O

Fe

NH2

Benzer şekilde anhidrit türevleri ile 1-amin pirolidin bileşiklerinin reaksiyonundan

bipirolidin türevleri sentezlenmektedir. Bunun için, diklormetan içindeki süksinik

anhidrit üzerine (S)-1-amino-2-metoksimetilpirolidin ilave edilerek 1 saat oda

sıcaklığında karıştırılır. Sonra üzerine asetik anhidrit ve katalitik miktarda sodyum

asetat ilave edilerek 5 saat refluks edilmesiyle (2'S)-2'-Metoksimetil[1,1']bipirolidin-

2,5-dion bileşiği elde edilmektedir (Lebrun et al., 2003).

16

O OO

N

OMe

NH2

AcONa, Ac2O

NO O

N

OMe

Yine benzer bir reaksiyonda, ksantotoksin-4-sülfonil hidrazid’in ftalik anhidrit ve

benzen dianhidritlerin ile verdiği tepkimelerdir. Reaksiyonlar asetik asit içinde 6-8

saat refluks edilerek gerçekleştirilmektedir. Elde edilen karışımlar, soğuk su üzerine

ilave edilerek, oluşan çökelekler süzülür. Glasiyel asetik asitte kristallendirilerek

uygun siklik imit dion türevleri elde edilir (Hafez et al., 2009).

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O O

OCH3

SO2NHNH2

O

O O

OCH3

SO2NH

O

O

O

OCH3

O

NO O

N

O

O

N

O

OO

O

H3CO

O

NHSO2SO2NH

17

1.2.4. Kinoksalin ve türevlerinin bazı reaksiyonları

Son zamanlarda birçok kinoksalin-2-on (Sanna et al., 1998; 1999; Carta et al., 2002)

ve pirido[2,3-g]kinoksalin-2-on (Carta et al., 2001) yapıları içeren bileşikler

sentezlenerek biyolojik aktiviteleri incelenmiştir. Kinoksalin-2-on’ların; hipnotik (St

Clair and Thibault, 1975), antienflamatuar (Yamamoto, 1969), analjezik (Zellner et

al., 1963), antidepresan (Yellin, 1972) ve antihelmetik (Higgins and Menon, 1972)

gibi çeşitli özelliklere sahip oldukları bilinmektedir. Kinoksalinlerin genel olarak

başlıca üç genel elde etme yöntemleri vardır:

1-Kinoksalin halkasını oluşturmak için gereken atomların bir veya daha fazlasını

sağlayacak siklik olmayan bileşiklerle benzen türevlerinin siklizasyonu.

NH2

NH2

+

OY

X O NH

N Y

O

X= OR, Cl

Y= R, H

2-Elde edilen pirazin halkası üzerinden gerçekleştirilen reaksiyonlar.

3-Diğer heterosiklik sistemlerin uygun türevlerinin modifikasyonu, degredasyonu,

halka açılımı veya oluşumu, yeniden düzenlenme reaksiyonları.

6H-indolo-[2,3-b] kinoksalin halka sisteminin çeşitli üyeleri ilk kez 1895 yılında

Schunck ve Marchlewski tarafından İsatin ve o-fenilendiaminden elde edilmiştir

(Schunck and Marchlewski, 1895). 2,3-dimetil-6-(2-dimetilaminoetil)-6H-

indolo[2,3-b]kinoksalin gibi 6 konumunda temel yan zincir içeren bazı kinoksalin

türevlerinin antiviral aktivite göstermesi (Harmenberg et al., 1988; 1991) sebebiyle

yoğun bir şekilde çalışılmıştır (Bergman and Ǻkerfeldt, 1987).

NH

O

O

H2N

H2N

+

NH2NH

N

O

18

Kinoksalin-2-on serileri arasında, sırasıyla C-3 konumunda karboksietil ve

triflormetil grubu bulunduran ya da benzo kısmında bir morfolin halkası bulunduran

bileşiklerin Escherichia coli ve Pseudomonas Aeruginosa’a karşı aktif bileşikler

oldukları rapor edilmiştir (Sanna et al., 1998). Benzer şekilde C-3 konumunda etil ve

benzo kısmında triflormetil grubu mevcutken de Pseudomonas Aeruginosa’a karşı

aktivite göstermektedir (Sanna et al., 1999). Triflormetil grubu C-3 konumundayken

ve klor atomları benzo kısmındayken Staphylacoccus Aureus’a karşı aktivite

sergilemektedir (Carta et al., 2002). Pirido kinoksalin-2-on serisi arasında C-3 ve C-2

konumlarında alkil, triflormetil ve bromometil sübstitüentleri ve C-5 konumunda ise

Cl sübstitüenti bulunduran bileşikler ise hem antibakteriyel hem de antifungal

(anticandidata) aktivite göstermektedirler (Carta et al., 2001).

Etanol içinde 1,2-fenilendiamin türevleri ile etil-2-oksoasetat bileşiklerinin refluks

edilmesiyle Kinoksalin-2(1H)-on türevi elde edilmektedir (Chen et al., 2001).

R2

R3

R4

NH2

NH2

NH

N

O

R4

R3

R2

a) R1=R2=R3=R4=H b) R1=R2=R4=H, R3= OMe

C

C

O

O OEt

H

+

c) R1=R4=H, R2=R3= OMe

R1 R1

d) R1=R2=R4=H, R3= CO2Me e) R1=NO2, R2=R3=R4=H

Benzer şekilde substitue o-fenilendiamin ve 1,4-dibrom-2,3-bütandion bileşiklerinin

eşdeğer mol oranlarında, etanol içinde refluks edilmesinden, kinoksalin türevleri

kazanılmaktadır (Carta et al., 2003).

R2

R1

R

NH2

NH2

N

N

CH2Br

CH2Br

R

R1

R2

a) R=Cl, R1= morfolin, R2= H b) R=Cl, R1= H, R2= CF3

C

C

O

O CH2Br

CH2Br

+

c) R= H, R1= CF3, R2=H

19

Yine benzer şekilde substitue o-fenilendiamin bileşiği ile aşırı miktardaki

dietiloksalat bileşiğinin reaksiyonundan 1,4-dihidrokinoksalin-2,3-dion bileşiği elde

edilmektedir. Oluşan kinoksalin türevi ile fosforpentabromür (PBr5) bileşiği 155 oC’de ısıtılarak kinoksalindibromid bileşiği ve bunun THF içindeki eşdeğer miktarda

amonyak çözeltisiyle yapılan reaksiyonundan 3-bromo-kinoksalin-2-amin bileşiği

sentezlenmektedir (Li and Yue, 1999).

Y

X

W

NH2

NH2

NH

HN

O

W

X

Y

a) X=Y=Cl,W=Z=H

b) W=NO2 , X=Y=Z=H

CC

OO

EtO OEt+

c) Y=NO2, W=X=Z=H

Z Z

d) Y=CF3 , W=X=Z=H

e) X=Y=F, W=Z=H

O

PBr5

N

N

Br

W

X

Y

Z

BrNH3

N

N

NH2

W

X

Y

Z

Br

Kinoksalin türevinin sentezi için bir başka reaksiyon, eşdeğer miktarlardaki

diaminler ile α-ketoesterler arasında gerçekleştirilmiştir. Etanolde refluks edilerek

yapılan reaksiyondan kinoksalinon türevleri kazanılmıştır (Carta et al., 2003).

R2

R1

Cl

NH2

NH2

CH3

CO

CO2C2H5

N

HN

CH3

O

Cl

R1

R2

NH

N

O

CH3

Cl

R1

R2

+

a) R1= -morfolin, R2= -H b) R1= -H, R2= -CF3

Tennant 3-alkil-2(1H)-kinoksalinon-4-oksit türevlerinin sentezi için bir yöntem

geliştirilmiştir. Buna göre, alfa-asetil-o-nitroasetanilid bazik ortamda ısıtıldığında

20

siklizasyon reaksiyonu vererek, %50 verimle 3-asetil-2(1H)-kinoksalinon-4-oksit

bileşiğini vermektedir (Tennant, 1963; 1964a, b).

NH

NO2 NH

N Ac

O

OAc

NaOH

O

1.2.5. İsatin’in diğer reaksiyonları

İsatin’in, aktif metilen bileşikleri ile reaksiyonları 2-okso-3-metilenindolin

türevlerini vermektedir. İsatin ile malonik asit, etanol ve piridinli ortamda kondanse

edilebilir. Oluşan kondenzasyon ürünü, dekarboksilasyona uğrayarak

oksindoliniliden asetik asit türevi elde edilir (Ragoussis, 1987).

N

O

O

R

CH2(COOH)2

N

C(COOH)2

O

R

N

CHCOOH

O

R

-CO2

Benzer bir reaksiyon da İsatin ya da 1-metilisatin ile etilsiyanoasetat arasında

gerçekleşmekte ve 3-[siyano(etoksikarbonil)metilen]-2-oksiindol türevleri elde

edilmektedir. Oluşan ürün ise E ve Z izomerlerinin karışımı halindedir (Junek et al.,

1989).

N

O

O

R

N

O

R

NO

R

R1=H, CH3

NCCOOC2H5

C2H5OOCCN

H2C

CN

COOC2H5

Z E

21

Yapılan değerlendirmelerde, bir seri 2-tiyoindolin ve indolin-2-on türevi bileşiklerin

oldukça yüksek antioksidan etki gösterdiği ve aynı zamanda protein kinaz inhibitörü

olarak son derece önemli moleküller olduğu belirtilmektedir (Olgen et al., 2005).

NH

HC

O

R

NH

HC

S

R

indolin-2-on 2-tiyoindolin

Araştırmalar reseptör tirozin kinaz inhibitörlerinin güçlü ve seçici inhibitörleri

arasında yer alan, aşağıda gösterilen A ve B bileşiklerinin, anjiyogenezisten sorumlu

bazı reseptörleri etkileyerek, tümör-bağımlı anjiyogenezisi in vivo olarak inhibe

ettiğini göstermiştir (Mohammadi et al., 1997; Fong et al., 1999; Sun et al., 2000).

NH

O

NH

H3C

CH3

NH

O

NH

H3C

CH3

COOH

A B

İsatinler, asit katalizörlüğünde tiyofen ya da pirol ile kondanse olarak indofenin

boyalarını oluşturmaktadırlar (Tormos et al., 1993).

N

O

R

N

O

O

R

H2SO4

S

HO

S

S SN

O

RN

O

R

22

İsatin’in sodyum asetat ve asetik asitli ortamda 3-benzil-2-arilimino-4-tiyazolidinon

türevleri ile reaksiyonundan 5-(2-okso-3-indoliniliden)-3-benzil-2-arilimino-4-

tiyazolininon yapısındaki tiyoindigoid boyaları hazırlanmaktadır (Singh, 1980).

N

O

H

O

S

N

N-Ar

O CH2C6H5CH3COONa

CH3COOH N

O

H

S

N

N-Ar

O CH2C6H5

Yine benzer bir reaksiyon, 2,4-tiyazolidindion potasyum tuzu ile 2-(klorometil)

tiyofen’in reaksiyonundan 3-tienil-2,4-tiyazolidindionu elde edilmiştir. Bunun da

aldehit ya da İsatin’le kenetlenmesinden 5-iliden türevlerine geçilerek, fungustatik ve

bakteriyostatik aktivite gösterdiği bulunmuştur (Kirichenko et al., 1981).

S

N

O

OH2C S

N OO

H2C

N

O

H

S

NO

H

O

S

+

İsatin’ler Friedel-Crafts koşullarında benzen ve fenol ile reaksiyona girerek, bunlara

karşılık gelen 3,3-diariloksindoller yüksek verimlerle elde edilmektedir (Garrido et

al., 1975; Ibanez-Catalan et al., 1976; Song et al., 1999).

N

O

H

Ar = C6H5, HOC6H4Ar

Ar

R

R1

23

İndazol bileşikleri medisinal kimyada stratejik heterosiklik yapıların tasarlanmasında

kullanılan başlangıç maddelerini oluşturmaktadır (Collot et al., 1999). Crestey ve

arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, 5-metoksiisatin bileşiği NaOH çözeltisinde

50 oC’ye ısıtılmaktadır. Bu çözelti 0 oC’ye soğutarak üzerine sodyum nitrit ve

sülfürik asit ilave edilmektedir. Daha sonra çözeltiye yine soğukta HCl (%37) ile

SnCl2.2H2O ilave edilerek 16 saat reaksiyonu gerçekleştirilmiş ve oluşan çökelek

süzülerek 5-metoksi-1H-indazole-3-karboksilik asit bileşiği elde edilmiştir (Crestey

et al., 2007).

NH

MeOO

ONH

N

MeO

OOH

1.2.6. Tezin amacı

Kinoksalin, kinolin, pirrolo-kinolin ve piridazino-kinolin halka sistemlerini taşıyan

bileşiklerin biyolojik aktivitelerin geniş bir spektrumuna sahip olduğu bilinmektedir

(Kravchenko et al., 2005c; Carta et al., 2002). Son yıllarda, İsatin türevleri ile çeşitli

β-dikarbonil bileşiklerinin reaksiyonlarından, kinolin halkası içeren dikarboksilli asit

türevleri ve bunun ileri kademe reaksiyonlarından ise anhidrit ve pirrolo-kinolin

türevlerinin sentezi gerçekleştirilerek caspase-3’e karşı inhibitör aktiviteleri

incelenmiştir (Kravchenko et al., 2005a, b).

Bu çalışmada, İsatin bileşiğinden çıkılarak biyolojik yönden potansiyel öneme sahip

kinolin, kinoksalin, pirrolo-kinolin ve piridazino-kinolin halkası içeren yeni bazı

heterosiklik türevlerin sentezi amaçlanmıştır.

24

2. MATERYAL VE YÖNTEM

2.1. Materyal

2.1.1. Deneylerde kullanılan kimyasal maddeler

Deneylerde kullanılan kimyasal maddeler, analitik saflıkta olup Merk, Aldrich,

Sigma ve Fluka gibi firmaların ürünleridir. Bu maddelerden İsatin ve

etilbenzoilasetat, başlangıç maddelerini oluştururken, o-fenilendiamin, metanol,

etanol, izopropanol, n-bütanol, hidrazin hidrat, fenilhidrazin, asetik anhidrit,

amonyak, propil amin, izopropil amin, anilin, 3-floranilin, etilendiamin, o-

fenilendiamin, p-fenilendiamin, benzidin, tiyonil klorür, trietil amin, sülfürik asit ve

nitrik asit reaktifleri de diğer reaksiyonlarda kullanılan temel kimyasal maddelerdir.

Ayrıca, saflaştırma işlemlerinde ve organik preparatların hazırlanmasında, preparatif

organik kimyada çözücü olarak kullanılan her türlü organik çözücü denenmiş ve

kullanılmıştır. Kullanılan çözücüleri şu şekilde sıralayabiliriz: Dietileter, aseton,

metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-bütanol, 2-bütanol, benzen, toluen,

ksilen, dimetil formamid, heksan, kloroform, karbontetraklorür ve tetrahidrofuran.

Bu çözücülerden her biri, kurutulmak ve destile edilmek suretiyle saflaştırılmıştır.

2.1.2. Deneylerde faydalanılan araç ve cihazlar

Deneylerde kullanılan araç ve cihazlar aşağıda belirtilmiş olup, bu cihazlardan

gerektiği yerlerde faydalanılmıştır.

-Camag marka UV lambası.

-Heidolph Laborota 4003 marka Rotary Evaporatör.

-Barnstead Electrothermal 9200 marka erime noktası tayin cihazı.

-Binder (0-300 oC) marka etüv.

-Heidolph MR 3001 marka magnetik karıştırıcı ve ısıtıcılar.

-Labart marka vakumlu etüv.

-DC Alufolien Kieselgen 60 F 254 merk TLC levhaları.

25

-Ohaus Adventurer marka hassas terazi.

Sentezlenen bileşiklerin IR spektrumları Dumlupınar Üniversitesi Fen-Edebiyat

Fakültesi Fizik Bölümü’nde;

-Bruker Vertex 70 Sample Compartment marka IR cihazıyla, 1H-NMR ve 13C-NMR analiz sonuçları Atatürk Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya

Bölümü’nde;

-Varian (400 MHz) marka 1H-NMR cihazıyla,

-Varian (100 MHz) marka 13C-NMR cihazıyla,

Kütle spektrumları (LC/MS) ise Ankara TÜBİTAK-ATAL laboratuarında;

-Agilent 1100 LC/MSD marka kütle spektrum cihazıyla,

alınmıştır.

2.2. Yöntem

Yaptığımız çalışmada sentezleri gerçekleştirilen bileşiklerin büyük bir kısmı, gerek

sentezlenen bileşik, gerekse reaksiyon yönünden yeni olduklarından, bunlar için

sentez yöntemleri çeşitli denemeler sonucunda ortaya çıkarılmıştır. Genel preparatif

çalışma metotları dahilinde, kimyasal reaksiyonların verimi ve hızı üzerinde etkili

olan sıcaklık, zaman, konsantrasyon, kullanılan çözücü ve reaksiyona giren

maddelerin yapısı gibi etkenler göz önünde bulundurularak, en uygun reaksiyon

şartları bulunmaya çalışılmıştır. Bunun için her reaksiyonda ksilen, toluen, benzen,

piridin, alkol vs. gibi değişik çözücüler kullanılarak sıcaklık ve zaman taramaları

yapılmıştır. Reaksiyonun gidişi TLC levhaları ile takip edilmiştir.

Asit klorür ve anhidrit eldesinde olduğu gibi, herhangi bir çözücü ortamında, bir

netice alınamaması durumunda, çözücüsüz ortamda reaksiyon denemeleri

yapılmıştır. Birçok farklı ortam ve şartlarda çalışılmasına rağmen sonuç alınamayan

denemeler de olmuştur.

İsatin’in nitrolama reaksiyonu, H2SO4/HNO3 karışımında, 0 oC’de 1 ve 45 oC’de 2

bileşiklerini vermektedir.

26

Kinoksalin türü bileşiklerin sentezinde çözücü olarak benzen kullanıldığında düşük

verim elde edilirken, THF kullanıldığında ise yüksek verim elde edilmiştir. Bundan

dolayı kinoksalin reaksiyonları THF içinde gerçekleştirilmiştir.

Reaksiyonun, yüksek sıcaklıkta yapılması gerektiği durumlarda, benzen yerine

toluen veya ksilen gibi kaynama noktası yüksek olan çözücüler kullanılmıştır.

Ester türü bileşiklerin sentezinde en iyi bilinen Fischer ve Schotten-Bauman

esterleşme metodları kullanılmıştır (Fieser and Fieser, 1967; Allinger et al., 1971).

Fischer esterleşmesinde genel prosedür, asidik ortamda karboksilli asit türevleri ile

alkollerin doğrudan etkileştirilmesidir. Schotten-Bauman esterleşmesinde ise genel

prosedür asit klorürler ile alkollerin piridinli ortamda etkileştirilmesidir (Fessenden et

al., 2001). Kullanılan piridin hem çözücü, hem de açığa çıkan HCl’yi ortamdan

uzaklaştırma görevi yapar. Böylece reaksiyonda dengenin ester lehine kurulması

sağlanır. Reaksiyon tamamlanınca ortamdaki fazla piridin, HCl çözeltisi ilavesi ile

sulu faza geçirilir. Sulu fazda çözünmeyen ester ise, genellikle ya esteri yapılan

alkolden ya da inert bir çözücüden kristallendirilerek saflaştırılır.

Sentezlenen bileşiklerin yapı aydınlatılmasında 1H-NMR, 13C-NMR, IR ve kütle

spektrumlarından faydalanılmıştır. Bu spektroskopi cihazlarından elde edilen

spektrumların yorumlanması ile organik bileşiklerdeki fonksiyonel gruplar tespit

edilmiş ve yapıları aydınlatılmıştır. Elde edilen spektrumların yorumlanmasında ise

korelasyon tabloları ve bazı yardımcı kitaplardan yararlanılmıştır (Guenther, 1973;

Guenzler and Boeck, 1975; Williams and Fleming, 1975; Weast, 1978; Willard et al.,

1981; Balcı, 2000; Silverstein et al., 1981; Erdik, 1993).

2.3. Deneysel Çalışmalar

2.3.1. 5-Nitroindol-2,3-dion (1) bileşiğinin sodyum hidroksit ile hidroliz

reaksiyonu

NaOH’in (0.625 g) 80 mL sulu çözeltisine 5-nitroindol-2,3-dion (1)* bileşiği ilave

27

edildi. Reaksiyon karışımı 4 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. TLC ile kontrol

edilerek tamamlandığı anlaşılan reaksiyon durduruldu. Elde edilen karışım üzerine 2

M HCl ilave edilerek pH=1 oluncaya kadar asitlendirildi. Asit ilavesiyle oluşan

çökelek süzüldü, saf suyla yıkandı ve etüvde kurutuldu. Ele geçen ham ürün

metanol-heksan karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı. Sarı renkli 2-(2-amino-

5-nitrofenil)-2-oksoasetik asit (D-1) kristalleri vakumlu etüvde kurutularak (70 oC)

analize hazırlandı.

* [İndol-2,3-dion bileşiğinin 5-nitrolama reaksiyonu (1 bileşiğinin eldesi)

1 bileşiği HNO3/H2SO4 karışımında literatüre göre, İsatin bileşiğinin nitrolanmasıyla

elde edildi (Liebermann and Krauss, 1907). HNO3 (5 mL, %65) buz banyosuda 0 oC’ye soğutulduktan sonra üzerine yavaş yavaş H2SO4 (6 mL, %95-97) ilave edildi.

Nitrolama karışımı buz banyosu üzerindeyken indol-2,3-dion (1 g, 6.8 mmol) bileşiği

ilave edildi. Reaksiyon karışımı 1 saat karıştırıldıktan sonra yine buz banyosu

üzerindeyken yavaş yavaş 15 mL saf su eklendi. Su ilavesinden sonra 1 saat daha

karıştırıldı. Oluşan çökelek süzüldü, saf suyla yıkandı ve etüvde kurutuldu. Ele geçen

ham ürün ksilenden kristallendirilerek saflaştırıldı. Açık sarı renkli 1 bileşiği elde

edildi. Verim: 0.95 g (%73); Erime noktası: 245-246 oC; C8H4N2O4 = 192.13 g/mol.]

Sentezlenen D-1 bileşiğinin yapısı IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve MASS spektrumları

yardımıyla aydınlatılmış olup, tezin araştırma bulguları kısmında yer almaktadır.

NH

O

O

O2N

NH2

O

O

O2N

OH

H2O

D-1

/ H+

NaOH

Bilindiği üzere IR spektroskopisi tekniği yardımı ile temel titreşim frekansları, IR

bölgesinde olan organik bileşiklerin fonksiyonel grupları belirlenebilir ve yapıları

hakkında bazı ön bilgiler elde edilebilir (Willard et al., 1981). KBr disk tekniği ile

28

alınan spektrumların değerlendirilmesinde, IR korelasyon tabloları ve bazı yardımcı

kitaplardan yararlanılmıştır (Schwetlick et al., 1973; Williams and Fleming, 1975).

Şekil 2.1. D-1 bileşiğinin IR spektrumu (KBr)

D-1 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.1.); 3455 cm-1 ve 3416 cm-1’de gözlenen

iki sinyal, amin N-H gerilme titreşiminden kaynaklanmaktadır (Erdik, 1993). 3283

cm-1’de görülen geniş band karboksilik asit O-H gerilme titreşimine aittir (Silverstein

et al., 1981). 3101 cm-1’deki sinyal aromatik halka C-H gerilme titreşimine işaret

etmektedir. 1757 cm-1 ve 1616 cm-1’deki keskin pikler sırasıyla keton karbonil

(C=O) ve asit karbonil (C=O) gerilme titreşimlerine ait absorpsiyon bandlarıdır.

1559 cm-1’deki sinyal aromatik C=C çift bağların gerilme titreşimine aittir. 1530 cm-

1 ve 1342 cm-1’deki pikler sırasıyla nitro grubuna (NO2) ait asimetrik ve simetrik

gerilme titreşim sinyalleridir. Spektrumda gözlenen sinyaller yapının doğruluğunu

desteklemektedir.

D-1 bileşiğinin 1H-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.2.); Asit protonu (-OH)

δ=11.63 ppm’de sinyal vermektedir. δ=8.42 ppm’de görülen tek protonluk sinyal

nitro grubuna (-NO2) komşu C6-H protonuna aittir. Aromatik amin (-NH2)

protonlarına ait sinyal δ=8.40 ppm’de gözlenmektedir. δ=8.17 ppm’de görülen tek

protonluk pik nitro grubuna (-NO2) komşu diğer C4-H protonun rezonans sinyalidir.

29

δ=7.07 ppm’deki tek protonluk pik ise amin (-NH2) grubuna komşu C3-H

protonundan kaynaklanmaktadır. Spektrumda gözlenen sinyaller yapıyla uyum

içerisindedir.

Şekil 2.2. D-1 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6)

Burada δ, ppm ölçü biriminde olup, TMS standartlarına göre sinyallerin her birinin

kimyasal kayma değerlerini göstermektedir (Balcı, 2000; Guenther, 1973).

Şekil 2.3. D-1 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (DMSO-d6)

D-1 bileşiğinin 13C-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.3.); δ=183.05 ppm’deki

sinyal keton karbonil (C=O) karbonuna ve δ=160.52 ppm’deki sinyal asit karbonil

(C=O) karbonuna ait rezonans sinyalleridir. δ=155.87 ppm’de amin grubunun bağlı

30

olduğu C2 karbonunun ve δ=143.30 ppm’de nitro grubunun (NO2) bağlı olduğu C5

karbonunun sinyalleri gözlenmektedir. Aromatik bölgede δ=133.75 ppm, δ=120.25

ppm, δ=118.77 ppm ve δ=113.20 ppm’de gözlenen sinyaller sırası ile C4, C6, C1 ve

C3 karbonlarından ileri gelmektedir. Moleküle ait 13C-NMR spektrumunda gözlenen

beş farklı küçük sinyalin, yapıdaki kuaterner karbonlarla aynı sayıda olduğu

görülmektedir. Molekülün yapısında bulunan sekiz tane karbon atomunun

spektrumda ayrı ayrı gözlenmesi yapıyı doğrulamaktadır.

Şekil 2.4. D-1 bileşiğinin kütle (MASS) spektrumu

D-1 bileşiğinin kütle spektrumunda (Şekil 2.4.); 210.0 m/z (M+·)’de gözlenen

sinyalin, bileşiğin molekül kütlesine tekabül etmesi, yapıyı kesin olarak

doğrulamaktadır.

2.3.2. 5,7-Dinitroindol-2,3-dion (2) bileşiğinin sodyum hidroksit ile hidroliz

reaksiyonu

NaOH’in (0.5 g) 80 mL sulu çözeltisine 5,7-dinitroindol-2,3-dion (2)* bileşiği ilave

edildi. Reaksiyon karışımı 4 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. Karışımın sıcaklığı 0 oC’ye soğutulduktan sonra üzerine 2 M HCl ilave edilerek pH=1 oluncaya kadar

asitlendirildi. Karışım bir gün buzdolabında bekletildi. Oluşan çökelek süzüldü, saf

31

suyla yıkandı ve etüvde kurutuldu. Elde edilen ham ürün ksilenden kristallendirilerek

saflaştırıldı. Sarı renkli 2-(2-amino-3,5-dinitrofenil)-2-oksoasetik asit (D-2)

kristalleri vakumlu etüvde kurutularak (70 oC) analize hazırlandı.

* [İndol-2,3-dion bileşiğinin 5,7-dinitrolama reaksiyonu (2 bileşiğinin eldesi)

2 bileşiği HNO3/H2SO4 karışımında literatüre göre, İsatin bileşiğinin nitrolanmasıyla

elde edildi (Menon et al., 1930). HNO3 (5 mL, %65) buz banyosunda 0 oC’ye

soğutulduktan sonra üzerine yavaş yavaş H2SO4 (6 mL, %95-97) ilave edildi.

Nitrolama karışımına buz banyosu üzerindeyken indol-2,3-dion (1 g, 6.8 mmol)

bileşiği ilave edildi. Reaksiyon karışımı 15 dakika buz banyosu ve sonra 1 saat 45 oC’deki yağ banyosu üzerinde karıştırıldı. Karışımın sıcaklığı 0 oC’ye soğutulduktan

sonra yavaş yavaş 15 mL saf su ilave edildi ve 1 saat daha karıştırıldı. Oluşan

çökelek süzüldü, saf suyla ve eterle ayrı ayrı yıkandı ve etüvde kurutuldu. Ele geçen

ham ürün ksilenden kristallendirilerek saflaştırıldı. Sarı renkli 2 bileşiği elde edildi.

Verim: 1.1 g (%68); Erime noktası: 205-206 oC; C8H3N3O6 = 237.13 g/mol.]



NH

O

O

O2N

NH2

O

O

O2N

OH

/ H+ H2O

NO2 NO2

D-2

NaOH

D-2 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.5.); 3421 cm-1’de gözlenen band –NH2

grubuna ait gerilme titreşimlerinden kaynaklanmaktadır. 3295 cm-1’de gözlenen

geniş band karboksilik asit O-H gerilme titreşimine aittir. 3089 cm-1’deki band

aromatik halka C-H gerilme titreşimini göstermektedir. 1748 cm-1’de ve 1667 cm-

1’de gözlenen keskin sinyaller sırasıyla keton karbonil (C=O) ve asit karbonil (C=O)

gerilme titreşimlerine aittir. 1595 cm-1’deki band aromatik halka çifte bağlarının

32

(C=C) varlığını göstermektedir. 1523 cm-1 ve 1337 cm-1’de gözlenen bandlar

sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait asimetrik ve simetrik gerilme titreşimlerine işaret

etmektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller yapının doğruluğunu desteklemektedir.



33

D-2 bileşiğinin 1H-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.6.); Asit protonu (-OH)

ile aromatik amin (-NH2) protonları çakışık olup δ=9.25 ppm’de yayvan sinyal olarak

gözlenmektedir. δ=9.01 ppm’de görülen tek protonluk sinyal iki tane nitro grubu (-

NO2) arasındaki protona ve δ=8.73 ppm’de görülen tek protonluk sinyal ise, C6-H

protonuna ait rezonans sinyalleridir. Bu bölgede görülen sinyaller yapıyı

doğrulamaktadır.


D-2 bileşiğinin 13C-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.7.); δ=189.60 ppm’de

keton karbonil (C=O) karbonuna ve δ=164.95 ppm’de asit karbonil (C=O) karbonuna

ait rezonans sinyalleri görülmektedir. δ=150.20 ppm’de amin grubunun bağlı olduğu

C2 karbonuna ait sinyal gözlenmektedir. Spektrumdaki δ=136.34 ppm ve δ=129.28

ppm’de gözlenen iki tane büyük pik sırasıyla C6 ve C4 karbonlarına işaret etmektedir.

Diğer aromatik karbonlara ait sinyaller δ=134.34 ppm ve δ=116.28 ppm aralığında

rezonans olmuştur. Moleküle ait spektrumda gözlenen altı farklı küçük sinyalin,

yapıdaki kuaterner karbonlarla aynı sayıda olduğu görülmektedir. Molekülün

yapısında bulunan sekiz tane karbon atomunun spektrumda ayrı ayrı gözlenmesi

yapıyı doğrulamaktadır.

34


D-2 bileşiğinin kütle spektrumunda (Şekil 2.8.); 255.0 m/z (M+·)’de görülen sinyalin,

bileşiğin molekül kütlesine tekabül etmesi, yapıyı kesin olarak doğrulamaktadır.

2.3.3. 5-Nitroindol-2,3-dion (1) bileşiğinin o-fenilendiamin ile reaksiyonu

(kinoksalin eldesi)

1 ve 2 bileşikleri yapılarında α-dikarbonil gruplar taşımalarından dolayı o-

fenilendiamin ile halkalanma reaksiyonları denendi.

Eşdeğer miktarlarda 1 ve o-fenilendiamin bileşiklerinin ayrı ayrı mutlak THF’de

doygun çözeltileri hazırlandı. o-fenilendiamin çözeltisi, 1 bileşiği çözeltisi üzerine

ilave edildi. Reaksiyon karışımı 48 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. Oluşan çökelek

süzüldü ve kuru eterle yıkandı. Elde edilen ham ürün DMF-kloroform karışımından

kristallendirilerek saflaştırıldı. Koyu sarı renkli 3-(2-amino-5-nitrofenil)kinoksalin-

2(1H)-on (D-3) kristalleri vakumlu etüvde kurutularak (70 oC) analize hazırlandı.



35

NH

O

O

O2N

H2N

H2N

N

HN O

NH2

NO2

+-H2OTHF

D-3


D-3 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.9.); 3426 cm-1’deki sinyal bileşikteki amid

N-H gerilme ve 3295 cm-1’deki sinyal ise amin N-H gerilme titreşimlerine aittir.

3095 cm-1’de gözlenen band aromatik halka C-H gerilme titreşiminden

kaynaklanmaktadır. 1660 cm-1’de amid karbonil (C=O) gerilme (1. amid bandı) ve

1620 cm-1’de ise amid N-H eğilme (2. amid bandı) titreşimlerine ait sinyaller

gözlenmektedir. 1591 cm-1’deki sinyal aromatik C=C çift bağların gerilme

titreşimine işaret etmektedir. 1530 cm-1 ve 1315 cm-1’deki sinyaller sırasıyla nitro

grubuna (NO2) ait asimetrik ve simetrik gerilme titreşimlerinden kaynaklanmaktadır.

Spektrumda gözlenen sinyaller yapının doğruluğunu desteklemektedir.

36


D-3 bileşiğinin 1H-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.10.); δ=9.38 ppm’de

gözlenen sinyal nitro grubuna (-NO2) komşu C6-H protonuna işaret etmektedir.

δ=8.04 ppm’de amid (-NH) protonu, aromatik protonlar ile çakışık olarak sinyal

vermektedir. Moleküle ait diğer aromatik protonlar δ=8.01 ppm ve δ=6.87 ppm

aralığında rezonans olmuştur. Amin (-NH2) protonları ise δ=5.12 ppm’de yayvan

sinyal şeklinde gözlenmektedir. Spektrumdaki bütün sinyal grupları ve yarılmalar



gözlenen pik bisiklik halka yapısındaki C3 karbonuna ait rezonans sinyalidir.

δ=155.27 ppm’de amid karbonil (C=O) karbonuna ve δ=154.07 ppm’de amin

37

grubunun bağlı olduğu C2 karbonuna ait rezonans sinyalleri görülmektedir. Diğer

aromatik karbonların rezonans sinyalleri ise, δ=135.59 ppm ve δ=115.42 ppm

aralığında görülmektedir. Molekülün yapısında bulunan on dört karbonun

spektrumda ayrı ayrı gözlenmesi yapıyı doğrulamaktadır.



38

D-3 bileşiğinin kütle spektrumunda (Şekil 2.12.); 281.9 m/z (M+·)’deki keskin

sinyalde okunan değerin, bileşiğin molekül kütlesine tekabül etmesi, yapıyı kesin

olarak doğrulamaktadır.

2.3.4. 5,7-Dinitroindol-2,3-dion (2) bileşiğinin o-fenilendiamin ile reaksiyonu

(kinoksalin eldesi)

Eşdeğer miktarlarda 2 ve o-fenilendiamin bileşiklerinin ayrı ayrı mutlak THF’de

doygun çözeltileri hazırlandı. o-fenilendiamin çözeltisi 2 bileşiği çözeltisi üzerine

ilave edildi. Reaksiyon karışımı 48 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. Oluşan çökelek

süzüldü ve kuru eterle yıkandı. Elde edilen ham ürün DMF’den kristallendirilerek

saflaştırıldı. Turuncu renkli 3-(2-amino-3,5-dinitrofenil)kinoksalin-2(1H)-on (D-4)


Sentezlenen D-4 bileşiğinin yapısı IR, 1H-NMR ve 13C-NMR spektrumları


NH

O

O

O2N

H2N

H2N

N

HN O

NH2

NO2

+ -H2OTHF

NO2

NO2

D-4

D-4 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.13.); 3466 cm-1’deki sinyal bileşikteki

amid N-H gerilme ve 3390 cm-1’deki sinyal ise amin N-H gerilme titreşim

absorpsiyonlarına aittir. 3103 cm-1’de aromatik halka C-H gerilme piki

görülmektedir. 1656 cm-1’deki keskin band bileşikteki amid karbonil (C=O) gerilme

(1. amid bandı) titreşiminden kaynaklanmaktadır. 1617 cm-1 ve 1581 cm-1 aralığında

gözlenen sinyaller, aromatik C=C ve C=N çift bağların gerilme titreşimlerine aittir.

1526 cm-1 ve 1302 cm-1’de görülen pikler sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait

asimetrik ve simetrik gerilme titreşimlerinden kaynaklanmaktadır. Spektrumda

gözlenen sinyaller yapının doğruluğunu desteklemektedir.

39



40

D-4 bileşiğinin 1H-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.14.); δ=8.92 ppm ve

δ=7.34 ppm aralığında görülen sinyaller, amid (-NH) protonuna ve diğer aromatik

protonlara ait rezonans sinyalleridir. Amin (-NH2) protonlarının ise δ=7.34 ppm ve

δ=7.37 ppm aralığında gözlenen aromatik protonlar ile çakışık olarak sinyal verdiği

düşünülmektedir.



gözlenen sinyal, bisiklik halka yapısındaki C3 karbonuna aittir. Amid karbonil (C=O)

karbonu δ=154.40 ppm’de ve amin grubunun bağlı olduğu C2 karbonu δ=148.93

ppm’de pik vermektedir. Diğer aromatik karbonlardan kaynaklanan rezonans

sinyalleri ise, δ=134.59 ppm ve δ=115.98 ppm aralığında gözlenmektedir.

Molekülün yapısında bulunan on dört tane karbonun spektrumda sekiz küçük, altı

büyük sinyal olarak ayrı ayrı gözlenmesi yapıyı doğrulamaktadır.

2.3.5. 5,7-Dinitroindol-2,3-dion (2) bileşiğinin etilbenzoilasetat ile reaksiyonu

(dikarboksilli asit eldesi)

2 bileşiğinin etilbenzoilasetat ile alkali ortamda Pfitzinger Reaksiyonu denendi.

41

NaOH’in (2.1 g) 250 mL sulu çözeltisine 2 ve etilbenzoilasetat bileşikleri ilave

edildi. Reaksiyon karışımı 40 oC’deki yağ banyosu üzerinde 6 saat karıştırıldı.

Karışım üzerine saf su ilave edilerek 400 mL’ye tamamlandı. Çözelti 0 oC’ye

soğutulduktan sonra üzerine pH=1 oluncaya kadar 2 M HCl ilave edildi. Karışım

buzdolabında bir gün bekletildi. Oluşan çökelek süzüldü, eterle yıkandı ve etüvde

kurutuldu. Elde edilen ham ürün metanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. Beyaz

renkli 6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksilik asit (D-5) kristalleri vakumlu

etüvde kurutularak (70 oC) analize hazırlandı.



NH

O

O

O2N

+

NO2

PhEtO

OO

N

COOH

COOH

Ph

NO2

O2N

-H2O

1) NaOH

-CH3CH2OHD-5

2) H+


42

D-5 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.16.); 3233 cm-1’de gözlenen geniş band

karboksilik asit O-H gerilme titreşimlerine aittir. Bu piklerin aşırı yayvan bir şekilde

gözlenmesi karboksil (-COOH) grupları arasındaki hidrojen bağları üzerinde

meydana gelen assosiasyondan kaynaklanmaktadır. 3084 cm-1’de aromatik halka C-

H gerilmesine ait titreşim bandı görülmektedir. 1740 cm-1 ve 1676 cm-1’deki keskin

sinyaller çevreleri farklı iki karbonil (C=O) gerilme titreşim absorpsiyonlarından

kaynaklanmaktadır. 1630 cm-1’deki pik aromatik C=C çift bağların gerilme

titreşimlerine işaret etmektedir. 1569 cm-1’deki band nitro gruplarına (NO2) ait

asimetrik gerilme ve 1343 cm-1’deki band ise nitro gruplarına (NO2) ait simetrik

gerilme titreşimlerini göstermektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller yapının

doğruluğunu desteklemektedir.


D-5 bileşiğinin 1H-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.17.); Bileşiğin

yapısında bulunan iki tane asit protonu (-OH) çakışık olup δ=12.05 ppm’de yayvan

sinyal olarak görülmektedir. δ=9.21 ppm’de görülen tek protonluk sinyal C5–H

43

protonuna ve δ=9.07 ppm’de görülen tek protonluk sinyal ise, iki tane nitro grubu (-

NO2) arasındaki protona ait rezonans sinyalleridir. δ=7.86 ppm ve δ=7.49 ppm

aralığında gözlenen toplam beş protonluk üç farklı pik, fenil grubu protonlarına işaret

etmektedir. Bu bölgedeki bütün sinyal grupları ve yarılmalar yapıyı doğrulamaktadır.


D-5 bileşiğinin 13C-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.18.); Molekülün

yapısında bulunan iki tane asit karbonil (C=O) karbonu çakışık olup, δ=165.71

ppm’de sinyal vermektedir. δ=159.40 ppm’de fenil grubunun bağlı olduğu C2

karbonuna ait pik gözlenmektedir. Diğer aromatik karbonlardan kaynaklanan

rezonans sinyalleri ise δ=141.22 ppm ve δ=118.41 ppm aralığında görülmektedir.

Molekülün yapısına bakıldığında toplam on beş sinyal olması beklenirken,

spektrumda bu bölgede on iki sinyal gözlenmesi, bazı karbon atomlarının kimyasal

kayma değeri aynı olup tek sinyal olarak rezonans olmalarından kaynaklandığı

düşünülmektedir.

44



sinyalin, bileşiğin molekül kütlesine tekabül etmesi, yapıyı kesin olarak

doğrulamaktadır.

2.3.6. D-5 Bileşiğinin metanol ile reaksiyonu

Elde edilen D-5 bileşiğinin karboksilli asit türevi olması nedeniyle, bazı alkoller ile

asit katalizörlüğünde doğrudan esterleşme (Fischer Esterleşmesi) reaksiyonları

denendi.

D-5 bileşiğinin mutlak metanolde doygun çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye 0.5 mL

H2SO4 ilave edildi. Karışım 8 saat refluks edildikten sonra sıcakken süzüldü. Çözelti

bir gün oda sıcaklığında bekletildi. Oluşan çökelek süzüldü ve kuru eterle yıkandı.

Elde edilen ham ürün metanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. 4-

(metoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik asit (D-6) kristalleri

vakumlu etüvde kurutularak (70 oC) analize hazırlandı.



45

N

COOH

COOH

Ph

NO2

O2N

N

COOCH3

COOH

Ph

NO2

O2N

+ CH3OH-H2O

H2SO4

D-6



karboksilik asit O-H gerilme titreşimine aittir. 3109 cm-1’deki band aromatik halka

C-H gerilme ve 2965 cm-1’deki band alifatik C-H gerilme titreşimlerinden

kaynaklanmaktadır. 1735 cm-1’deki keskin pik, bileşikteki ester karbonil (C=O)

gerilme ve 1675 cm-1’deki keskin pik ise bileşikteki asit karbonil (C=O) gerilme

titreşim absorpsiyonlarıdır. 1620 cm-1’deki band aromatik C=N çift bağ gerilme ve

1581 cm-1’deki band aromatik C=C çift bağların gerilme titreşimlerinden

kaynaklanmaktadır. 1544 cm-1 ve 1340 cm-1’de görülen sinyaller sırasıyla nitro

gruplarına (NO2) ait asimetrik ve simetrik gerilme titreşimlerine işaret etmektedir.


46


D-6 bileşiğinin 1H-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.21.); Asit protonu (-

OH), δ=12.21 ppm’de yayvan pik olarak görülmektedir. C5–H protonu ile iki tane

nitro grubu (-NO2) arasındaki proton çakışık olup, δ=9.07 ppm’de iki protonluk

singlet sinyal vermektedir. δ=7.92 ppm ve δ=7.53 ppm aralığında gözlenen üç farklı

pik fenil protonlarının rezonans sinyalleri olup; δ=7.92 ppm’deki iki protonluk dublet

o-protonlarına, δ=7.70 ppm’deki tek protonluk triplet p-protonuna ve δ=7.53

ppm’deki iki protonluk triplet m-protonlarına işaret etmektedir. Oksijen atomuna

bağlı metil protonlarının, elektronegatif olan oksijen atomunun etkisiyle, aşağı alana

kayıp δ=3.63 ppm’de sinyal vererek rezonans olduğu görülmektedir.


asit karbonil (C=O) karbonunun ve δ=164.12 ppm’de ester karbonil (C=O)

47

karbonunun rezonans sinyalleri gözlenmektedir. δ=159.74 ppm’deki sinyal fenil

grubunun bağlı olduğu C2 karbonuna aittir. Diğer aromatik karbonlardan

kaynaklanan rezonans sinyalleri ise, δ=141.23 ppm ve δ=118.50 ppm aralığında

görülmektedir. Molekülün yapısına bakıldığında, karbonil karbonları dışında,

aromatik bölgede, on üç sinyal olması beklenirken, spektrumda bu bölgede on bir

sinyal gözlenmesi, muhtemelen aromatik karbon atomlarından bazılarının kimyasal

kayma değeri aynı olup, tek sinyal olarak rezonans olmalarından kaynaklandığı

düşünülmektedir. Alifatik bölgedeki δ=54.08 ppm’de gözlenen pik ise ester

grubunun metil (-CH3) karbonuna aittir. Spektrumda görülen sinyaller molekülün

yapısıyla uyum içindedir.


2.3.7. D-5 Bileşiğinin etanol ile reaksiyonu

D-5 bileşiğinin mutlak etanolde doygun çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye 0.5 mL H2SO4

48

ilave edildi. Reaksiyon karışımı 8 saat refluks edildikten sonra sıcakken süzüldü.

Çözelti bir gün oda sıcaklığında bekletildi. Oluşan çökelek süzüldü ve kuru eterle

yıkandı. Elde edilen ham ürün etanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. 4-

(etoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik asit (D-7) kristalleri




N

COOH

COOH

Ph

NO2

O2N

N

COOCH2CH3

COOH

Ph

NO2

O2N

+ CH3CH2OHH2SO4

-H2O

D-7




C-H gerilme titreşimine işaret etmektedir. 1728 cm-1’deki keskin pik bileşikteki ester

karbonil (C=O) gerilme ve 1690 cm-1’deki keskin pik bileşikteki asit karbonil (C=O)

49

gerilme titreşim absorpsiyonlarıdır. 1621 cm-1’de aromatik C=N çift bağ gerilme ve

1582 cm-1’de aromatik C=C çift bağların gerilme titreşim sinyalleri gözlenmektedir.

1550 cm-1 ve 1338 cm-1’de görülen sinyaller sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait





OH), δ=12.20 ppm’de yayvan sinyal olarak görülmektedir. δ=9.11 ppm’de gözlenen

tek protonluk sinyal C5-H protonuna ve δ=9.07 ppm’de gözlenen tek protonluk

sinyal ise iki tane nitro grubu (-NO2) arasındaki protona ait rezonans sinyalleridir.

δ=7.94 ppm ve δ=7.53 ppm aralığındaki toplam beş protonluk üç tane sinyal ise fenil

protonlarına işaret etmektedir. Alifatik bölgede ester etil grubunun metilen (-CH2-)

ve metil (-CH3) protonları sırasıyla; δ=4.17 ppm’de iki protonluk ve δ=0.89 ppm’de

üç protonluk olmak üzere iki tane sinyal vermektedir. Oksijen atomuna bağlı metilen

(-CH2-) protonlarının elektronegatif olan oksijen atomunun etkisiyle, metil (-CH3)

protonlarına göre aşağı alana kaydığı görülmektedir. Spektrumda görülen sinyal

grupları ve yarılmalar yapıyı doğrulamaktadır.


50

asit karbonil (C=O) karbonu ve δ=163.53 ppm’de ester karbonil (C=O) karbonu

rezonans sinyalleri vermektedir. δ=159.81 ppm’de fenil grubunun bağlı olduğu C2

karbonuna ait pik görülmektedir. Diğer aromatik karbonlardan kaynaklanan rezonans

sinyalleri ise δ=141.17 ppm ve δ=118.53 ppm aralığında gözlenmektedir. Molekülün

yapısına bakıldığında, karbonil karbonları dışında, aromatik bölgede on üç sinyal

olması beklenirken, spektrumda bu bölgede on bir sinyal gözlenmesi, muhtemelen

aromatik karbon atomlarından bazılarının kimyasal kayma değeri aynı olup, tek

sinyal olarak rezonans olmalarından kaynaklanmaktadır. Alifatik bölgede ester etil

grubunun metilen (-CH2-) ve metil (-CH3) karbonları sırasıyla; δ=63.63 ppm’de ve

δ=13.42 ppm’de iki tane sinyal vermektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller yapıyla

uyum içerisindedir.


2.3.8. D-5 Bileşiğinin izopropanol ile reaksiyonu

D-5 bileşiğinin mutlak izopropanolde doygun çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye 0.5 mL

H2SO4 ilave edildi. Reaksiyon karışımı 8 saat refluks edildikten sonra sıcakken

süzüldü. Çözelti oda sıcaklığında bir gün bekletildi. Oluşan çökelek süzüldü ve kuru

eterle yıkandı. Elde edilen ham ürün izopropanolden kristallendirilerek saflaştırıldı.

51

4-(izopropoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik asit (D-8) kristalleri




N

COOH

COOH

Ph

NO2

O2N

N

COOCH(CH3)2

COOH

Ph

NO2

O2N

+ (CH3)2CHOH-H2O

H2SO4

D-8




C-H gerilme ve 2989 cm-1’deki band alifatik C-H gerilme titreşimlerinden

kaynaklanmaktadır. 1721 cm-1’deki keskin pik bileşikteki ester karbonil (C=O)

gerilme ve 1692 cm-1’deki keskin pik asit karbonil (C=O) gerilme titreşim

absorpsiyonlarıdır. 1621 cm-1’de aromatik C=N çift bağ gerilme ve 1581 cm-1’de

aromatik C=C çift bağların gerilme titreşim sinyalleri gözlenmektedir. 1547 cm-1 ve

52

1341 cm-1’deki sinyaller sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait asimetrik ve simetrik

gerilme titreşimlerini göstermektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller yapının




OH) δ=12.19 ppm’de yayvan sinyal olarak gözlenmektedir. δ=9.11 ppm’de görülen

tek protonluk singlet sinyal C5–H protonuna ve δ=9.07 ppm’de görülen tek protonluk

singlet sinyal ise iki tane nitro grubu (-NO2) arasındaki protona aittir. δ=7.94 ppm ve

δ=7.54 ppm aralığındaki üç tane sinyal ise fenil protonlarına ait olup; spin

yarılmalarından δ=7.94 ppm’deki iki protonluk dublet o-protonlarına, δ=7.71

ppm’deki tek protonluk triplet p-protonuna ve δ=7.53 ppm’deki iki protonluk triplet

m-protonlarına işaret etmektedir. Alifatik bölgede ester izopropil grubunun metin (-

CH-) protonu ve metil (-CH3) protonları sırasıyla; δ=5.07 ppm’de bir protonluk ve

δ=0.95 ppm’de altı protonluk pikler vermektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller

yapının doğruluğuna işaret etmektedir.

53



asit karbonil (C=O) karbonunun ve δ=162.97 ppm’de ester karbonil (C=O)

karbonunun rezonans sinyalleri gözlenmektedir. Fenil grubunun bağlı olduğu C2

karbonu δ=159.87 ppm’de pik vermektedir. Diğer aromatik karbonlardan

kaynaklanan rezonans sinyalleri ise δ=141.19 ppm ve δ=118.55 ppm aralığında

görülmektedir. Molekülün yapısına bakıldığında, karbonil karbonları dışında,

aromatik bölgede on üç sinyal olması beklenirken, spektrumda bu bölgede on bir

sinyal gözlenmesi, muhtemelen aromatik karbon atomlarından bazılarının kimyasal

kayma değeri aynı olup tek sinyal olarak rezonans olmalarından kaynaklanmaktadır.

Alifatik bölgede ester izopropil grubunun metin (-CH-) ve metil (-CH3) karbonları

sırasıyla; δ=72.22 ppm’de ve δ=21.13 ppm’de iki tane sinyal vermektedir.

Spektrumda gözlenen sinyaller yapıyla uyum içindedir.

D-8 bileşiğinin kütle spektrumunda (Şekil 2.29.); 426.0 m/z (M+· +1)’deki keskin

sinyalde okunan değerin, bileşiğin molekül kütlesiyle uyum içinde olması, yapıyı

kesin olarak doğrulamaktadır.

54


2.3.9. D-5 Bileşiğinin n-bütanol ile reaksiyonu

D-5 bileşiğinin mutlak n-bütanolde doygun çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye 0.5 mL

H2SO4 ilave edildi. Reaksiyon karışımı 8 saat refluks edildikten sonra sıcakken

süzüldü. Çözelti oda sıcaklığında bir gün bekletildi. Oluşan çökelek süzüldü ve kuru

eterle yıkandı. Elde edilen ham ürün bütanolden kristallendirilerek saflaştırıldı.

Dibutil-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksilat (D-9) kristalleri vakumlu etüvde

kurutularak (70 oC) analize hazırlandı.

Sentezi gerçekleştirilen D-9 bileşiğinin yapısı IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve MASS

spektrumları yardımıyla aydınlatılmış olup, tezin araştırma bulguları kısmında yer

almaktadır.

N

COOH

COOH

Ph

NO2

O2N

N

COO(CH2)3CH3

COO(CH2)3CH3

Ph

NO2

O2N

+ 2CH3(CH2)3OH-2H2O

H2SO4

D-9

55


D-9 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.30.); 3112 cm-1’deki pik bileşikteki

aromatik halka C-H gerilme ve 2966 cm-1’deki pik alifatik C-H gerilme

titreşimlerinden kaynaklanmaktadır. 1725 cm-1’deki keskin pik bileşikteki ester

karbonil (C=O) gerilme titreşim absorpsiyonudur. 1621 cm-1’de aromatik C=N çift

bağ gerilme ve 1580 cm-1’de aromatik C=C çift bağların gerilme titreşimlerine ait

sinyaller gözlenmektedir. 1548 cm-1 ve 1341 cm-1’deki sinyaller sırasıyla nitro

gruplarına (NO2) ait asimetrik ve simetrik gerilme titreşimlerini göstermektedir.



gözlenen tek protonluk pik C5–H protonuna ve δ=9.07 ppm’de gözlenen tek

protonluk pik iki tane nitro grubu (-NO2) arasındaki protona ait rezonans

sinyalleridir. δ=7.93 ppm ve δ=7.53 ppm aralığındaki beş protonluk üç tane sinyal

ise fenil protonlarına işaret etmektedir. Molekülde bulunan iki tane n-butil ester

grubunun eşdeğer protonları çakışmaktadır. Alifatik bölgede iki tane n-butil ester

grubunun, ester oksijen atomuna komşu metilen (O-CH2-), metilen (-CH2-), metil

grubuna komşu diğer metilen (-CH2-) ve metil (-CH3) protonları sırasıyla; δ=4.10

ppm’de dört protonluk, δ=1.22 ppm’de dört protonluk, δ=0.95 ppm’de dört protonluk

56

ve δ=0.63 ppm’de altı protonluk olmak üzere dört tane sinyal vermektedir. Bu

bölgedeki bütün sinyal grupları yapıyı doğrulamaktadır.


D-9 bileşiğinin 13C-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.32.); δ=163.73

ppm’deki pik çakışan iki tane ester karbonil (C=O) karbonuna aittir. δ=159.80

ppm’de fenil grubunun bağlı olduğu C2 karbonunun sinyali görülmektedir. δ=141.17

ppm ve δ=118.56 ppm aralığında diğer aromatik karbonlardan kaynaklanan rezonans

sinyalleri gözlenmektedir. Spektrumda, karbonil karbonları dışında, aromatik

bölgede beklenen, on üç sinyal ayrı ayrı görülmektedir. Molekülde bulunan iki tane

n-butil ester grubunun eşdeğer karbonları çakışmaktadır. Alifatik bölgede iki tane n-

butil ester grubunun, ester oksijen atomuna komşu metilen (O-CH2-), metilen (-CH2-

), metil grubuna komşu diğer metilen (-CH2-) ve metil (-CH3) karbonları sırasıyla;

δ=67.40 ppm’de, δ=29.92 ppm’de, δ=19.04 ppm’de ve δ=14.01 ppm’de dört tane

sinyal vermektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller yapıyı doğrulamaktadır.

57



58

D-9 bileşiğinin kütle spektrumunda (Şekil 2.33.); 496.0 m/z (M+· +1)’deki sinyalin,

bileşiğin molekül kütlesiyle uyumlu olarak gözlenmesi, yapıyı kesin olarak

doğrulamaktadır.

2.3.10. D-6 Bileşiğinin hidrazin hidrat ile reaksiyonu (piridazin eldesi)

Kinolin türevi esterlerin sentezi gerçekleştirildikten sonra elde edilen esterlerin

bazıları ile hidrazin hidrat bileşiğinin halkalanma reaksiyonları denendi.

D-6 bileşiğinin mutlak toluende doygun çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye eşdeğer

miktarda hidrazin hidrat ilave edildi. Reaksiyon karışımı 5 saat refluks edildi.

Reaksiyon ortamında oluşan çökelek sıcakken süzüldü. Ele geçen katı madde saf su

ve eter ile ayrı ayrı yıkandıktan sonra etüvde kurutuldu. Elde edilen ham ürün THF-

metanol karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı. Açık sarı renkli 7,9-dinitro-5-

fenil-2,3-dihidropiridazin[4,5-c]kinolin-1,4-dion (D-10) kristalleri vakumlu etüvde




N

COOCH3

COOH

Ph

NO2

O2N

N Ph

NO2

O2N

+ NH2NH2- CH3OH

NH

HNO

O

-H2OD-10

D-10 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.34.); 3220 cm-1’deki geniş band

bileşikteki amid N-H gerilme titreşimlerine aittir. 3112 cm-1’de aromatik halka C-H

gerilme titreşim sinyalleri görülmektedir. 1701 cm-1’deki keskin band bileşikteki

amid karbonil (C=O) gerilme (1. amid bandı) ve 1646 cm-1’deki band amid N-H

eğilme (2. amid bandı) titreşimlerinden kaynaklanmaktadır. 1616 cm-1’deki sinyal

aromatik C=C çift bağların gerilme titreşim absorpsiyonudur. 1535 cm-1 ve 1343 cm-

1’de gözlenen sinyaller sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait asimetrik ve simetrik

59

gerilme titreşimlerine işaret etmektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller yapının




60

D-10 bileşiğinin 1H-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.35.); Molekülde

bulunan iki tane amid (-NH) protonları çakışık olup δ=12.20 ppm’de yayvan sinyal

olarak görülmektedir. δ=9.10 ppm’de gözlenen tek protonluk singlet pik C10–H

protonuna ve δ=9.08 ppm’de gözlenen tek protonluk singlet pik iki tane nitro grubu

(-NO2) arasındaki protona aittir. Moleküle ait fenil protonları ise δ=7.94 ppm ve

δ=7.53 ppm aralığında rezonans olup; δ=7.94 ppm’deki iki protonluk dublet o-

protonlarına, δ=7.71 ppm’deki tek protonluk triplet p-protonuna, δ=7.53 ppm’deki

iki protonluk triplet m-protonlarına işaret etmektedir. Bu bölgedeki bütün sinyal

grupları ve yarılmalar yapıyı doğrulamaktadır.


D-10 bileşiğinin 13C-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.36.); Piridazin halkası

içindeki iki tane karbonil (C=O) karbonu δ=159.50 ppm’de ve δ=158.29 ppm’de iki

farklı sinyal vermektedir. Fenil grubunun bağlı olduğu C5 karbonunun rezonans

sinyali δ=146.00 ppm’de görülmektedir. δ=141.11 ppm ve δ=119.04 ppm aralığında

gözlenen rezonans sinyalleri diğer aromatik karbonlardan kaynaklanmaktadır.

61

Molekülün yapısında bulunan on farklı kuaterner karbonun spektrumda on küçük

sinyal vermesi molekülün yapısı ile tam bir uyum içindedir. Molekülün yapısına

bakıldığında, beklenen on beş tane sinyalin, spektrumda ayrı ayrı gözlenmesi, yapıyı

doğrulamaktadır.



pikin, bileşiğin molekül kütlesine tekabül etmesi, yapıyı kesin olarak

doğrulamaktadır.

2.3.11. D-9 Bileşiğinin hidrazin hidrat ile reaksiyonu (piridazin eldesi)

D-9 bileşiğinin mutlak toluen içerisinde doygun çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye

eşdeğer miktarda hidrazin hidrat ilave edildi. Reaksiyon karışımı 5 saat refluks

edildi. Reaksiyon ortamında oluşan çökelek sıcakken süzüldü. Çökelek saf su ve eter

ile ayrı ayrı yıkandı. Elde edilen ham ürün THF-metanol karışımından

kristallendirilerek saflaştırıldı. Açık sarı renkli 7,9-dinitro-5-fenil-2,3-

dihidropiridazin[4,5-c]kinolin-1,4-dion (D-10) kristalleri vakumlu etüvde kurutularak

(70 oC) analize hazırlandı.

62



N

COO(CH2)3CH3

COO(CH2)3CH3

Ph

NO2

O2N

+ NH2NH2-2 CH3(CH2)3OH N Ph

NO2

O2N

NH

HNO

O

D-10

D-6 bileşiğinin hidrazin hidrat ile verdiği halkalanma reaksiyonundan ve D-9

bileşiğinin hidrazin hidrat ile verdiği halkalanma reaksiyonundan aynı ürün elde

edilmektedir. Erime noktaları, 1H-NMR, 13C-NMR ve IR spektrumlarına bakılarak

her iki metodla elde edilen bileşiklerin aynı oldukları anlaşılmıştır. Bu ürün D-10

bileşiği olup spektrum verileri yukarıda “2.3.10. D-6 Bileşiğinin hidrazin hidrat ile

reaksiyonu (piridazin eldesi)” başlığı altında verilmektedir.

2.3.12. D-5 Bileşiğinin tiyonil klorür ile reaksiyonu (asit klorür eldesi)

D-5 bileşiğinin çeşitli alkoller ile ester reaksiyonları denenmiş ve elde edilen

esterlerden bazılarının hidrazin hidrat ile halkalanma reaksiyonlarından kinolin-

piridazin türevi bileşik elde edilmiştir. Bu denemelerden sonra elde edilen D-5

bileşiğinin yeni bir türev araştırılmasına geçilmiştir. Bunun için D-5 bileşiğinin

karboksil (COOH) gruplarının tiyonil klorür (SOCl2) ile klorlanması ve buradan da

çeşitli aminler ile reaksiyonlarından yeni amid türevlerinin sentezi amaçlanmıştır.

D-5 bileşiğinin üzerine tiyonil klorür’ün (SOCl2) aşırısı ilave edildi. Karışımının 80 oC yağ banyosu üzerinde 5 saat reaksiyonu gerçekleştirildi. Reaksiyon ortamında

kalan etkileşmemiş SOCl2 evaporatörde uzaklaştırıldı. Ele geçen katı madde kuru

eterle muamele edildi ve çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün

toluenden kristallendirilerek saflaştırıldı. 6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarbonil

diklorür (D-11) bileşiğine Beilstein alev testi denemesi yapılarak klor atomunun

bulunduğu tespit edildi. Vakumlu etüvde kurutularak (70 oC) analize hazırlandı.

63



N

COOH

COOH

Ph

NO2

O2N

N

COCl

COCl

Ph

NO2

O2N

SOCl2

D-11


D-11 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.38.); 3082 cm-1’de gözlenen sinyal

bileşikteki aromatik halka C-H gerilme titreşimine aittir. 1783 cm-1’deki keskin pik

açil karboniline (C=O) ait gerilme titreşim absorpsiyonudur. 1655 cm-1’deki band

aromatik C=N çift bağ gerilme ve 1615 cm-1’deki band aromatik C=C çift bağların

gerilme titreşimlerine işaret etmektedir. 1550 cm-1’deki ve 1357 cm-1’deki sinyaller

sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait asimetrik ve simetrik gerilme titreşimlerine aittir.



gözlenen tek protonluk pik C5–H protonuna ve δ=9.11 ppm’de gözlenen tek

64


sinyalleridir. Fenil grubu protonları ise, aromatik bölgede δ=7.79 ppm’de iki

protonluk ve δ=7.48 ppm’de üç protonluk olmak üzere iki rezonans sinyali

vermektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller yapıyı doğrulamaktadır.



yapısında bulunan iki tane açil karbonil (C=O) karbonu çakışarak δ=165.29 ppm’de

rezonans sinyali vermektedir. δ=155.59 ppm’de gözlenen sinyal fenil grubunun bağlı

olduğu C2 karbonuna aittir. Diğer aromatik karbonlardan kaynaklanan rezonans

sinyalleri ise δ=145.00 ppm ve δ=116.47 ppm aralığında görülmektedir. Yapıya göre,

65

spektrumda toplam on beş sinyal olması beklenirken, spektrumda on dört sinyal

gözlenmesi, iki tane karbonil karbonunun çakışmasından kaynaklandığı

düşünülmektedir. Molekülün yapısına bakıldığında, karbonil karbonları dışındaki,

sekiz farklı kuaterner karbonun, spektrumun aromatik bölgesinde sekiz küçük sinyal

şeklinde rezonans olduğu görülmektedir. Spektrum verileri yapıyla uyum

içerisindedir.


2.3.13. D-11 Bileşiğinin amonyak ile reaksiyonu

D-11 bileşiğinin mutlak THF’de doygun çözeltisi hazırlandı. Çözelti 0 oC’ye

soğutulduktan sonra üzerine 1/4 mol oranında yavaş yavaş amonyak ilave edildi.

Reaksiyon karışımı buzlu-su içerisinde 1 saat devam ettirildi. Karışımın çözücüsü

evaporatörde uzaklaştırıldı. Ele geçen katı madde saf suyla muamele edildi ve

çözünmeyen kısım süzüldü. Ayrıca eterle yıkanarak etüvde kurutuldu. Elde edilen

66

ham ürün metanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. 6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-

dikarboksamid (D-12) kristalleri vakumlu etüvde kurutularak (70 oC) analize

hazırlandı.



N

COCl

COCl

Ph

NO2

O2N

N

CONH2

CONH2

Ph

NO2

O2N

+ 2NH3-2HCl

D-12



bileşikteki amid N-H gerilme titreşimlerine aittir. 3078 cm-1’de aromatik halka C-H

gerilme titreşim sinyali görülmektedir. 1677 cm-1’deki keskin band amid karbonil

(C=O) gerilme (1. amid bandı) titreşimine işaret etmektedir. 1584 cm-1’de aromatik

C=N çift bağ gerilme titreşim sinyali gözlenmektedir. 1548 cm-1 ve 1344 cm-1’de

görülen sinyaller sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait asimetrik ve simetrik gerilme

67

titreşimlerinden kaynaklanmaktadır. Spektrumda gözlenen sinyaller yapının



D-12 bileşiğinin 1H-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.42.); Karbonil ile azot

atomları arasındaki konjugasyondan dolayı, amid protonları beklendiği gibi eşdeğer

değildir. Bileşiğin yapısında bulunan iki tane amid (-NH2) protonlarından biri

δ=10.01 ppm’de ve diğeri δ=7.15 ppm’de iki tane singlet sinyal vermektedir. δ=9.82

ppm’de görülen tek protonluk singlet sinyal C5-H protonuna ve δ=9.04 ppm’de

görülen tek protonluk singlet sinyal ise iki tane nitro grubu (-NO2) arasındaki protona

aittir. Fenil protonları δ=7.60 ppm ve δ=7.33 ppm aralığında rezonans sinyalleri

vermiş olup; piklerin yarılmalarından, δ=7.60 ppm’deki iki protonluk dublet sinyal

o-protonlarına, δ=7.33 ppm’deki üç protonluk multiplet sinyal ise çakışık m- ve p-

68

protonlarına işaret etmektedir. Bu bölgedeki bütün sinyal grupları ve yarılmalar




ppm’de gözlenen sinyal, molekülün yapısında bulunan çakışık iki tane karbonil

(C=O) karbonuna aittir. δ=156.44 ppm’de görülen pik, fenil grubunun bağlı olduğu

C2 karbonundan kaynaklanmaktadır. Diğer aromatik karbonlara ait rezonans

sinyalleri ise δ=143.94 ppm ve δ=117.78 ppm aralığında görülmektedir. Spektrumda

toplam on beş sinyal olması beklenirken, bu bölgede on dört sinyal gözlenmesi,

çakışan karbonil gruplarından kaynaklandığı düşünülmektedir. Molekülün yapısına

bakıldığında, karbonil grupları dışındaki sekiz farklı kuaterner karbonun sekiz küçük

sinyal şeklinde spektrumun aromatik bölgesinde rezonans olduğu görülmektedir.

Spektrum verileri ile yapının uyum içinde olduğu gözlenmektedir.

D-12 bileşiğinin kütle spektrumunda (Şekil 2.44.); 381.0 m/z (M+·)’deki keskin

sinyalde okunan değerin, bileşiğin molekül kütlesine tekabül etmesi, yapıyı kesin

olarak doğrulamaktadır.

69


2.3.14. D-11 Bileşiğinin n-propilamin ile reaksiyonu

D-11 bileşiğinin mutlak toluende doygun çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye 1/4 mol

oranında n-propilamin ilave edildi. Reaksiyon karışımı 5 saat refluks edildikten sonra

sıcakken süzüldü. Çözelti bir gün oda sıcaklığında bekletildi. Oluşan çökelek

süzüldü. Önce saf su ve sonra da eter ile ayrı ayrı yıkandı ve etüvde kurutuldu. Elde

edilen ham ürün toluenden kristallendirilerek saflaştırıldı. 6,8-dinitro-2-fenil-N3,N4-

dipropilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-13) kristalleri vakumlu etüvde kurutularak (70 oC) analize hazırlandı.

Sentezi gerçekleştirilen D-13 bileşiğinin yapısı IR, 1H-NMR ve 13C-NMR


almaktadır.

N

COCl

COCl

Ph

NO2

O2N

N

CONHCH2CH2CH3

CONHCH2CH2CH3

Ph

NO2

O2N

+ 2CH3CH2CH2NH2-2HCl

D-13

70



bileşikteki amid N-H gerilme titreşimine aittir. 3094 cm-1’de aromatik halka C-H

gerilme ve 2968 cm-1’de alifatik C-H gerilme titreşim sinyalleri gözlenmektedir.

1672 cm-1’deki keskin band bileşikteki amid karbonil (C=O) gerilme (1. amid bandı)

titreşimine işaret etmektedir. 1586 cm-1’deki pik aromatik C=N çift bağ gerilme

titreşiminden kaynaklanmaktadır. 1551 cm-1’de nitro gruplarına (NO2) ait asimetrik

gerilme titreşim piki görülmektedir. 1529 cm-1’deki sinyal aromatik C=C çift

bağların gerilme titreşim absorpsiyon bandıdır. 1342 cm-1’de nitro gruplarına (NO2)

ait simetrik gerilme titreşim sinyali gözlenmektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller

yapının doğruluğunu desteklemektedir.

D-13 bileşiğinin 1H-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.46.); C5–H protonu

δ=9.83 ppm’de tek protonluk pik ve iki tane nitro grubu (-NO2) arasındaki proton

δ=9.04 ppm’de tek protonluk pik olarak görülmektedir. δ=7.46 ppm ve δ=7.32 ppm

aralığında gözlenen sinyaller iki tane amid (-NH) protonu ile diğer aromatik

protonlara ait rezonans sinyalleridir. Molekülde bulunan iki tane amid n-propil

grubunun eşdeğer protonları çakışmaktadır. Alifatik bölgede iki tane amid n-propil

grubunun metilen (N-CH2-), metil grubuna komşu metilen (-CH2-) ve metil (-CH3)

71

protonları sırasıyla; δ=3.29 ppm’de dört protonluk, δ=1.39 ppm’de dört protonluk ve

δ=0.74 ppm’de altı protonluk üç tane sinyal vermektedir. Spektrumda görülen

sinyaller yapıyı doğrulamaktadır.



ppm’deki sinyal çakışık iki tane amid karbonil (C=O) karbonuna aittir. δ=156.12

ppm’de fenil grubunun bağlı olduğu C2 karbonu ait pik görülmektedir. δ=142.70

ppm ve δ=117.53 ppm aralığında gözlenen rezonans sinyalleri ise diğer aromatik

karbonlardan kaynaklanmaktadır. Spektrumda, karbonil karbonları dışında, aromatik

bölgede on üç sinyal olması beklenirken, bu bölgede on iki sinyal gözlenmesi,

muhtemelen iki karbonun daha kimyasal kayma değeri aynı olup çakışmasından

kaynaklanmaktadır. İki tane amid n-propil grubunun eşdeğer karbonları

çakışmaktadır. Alifatik bölgede iki tane amid n-propil grubunun azot atomuna komşu

metilen (N-CH2-), metilen (-CH2-) ve metil (-CH3) karbonları sırasıyla; δ=41.39

ppm, δ=21.89 ppm ve δ=12.15 ppm’de üç tane sinyal vermektedir. Molekülün yapısı

ile spektrum verileri tam bir uyum içindedir.

72


2.3.15. D-11 Bileşiğinin izopropilamin ile reaksiyonu

D-11 bileşiğinin mutlak THF’de doygun çözeltisi hazırlandı. Çözelti 0 oC’ye

soğutulduktan sonra üzerine 1/4 mol oranında izopropilamin ilave edildi. Reaksiyon

karışımı yarım saat buzlu-su içerisinde ve 1 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. Daha

sonra 3 saat refluks edildi. Karışımın çözücüsü evaporatörde uzaklaştırıldı. Oluşan

katı madde saf suyla muamele edildi ve çözünmeyen kısım süzüldü. Ayrıca eterle

yıkandı ve etüvde kurutuldu. Elde edilen ham ürün kloroform-heksan karışımından

kristallendirilerek saflaştırıldı. N3,N4-diizopropil-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-

dikarboksamid (D-14) kristalleri vakumlu etüvde kurutularak (70 oC) analize

hazırlandı.



73

N

COCl

COCl

Ph

NO2

O2N

N

CONHCH(CH3)2

CONHCH(CH3)2

Ph

NO2

O2N

+ 2(CH3)2CHNH2-2HCl

D-14



bileşikteki amid N-H gerilme titreşimlerinden kaynaklanmaktadır. 3062 cm-1’de

aromatik halka C-H gerilme ve 2985 cm-1’de ise alifatik C-H gerilme titreşim

sinyalleri görülmektedir. 1678 cm-1’deki keskin band bileşikteki amid karbonil

(C=O) gerilme (1. amid bandı) titreşimine aittir. 1545 cm-1’de nitro gruplarına (NO2)

ait asimetrik gerilme ve 1493 cm-1’de aromatik C=N çift bağ gerilme titreşim

sinyalleri gözlenmektedir. 1334 cm-1’deki band nitro gruplarına (NO2) ait simetrik

gerilme titreşimine işaret etmektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller yapının


74



görülen tek protonluk pik C5-H protonuna ve δ=8.57 ppm’de görülen tek protonluk

pik iki tane nitro grubu (-NO2) arasındaki protona aittir. Karbonil ile azot atomları

arasındaki konjugasyondan dolayı, amid protonları beklendiği gibi eşdeğer değildir.

Molekülün yapısında bulunan iki tane amid (-NH) protonlarından biri δ=7.89 ppm’de

ve diğeri δ=6.80 ppm’de yayvan sinyal olarak gözlenmektedir. Fenil protonları ise

aromatik bölgede δ=7.40 ppm’de iki protonluk ve δ=7.25 ppm’de üç protonluk iki

tane rezonans sinyali vermektedir. Molekülde bulunan iki tane amid izopropil

grubunun eşdeğer protonları çakışmaktadır. Alifatik bölgede iki tane amid izopropil

grubunun metin (-CH-) ve metil (-CH3) protonları sırasıyla; δ=3.41 ppm’de iki

protonluk ve δ=1.11 ppm’de on iki protonluk sinyal olarak görülmektedir. Bu

bölgedeki bütün sinyal grupları yapıyı doğrulamaktadır.

D-14 bileşiğinin 13C-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.50.); δ=166.87 ppm

ve δ=165.88 ppm’deki pikler iki tane karbonil (C=O) karbonuna aittir. Fenil

grubunun bağlı olduğu C2 karbonu δ=147.40 ppm’de sinyal vermektedir. δ=141.97

ppm ve δ=117.37 ppm aralığında gözlenen rezonans sinyalleri ise diğer aromatik

75


bölgede, on üç sinyal olması beklenirken, bu bölgede on iki sinyal gözlenmesi,

muhtemelen aromatik karbonlardan ikisinin kimyasal kayma değeri aynı olup,

çakışmasından kaynaklanmaktadır. Alifatik bölgede iki tane amid izopropil grubunun

metin (-CH-) karbonlarından biri δ=44.20 ppm’de diğeri δ=43.60 ppm’de ve metil (-

CH3) karbonlarından biri δ=21.10 ppm’de diğeri δ=20.11 ppm’de olmak üzere dört

tane sinyal vermektedir. Molekülün yapısı ile spektrumda gözlenen sinyallerin uyum

içinde olduğu görülmektedir.


2.3.16. D-11 Bileşiğinin anilin ile reaksiyonu

D-11 bileşiğinin mutlak toluende doygun çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye 1/4 mol

oranında anilin ilave edildi. Reaksiyon karışımı 5 saat refluks edildi. Reaksiyon

ortamında oluşan çökelek sıcakken süzüldü. Ele geçen katı madde saf su ve eter ile

ayrı ayrı yıkandı ve etüvde kurutuldu. Elde edilen ham ürün metanolden

76

kristallendirilerek saflaştırıldı. 6,8-dinitro-N3,N4,2-trifenilkinolin-3,4-dikarboksamid

(D-15) kristalleri vakumlu etüvde kurutularak (70 oC) analize hazırlandı.



almaktadır.

N

COCl

COCl

Ph

NO2

O2N

N

CONHPh

CONHPh

Ph

NO2

O2N

+ 2PhNH2-2HCl

D-15



amid N-H gerilme titreşimlerine aittir. 3097 cm-1’deki sinyal aromatik halka C-H

gerilme titreşim absorpsiyon bandıdır. 1704 cm-1’deki band bileşikteki amid karbonil

(C=O) gerilme (1. amid bandı) titreşimine işaret etmektedir. 1585 cm-1’de aromatik

C=N çift bağ gerilme titreşim sinyali gözlenmektedir. 1548 cm-1’deki sinyal nitro

gruplarına (NO2) ait asimetrik gerilme ve 1527 cm-1’deki sinyal aromatik C=C çift

77

bağların gerilme titreşimlerinden kaynaklanmaktadır. 1343 cm-1’de nitro gruplarına

(NO2) ait simetrik gerilme titreşim sinyali görülmektedir. Spektrumda gözlenen

sinyaller yapının doğruluğunu desteklemektedir.



gözlenen tek protonluk singlet sinyal C5-H protonuna ve δ=9.08 ppm’de gözlenen tek

protonluk singlet sinyal ise iki tane nitro grubu (-NO2) arasındaki protona aittir.

Bileşikte bulunan amid protonlarından (-NH) biri δ=7.90 ppm’de singlet sinyal

şeklinde gözlenirken diğeri ise δ=7.51 ppm ve δ=7.17 ppm aralığında rezonans

olmuş olan diğer aromatik protonlar ile çakışık sinyal verdiği düşünülmektedir.

Spektrumda gözlenen sinyallerin yapıyla uyum içinde olduğu görülmektedir.

78



ppm’de gözlenen sinyal çakışık iki tane karbonil (C=O) karbonuna aittir. Fenil

grubunun bağlı olduğu C2 karbonu δ=156.09 ppm’de pik vermektedir. δ=142.56 ppm

ve δ=117.41 ppm aralığında gözlenen rezonans sinyalleri ise diğer aromatik


bölgede yirmi bir sinyal olması beklenirken, on altı sinyal gözlenmesi, muhtemelen

aromatik karbon atomlarından bazılarının kimyasal kayma değeri aynı olup,

çakışmasından kaynaklanmaktadır. Molekülün yapısına bakıldığında karbonil

grupları dışında on farklı kuaterner karbon bulunduğu ve spektrumda aromatik

bölgede rezonans olmuş sinyallerle, uyum içinde olduğu gözlenmektedir.

2.3.17. D-5 Bileşiğinin asetik anhidrit ile reaksiyonu (anhidrit eldesi)

D-5 bileşiğinin iki tane karboksil (COOH) grubunun β-konumunda bulunması

79

anhidrit eldesini olanaklı hale getirmektedir. Molekülün yapısında bulunan iki

karboksil grubundan bir mol su çıkartılarak anhidrit türevi denemesine geçildi.

D-5 bileşiğinin asetik anhidrit içerisinde doygun çözeltisi hazırlandı. Çözelti 85 oC

yağ banyosu üzerinde 8 saat karıştırıldı. Çözücü evaporatörde uzaklaştırıldı. Oluşan

katı madde kuru eterle muamele edildi ve çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen

ham ürün THF-metanol karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı. Beyaz renkteki

6,8-dinitro-4-fenilfuro[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-16) kristalleri vakumlu etüvde




N

COOH

COOH

Ph

NO2

O2N

N Ph

NO2

O2N

OO

O

(CH3CO)2O

-H2O

D-16


80

D-16 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.54.); 3100 cm-1’de bileşikteki aromatik

halka C-H gerilme titreşim piki görülmektedir. 1788 cm-1’deki keskin sinyal anhidrit

karbonil (C=O) asimetrik gerilme ve 1706 cm-1’deki keskin sinyal ise anhidrit

karbonil (C=O) simetrik gerilme titreşimlerine aittir. 1618 cm-1’de aromatik C=N çift

bağ gerilme ve 1590 cm-1’de aromatik C=C çift bağların gerilme titreşim sinyalleri

gözlenmektedir. 1550 cm-1’deki ve 1344 cm-1’deki sinyaller sırasıyla nitro gruplarına

(NO2) ait asimetrik ve simetrik gerilme titreşimlerine işaret etmektedir. Spektrumda




gözlenen tek protonluk sinyal C9-H protonuna ve δ=9.10 ppm’de gözlenen tek

protonluk sinyal iki tane nitro grubu (-NO2) arasındaki protona aittir. Aromatik

bölgede görülen δ=7.73 ppm’de iki protonluk ve δ=7.46 ppm’de üç protonluk iki

tane pik ise, fenil protonlarına ait rezonans sinyalleridir.


ppm’deki ve δ=165.96 ppm’deki iki tane sinyal, iki ayrı anhidrit karbonil (C=O)

81

karbonuna aittir. Fenil grubunun bağlı olduğu C4 karbonu δ=155.87 ppm’de pik

vermektedir. δ=143.70 ppm ve δ=116.24 ppm aralığında gözlenen rezonans

sinyalleri ise diğer aromatik karbonlardan kaynaklanmaktadır. Molekülün yapısından

beklenen on beş sinyalin spektrumda gözlenmesi yapıyı doğrulamaktadır.



82

D-16 bileşiğinin kütle spektrumunda (Şekil 2.57.); 365.9 m/z (M+· +1)’de görülen

sinyalin, bileşiğin molekül kütlesiyle uyumlu olarak gözlenmesi, yapıyı kesin olarak

doğrulamaktadır.

2.3.18. D-16 Bileşiğinin amonyak ile reaksiyonu

D-16 bileşiğinin elde edilmesinden sonra çeşitli aminler ile reaksiyonlarından yeni

pirrolo-kinolin türevlerinin sentez denemelerine geçildi.

D-16 bileşiğinin mutlak benzende doygun çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye katalitik

miktarda trietilamin ve amonyak ilave edildi. Reaksiyon karışımı 3 saat oda

sıcaklığında karıştırıldıktan sonra 2 saat refluks edildi. Reaksiyon ortamında oluşan

çökelek sıcakken süzüldü. Çökelek kuru eter ile muamele edildi ve çözünmeyen

kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün etanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. 6,8-

dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-12) kristalleri vakumlu etüvde




N Ph

NO2

O2N

OO

O

N Ph

NO2

O2N

+ 2NH3-H2O

O

NH2

OH2N

D-12

D-11 bileşiğinin amonyak ile yapılan reaksiyonundan ve D-16 bileşiğinin amonyak

ile yapılan reaksiyonundan aynı ürün elde edilmektedir. Erime noktaları, 1H-NMR, 13C-NMR ve IR spektrumlarına bakılarak her iki metodla elde edilen bileşiklerin aynı

oldukları anlaşılmıştır. Bu ürün D-12 bileşiği olup spektrum verileri yukarıda

“2.3.13. D-11 Bileşiğinin amonyak ile reaksiyonu” başlığı altında verilmektedir.

83

2.3.19. D-16 Bileşiğinin n-propilamin ile reaksiyonu


miktarda trietilamin ve eşdeğer miktarda n-propilamin ilave edildi. Reaksiyon

karışımı oda sıcaklığında 3 saat karıştırıldıktan sonra 2 saat refluks edildi. Reaksiyon

ortamında oluşan çökelek sıcakken süzüldü. Çökelek mutlak heksan ile muamele

edildi ve çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün kloroform-heksan

karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı. 6,8-dinitro-4-fenil-2-propil-2H-

pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-17) kristalleri vakumlu etüvde kurutularak (70 oC)

analize hazırlandı. Sentezlenen D-17 bileşiğinin yapısı IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve

MASS spektrumları yardımıyla aydınlatılmış olup, tezin araştırma bulguları

kısmında yer almaktadır.

N Ph

NO2

O2N

OO

O

N Ph

NO2

O2N

NO

O

+ CH3CH2CH2NH2-H2O

CH2CH2CH3

D-17


84


aromatik halka C-H gerilme ve 2968 cm-1’deki sinyal alifatik C-H gerilme

titreşimlerine aittir. 1673 cm-1’deki keskin band imit karbonil (C=O) gerilme titreşim

absorpsiyonudur. 1641 cm-1’de aromatik C=N çift bağın gerilme ve 1586 cm-1’deki

band aromatik C=C çift bağların gerilme titreşimlerine ait sinyaller görülmektedir.

1551 cm-1 ve 1342 cm-1’de gözlenen sinyaller sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait





gözlenen tek protonluk pik C9-H protonuna ve δ=9.05 ppm’de gözlenen tek


sinyalleridir. Aromatik bölgede δ=7.48 ppm’de ve δ=7.32 ppm’de görülen, sırasıyla

iki protonluk ve üç protonluk iki tane sinyal fenil protonlarına işaret etmektedir.

Alifatik bölgede imit n-propil grubunun azot atomuna komşu metilen (N-CH2-),

85

metilen (-CH2-) ve metil (-CH3) protonları sırasıyla; δ=3.29 ppm’de iki protonluk,

δ=1.41 ppm’de iki protonluk ve δ=0.74 ppm’de üç protonluk sinyaller vermektedir.

Spektrumdaki veriler yapıyla uyum içindedir.



ppm’deki sinyal çakışık iki tane imit karbonil (C=O) karbonuna aittir. Fenil

grubunun bağlı olduğu C4 karbonunun δ=156.15 ppm’de pik verdiği görülmektedir.

δ=142.71 ppm ve δ=117.51 ppm aralığında gözlenen sinyaller ise diğer aromatik


bölgede on üç sinyal olması beklenirken, on iki sinyal gözlenmesi, muhtemelen

aromatik iki karbonun daha kimyasal kayma değeri aynı olup çakışmasından

kaynaklanmaktadır. Alifatik bölgede ise imit n-propil grubunun azot atomuna komşu

metilen (N-CH2-), metilen (-CH2-) ve metil (-CH3) karbonlarının sinyalleri sırasıyla;

δ=41.39 ppm, δ=21.90 ppm ve δ=12.16 ppm’de görülmektedir. Molekülün yapısı ile

spektrumda gözlenen sinyallerin uyum içinde olduğu görülmektedir.

86


D-17 bileşiğinin kütle spektrumunda (Şekil 2.61.); 407.0 m/z (M+· +1)’deki keskin

sinyalde okunan değerin, bileşiğin molekül kütlesiyle uyumlu olarak gözlenmesi,

yapıyı kesin olarak doğrulamaktadır.

2.3.20. D-16 Bileşiğinin izopropilamin ile reaksiyonu


miktarda trietilamin ve eşdeğer miktarda izopropilamin ilave edildi. Reaksiyon

karışımı 5 saat refluks edildikten sonra sıcakken süzüldü. Çözelti bir gün oda

sıcaklığında bekletildi. Oluşan çökelek süzüldü, kuru eterle muamele edildi ve

çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün benzenden kristallendirilerek

saflaştırıldı. 2-izopropil-6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-18)




almaktadır.

87

N Ph

NO2

O2N

OO

O

N Ph

NO2

O2N

NO

O

+ (CH3)2CHNH2 -H2O

CH(CH3)2

D-18


D-18 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.62.); 3095 cm-1’deki sinyal aromatik

halka C-H gerilme ve 2982 cm-1’deki sinyal alifatik C-H gerilme titreşimlerine aittir.

1690 cm-1’deki keskin band imit karbonil (C=O) gerilme titreşim absorpsiyonudur.

1645 cm-1’deki sinyal aromatik C=N çift bağ gerilme ve 1587 cm-1’deki sinyal

aromatik C=C çift bağların gerilme titreşim bandlarıdır. 1550 cm-1 ve 1343 cm-1’deki

sinyaller sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait asimetrik ve simetrik gerilme

titreşimlerine işaret etmektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller yapının doğruluğunu

desteklemektedir.

D-18 bileşiğinin 1H-NMR (CDCl3) spektrumunda (Şekil 2.63.); δ=10.14 ppm’de


protonluk sinyal iki tane nitro grubu (-NO2) arasındaki protona aittir. Aromatik

88

bölgede δ=7.48 ppm’de gözlenen iki protonluk ve δ=7.40 ppm’de gözlenen üç

protonluk iki tane sinyal ise, fenil protonlarına ait rezonans sinyallerine işaret

etmektedir. Alifatik bölgede imit izopropil grubunun metin (-CH-) ve metil (-CH3)

protonları sırasıyla; δ=3.70 ppm’de bir protonluk ve δ=1.25 ppm’de altı protonluk iki

tane sinyal vermektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller yapıyı doğrulamaktadır.

Şekil 2.63. D-18 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (CDCl3)

D-18 bileşiğinin 13C-NMR (CDCl3) spektrumunda (Şekil 2.64.); Molekülün

yapısında bulunan iki tane imit karbonil (C=O) karbonu çakışarak, δ=164.28 ppm’de

sinyal vermektedir. Fenil grubunun bağlı olduğu C4 karbonunun sinyali ise δ=156.01

ppm’de görülmektedir. δ=142.05 ppm ve δ=118.07 ppm aralığında gözlenen

rezonans sinyalleri ise diğer aromatik karbonlardan kaynaklanmaktadır. Spektrumda,

karbonil karbonları dışında, aromatik bölgede beklenen on üç sinyal, ayrı ayrı

gözlenmektedir. Ayrıca molekülün yapısına bakıldığında, karbonil grupları dışında

sekiz farklı kuaterner karbonun, sekiz küçük sinyal şeklinde, spektrumun aromatik

bölgesinde, rezonans olmuş sinyallerle uyum içinde olduğu gözlenmektedir. Alifatik

89

bölgede, imit izopropil grubunun metin (-CH-) ve metil (-CH3) karbonlarının pikleri

sırasıyla; δ=46.00 ppm’de ve δ=20.94 ppm’de görülmektedir. Molekülün yapısı ile

spektrumda gözlenen sinyaller uyum içindedir.

Şekil 2.64. D-18 bileşiğinin 100 MHz 13C-NMR spektrumu (CDCl3)

2.3.21. D-16 Bileşiğinin anilin ile reaksiyonu


miktarda trietilamin ve eşdeğer miktarda anilin ilave edildi. Reaksiyon karışımı 5

saat refluks edildi. Reaksiyon ortamında oluşan çökelek sıcakken süzüldü. Çökelek

kuru eterle muamele edildi ve çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün

etanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. 6,8-dinitro-2,4-difenil-2H-pirol[3,4-

90

c]kinolin-1,3-dion (D-19) kristalleri vakumlu etüvde kurutularak (70 oC) analize

hazırlandı.



N Ph

NO2

O2N

OO

O

N Ph

NO2

O2N

NO

O

+ PhNH2-H2O

Ph

D-19


D-19 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.65.); 3096 cm-1’de gözlenen band,

bileşikteki aromatik halka C-H gerilme titreşimlerine aittir. 1703 cm-1’deki keskin

band imit karbonil (C=O) gerilme titreşim absorpsiyonudur. 1648 cm-1’de aromatik

C=N çift bağ gerilme ve 1585 cm-1’de aromatik C=C çift bağların gerilmelerinden

kaynaklanan sinyaller gözlenmektedir. 1548 cm-1’deki ve 1343 cm-1’deki sinyaller

91

sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait asimetrik ve simetrik gerilme titreşimlerine işaret

etmektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller yapının doğruluğunu desteklemektedir.




protonluk sinyal ise iki tane nitro (-NO2) grubu arasındaki protona aittir. Diğer

aromatik protonlardan kaynaklanan sinyallerin ise δ=7.91 ppm ve δ=7.19 ppm

aralığında rezonans olduğu görülmektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller ile

molekülün yapısı uyum içindedir.


yapısında bulunan iki tane imit karbonil (C=O) karbonu çakışarak δ=165.02 ppm’de

sinyal vermektedir. δ=156.13 ppm’deki sinyal ise fenil grubunun bağlı olduğu C4

karbonundan kaynaklanmaktadır. δ=142.55 ppm ve δ=117.39 ppm aralığında

gözlenen rezonans sinyalleri ise diğer aromatik karbonlara aittir. Spektrumda toplam

on dokuz sinyal olması beklenirken, on yedi sinyal gözlenmesi, muhtemelen çakışık

olarak gözlenen iki tane karbonil karbonu dışında iki karbonun daha kimyasal kayma

değeri aynı olup çakışmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Molekülün yapısına

bakıldığında karbonil grupları dışında dokuz farklı kuaterner karbon bulunduğu ve

spektrumda aromatik bölgede rezonans olmuş sinyallerle uyum içinde olduğu

gözlenmektedir.

92


2.3.22. D-16 Bileşiğinin 3-floranilin ile reaksiyonu


miktarda trietilamin ve eşdeğer miktarda 3-floranilin ilave edildi. Reaksiyon karışımı

8 saat refluks edildikten sonra sıcakken süzüldü. Çözeltinin çözücüsü evaporatörde

uzaklaştırıldı. Ele geçen katı madde kuru eterle muamele edildi ve çözünmeyen

kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün benzen-heksan karışımından kristallendirilerek

saflaştırıldı. Oluşan 2-(3-florfenil)-6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-

dion (D-20) kristalleri vakumlu etüvde kurutularak (70 oC) analize hazır hale

getirildi.



almaktadır.

93

N Ph

NO2

O2N

OO

O

N Ph

NO2

O2N

NO

O

-H2O+

NH2

F

F

D-20


D-20 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.68.); 3093 cm-1’deki sinyal bileşikte

bulunan aromatik halka C-H gerilme titreşimlerine aittir. 1708 cm-1’deki keskin band

imit karbonil (C=O) gerilme titreşim absorpsiyonudur. 1678 cm-1’deki sinyal

aromatik C=N çift bağ gerilme ve 1587 cm-1’deki sinyal ise aromatik C=C çift

bağların gerilme titreşimlerine işaret etmektedir. 1549 cm-1’de ve 1342 cm-1’de

gözlenen pikler sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait asimetrik ve simetrik gerilme

titreşimlerinden kaynaklanmaktadır. Spektrumda gözlenen sinyaller yapının




94

protonluk sinyal ise iki tane nitro (NO2) grubu arasındaki protona aittir. Bileşiğin

yapısında bulunan diğer aromatik protonlar δ=8.03 ppm ve δ=7.02 ppm aralığında

rezonans olmaktadır. Spektrumda gözlenen sinyaller ile yapı tamamen uyum

içerisindedir.



95


yapısındaki imit karbonil (C=O) karbonları çakışarak δ=165.24 ppm’de rezonans

sinyali vermektedir. δ=156.15 ppm’de fenil grubunun bağlı olduğu C4 karbonunun

piki görülmektedir. δ=142.71 ppm ve δ=117.51 ppm aralığında gözlenen rezonans

sinyalleri ise diğer aromatik karbonlara aittir. Molekülün yapısına bakıldığında

karbonil grupları dışında on farklı kuaterner karbon bulunduğu ve spektrumda

aromatik bölgede rezonans olmuş sinyallerle uyum içinde olduğu gözlenmektedir.




doğrulamaktadır.

2.3.23. D-16 Bileşiğinin p-fenilendiamin ile reaksiyonu

D-16 bileşiğinin mutlak ksilende doygun çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye 2/1 mol

oranında p-fenilendiamin ilave edildi. Reaksiyon karışımı 24 saat refluks edildi.

Reaksiyon ortamında oluşan çökelek sıcakken süzüldü. Ele geçen katı madde kuru

eterle muamele edildi ve çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün sıcak

etanol ile yıkandıktan sonra etilasetat-heksan karışımından kristallendirilerek

96

saflaştırıldı. 2,2'-(1,4-fenilen)bis(6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion)

(D-21) kristalleri vakumlu etüvde kurutularak (70 oC) analize hazırlandı.



N Ph

NO2

O2N

OO

O

N

Ph

NO2

NO2

N

O

O

-2H2O+

O2N

NO2

NN

Ph O

O2

NH2

NH2

D-21



aromatik halka C-H gerilme titreşimine aittir. 1694 cm-1’deki keskin pik imit

karbonil (C=O) gerilme titreşim absorpsiyonudur. 1644 cm-1’deki band aromatik

97

C=N çift bağ gerilme ve 1588 cm-1’deki band aromatik C=C çift bağların gerilme

titreşim sinyallerine işaret etmektedir. 1549 cm-1’deki ve 1342 cm-1’deki bandlar

sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait asimetrik ve simetrik gerilme titreşimlerinden

kaynaklanmaktadır. Spektrumda gözlenen sinyaller yapının doğruluğunu

desteklemektedir.


D-21 bileşiğinin 1H-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.73.); Moleküldeki

simetriden dolayı kimyasal eşdeğer protonların kimyasal kaymaları aynıdır (Erdik,

1993). δ=9.84 ppm’de gözlenen iki protonluk singlet pik, C9-H ve C9'-H protonlarına

aittir. δ=9.03 ppm’de gözlenen iki protonluk singlet pik, iki tane nitro grubu (-NO2)

arasındaki C7-H ve C7'-H protonlarına işaret etmektedir. Diğer aromatik protonlar,

δ=7.88 ppm ve δ=7.25 ppm aralığında rezonans olmaktadır. Bu bölgedeki bütün

sinyal grupları ve yarılmalar yapıyı doğrulamaktadır.

98


D-21 bileşiğinin 13C-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.74.); Moleküldeki

simetriden dolayı kimyasal eşdeğer karbonların kimyasal kaymaları aynıdır (Erdik,

1993). δ=165.12 ppm’deki rezonans sinyali çakışık dört tane imit karbonil (C=O)

karbonununa aittir. İki tane fenil grubunun bağlı olduğu C4 ve C4' karbonları

δ=156.69 ppm’de sinyal vermektedir. δ=142.42 ppm ve δ=117.28 ppm aralığında

gözlenen rezonans sinyalleri ise diğer aromatik karbonlardan kaynaklanmaktadır.

Molekülün yapısına bakıldığında, toplam on yedi tane sinyal olması beklenirken,

spektrumda on altı tane sinyal gözlenmesi, dört tane karbonil karbonunun

çakışmasından kaynaklanmaktadır. Aynı şekilde spektrumda kuaterner karbonlara ait

on bir farklı küçük sinyal olması beklenirken on tane gözlenmesi yine karbonil

karbonlarının çakışıp tek sinyal olarak rezonans olmalarından kaynaklanmaktadır.

Molekülün yapısı ile spektrumda gözlenen sinyaller uyum içindedir.

99

2.3.24. D-16 Bileşiğinin benzidin ile reaksiyonu


miktarda trietilamin ve 2/1 mol oranında benzidin ilave edildi. Reaksiyon karışımı 24


kuru eterle muamele edildi ve çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün

sıcak ksilende yıkandıktan sonra THF-heksan karışımından kristallendirilerek

saflaştırıldı. Ele geçen 2,2'-(bifenil-4,4'-diil)bis(6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-

c]kinolin-1,3-dion) (D-22) kristalleri vakumlu etüvde kurutularak (70 oC) analize

hazırlandı.



almaktadır.

N

O

Ph

O2N

NO2

O

O

2

NH2

NH2

+-2H2O

NN

Ph

NO2

NO2

O

O

NN

Ph

NO2

O2N

O

OD-22

D-22 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.75.); 3093 cm-1’de gözlenen sinyal

bileşikteki aromatik halka C-H gerilme titreşimine aittir. 1695 cm-1’deki keskin band

imit karbonil (C=O) gerilme titreşim absorpsiyonudur. 1649 cm-1’deki sinyal

aromatik C=N çift bağ gerilme ve 1588 cm-1’deki sinyal ise aromatik C=C çift

bağların gerilme titreşimlerine işaret etmektedir. 1550 cm-1’de ve 1341 cm-1’de

görülen sinyaller sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait asimetrik ve simetrik gerilme

titreşimlerini göstermektedir. Spektrumda gözlenen sinyaller yapının doğruluğunu

desteklemektedir.

100


Şekil 2.76. D-22 bileşiğinin 400 MHz 1H-NMR spektrumu (DMSO-d6

101

D-22 bileşiğinin 1H-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.76.); Moleküldeki

simetriden dolayı kimyasal eşdeğer protonların kimyasal kaymaları aynıdır. δ=9.86

ppm’de gözlenen iki protonluk pik C9-H ve C9'-H protonlarına ve δ=9.02 ppm’de

gözlenen iki protonluk pik iki tane nitro grubu (-NO2) arasındaki C7-H ve C7'-H

protonlarına işaret etmektedir. Diğer aromatik protonlar δ=7.94 ppm ve δ=7.20 ppm

aralığında rezonans olmaktadır. Spektrumda gözlenen sinyaller ile molekülün yapısı

tam bir uyum içindedir.


D-22 bileşiğinin 13C-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.77.); Moleküldeki

simetriden dolayı kimyasal eşdeğer karbonların kimyasal kaymaları aynıdır.

δ=165.30 ppm’de görülen pik molekülün yapısında bulunan dört tane imit karbonil

(C=O) karbonunun çakışık rezonans sinyalidir. δ=157.12 ppm’de gözlenen sinyal iki

tane fenil grubunun bağlı olduğu C4 ve C4' karbonlarına aittir. δ=142.47 ppm ve

δ=114.87 ppm aralığında gözlenen rezonans sinyalleri ise diğer aromatik

karbonlardan kaynaklanmaktadır. Molekülün yapısına bakıldığında, spektrumunda

toplam on dokuz sinyal olması beklenirken, on sekiz sinyal gözlenmesi, moleküldeki

dört tane karbonil karbonunun çakışmasından kaynaklandığı düşünülmektedir.

102

Yapıda karbonil grupları dışında, kimyasal eşdeğer on farklı kuaterner karbon

bulunduğu ve spektrumda aromatik bölgede rezonans olmuş sinyallerle uyum içinde

olduğu gözlenmektedir.

2.3.25. D-16 Bileşiğinin hidrazin hidrat ile reaksiyonu

D-16 bileşiğinin aminler ve diaminler ile reaksiyon vermesi üzerine, hidrazin

türevleriyle de reaksiyon denemelerine geçildi.

D-16 bileşiğinin mutlak benzende doygun çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye eşdeğer

miktarda hidrazin hidrat ilave edildi. Reaksiyon karışımı 5 saat oda sıcaklığında

karıştırıldı. Reaksiyon ortamında oluşan çökelek süzüldü. Çökelek kuru eterle

muamele edildi ve çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün metanol-etanol

karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı. 2-amino-6,8-dinitro-4-fenil-2H-

pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-23) kristalleri vakumlu etüvde kurutularak (70 oC)

analize hazırlandı.



N Ph

NO2

O2N

OO

O

N Ph

NO2

O2N

NO

O

-H2O+ NH2NH2

NH2

D-23


aromatik halka C-H gerilme titreşimine aittir. 1685 cm-1’deki keskin pik imit

karbonil (C=O) gerilme titreşim absorpsiyonudur. 1640 cm-1’deki sinyal aromatik

C=N çift bağ gerilme ve 1587 cm-1’deki sinyal ise aromatik C=C çift bağların

gerilme titreşimlerine işaret etmektedir. 1551 cm-1 ve 1341 cm-1’de görülen sinyaller

103

sırasıyla nitro gruplarına (NO2) ait asimetrik ve simetrik gerilme titreşimlerine aittir.






104

protonluk sinyal ise iki tane nitro grubu (-NO2) arasındaki protona aittir. Fenil

grubunun protonlarına ait sinyaller δ=7.47 ppm ve δ=7.27 ppm aralığında rezonans

olmaktadır. Amino (-NH2) grubuna ait protonlar ise δ=4.55 ppm’de yayvan sinyal

olarak gözlenmektedir. Spektrumda gözlenen sinyallerin yapıyla uyum içinde olduğu

görülmektedir.


D-23 bileşiğinin 13C-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.80.); Moleküldeki iki

tane imit karbonil (C=O) karbonu çakışarak δ=163.57 ppm’de rezonans sinyali

vermektedir. δ=155.99 ppm’de görülen pik fenil grubunun bağlı olduğu C4

karbonuna aittir. δ=141.35 ppm ve δ=117.45 ppm aralığında gözlenen rezonans

sinyalleri ise diğer aromatik karbonlardan kaynaklanmaktadır. Molekülün yapısına

bakıldığında toplam on beş sinyal olması beklenirken, on üç sinyal gözlenmesi,

muhtemelen çakışan iki tane karbonil karbonu dışında, iki tane daha aromatik

karbonun kimyasal kayma değeri aynı olup çakışmasından kaynaklanmaktadır.

Yapıda karbonil grupları dışındaki sekiz farklı kuaterner karbonun spektrumdaki

diğer sinyallerle uyum içinde olduğu görülmektedir.

105




doğrulamaktadır.

2.3.26. D-16 Bileşiğinin fenilhidrazin ile reaksiyonu

D-16 bileşiğinin mutlak benzende doygun çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye eşdeğer

miktarda fenilhidrazin ilave edildi. Reaksiyon karışımı 1 saat oda sıcaklığında

karıştırıldıktan sonra 4 saat refluks edildi. Reaksiyon ortamında oluşan çökelek

sıcakken süzüldü. Ele geçen katı madde kuru eterle muamele edildi ve çözünmeyen

kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün izopropanolden kristallendirilerek saflaştırıldı.

7,9-dinitro-3,5-difenil-2,3-dihidropiridazin[4,5-c]kinolin-1,4-dion (D-24) kristalleri




almaktadır.

106

N

O2N

NO2

OO

O

Ph

+ NH2NHPh

N

O2N

NO2

Ph

OHN

O

N

-H2O

D-24

Ph


D-24 bileşiğinin IR spektrumunda (Şekil 2.82.); 3300 cm-1’de gözlenen geniş pik

bileşikteki amid N-H gerilme titreşimine aittir. 3092 cm-1’de aromatik halka C-H

gerilme titreşim bandı görülmektedir. 1689 cm-1’deki keskin band bileşikteki amid

karbonil (C=O) gerilme (1. amid bandı) titreşimine işaret etmektedir. 1550 cm-1’de

nitro gruplarına (NO2) ait asimetrik gerilme titreşim sinyali gözlenmektedir. 1494

cm-1’deki pik aromatik C=C çift bağların gerilme titreşiminden kaynaklanmaktadır.

1343 cm-1’de nitro gruplarına (NO2) ait simetrik gerilme titreşimi görülmektedir.



gözlenen tek protonluk pik C10-H protonuna ve δ=9.07 ppm’de gözlenen tek

107

protonluk pik, iki tane nitro grubu (-NO2) arasındaki protona işaret etmektedir. Amid

protonu (-NH) δ=8.14 ppm’de sinyal vermektedir. Diğer aromatik protonlar ise,

δ=7.62 ppm ve δ=6.68 ppm aralığında rezonans olmaktadır. Spektrumda görülen

sinyaller ile molekülün yapısı uyum içindedir.


D-24 bileşiğinin 13C-NMR (DMSO-d6) spektrumunda (Şekil 2.84.); Piridazin

halkasındaki iki tane karbonil (C=O) grubundan, C1 karbonil karbonu δ=164.31

ppm’de ve C4 karbonil karbonu δ=156.12 ppm’de iki tane rezonans sinyali

vermektedir. δ=148.40 ppm’de görülen sinyal fenil grubunun bağlı olduğu C5

karbonuna aittir. δ=141.58 ppm ve δ=113.51 ppm aralığında gözlenen rezonans

sinyalleri ise diğer aromatik karbonlardan kaynaklanmaktadır. Spektrumda toplam on

dokuz sinyal olması beklenirken, on yedi sinyal gözlenmesi, muhtemelen aromatik

karbon atomlarından bazılarının, kimyasal kayma değeri aynı olup, tek sinyal olarak

rezonans olmalarından kaynaklandığı düşünülmektedir. Spektrumdaki sinyallerin,

molekül yapısıyla uyum içinde olduğu görülmektedir.

108




sinyalin, bileşiğin molekül kütlesiyle uyum içinde olması, yapının doğruluğuna işaret

etmektedir.

109

3. ARAŞTIRMA BULGULARI

3.1. 2-(2-Amino-5-nitrofenil)-2-oksoasetik Asit (D-1) Sentezi

NaOH’in (0.625 g, 15.6 mmol) 80 mL sulu çözeltisine 1 (1 g, 5.2 mmol) bileşiği

ilave edildi. Karışım 4 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. Karışım üzerine 2 M HCl

ilave edilerek pH=1 oluncaya kadar asitlendirildi. Asit ilavesiyle oluşan çökelek

süzüldü, saf suyla üç defa yıkandı ve etüvde kurutuldu. Elde edilen ham ürün

metanol-heksan karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı. Sarı renkli D-1 elde

edildi. Verim: 0.83 g (%76); Erime noktası: 249-250 oC; C8H6N2O5 = 210.14 g/mol.

IR (KBr disk): 3455 cm-1 ve 3416 cm-1 (N-H gerilme), 3283 cm-1 (asit O-H gerilme),

3101 cm-1 (aromatik C-H gerilme), 1757 cm-1 (keton C=O gerilme), 1616 cm-1 (asit

C=O gerilme), 1559 cm-1 (aromatik C=C gerilme), 1530 cm-1 (NO2 asimetrik

gerilme), 1342 cm-1 (NO2 simetrik gerilme).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=11.63 ppm (COOH protonu), δ=8.42 ppm (C6-H

protonu), δ=8.40 ppm (NH2 protonları), δ=8.17 ppm (C4-H protonu), δ=7.07 ppm

(C3-H protonu).

13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=183.05 ppm (keton C=O karbonu), δ=160.52

ppm (asit C=O karbonu), δ=155.87 ppm (C-NH2 karbonu), δ=143.30 ppm (C5),

δ=133.75 ppm (C4), δ=120.25 ppm (C6), δ=118.77 ppm (C1), δ=113.20 ppm (C3).

Kütle spektrumu: 210.0 m/z (M+·).

3.2. 2-(2-Amino-3,5-dinitrofenil)-2-oksoasetik Asit (D-2) Sentezi

NaOH’in (0.5 g, 12.5 mmol) 80 mL sulu çözeltisine 2 (1 g, 4.2 mmol) bileşiği ilave

edildi. Reaksiyon karışımı 4 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. Karışım 0 oC’ye

soğutulduktan sonra üzerine 2 M HCl ilave edilerek pH=1 oluncaya kadar

asitlendirildi. Karışım bir gün buzdolabında bekletildi. Asit ilavesiyle oluşan çökelek

110

süzüldü, saf suyla üç defa yıkandı ve etüvde kurutuldu. Ele geçen ham ürün

ksilenden kristallendirilerek saflaştırıldı. Sarı renkli D-2 bileşiği elde edildi. Verim:

0.75 g (%70); Erime noktası: 158-159 oC; C8H5N3O7 = 255.14 g/mol.

IR (KBr disk): 3421 cm-1 (N-H gerilme), 3295 cm-1 (asit O-H gerilme), 3089 cm-1

(aromatik C-H gerilme), 1748 cm-1 (keton C=O gerilme), 1667 cm-1 (asit C=O

gerilme), 1595 cm-1 (aromatik C=C gerilme), 1523 cm-1 (NO2 asimetrik gerilme),

1337 cm-1 (NO2 simetrik gerilme).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=9.25 ppm (üst üste çakışmış NH2 ve COOH

protonları), δ=9.01 ppm (C4-H protonu), δ=8.73 ppm (C6-H protonu).

13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=189.60 ppm (keton C=O karbonu), δ=164.95

ppm (asit C=O karbonu), δ=150.20 ppm (C-NH2 karbonu), δ=136.34 ppm ve

δ=116.28 ppm aralığı (diğer aromatik karbonlar).


3.3. 3-(2-Amino-5-nitrofenil)kinoksalin-2(1H)-on (D-3) Sentezi

1’in (0.88 g, 4.6 mmol) mutlak THF’de (30 mL) ve o-fenilendiamin’in (0.5 g, 4.6

mmol) mutlak THF’de (15 mL) ayrı ayrı doygun çözeltileri hazırlandı. o-

fenilendiamin çözeltisi, 1 bileşiği çözeltisi üzerine ilave edildi. Reaksiyon karışımı

48 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. Reaksiyon ortamında oluşan çökelek süzüldü ve

kuru eterle üç defa yıkandı. Ele geçen ham ürün DMF-kloroform karışımından

kristallendirilerek saflaştırıldı. Koyu sarı renkli D-3 bileşiği elde edildi. Verim: 0.85

g (%66); Erime noktası: 300 oC’nin üzerinde; C14H10N4O3 = 282.25 g/mol.

IR (KBr disk): 3426 cm-1 (amid N-H gerilme), 3295 cm-1 (amin N-H gerilme), 3095

cm-1 (aromatik C-H gerilme), 1660 cm-1 (amid C=O gerilme), 1620 cm-1 (amid N-H

eğilme), 1591 cm-1 (aromatik C=C gerilme), 1530 cm-1 (NO2 asimetrik gerilme),

1315 cm-1 (NO2 simetrik gerilme).

111

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=9.38 ppm (NO2’ya komşu C6-H protonu), δ=8.04

ppm (amid NH protonu), δ=8.01 ppm ve δ=6.87 ppm aralığı (diğer aromatik

protonlar), δ=5.12 ppm (amin NH2 protonları).

13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=155.41 ppm (bisiklik halkadaki C3), δ=155.27

ppm (C=O karbonu), δ=154.07 ppm (C-NH2 karbonu), δ=135.59 ppm ve δ=115.42

ppm aralığı (diğer aromatik karbonlar).


3.4. 3-(2-Amino-3,5-dinitrofenil)kinoksalin-2(1H)-on (D-4) Sentezi

2’nin (0.7 g, 3 mmol) mutlak THF’de (50 mL) ve o-fenilendiamin’in (0.32 g, 3

mmol) mutlak THF’de (20 mL) ayrı ayrı doygun çözeltileri hazırlandı. o-

fenilendiamin çözeltisi, 2 bileşiği çözeltisi üzerine ilave edildi. Reaksiyon karışımı

48 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. Reaksiyon ortamında oluşan çökelek süzüldü ve

kuru eterle üç defa yıkandı. Ele geçen ham ürün DMF’den kristallendirilerek

saflaştırıldı. Turuncu renkli D-4 bileşiği elde edildi. Verim: 0.88 g (%91); Erime

noktası: 300 oC’nin üzerinde; C14H9N5O5 = 327.25 g/mol.

IR (KBr disk): 3466 cm-1 (amid N-H gerilme), 3390 cm-1 (amin N-H gerilme), 3103

cm-1 (aromatik C-H gerilme), 1656 cm-1 (amid C=O gerilme), 1617 cm-1 ve 1581 cm-

1 aralığı (aromatik C=C ve C=N gerilme), 1526 cm-1 (NO2 asimetrik gerilme), 1302

cm-1 (NO2 simetrik gerilme).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=8.92 ppm ve δ=7.34 ppm aralığı (NH, NH2 ve

diğer aromatik protonlar).

13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=155.09 ppm (bisiklik halkadaki C3), δ=154.40

ppm (C=O karbonu), δ=148.93 ppm (C-NH2 karbonu), δ=134.59 ppm ve δ=115.98

ppm aralığı (diğer aromatik karbonlar).

112

3.5. 6,8-Dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksilik Asit (D-5) Sentezi

NaOH’in (2.1 g, 52.5 mmol) 250 mL sulu çözeltisine 2 (4 g, 16.9 mmol) ve

etilbenzoilasetat (3.5 mL, 20.3 mmol) bileşikleri ilave edildi. Reaksiyon karışımı 40 oC’deki yağ banyosu üzerinde 6 saat karıştırıldı. Karışım üzerine saf su ilave edilerek

400 mL’ye tamamlandı ve 0 oC’ye soğutuldu. Üzerine 2 M HCl ilave edilerek pH=1

oluncaya kadar asitlendirildi. Karışım bir gün buzdolabında bekletildi. Asit ilavesiyle

oluşan çökelek süzüldü, kuru eterle üç defa yıkandı ve etüvde kurutuldu. Ele geçen

ham ürün metanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. Beyaz renkli D-5 bileşiği elde

edildi. Verim: 1.29 g (%20); Erime noktası: 289-191 oC; C17H9N3O8 = 383.27 g/mol.

IR (KBr disk): 3233 cm-1 (asit O-H gerilme), 3084 cm-1 (aromatik C-H gerilme),

1740 cm-1 ve 1676 cm-1 (iki farklı asit C=O gerilme), 1630 cm-1 (aromatik C=C

gerilme), 1569 cm-1 (NO2 asimetrik gerilme), 1343 cm-1 (NO2 simetrik gerilme).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=12.05 ppm (üst üste çakışmış COOH protonları),

δ=9.21 ppm (bisiklik halkadaki C5-H protonu), δ=9.07 ppm (C7-H protonu), δ=7.86

ppm ve δ=7.49 ppm aralığı (diğer aromatik protonlar).

13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=165.71 ppm (üst üste çakışmış C=O karbonları),

δ=159.40 ppm (C-Ph karbonu), δ=141.22 ppm ve δ=118.41 ppm aralığı (diğer

aromatik karbonlar).


3.6. 4-(Metoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik Asit (D-6)

Sentezi

D-5 (0.4 g, 1 mmol) bileşiğinin mutlak metanolde (40 mL) doygun çözeltisi

hazırlandı. Üzerine H2SO4 (0.5 mL, %95-97) ilave edildi. Reaksiyon karışımı 8 saat

refluks edildikten sonra sıcakken süzülerek oluşan kirlilikler atıldı. Çözelti bir gün

oda sıcaklığında bekletildi. Oluşan çökelek süzüldü ve kuru eterle üç defa yıkandı.

113

Elde edilen ham ürün metanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. Verim: 0.36 g

(%86); Erime noktası: 228-230 oC; C18H11N3O8 = 397.3 g/mol.


2965 cm-1 (alifatik C-H gerilme), 1735 cm-1 (ester C=O gerilme), 1675 cm-1 (asit

C=O gerilme), 1620 cm-1 (aromatik C=N gerilme), 1581 cm-1 (aromatik C=C


1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=12.21 ppm (COOH protonu), δ=9.07 ppm (üst

üste çakışmış bisiklik halkadaki C5-H ve C7-H protonları), δ=7.92 ppm ve δ=7.53

ppm aralığı (diğer aromatik protonlar), δ=3.63 ppm (CH3 protonları).

13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=192.31 ppm (asit C=O karbonu), δ=164.12 ppm

(ester C=O karbonu), δ=159.74 ppm (C-Ph karbonu), δ=141.23 ppm ve δ=118.50

ppm aralığı (diğer aromatik karbonlar), δ=54.08 ppm (CH3 karbonu).

3.7. 4-(Etoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik Asit (D-7)

Sentezi

D-5 (0.4 g, 1 mmol) bileşiğinin mutlak etanolde (60 mL) doygun çözeltisi hazırlandı.

Üzerine H2SO4 (0.5 mL, %95-97) ilave edildi. Reaksiyon karışımı 8 saat refluks

edildikten sonra sıcakken süzülerek oluşan kirlilikler atıldı. Çözelti bir gün oda

sıcaklığında bekletildi. Oluşan çökelek süzüldü ve kuru eterle üç defa yıkandı. Elde

edilen ham ürün etanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. Verim: 0.36 g (%84);

Erime noktası: 214-216 oC; C19H13N3O8 = 411.32 g/mol.


1728 cm-1 (ester C=O gerilme), 1690 cm-1 (asit C=O gerilme), 1621 cm-1 (aromatik

C=N gerilme), 1582 cm-1 (aromatik C=C gerilme), 1550 cm-1 (NO2 asimetrik


114

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=12.20 ppm (COOH protonu), δ=9.11 ppm

(bisiklik halkadaki C5-H protonu), δ=9.07 ppm (C7-H protonu), δ=7.94 ppm ve

δ=7.53 ppm aralığı (diğer aromatik protonlar), δ=4.17 ppm (CH2 protonları), δ=0.89

ppm (CH3 protonları).



ppm aralığı (diğer aromatik karbonlar), δ=63.63 ppm (CH2 karbonu), δ=13.42 ppm

(CH3 karbonu).

3.8. 4-(İzopropoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik Asit (D-8)

Sentezi

D-5 (0.4 g, 1 mmol) bileşiğinin mutlak izopropanolde (80 mL) doygun çözeltisi

hazırlandı. Çözeltiye H2SO4 (0.5 mL, %95-97) ilave edildi. Reaksiyon karışımı 8 saat



Elde edilen ham ürün izopropanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. Verim: 0.27 g



2989 cm-1 (alifatik C-H gerilme), 1721 cm-1 (ester C=O gerilme), 1692 cm-1 (asit

C=O gerilme), 1621 cm-1 (aromatik C=N gerilme), 1581 cm-1 (aromatik C=C


1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=12.19 ppm (COOH protonu), δ=9.11 ppm

(bisiklik halkadaki C5-H protonu), δ=9.07 ppm (C7-H protonu), δ=7.94 ppm ve

δ=7.54 ppm aralığı (diğer aromatik protonlar), δ=5.07 ppm (CH protonu), δ=0.95

ppm (CH3 protonları).



115

ppm aralığı (diğer aromatik karbonlar), δ=72.22 ppm (CH karbonu), δ=21.13 ppm

(CH3 karbonları).

Kütle spektrumu: 426.0 m/z (M+· +1).

3.9. Dibutil-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksilat (D-9) Sentezi

D-5 (0.4 g, 1 mmol) bileşiğinin mutlak n-bütanolde (90 mL) doygun çözeltisi

hazırlandı. Çözeltiye H2SO4 (0.5 mL, %95-97) ilave edildi. Reaksiyon karışımı 8 saat



Elde edilen ham ürün bütanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. Verim: 0.35 g


IR (KBr disk): 3112 cm-1 (aromatik C-H gerilme), 2966 cm-1 (alifatik C-H gerilme),

1725 cm-1 (ester C=O gerilme), 1621 cm-1 (aromatik C=N gerilme), 1580 cm-1

(aromatik C=C gerilme), 1548 cm-1 (NO2 asimetrik gerilme), 1341 cm-1 (NO2

simetrik gerilme).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=9.09 ppm (bisiklik halkadaki C5-H protonu),

δ=9.07 ppm (C7-H protonu), δ=7.93 ppm ve δ=7.53 ppm aralığı (diğer aromatik

protonlar), δ=4.10 ppm (üst üste çakışmış O-CH2 protonları), δ=1.22 ppm (üst üste

çakışmış CH2 protonları), δ=0.95 ppm (üst üste çakışmış metil grubuna komşu olan

CH2 protonları), δ=0.63 ppm (üst üste çakışmış CH3 protonları).

13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=163.73 ppm (üst üste çakışmış ester C=O

karbonları), δ=159.80 ppm (C-Ph karbonu), δ=141.17 ppm ve δ=118.56 ppm aralığı

(diğer aromatik karbonlar), δ=67.40 ppm (üst üste çakışmış O-CH2 karbonları),

δ=29.92 ppm (üst üste çakışmış CH2 karbonları), δ=19.04 ppm (üst üste çakışmış

metil grubuna komşu olan CH2 karbonları), δ=14.01 ppm (çakışık CH3 karbonları).


116

3.10. 7,9-Dinitro-5-fenil-2,3-dihidropiridazin[4,5-c]kinolin-1,4-dion (D-10)

Sentezi

Yöntem A. D-6 (0.34 g, 0.85 mmol) bileşiğinin mutlak toluende (80 mL) doygun

çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye hidrazin hidrat (0.051 mL, %80, 0.85 mmol) ilave

edildi. Reaksiyon karışımı 5 saat refluks edildi. Reaksiyon ortamında oluşan çökelek

sıcakken süzüldü. Çökelek saf su ve eter ile ayrı ayrı üçer defa yıkandı ve etüvde

kurutuldu. Ele geçen ham ürün THF-metanol karışımından kristallendirilerek

saflaştırıldı. Açık sarı renkli D-10 bileşiği elde edildi. Verim: 0.3 g (%91).

Yöntem B. D-9 (0.45 g, 0.9 mmol) bileşiğinin mutlak toluende (60 mL) doygun

çözeltisisi hazırlandı. Çözeltiye hidrazin hidrat (0.055 mL, %80, 0.9 mmol) ilave

edildi. Reaksiyon karışımı 5 saat refluks edildi. Reaksiyon ortamında oluşan çökelek

sıcakken süzüldü. Çökelek saf su ve eter ile ayrı ayrı üçer defa yıkandı. Elde edilen

ham ürün THF-metanol karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı. Verim: 0.23 g

(%68); Erime noktası: 300 oC’nin üzerinde; C17H9N5O6 = 379.28 g/mol.

IR (KBr disk): 3220 cm-1 (amid N-H gerilme), 3112 cm-1 (aromatik C-H gerilme),

1701 cm-1 (amid C=O gerilme), 1646 cm-1 (amid N-H eğilme), 1616 cm-1 (aromatik

C=C gerilme), 1535 cm-1 (NO2 asimetrik gerilme), 1343 cm-1 (NO2 simetrik

gerilme).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=12.20 ppm (üst üste çakışmış NH protonları),

δ=9.10 ppm (C10-H protonu), δ=9.08 ppm (C8-H protonu), δ=7.94 ppm ve δ=7.53

ppm aralığı (diğer aromatik protonlar).

13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=159.50 ppm ve δ=158.29 ppm (iki farklı C=O


(diğer aromatik karbonlar).


117

3.11. 6,8-Dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarbonil Diklorür (D-11) Sentezi

D-5 (0.383 g, 1 mmol) bileşiği ve aşırı miktardaki SOCl2’ün (5 mL, %95) 80 oC yağ

banyosu üzerinde 5 saat reaksiyonu gerçekleştirildi. Reaksiyon ortamında kalan

etkileşmemiş SOCl2 evaporatörde uzaklaştırıldı. Ele geçen katı madde kuru eterle

muamele edildi ve çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edien ham ürün toluenden

kristallendirilerek saflaştırıldı. Verim: 0.36 g (%85); Erime noktası: 246-248 oC;

C17H7Cl2N3O6 = 420.16 g/mol.

IR (KBr disk): 3082 cm-1 (aromatik C-H gerilme), 1783 cm-1 (C=O gerilme), 1655

cm-1 (aromatik C=N gerilme), 1615 cm-1 (aromatik C=C gerilme), 1550 cm-1 (NO2

asimetrik gerilme), 1357 cm-1 (NO2 simetrik gerilme).


δ=9.11 ppm (C7-H protonu), δ=7.79 ppm ve δ=7.48 ppm aralığı (diğer aromatik

protonlar).




3.12. 6,8-Dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-12) Sentezi

Yöntem A. D-11 (0.36 g, 0.86 mmol) bileşiğinin mutlak THF’de (20 mL) doygun

çözeltisi hazırlandı. Çözelti buzlu-su ile 0 oC’ye soğutuldu. Üzerine amonyak (0.25

mL, %26, 3.44 mmol) yavaş yavaş ilave edildi. Reaksiyon karışımı buzlu-su

içerisinde 1 saat karıştırıldı. Karışımın çözücüsü evaporatörde uzaklaştırıldı. Elde

edilen katı madde saf suyla muamele edildi ve çözünmeyen kısım süzüldü. Çökelek

üç defa eter ile yıkandı ve etüvde kurutuldu. Ham ürün metanolden kristallendirilerek

saflaştırıldı. Verim: 0.3 g (%94).

118

Yöntem B. D-16 (0.5 g, 1.4 mmol) bileşiğinin mutlak benzende (70 mL) doygun

çözeltisi hazırlandı. Çözeltiye katalitik miktarda trietilamin (0.1 mL, 0.7 mmol) ve

amonyak (0.25 mL, %26, 3.44 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karışımı 3 saat oda

sıcaklığında karıştırıldıktan sonra 2 saat refluks edildi. Reaksiyon ortamında oluşan

çökelek sıcakken süzüldü. Elde edilen katı madde kuru eterle muamele edildi ve

çözünmeyen kısım süzüldü. Ham ürün etanolden kristallendirilerek saflaştırıldı.

Verim: 0.31 g (%60); Erime noktası: 280-282 oC; C17H11N5O6 = 381.3 g/mol.


1677 cm-1 (amid C=O gerilme), 1584 cm-1 (aromatik C=N gerilme), 1548 cm-1 (NO2

asimetrik gerilme), 1344 cm-1 (NO2 simetrik gerilme).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=10.01 ppm ve δ=7.15 ppm (iki farklı NH2

protonları), δ=9.82 ppm (bisiklik halkadaki C5-H protonu), δ=9.04 ppm (C7-H

protonu), δ=7.60 ppm ve δ=7.33 ppm aralığı (diğer aromatik protonlar).





3.13. 6,8-Dinitro-2-fenil-N3,N4-dipropilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-13) Sentezi

D-11 (0.5 g, 1.2 mmol) bileşiğinin mutlak toluende (60 mL) doygun çözeltisi

hazırlandı. Çözeltiye n-propilamin (0.4 mL, 4.8 mmol) ilave edildi. Reaksiyon

karışımı 5 saat refluks edildi. Karışım sıcakken süzüldü ve çözünmeyen kirlilikler

atıldı. Çözelti bir gün oda sıcaklığında bekletildi. Çözelti ortamında oluşan çökelek

süzüldü. Çökelek saf su ve eter ile ayrı ayrı üçer defa yıkandı ve etüvde kurutuldu.

Oluşan ham ürün toluenden kristallendirilerek saflaştırıldı. Verim: 0.4 g (%72);

Erime noktası: 254-256 oC; C23H23N5O6 = 465.46 g/mol.

119


2968 cm-1 (alifatik C-H gerilme), 1672 cm-1 (amid C=O gerilme), 1586 cm-1

(aromatik C=N gerilme), 1551 cm-1 (NO2 asimetrik gerilme), 1529 cm-1 (aromatik

C=C gerilme), 1342 cm-1 (NO2 simetrik gerilme).


δ=9.04 ppm (C7-H protonu), δ=7.46 ppm ve δ=7.32 ppm aralığı (iki farklı NH

protonları ile aromatik protonlar), δ=3.29 ppm (üst üste çakışmış N-CH2 protonları),

δ=1.39 ppm (üst üste çakışmış CH2 protonları), δ=0.74 ppm (üst üste çakışmış CH3

protonları).



aromatik karbonlar), δ=41.39 ppm (üst üste çakışmış N-CH2 karbonları), δ=21.89

ppm (üst üste çakışmış CH2 karbonları), δ=12.15 ppm (üst üste çakışmış CH3

karbonları).

3.14. N3,N4-diizopropil-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-14)

Sentezi

D-11 (0.55 g, 1.3 mmol) bileşiğinin mutlak THF’de (60 mL) doygun çözeltisi

hazırlandı. Çözelti buzlu-su ile 0 oC’ye soğutuldu. Üzerine izopropilamin (0.45 mL,

5.2 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karışımı yarım saat buzlu-su içerisinde ve 1 saat

oda sıcaklığında karıştırıldı. Daha sonra 3 saat refluks edildi. Karışımın çözücüsü

evaporatörde uzaklaştırıldı. Ele geçen katı madde saf suyla muamele edildi ve

çözünmeyen kısım süzüldü. Çökelek eterle üç defa yıkandı ve etüvde kurutuldu. Elde

edilen ham ürün kloroform-heksan karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı.



2985 cm-1 (alifatik C-H gerilme), 1678 cm-1 (amid C=O gerilme), 1545 cm-1 (NO2

120

asimetrik gerilme), 1493 cm-1 (aromatik C=N gerilme), 1334 cm-1 (NO2 simetrik

gerilme).


δ=8.57 ppm (C7-H protonu), δ=7.89 ppm ve δ=6.80 ppm (iki farklı NH protonları),

δ=7.40 ppm ve δ=7.25 ppm aralığı (diğer aromatik protonlar), δ=3.41 ppm (üst üste

çakışmış CH protonları), δ=1.11 ppm (üst üste çakışmış CH3 protonları).

13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=166.87 ppm ve δ=165.88 ppm (iki farklı amid

C=O karbonu), δ=147.40 ppm (C-Ph karbonu), δ=141.97 ppm ve δ=117.37 ppm

aralığı (diğer aromatik karbonlar), δ=44.20 ppm ve 43.60 ppm (iki farklı CH

karbonu), δ=21.10 ppm ve 20.11 ppm (iki farklı CH3 karbonu).

3.15. 6,8-Dinitro-N3,N4,2-trifenilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-15) Sentezi

D-11 (0.65 g, 1.6 mmol) bileşiğinin mutlak toluende (70 mL) doygun çözeltisi

hazırlandı. Çözeltiye anilin (0.6 mL, 6.4 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karışımı 5


saf su ve eter ile ayrı ayrı üçer defa yıkandı ve etüvde kurutuldu. Ele geçen ham ürün

metanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. Açık sarı renkli D-15 bileşiği elde edildi.



1704 cm-1 (amid C=O gerilme), 1585 cm-1 (aromatik C=N gerilme), 1548 cm-1 (NO2

asimetrik gerilme), 1527 cm-1 (aromatik C=C gerilme), 1343 cm-1 (NO2 simetrik

gerilme).


δ=9.08 ppm (C7-H protonu), δ=7.90 ppm (NH protonu), δ=7.51 ppm ve δ=7.17 ppm

aralığı (diğer NH protonu ve diğer aromatik protonlar).


121



3.16. 6,8-Dinitro-4-fenilfuro[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-16) Sentezi

D-5 (0.383 g, 1 mmol) bileşiğinin asetik anhidrit (60 mL, %95) içinde doygun

çözeltisi hazırlandı. Çözelti 85 oC yağ banyosu üzerinde 8 saat karıştırıldı. Karışımın

çözücüsü evaporatörde uzaklaştırıldı. Ele geçen katı madde kuru eterle muamele

edildi ve çözünmeyen kısım süzüldü. Ham ürün THF-metanol karışımından

kristallendirilerek saflaştırıldı. Beyaz renkli D-16 bileşiği elde edildi. Verim: 0.34 g


IR (KBr disk): 3100 cm-1 (aromatik C-H gerilme), 1788 cm-1 (anhidrit C=O

asimetrik gerilme), 1706 cm-1 (anhidrit C=O simetrik gerilme), 1618 cm-1 (aromatik

C=N gerilme), 1590 cm-1 (aromatik C=C gerilme), 1550 cm-1 (NO2 asimetrik


1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=9.40 ppm (C9-H protonu), δ=9.10 ppm (C7-H


13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=169.64 ppm ve δ=165.96 ppm (iki farklı C=O

karbonu), δ=155.87 ppm (C-Ph karbonu), δ=143.70 ppm ve δ=116.24 ppm aralığı



3.17. 6,8-Dinitro-4-fenil-2-propil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-17) Sentezi

D-16 (0.5 g, 1.4 mmol) bileşiğinin mutlak benzende (70 mL) doygun çözeltisi

hazırlandı. Çözeltiye katalitik miktarda trietilamin (0.1 mL, 0.7 mmol) ve eşdeğer

miktarda n-propilamin (0.12 mL, 1.4 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karışımı 3 saat

oda sıcaklığında karıştırıldıktan sonra 2 saat refluks edildi. Reaksiyon ortamında

122

oluşan çökelek sıcakken süzüldü. Çökelek mutlak heksan ile muamele edildi ve

çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün kloroform-heksan karışımından


C20H14N4O6 = 406.35 g/mol.


1673 cm-1 (imit C=O gerilme), 1641 cm-1 (aromatik C=N gerilme), 1586 cm-1


simetrik gerilme).


protonu), δ=7.48 ppm ve δ=7.32 ppm aralığı (diğer aromatik protonlar), δ=3.29 ppm

(N-CH2 protonları), δ=1.41 ppm (CH2 protonları), δ=0.74 ppm (CH3 protonları).

13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=165.24 ppm (üst üste çakışmış imit C=O


(diğer aromatik karbonlar), δ=41.39 ppm (N-CH2 karbonu), δ=21.90 ppm (CH2

karbonu), δ=12.16 ppm (CH3 karbonu).


3.18. 2-İzopropil-6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-18)

Sentezi

D-16 (0.5 g, 1.4 mmol) bileşiğinin, mutlak benzende (70 mL) doygun çözeltisi


miktarda izopropilamin (0.12 mL, 1.4 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karışımı 5 saat

refluks edildi. Karışım sıcakken süzüldü ve çözünmeyen kirlilikler atıldı. Çözelti bir

gün oda sıcaklığında bekletildi. Çözeltide oluşan çökelek süzüldü. Çökelek kuru

eterle muamele edildi ve çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün

benzenden kristallendirilerek saflaştırıldı. Verim: 0.46 g (%82); Erime noktası: 190-

192 oC; C20H14N4O6 = 406.35 g/mol.

123


1690 cm-1 (imit C=O gerilme), 1645 cm-1 (aromatik C=N gerilme), 1587 cm-1


simetrik gerilme).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=10.14 ppm (C9-H protonu), δ=9.39 ppm (C7-H


(CH protonu), δ=1.25 ppm (CH3 protonları).

13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ=164.28 ppm (çakışık imit C=O karbonları),


aromatik karbonlar), δ=46.00 ppm (CH karbonu), δ=20.94 ppm (CH3 karbonları).

3.19. 6,8-Dinitro-2,4-difenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-19) Sentezi



miktarda anilin (0.13 mL, 1.4 mmol) ilave edildi. Karışım 5 saat refluks edildi.

Oluşan çökelek sıcakken süzüldü. Çökelek kuru eterle muamele edildi, çözünmeyen

kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün etanolden kristallendirilerek saflaştırıldı. Verim:

0.45 g (%75); Erime noktası: 248-250 oC; C23H12N4O6 = 440.36 g/mol.

IR (KBr disk): 3096 cm-1 (aromatik C-H gerilme), 1703 cm-1 (imit C=O gerilme),

1648 cm-1 (aromatik C=N gerilme), 1585 cm-1 (aromatik C=C gerilme), 1548 cm-1

(NO2 asimetrik gerilme), 1343 cm-1 (NO2 simetrik gerilme).






124

3.20. 2-(3-Florfenil)-6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-20)

Sentezi



miktarda 3-floranilin (0.14 mL, 1.4 mmol) ilave edildi. Karışım 8 saat refluks edildi,

sıcakken süzüldü ve çözünmeyen kirlilikler atıldı. Çözeltinin çözücüsü evaporatörde

uzaklaştırıldı. Elde edilen katı madde kuru eterle muamele edildi ve çözünmeyen

kısım süzüldü. Ham ürün benzen-heksan karışımından kristallendirildi. Verim: 0.41

g (%65); Erime noktası: 275-277 oC; C23H11FN4O6 = 458.36 g/mol.










3.21. 2,2'-(1,4-Fenilen)bis(6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion)

(D-21) Sentezi

D-16’nın (1.02 g, 2.8 mmol) mutlak ksilende (100 mL) doygun çözeltisi hazırlandı.

Çözeltiye p-fenilendiamin (0.15 g, 1.4 mmol) ilave edildi. Karışım 24 saat refluks

edildi ve oluşan çökelek sıcakken süzüldü. Çökelek kuru eterle muamele edildi ve

çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün sıcak etanol ile yıkandıktan sonra

etilasetat-heksan karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı. Verim: 0.65 g (%58);

125

Erime noktası: 300 oC’nin üzerinde; C40H18N8O12 = 802.62 g/mol.




1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=9.84 ppm (C9-H ve C'9-H protonları), δ=9.03

ppm (C7-H ve C'7-H protonları), δ=7.88 ppm ve δ=7.25 ppm aralığı (diğer aromatik

protonlar).

13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=165.12 ppm (üst üste çakışmış dört tane imit

C=O karbonu), δ=156.69 ppm (C4-Ph ve C4'-Ph karbonları), δ=142.42 ppm ve


3.22. 2,2'-(Bifenil-4,4'-diil)bis(6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion)

(D-22) Sentezi

D-16 (0.65 g, 1.8 mmol) bileşiğinin, mutlak benzende (90 mL) doygun çözeltisi

hazırlandı. Çözeltiye katalitik miktarda trietilamin (0.1 mL, 0.7 mmol) ve benzidin

(0.17 g, 0.9 mmol) ilave edildi. Reaksiyon karışımı 24 saat refluks edildi. Reaksiyon

ortamında oluşan çökelek sıcakken süzüldü. Çökelek kuru eterle muamele edildi ve

çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün sıcak ksilende yıkandıktan sonra

THF-heksan karışımından kristallendirilerek saflaştırıldı. Verim: 0.52 g (%66);

Erime noktası: 300 oC’nin üzerinde; C46H22N8O12 = 878.71 g/mol.




1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=9.86 ppm (C9-H ve C'9-H protonları), δ=9.02

ppm (C7-H ve C'7-H protonları), δ=7.94 ppm ve δ=7.20 ppm aralığı (diğer aromatik

protonlar).

126

13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=165.30 ppm (üst üste çakışmış dört tane imit

C=O karbonu), δ=157.12 ppm (C4-Ph ve C4'-Ph karbonları), δ=142.47 ppm ve


3.23. 2-Amino-6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-23) Sentezi


hazırlandı. Çözeltiye eşdeğer miktarda hidrazin hidrat (0.06 mL, %80, 1.4 mmol)

ilave edildi. Reaksiyon karışımı 5 saat oda sıcaklığında karıştırıldı. Reaksiyon

ortamında oluşan çökelek süzüldü. Çökelek kuru eterle muamele edildi ve

çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün metanol-etanol karışımından

kristallendirilerek saflaştırıldı. Verim: 0.44 g (%85); Erime noktası: 300 oC’nin

üzerinde; C17H9N5O6 = 379.28 g/mol.






(NH2 protonları).





3.24. 7,9-Dinitro-3,5-difenil-2,3-dihidropiridazin[4,5-c]kinolin-1,4-dion (D-24)

Sentezi


127

hazırlandı. Çözeltiye eşdeğer miktarda fenilhidrazin (0.14 mL, %98, 1.4 mmol) ilave

edildi. Reaksiyon karışımı 1 saat oda sıcaklığında karıştırıldıktan sonra 4 saat refluks

edildi. Reaksiyon ortamında oluşan çökelek sıcakken süzüldü. Çökelek kuru eterle

muamele edildi ve çözünmeyen kısım süzüldü. Elde edilen ham ürün izopropanolden


C23H13N5O6 = 455.38 g/mol.


1689 cm-1 (amid C=O gerilme), 1550 cm-1 (NO2 asimetrik gerilme), 1494 cm-1

(aromatik C=C gerilme), 1343 cm-1 (NO2 simetrik gerilme).


protonu), δ=8.14 ppm (NH protonu), δ=7.62 ppm ve δ=6.68 ppm aralığı (diğer

aromatik protonlar).

13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ=164.31 ppm (amid C1=O karbonu), δ=156.12

ppm (amid C4=O karbonu), δ=148.40 ppm (C-Ph karbonu), δ=141.58 ppm ve



128

4. TARTIŞMA VE SONUÇ

Bu çalışmada, indol-2,3-dion (İsatin) bileşiğinden çıkılarak, gerek kinoksalin ve

kinolin gerekse piridazino-kinolin ve pirrolo-kinolin halka sistemleri içeren yeni

türevler heterosiklik kimyaya kazandırıldı.

5-nitroindol-2,3-dion (1) bileşiği, alkali ortamda hidroliz edilerek, 2-(2-amino-5-

nitrofenil)-2-oksoasetik asit (D-1) bileşiği elde edildi. D-1’in SOCl2 ile

etkileştirildiğinde tekrar 1 bileşiğine dönüştüğü, TLC ve erime noktalarının

karşılaştırılması neticesinde anlaşıldı. Burada D-1 bileşiği SOCl2 ile

etkileştirildiğinde asit klorür oluşmaktadır. Bileşiğin yapısında bulunan amin grubu

ise, klorun bağlı olduğu karbonil karbonuna atak yaparak tekrar D-1 bileşiğini

oluşturmaktadır. Benzer şekilde 5,7-dinitroindol-2,3-dion (2)’un alkali ortamdaki

hidrolizi neticesinde 2-(2-amino-3,5-dinitrofenil)-2-oksoasetik asit (D-2) elde

edilmekte ve bu bileşiğinde SOCl2 ile reaksiyonu yine 2 bileşiğini vermektedir.

NH

O

O

O2N

R

O2NO

OHO

NH2

R

1) NaOH(aq)

2) HCl

SOCl2D-1: R = HD-2: R = NO2

D-1, D-2

3-(2-amino-5-nitrofenil)kinoksalin-2(1H)-on (D-3) ve 3-(2-amino-3,5-dinitrofenil)

kinoksalin-2(1H)-on (D-4) bileşikleri ile ilgili aşağıda verilen reaksiyon

mekanizması incelendiğinde; o-fenilendiamin’in amino gruplarından birisinin, 1 ve 2

bileşiklerinin C-3 karbonil karbonuna nükleofilik atağıyla bir mol su çıkışı olmakta

ve bir ara ürün oluşmaktadır. Oluşan ara üründeki diğer amino grubu da C-2 karbonil

karbonuna atak yapmakta ve kinoksalin halkası içeren yeni bir ara ürün

oluşturmaktadır. Oluşan indol-[3,2-b]-kinoksalin yapısındaki bu ara ürünün ise,

düzenlenmesi neticesinde D-3 ve D-4 bileşikleri meydana gelmektedir.

129

NH

O

O

O2N

R

+

H2N

H2N -H2O NH

O

O2N

R

N

NH2

NH

O2N

R

N

NH

OHN

O2N

R

N

NH

O

H

HNH2

O2N

R

N

NH

O

D-3: R = H D-4: R = NO2

D-3, D-4

NH

O

ONaOH(aq)

NH2

O

O ONa

-H2O

N

O

O ONa

Ph

NH

O

O ONa

Ph

N Ph

O ONa

-H2O

O2N

NO2

O2N

NO2

ONa

O

ONa

O

ONa

O

N Ph

O OH

OH

O

O2N

NO2

O2N

NO2

O2N

NO2

O2N

NO2

H+

EtO

O

O

Ph

-EtOH

D-5

+ +

NaO

O

O

Ph

130

6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksilik asit (D-5) bileşiğinin sentezi için

yukarıda verilen Pfitzinger Reaksiyonu mekanizması incelendiğinde, ilk olarak

reaksiyona giren 2 bileşiğinin, alkali ortamda hidroliz olduğu görülmektedir. Daha

sonra oluşan hidroliz ürünündeki amino grubu, Etilbenzoilasetat’ın keton karbonuna

nükleofilik olarak atak yapmakta ve Schiff bazını oluşturmaktadır. Oluşan Schiff

bazının düzenlenmesinden de enaminon türevi elde edilmektedir. Son basamakta ise,

oluşan enaminonun siklokondenzasyonu neticesinde bir mol su çıkışı olmakta ve D-5

bileşiğinin sodyum tuzu meydana gelmektedir. Oluşan bu tuz ise, ortama HCl ilave

edilmesi ile aside dönüşerek D-5 bileşiğini vermektedir.

O2N

NO2

N

COOH

COOH

Ph

O2N

NO2

N

COOMe

COOH

Ph

O2N

NO2

N

COOEt

COOH

Ph N

O2N

NO2

Ph

COOH

COOCH(CH3)2

N

O2N

NO2

Ph

COOBu

COOBu

CH3OHCH3CH2OH

(CH3)2CHOH

2CH3(CH2)3OH

4 3

4443 3 3

2

4

3

D-6 D-7 D-8

D-9

D-5

H2SO4 -H2O

-2H2OH2SO4

Ester sentezlemek için en iyi bilinen iki yöntemden biri olan, asit ile alkollerin

doğrudan esterleşmesine dayanan Fischer esterleşme yöntemi kullanıldı. Bu

yöntemle D-5 bileşiğinin metanol, etanol, izopropanol ve bütanol ile ayrı ayrı

reaksiyonlarından sırasıyla; 4-(metoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-

karboksilik asit (D-6), 4-(etoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik asit

131

(D-7), 4-(izopropoksikarbonil)-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3-karboksilik asit (D-8) ve

dibutil-6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksilat (D-9) esterlerinin sentezi

gerçekleştirildi.

Dikarboksil grubu taşıyan D-5 bileşiğinin, metanol, etanol ve izopropanol ile

esterleşme reaksiyonlarında C-4 karbonuna bağlı karboksil (COOH) grubunda

monoesterleşme ürünü oluşurken, n-bütanol ile yapılan esterleşme reaksiyonundan

ise iki karboksil grubunun da diesterleşme ürünü verdiği gözlendi. Literatürlerde,

karboksilli asitlerin alkoller ile asidik ortamdaki esterleşme reaksiyon mekanizması

verilmektedir (Fessenden et al., 2001). Buna göre, D-6, D-7 ve D-8 bileşikleri ile

ilgili aşağıda verilen esterleşme reaksiyon mekanizması incelendiğinde; alkollerin

asidik ortamda D-5 bileşiğinin C-3 ve C-4 karbonlarına bağlı her iki karboksil

grubunu da ayrı ayrı atak yapabilecekleri görülmektedir. Ancak hem halkadaki azot

atomunun mezomer etki ile elektron çekmesi, hemde C-2 karbonuna bağlı fenil

grubunun orto ve para yönlendirici etkisi, C-4 karbonuna bağlı karboksil grubuna

daha fazla elektropozitif özellik kazandırmaktadır. Dolayısıyla metanol, etanol ve

izopropanol ile yapılan esterleşme reaksiyonlarının C-4 karbonuna bağlı karboksil

grubunda gerçekleştiği düşünülmektedir.

O2N

NO2

N

COOH

Ph

D-5

O2N

NO2

N

COOH

Ph

OHO HO OH

O2N

NO2

N

COOH

Ph

HO OH

OR H

-H

O2N

NO2

N

COOH

Ph

HO OH

OR

HO2N

NO2

N

COOH

Ph

HO OH2

OR

-H2O

O2N

NO2

N

COOH

Ph

HO OR

-H

O2N

NO2

N

COOH

Ph

O OR

D-6: R= CH3D-7: R= CH2CH3D-8: R= CH(CH3)2

ROHH

132

Ayrıca esterleşme reaksiyonlarının, esteri yapılacak alkolün içinde refluks

edilmesiyle gerçekleştiğinden, metanol, etanol ve izopropanol bileşiklerinin kaynama

noktalarının düşük olmalarından mono esterleşme, n-bütanol bileşiğinin kaynama

noktasının yüksek olmasından dolayıda diesterleşme şeklinde gerçekleştiği

düşünülmektedir. Esterleşme reaksiyonlarının gidişi sürekli TLC ile kontrol edilerek

gerçekleştirildiğinden dolayı başlangıç maddesi kalmayıp tamamen farklı bir ürün

oluştuğunda, reaksiyon durdurulmuştur. Metanol, etanol ve izopropanol ile yapılan

esterleşme reaksiyonlarında da başlangıç maddesi tamamen farklı bir ürüne

dönüştüğünde reaksiyon sonlandırılmıştır.

Sentezi gerçekleştirilen D-6 ve D-9 esterlerinin, hidrazin hidrat ile verdiği

halkalanma reaksiyonundan aynı ürün elde edilmiştir. Bu ürün 7,9-dinitro-5-fenil-

2,3-dihidropiridazin[4,5-c]kinolin-1,4-dion (D-10) bileşiği olup, esterlerde bulunan

metoksi ve bütoksi çıkıcı gruplarının ayrıldığı görülmektedir.

N Ph

NO2

O2N+ NH2NH2

N Ph

NO2

O2N

NH

HNO

O

N

COOCH3

COOH

Ph

NO2

O2N+ NH2NH2

-2 CH3(CH2)3OH

- CH3OH- H2O

H3C(H2C)3O O

O

O(CH2)3CH3

D-10

D-6

D-9

D-5 bileşiğinin, 80 oC yağ banyosu üzerindeki SOCl2 ile olan klorlama reaksiyonu

başarılı bir şekilde gerçekleştirildi ve iyi bir verimle (%85) aktif 6,8-dinitro-2-

fenilkinolin-3,4-dikarbonil diklorür (D-11) bileşiği elde edildi. D-11 bileşiğinin de

amonyak, propil amin, izopropil amin ve anilin ile olan reaksiyonlarından sırasıyla;

6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-12), 6,8-dinitro-2-fenil-N3,N4-

dipropilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-13), N3,N4-diizopropil-6,8-dinitro-2-

133

fenilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-14) ve 6,8-dinitro-N3,N4,2-trifenilkinolin-3,4-

dikarboksamid (D-15) amid türevleri sentezlendi. D-11 bileşiğinin amid türevlerini

elde ederken, ortamda bulunan klor iyonlarını tutmak amacıyla reaksiyon ortamına

piridin veya trietil amin gibi farklı bileşikler ilave edildi. Fakat en iyi sonucun 1/4

mol oranında amin kullanıldığında alındığı görüldü.

O2N

NO2

N

COOH

COOH

Ph

O2N

NO2

N Ph

OO

Cl

ClSOCl2

D-11D-5

O2N

NO2

N Ph

OO

NH

NH

D-12, D-13, D-14, D-15

2NH2R -2HCl

D-12: R= H D-13: R= (CH2)2CH3 D-14: R= CH(CH3)2 D-15: R= Ph

R

R

Diğer taraftan bir β-dikarboksilli asit türevi olan D-5’in, asetik anhidrit içinde 85 oC’deki yağ banyosu üzerinde yapılan reaksiyonundan, yüksek bir verimle (%92)

6,8-dinitro-4-fenilfuro[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-16) bileşiği elde edildi. D-16’nın da

amonyak, propil amin, izopropil amin, anilin ve 3-floranilin ile ayrı ayrı yapılan

reaksiyonlardan sırasıyla; 6,8-dinitro-2-fenilkinolin-3,4-dikarboksamid (D-12), 6,8-

dinitro-4-fenil-2-propil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-17), 2-izopropil-6,8-

dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-18), 6,8-dinitro-2,4-difenil-2H-

pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-19) ve 2-(3-florfenil)-6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol

[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-20) bileşikleri sentezlendi. Dolayısıyla D-11 ve D-16

bileşiklerinin amonyak ile olan reaksiyonlarından aynı ürünün (D-12) oluştuğu

görülmektedir.

134

N

COOH

COOH

Ph

NO2

O2N (CH3CO)2O

N Ph

NO2

O2N

OO

O

-H2O

N Ph

NO2

O2N

ON

O

N

Ph

O2N

NO2

O

N

O

N

Ph

NO2

NO2

O

N

O

R2

R1

N Ph

NO2

O2N

H2N OO

NH2

D-16

D-12

D-5

D-17, D-18, D-19, D-202NH3

-H2O

NH2R1 -H2O

D-21, D-22

D-17: R1 = (CH2)2CH3 D-18: R1 = CH(CH3)2 D-19: R1 = Ph D-20: R1 =

F

D-21: R2 =

D-22: R2 =

-2H2ONH2-R2-NH2

Benzer şekilde D-16 bileşiğinin p-fenilendiamin ve benzidin gibi diaminlerle yapılan

ayrı ayrı reaksiyonlardan ise, sırasıyla simetrik yapılı 2,2'-(1,4-fenilen)bis(6,8-

dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion) (D-21) ve 2,2'-(bifenil-4,4'-diil)bis

(6,8-dinitro-4-fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion) (D-22) bileşikleri elde edildi.

Diğer taraftan D-16 ile hidrazin hidratın reaksiyonu sonucu 2-amino-6,8-dinitro-4-

fenil-2H-pirol[3,4-c]kinolin-1,3-dion (D-23) bileşiği oluştu. Spektrum sonuçlarından

yola çıkarak D-23 bileşiğinin beklendiği şekilde bir piridazin türevi olmayıp, pirol-

dion halka sistemine dönüştüğü görülmektedir (Conchon et al., 2008). Ayrıca D-

16’nın fenilhidrazin ile reaksiyonundan ise, piridazin türevi olan 7,9-dinitro-3,5-

difenil-2,3-dihidropiridazin[4,5-c]kinolin-1,4-dion (D-24) bileşiği oluşmaktadır

(Araújo et al., 2007).

135

N Ph

NO2

O2N

OO

O

-H2O

NH2NH2

N Ph

NO2

O2N

HNO

O

N

NH2NHPh

-H2O

D-23

D-24

N Ph

NO2

O2N

HNO

O

NH

N Ph

NO2

O2N

NO

O

HN Ph

N Ph

NO2

O2N

NO

O

NH2

D-16

Ph

N Ph

NO2

O2N

OO

O

N Ph

NO2

O2N

HNO

O

N

D-24

D-16

Ph

N Ph

NO2

O2NOH

OO

NH

H2N NH

Ph

HNPh

-H2O

136

D-24 bileşiği için yukarıda verilen reaksiyon mekanizması incelendiğinde; Öncelikle

fenilhidrazin’in amino (-NH2) grubu, D-16’nın C-1 karbonil karbonuna nükleofilik

olarak atak yapmakta ve bir karboksilli asit türevi ara ürünü oluşturmaktadır. Daha

sonra diğer amin (-NH-) grubunun, karboksil karbonu ile siklokondenzasyonundan

bir mol su çıkışı sonucunda D-24 bileşiği meydana gelmektedir (Ghosh and Mittal,

1996).

Sonuç olarak bu araştırmada yapılan çalışmalar neticesinde, D-5 bileşiğinin bilinen

yöntemlerle, kolayca ester, asit klorür, amid ve anhidrit türevlerine

dönüştürülebileceği görüldü. Benzer şekilde, anhidrit türevi olan D-16 bileşiğinden

de, pirol ve piridazin türevlerine geçilebileceği ortaya konuldu. Sentezi

gerçekleştirilen tüm bileşikler, tezin araştırma bulguları kısmında sırası ile verildi.

137

5. KAYNAKLAR

Allinger, N.L., Cava, M.P., Jongh, D.C., 1971. Organic Chemistry. Worth Publishers, 527-529s. New York.

Andreevskaya, G.D., 1937. Analysis of Isatin. Farmatsiyai Farmakol, 34, 5789.

Araújo-Júnior, J., Schmitt, M., Antheaume, C., Bourguignon, J.J., 2007. Synthesis of Regiospecifically Polysubstituted Pyridazinones. Tetrahedron Letters, 48, 7817–7820.

Arsenijevic, L., Bogavac, M., Pavlov, S., Arsenijevic, V., 1985. Reduction of the Carbonyl Groups of N-alkylisatin with Zinc in an Aprotic Solvent. Arhiv za Farmaciju, 35, 39-42.

Badawy, M.A., Abdel-Hady, S.A., 1991. Reaction of Isatin with Thiocarbohydrazide: A Correction. Archiv der Pharmazie, 324(6), 349-351.

Bailey, D., Mount, E., Siggins, J., Carlson, J., Yarinsky, A., Slighter, R., 1979. 1-(Dichloroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolinol Esters. New Potent Antiamebic Agents. Journal of Medicinal Chemistry, 22, 599-601.

Bal, T.R., Anand, B., Yogeeswari, P., Sriram, D., 2005. Synthesis and Evaluation of Anti-HIV Activity of Isatin b-thiosemicarbazone Derivatives. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 15, 4451-4455.

Balcı, M., 2000. Nükleer Manyetik Rezonans Spektroskopisi. ODTÜ Geliştirme Vakfı Yayıncılık ve İletişim A.Ş. Ankara.

Bauer, D.J., Sadler, P.W., 1960. The Structure-Activity Relationships of the Antiviral Chemotherapeutic Activity of Isatin Beta-thiosemicarbazone. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 15, 101-110.

Bergman, J.O.E., Ǻkerfeldt, S.G., 1987. Preparation of (Heterocyclylmethyl)indolo [2,3-b]quinoxalines as Virucides and Neoplasm Inhibitors. European Patent, EP 231159 A1 19870805.

Boar, B.R., Cross, A.J., 1993. Isatin Derivative Cholinesterase Inhibitors and Processes for Their Preparation. PCT WO 9312085 A1 19930624.

Burckhalter, J.H., Edgerton, W.H., 1951. A New Type of 8-Quinolinol Amebicidal Agent. Journal of the American Chemical Society, 73, 4837-4839.

Campaigne, E., Hutchinson, J.H., 1970. Some N-substituted 2-Amino- and 2-Methylquinoline-3,4-dicarboximides. Journal of Heterocyclic Chemistry, 7, 655-659.

Carta, A., Sanna, P., Gherardini, L., Usai, D., Zanetti, S., 2001. Novel Functionalized Pyrido[2,3-g]quinoxalinones as Antibacterial, Antifungal and Anticancer Agents. Farmaco, 56, 993-998.

Carta, A., Sanna, P., Loriga, M., Setzu, M.G., La Colla, P., Loddo, R., 2002. Synthesis and Evaluation for Biological Activity of 3-Alkyl and 3-Halogenoalkyl-quinoxalin-2-ones Variously Substituted. Part 4, Farmaco, 57, 19-25.

138

Carta, A., Loriga, M., Zanetti, S., Sechi, L.A., 2003. Quinoxalin-2-ones Part 5. Synthesis and Antimicrobial Evaluation of 3-Alkyl-, 3-Halomethyl- and 3-Carboxyethylquinoxaline-2-ones Variously Substituted on the Benzo-Moiety. II Farmaco, 58, 1251-1255.

Charris, J.E., Dominguez, J.J., Gamboa, N., Rodrigues, J.R., Angel, J.E., 2005. Synthesis and Antimalarial Activity of E-2-quinolinylbenzocycloalcanones. European Journal of Medicinal Chemistry, 40, 875-881.

Chen, P., Barrish, J.C., Iwanowicz, E., Lin, J., Bednarz, M.S., Chen, B.C., 2001. Reaction of Quinoxalin-2-ones with Tosmıc Reagent: Synthesis of Imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-ones. Tetrahedron Letters, 42, 4293-4295.

Chen, Y.L., Huang, C.J., Huang, Z.Y., Tseng, C.H., Chang, F.S., Yang, S.H., Lin, S.R., Tzeng, C.C., 2006. Synthesis and Antiproliferative Evaluation of Certain 4-Anilino-8-methoxy-2-phenylquinoline and 4-Anilino-8-hydroxy-2-phenylquinoline Derivatives. Bioorganic Medicinal Chemistry, 14, 3098-3105.

Collot, V., Dallemagne, P., Bovy, P.R., Rault, S., 1999. Suzuki-Type Cross-Coupling Reaction of 3-Iodoindazoles with Aryl Boronic Acids: A General and Flexible Route to 3-Arylindazoles. Tetrahedron, 55, 6917-6922.

Conchon, E., Anizon, F., Aboab, B., Golsteyn, R.M., Léonce, S., Pfeiffer, B., Prudhomme, M., 2008. Synthesis, in Vitro Antiproliferative Activities, and Chk1 Inhibitory Properties of Pyrrolo[3,4-a]carbazole-1,3-diones, Pyrrolo [3,4-c]carbazole-1,3-diones, and 2-Aminopyridazino[3,4-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole-1,3,4,7-tetraone. European Journal of Medicinal Chemistry, 43, 282-292.

Coppola, G.M., 1987. N-arylation of Isatins. A Direct Route to N-arylisatoic Anhydrides. Journal of Heterocyclic Chemistry, 24, 1249-1251.

Corroll, S.S., Stahlhut, M., Gerb, J., Olsen, D.B., 1994. Inhibition of HIV-1 Reverse Transcriptase by A Quinazolinone and Comparison with Inhibition by Pyridinones. Differences in the Rates of Inhibitor Binding and in Synergistic Inhibition with Nucleoside Analogs. Journal of Biological Chemistry, 269(51), 32351-32357.

Crestey, F., Stiebing, S., Legay, R., Collot, V., Rault, S., 2007. Design and Synthesis of A New Indazole Library: Direct Conversion of N-methoxy-N-methylamides (Weinreb Amides) to 3-Keto and 3-Formylindazoles. Tetrahedron, 63, 419-428.

Cunico, W., Cechinel, C.A., Bonacorso, H.G., Martins, M.A., Zannata, N., De Souza, M.V., Freitas, I.O., Soares, R.P., Krettli, A.U., 2006. Antimalarial Activity of 4-(5-Trifluoromethyl-1H-pyrazol-1-yl)-chloroquine Analogues. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 16, 649-653.

Dade, J., Provot, O., Moskowitz, H., Mayrargue, J., Prina, E., 2001. Synthesis of 2-Substituted Trifluoromethylquinolines for the Evaluation of Leishmanicidal Activity. Chemical Pharmaceutical Bulletin, 49, 480-483.

139

Daisley, R.W., Shah, V.K., 1984. Synthesis and Antibacterial Activity of Some 5-Nitro-3-phenyliminoindol-2(3H)-ones and Their N-Mannich Bases. Journal of Pharmaceutical Sciences, 73(3), 407-408.

Deady, L.W., Desneves, J., Kaye, A.J., Finlay, G.J., Baguley, B.C., Denny, W.A., 2000. Synthesis and Antitumor Activity of Some Indeno[1,2-b]quinoline Based Bis-Carboxamides. Bioorganic Medicinal Chemistry, 8, 977-984.

Erdik, E., 1993. Organik Kimyada Spektroskopik Yöntemler. Ankara Üniversitesi, Fen Fakültesi, Gazi Büro Kitabevi, Tic. Ltd. Şti. 53s. Ankara.

Erdmann, O.L., 1841. Journal Practice Chemistry, 1, 24, 1.

Fessenden, R.J., Fessenden, J.S., Logue, M.W. 2001. Organik Kimya. Çeviri Editörü: Tahsin Uyar, Güneş Kitabevi LTD. ŞTİ., 1170s. Ankara.

Fieser, L.F., Fieser, M., 1967. Reagents for Organic Synthesis. John Wiley, 286-866s. New York.

Fong, T.A.T., Shawer, L.K., Sun, L., Tang, C., App, H., Powell, T.J., Kim, Y.H., Schreck, R., Wang, X., Risau, W., Ullrich, A., Hırth, K.P., Mc Mahon, G., 1999. SU5416 is A Potent and Selective Inhibitor of the Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (Flk-1/ KDR) That Inhibits Tyrosine Kinase Catalysis, Tumar Vascularization, and Growth of Multiple Tumor Types. Cancer Research, 59, 99-106.

Ganjian, I., Khorshidi, M., Lalezari, I., 1991. Synthesis and Cytotoxic Activity of 2-Dialkylaminoalkyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]quinoline-1,3-diones and 6-(2-dimethylaminoethyl)-1H-dibenz[c,e]azepine-5,7-dione. Journal of Hetero cyclic Chemistry, 28, 1173-1175.

Garrido, F., Ibanez, J., Gonalons, E., Giraldez, A., 1975. Synthesis and Laxative Properties of Some Derivative Esters of 3,3-Bis(4-hydroxyphenyl)-2-indolinone. European Journal of Medicinal Chemistry, 10, 143-146.

Gassman, P.G., 1980. Air Oxidation of Oxindoles to Isatins. Ger. Offen. DE 3000338 19800724.

Gassman, P.G., Cue, B.W., 1980. Isatin Products. US 4186132 19800129.

Ghosh, M.K., Mittal, K.L., 1996. Polyimides: Fundamentals and Applications. CRC Press, 891s. Dekker, New York.

Guenther, H., 1973. NMR Spectroscopy. An Intoduction. Thieme, 423s. Stuttgart.

Guenzler, H., Boeck, H., 1975. Textbooks for Instrumental Analysis, Infrared Spectroscopy. An Intraduction. Verlag Chemie, 363s. Weinheim.

Gupta, R.P., Narayana, N.L., 1997. Synthesis of Some Mannich Bases of 1-Cyclo hexylidene-N(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)thiosemicarbazones and Their Antibacterial Activity. Pharmaceutica Acta Helvetiae, 72(1), 43-45.

Gürsoy, A., İlhan, N., 1995. Synthesis and Antimicrobial Evaluation of New Quinazolinone Derivatives. Farmaco, 50(7-8), 559-563.

140

Hafez, O.M.A., Amin, K.M., Abdel-Latif, N.A., Mohamed, T.K., Ahmed, E.Y., Maher, T., 2009. Synthesis and Antitumor Activity of Some New Xanthotoxin Derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 44, 2967-2974.

Harmenberg, J., Wahren, B., Bergman, J., Ǻkerfeldt, S., Lundblad, L., 1988. Antiherpesvirus Activity and Mechanism of Action of Indolo-(2,3-b)quinoxaline and Analogs. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 32, 1720-1724.

Harmenberg, J., Ǻkesson-Johansson, A., Gräslund, A., Malmfors, T., Bergman, J., Wahren, B., Ǻkerfeldt, S., Lundblad, L., Cox, S., 1991. The Mechanism of Action of the Anti-Herpes Virus Compound 2,3-Dimethyl-6(2-dimethylaminoethyl)-6H-indolo-(2,3-b)quinoxaline. Antiviral Research, 15, 193-204.

Higgins, J., Menon, C.S., 1972. Polyquinoxalones. Journal of Polymer Science, Polymer Letters, 10(2), 129-131.

Hwang, J.I., Yang, N.C., Choi, T., Suh, D.H., 2002. The Synthesis and Redox-induced off-on PL Properties of Poly-(3,4-bisphenyl-N-methylferrocene-pyrrole-2,3-dione. Polymer, 43, 5257-5261.

Ibanez-Catalan, J., Forn, M.P., Osso, F.J., 1976. Preparation of the Disodium Salt of 3,3-Bis(4-sulfoxyphenyl-14C)-7-methyl-2-indolinone. Anales de Quimica, 72(6), 571-574.

Ivachtchenko, A.V., Kobak, V.V., Ilyin, A.P., Trifilenkov, A.S., Busel, A.A., 2003. New Scaffolds for Combinatorial Synthesis. II. 6-Sulfamoylquinoline carboxylic Acids. Journal of Combinatorial Chemistry, 5, 645-652.

Jain, M., Khan, S., Tekwani, B., Jacob, M., Singh, S., Singh, P., Jain, R., 2005. Synthesis, Antimalarial, Antileishmanial and Antimicrobial Activities of Some 8-Quinolinamine Analogues. Bioorganic Medicinal Chemistry, 13, 4458-4466.

Jancevska, M., Stojceva, B., 1975. Synthesis of Isatin N-Manich Bases. Glasnik na Hemicaritei Tehnolozite na Makedonija, 2(1-2), 53-58.

Junek, H., Dworczak, R., Sterk, H., Fabian, W., 1989. Syntheses with Nitriles, LXXXIV. Color and Stereochemistry of 3-(Cyanomethylene)-2-indolones. Liebigs Annalen der Chemie, 11, 1065-1069.

Karalı, N., Terzioğlu, N., Gürsoy, A., 1998. Synthesis and Structure–Activity Relationships of 3-Hydrazono-1H-2-indolinones with Antituberculosis Activity. Arzneim-Forsch Drug Research, 48,758-763.

Karalı, N., Gürsoy, A., Kandemirli, F., Shvets, N., Kaynak, F.B., Özbey, S., Kovalishyn, V., Dimoglo, A., 2007. Synthesis and Structure-Antituberculosis Activity Relationship of 1H-indole-2,3-dione Derivatives. Bioorganic Medicinal Chemistry, 15, 5888-5904.

141

Kayirere, M., Mahmoud, A., Chevalier, J., Soyfer, J., Cremieux, A., Barbe, J., 1998. Synthesis and Antibacterial Activity of New 4-Alkoxy, 4-Aminoalkyl and 4-Alkylthioquinoline Derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 33, 55-63.

Kidwai, M., Bhushan, K., Sapra, P., Saxena, R., Gupta, R., 2000. Alumina-Supported Synthesis of Antibacterial Quinolines Using Microwaves. Bioorganic Medicinal Chemistry, 8, 69-72.

Kirichenko, B.M., Vladzimirskaya, A.V., Steblyuk, P.M., 1981. Synthesis and Properties of 3-Thienylthiazolidin-2,4-dione and Its Derivatives. Farmatsevtichnii Zhurnal (Kiev), 3, 61-63.

Kobayashi, M., Kitazawa, M., Akaha, M., Tsukamoto, T., Yamamoto, R., Nakano, Y., 1987. Preparation of Isatin Semicarbazones as Antiulcer Agents. Japanese Kokai Tokyo, Koho JP 62294654 A 19871222.

Kouznetsov, V.V., Romero Bohorquez, A.R., Stashenko, E.E., 2007. Three-Component Imino Diels-Alder Reaction with Essential Oil and Seeds of Anise: Generation of New Tetrahydroquinolines. Tetrahedron Letters, 48, 8855-8860.

Kravchenko, D.V., Kuzovkova, Y.A., Kysil, V.M., Tkachenko, S.E., Maliarchouk, S., Okun, I.M., Balakin, K.V., Ivachtchenko, A.V., 2005a. Synthesis and Structure-Activity Relationship of 4-Substituted 2-(2-Acetyloxyethyl)-8-(morpholine-4-sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]quinoline-1,3-diones as Potent Caspase-3 Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry, 48, 3680-3683.

Kravchenko, D.V., Kysil, V.M., Tkachenko, S.E., Maliarchouk, S., Okun, I.M., Ivachtchenko, A.V., 2005b. Synthesis and Caspase-3 Inhibitory Activity of 8-Sulfonyl-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]quinolines. II Farmaco, 60, 804-809.

Kravchenko, D.V., Kysil, V.V., Ilyn, A.P., Tkachenko, S.E., Maliarchouk, S., Okun, I.M., Ivachtchenko, A.V., 2005c. 1,3-Dioxo-4-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]quinolines as Potent Caspase-3 Inhibitors. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 15, 1841-1845.

Lebrun, S., Couture, A., Deniau, E., Grandclaudon, P., 2003. Asymmetric Synthesis of 5-Arylmethylpyrrolidin-2-ones and 2-Arylmethylpyrrolidines. Tetrahedron: Asymmetry, 14, 2625-2632.

Li, J.J., Yue, W.S., 1999. Synthesis of 3-Aryl and 3-Heterocyclic Quinoxalin-2-ylamines via Pd-Catalyzed Cross-Coupling Reactions. Tetrahedron Letters, 40, 4507-4510.

Liebermann, C., Krauss, R., 1907. Group of Blue Dyes Resembling Indigo from Isatin. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 40, 2492-2515.

Loloiu, G., Maior, O., 1997. Isatin chemistry. Synthesis of N-Methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrrolo[2,3-b]phenoxatiin. Revue Roumaine de Chimie, 42(1), 67-69.

Mahajan, D., Ganai, B.A., Sharma, R.L., Kapoor, K.K., 2006. Antimony Chloride Doped on Hydroxyapetite Catalyzed Stereoselective One-Pot Synthesis of Pyrano[3,2-c]quinolines. Tetrahedron Letters, 47, 7919-7921.

142

Menon, K.N., Perkin, W.H., Robinson, R., 1930. Strvchnine and Brucine. X. The Degration of Dinitrostrycholcarboxylic Acid: Its Recognition as A Derivative of Quinoline and the Consequent Modification of the Constitutional Formulas for the Strychnos Base Proposed in Part VII. Journal of the Chemical Society, 830-843.

Metwally, K.A., Abdel-Aziz, L.M., Lashine, E.M., Husseinyb, M.I., Badawya, R.H., 2006. Hydrazones of 2-Aryl-quinoline-4-carboxylic Acid Hydrazides: Synthesis and Preliminary Evaluation as Antimicrobial Agents. Bioorganic Medicinal Chemistry, 14, 8675-8682.

Misra, H.K., Gupta, A.K.S., 1982. Synthesis and Antimicrobial Activity of Substituted 4(3H)-quinazolones: (II). European Journal of Medicinal Chemistry, 17(3), 216-218.

Mohammadi, M., McMahon, G., Sun, L., Tang, C., Hirth, P., Yeh, B.K., Hubbard, S.R., Schlessinger, J., 1997. Structure of the Tyrosine Kinase Domain of Fibroblast Growth Factor Receptor in Complex with Inhibitors. Science (Washington, D.C.), 276(5314), 955-960.

Molloy, B.B., 1975. Pharmaceutical Compositions Containing Substituted 2-Oxo-indolines and the Use Thereof to Treat Anxiety and Tension. US 3882236 19750506.

Musiol, R., Jampilek, J., Buchta, V., Silva, L., Niedbala, H., Podeszwa, B., Palka, A., Majerz-Maniecka, K., Oleksyn, B., Polanski, J., 2006. Antifungal Properties of New Series of Quinoline Derivatives. Bioorganic Medicinal Chemistry, 14, 3592-3598.

Olgen, S., Akaho, E., Nebioğlu, D., 2005. Synthesis and Anti-Tyrosine Kinase Activity of 3-(Substituted-benzylidene)-1,3-dihydro-indolin Derivatives: Investigation of Their Role Against P60C-Src Receptor Tyrosine Kinase with the Application of Receptor Docking Studies. Farmaco, 60, 497-506.

Pandeya, S.N., Sriram, D., De Clercq, E., De Pannecuque, C., Witvrouw, M., 1998. Anti-HIV Activity of Some Mannich Bases of Isatin Derivatives. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 60(4), 207-212.

Pandeya, S.N., Sriram, D., Nath, G., De Clercq, E., 1999a. Synthesis, Antibacterial, Antifungal and Anti-HIV Activities of Schiff and Mannich Bases Derived from Isatin Derivatives and N-[4-(4′-Chlorophenyl)thiazol-2-yl] thiosemicarbazide. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 9,25-31.

Pandeya, S.N., Sriram, D., Nath, G., De Clercq, E., 1999b. Synthesis and Antimicrobial Activity of Schiff and Mannich Bases of Isatin and Its Derivatives with Pyrimidine. II Farmaco, 54, 624-628.

Pandeya, S.N., Sriram, D., Nath, G., De Clercq, E., 1999c. Synthesis, Antibacterial, Antifungal and Anti-HIV Evaluation of Schiff and Mannich Bases of Isatin Derivatives with 3-Amino-2-methylmercaptoquinazolin-4(3H)-one. Pharmaceutica Acta Helvetiae, 74, 11-17.

143

Pandeya, S.N., Sriram, D., Nath, G., De Clercq, E., 2000. Synthesis, Antibacterial, Antifungal and Anti-HIV Evaluation of Schiff and Mannich Bases of Isatin and Its Derivatives with Triazole. Arzneim-Forsch Drug Research, 50, 55-59.

Pfitzinger, W., 1886. Journal Fuer Praktische Chemie, 33, 100.

Pirrung, M.C., Pansare, S.V., Das Sarma, K., Keith, K.A., Kern, E.R., 2005. Combinatorial Optimization of Isatin-β-thiosemicarbazones as Anti-Poxvirus Agents. Journal of Medicinal Chemistry, 48, 3045-3050.

Piscopo, E., Diurno, M.V., Gagliardi, R., Cucciniello, M., Veneruso, G., 1987. Studies on Heterocyclic Compounds: Indole-2,3-dione Derivatives. VII. Variously Substitued Hydrazones with Antimicrobial Activity. Bollettino-Societa Italiana Biologia Sperimentale, 63(9), 827-832.

Ragoussis, N., 1987. Modified Knoevenagel Condensations. Synthesis of (E)-3-alkenoic Acids. Tetrahedron Letters, 28(1), 93-96.

Romero, D.L., 1994. Atevirdine Mesylate. Antiviral for AIDS, HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitor. Drugs of the Future, 19, 9-12.

Ryu, C., Choi, J., Kim, D., 1998. Synthesis and Antifungal Evaluation of 6-(N-arylamino)-7-methylthio-5,8-quinolinediones. Archives of Pharmacal Research, 21, 440-444.

Sandmayer, T., 1903. On the Synthesis of Indigo from Thiacarbanilide. [Machine Translation]. Farben-u Textil Chemie, 2, 129-137.

Sandmayer, T., 1919. Isonitrosoacetanilides and Their Condensation to Form Isatin Derivatives. Helvetica Chimica Acta, 2, 234-242.

Sanna, P., Carta, A., Loriga, M., Zanetti, S., Sechi, L., 1998. Synthesis of Substituted 2-Ethoxycarbonyl- and 2-Carboxyquinoxalin-3-ones for Evaluation of Antimicrobial and Anticancer Activity. Farmaco, 53, 455-461.

Sanna, P., Carta, A., Loriga, M., Zanetti, S., Sechi, L., 1999. Synthesis of 3,6,7-Substituted-quinoxalin-2-ones for Evaluation of Antimicrobial and Anticancer Activity. Part 2, Farmaco, 54, 161-168.

Schunck, E., Marchlewski, L., 1895. The Red Isomeride of Indigotin; Derivatives of Isatin. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 28, 2525-2531.

Schwetlick, K., Seiler, E., Zeppenfield, G., 1973. Organikum. 12. Aufl., VEB Dutscher Verlak Der Wissenschaften, 101-107s, Berlin.

Selvam, P., Chandramohan, M., De Clercq, E., Witvrouw, M., Pannecouque, C., 2001. Synthesis and Anti-HIV Activity of 4-[(1,2-Dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) amino]-N(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-benzene Sulfonamide and Its Derivatives. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 14, 313-316.

Shapiro, H.S., 1982. Pyrrolo[3,4-c]quinoline Compounds and Pharmaceutical Compositions, Methods for Their Use and Preparation. USA 4268513, Chemical Abstracts, 96, (035215h).

Shaw, K., Yuan, J., 1994. Preparation of Pyrroloquinolinones as a New Class of GABAa Brain Receptor Ligands. US 5604235 A 19970218.

144

Silverstein, R.M., Bassler, G.C., Morrill, T.C., 1981. Spectrometric Identification of Organic Compounds. Fourth Edition, John Wiley and Sons, 442s. New York.

Singh, B.N., 1980. Synthesis of New 5-(2-Oxo-3-indolinylidene)-3-benzyl-2-arylimino-4-thiazolidinones Derived from 3-benzyl-2-arylimino-4-thiazolidinones. Journal of the Indian Chemical Society, 57(7), 758-759.

Smolders, R.R., Waefelaer, A., Francart, D., 1982. 7-Fluoroisatin. Ingenieur Chimiste (Brussels), 64(303), 3, 5-6.

Song, H.N., Lee, H.J., Kim, H.R., Ryu, E.K., Kim, J.N., 1999. Friedel-Crafts Type Reactions of Some Activated Cyclic Ketones with Phenol Derivatives. Synthetic Communications, 29(19), 3303-3311.

Sriram, D., Yogeeswari, P., 2003. Towards the Design and Development of Agents with Broad Spectrum Chemotherapeutic Properties for the Effective Treatment of HIV/AIDS. Current Medicinal Chemistry., 10, 1909-1915.

Sriram, D., Yogeeswari, P., Gopal, G., 2005. Synthesis, Anti-HIV and Antitubercular Activities of Lamivudine Prodrugs. European Journal of Medicinal Chemistry, 40, 1373-1376.

St Clair, R.L., Thibault, T.D., 1975. Fluoroalkyl-Substituted Quinoxalinediones. Ger. Offen, DE 2459453 19750710.

Stefanovic, G.J., Woss, M.P., Lorenc, L.J., Mihailovic, M.L.J., 1959. Condensation of Isatin with Diketones. Tetrahedron, 6, 97-102.

Sun, L., Tran, N., Lıang, C., Hubbard, S., Tang, F., Lıpson, K., Schrek, R., Zhou, Y., McMmahon, G., Tang, C., 2000. Identification of Substituted 3-[(4,5,6,7-Tetrahydro-1H-indol-2-yl)methylene]-1,3-dihydroindol-2-ones as Growth Factor Receptor Inhibitors for VEGF-R2 (Flk-1/KDR), FGF-R1, and PDGF-Rβ Tyrosine Kinases. Journal of Medicinal Chemistry, 43, 2655-2663.

Taylor, A., 1980. The Synthesis of the Dimethoxyisatins. Journal of Chemical Research, 10, 347.

Teitz, Y., Ronen, D., Vansover, A., Stematsky, T., Rigg, J.L., 1994. Inhibition of Human Immunodeficiency Virus by N-methylisatin-B-4’:4’diethylthiosemi carbazone and N-Allyl Isatin-B-4’:4’diallylthiosemicarbazone. Antiviral Research, 24, 305-314.

Tennant, G., 1963. Heterocyclic N-Oxides. I. A New Synthesis of 2-Hydroxyquinoxaline 4-oxides. Journal of Chemical Society, 2428-2433.

Tennant, G., 1964a. Heterocyclic N-Oxides. II. Nucleophilic Reactions of 1,2-Dihydro-2-oxoquinoxaline 4-oxide. Journal of the Chemical Society, (June) 1986-1992.

Tennant, G., 1964b. Heterocyclic N-Oxides. III. Extensions of A Quinoxalin N-oxide Synthesis. Journal of the Chemical Society, (Aug.) 2666-2673.

Tomchin, A.B., Tumanova, I.V., 1990. Heterocyclic Semicarbazones and Thiosemicarbazones. LV. Recyclization of 5-Nitroisatin 3-Thiosemicarbazone to form Derivatives of 1,2,4-Triazine and Indazole. Zhurnal Organicheskoi Khimii, 26(6), 1327-1330.

145

Torisawa, Y., Nishi, T., Minamikawa, J.I., 2001. An Efficient Conversion of 5-Nitroisatin Into 5-Nitroindole Derivative. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 11, 829-832.

Tormos, G.V., Belmore, K.A., Cava, M.P., 1993. The Indophenine Reaction Revisited. Properties of A Soluble Dialkyl Derivative. Journal of the American Chemical Society, 115, 11512-11515.

Varma, R.S., Garg, P.K., 1981. Thin-Layer Chromatographic Separation of Some 3-Arylthiosemicarbazono-2-indolinones. Fresenius’ Zeitschrift Fuer Analytische Chemie. 307(5), 416.

Varma, R.S., Chauhan, S.M., Prasad, C.R., 1985. Potential Biologically Active Agents. Part XLIII. Synthesis of Substituted 2-Phenylbenzoxazoles as CNS Active Agents. Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 24B(3), 280-285.

Varma, R.S., Singh, A.P., 1991. Adition-Elimination Reactions of Isatins with Arylthiosemicarbazides. Journal of the Indian Chemical Society, 68(8), 469-470.

Weast, R.C., 1978. Handbook of Chemistry and Physics. 58th Edition, CRC Press, West Palm Beach, Florida.

Willard, H., Merritt, L., Dean, J., Settle, F., 1981. Instrumental Methods of Analysis. 6th Edition, Van Nostrand Co. 1030s. New York.

Williams, D.H., Fleming, I., 1975. Thieme Pocket Textbooks of Organic Chemistry: A Theoretical and General Areas, No. 5: Spectroscopic Methods in Structure Elucidation. 3rd Edition, 341s. Thieme, Stuttgart.

Yamamoto, H., 1969. 7-Methoxy-4-(2-thenoyl)-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone. Japon Tokkyo Koho JP 44017136 19690729.

Yellin, T.O., 1972. 3-(3,4-Dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl)propionamides. US 3635971 19720118.

Zellner, H., Pailer, M., Pruckmayr, G., 1963. Dihydroquinoxal-2-ones. AT 228204 19630710.

Zhao, Y., Chen, Y., Chang, F., Tzeng, C., 2005. Synthesis and Cytotoxic Evaluation of Certain 4-Anilino-2-phenylquinoline Derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 40, 792-797.

146

ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı: Derviş Gök

Doğum Yeri ve Yılı: Alaattin / 03.12.1978

Medeni Hali: Evli

Yabancı Dili: İngilizce

Eğitim Durumu

Lise: Acıpayam Lisesi -1995

Lisans: Yüzüncü Yıl Üniversitesi / Eğitim Fakültesi / Kimya

Bölümü -1999

Yüksek Lisans: Yüzüncü Yıl Üniversitesi / Fen Bilimleri Enstitüsü /

Kimya Anabilim Dalı - 2003

Çalıştığı Kurumlar ve Yıl:

-Kerimbeyli İ.Ö.O. (Iğdır) / 1999 - 2001

-Mustafa Kemal İ.Ö.O. (Van) / 2001 - 2004

-Kasımlar İ.Ö.O. (Isparta) / 2004 - 2005

-Dumlupınar Üniversitesi / Kütahya Meslek

Yüksekokulu / 2005 --

Documents

FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ - tez.sdu.edu.trtez.sdu.edu.tr/Tezler/TF01445.pdf · t.c. sÜleyman demİrel Ünİversİtesİ fen bİlİmlerİ enstİtÜsÜ bazi yenİ pİrol, pİrİdazİn,