FERNANDO MONTEIRO COI Hospital da Lagoaamericasoncologia.com.br/wp-content/uploads/2013/11/Investigacao... · Fibrose endomiocárdica Rara Alta Secundária qq causa de eosinofilia

Leucopenia e Leucocitose

FERNANDO MONTEIRO

COI – Hospital da Lagoa

Definições

• Leucopenia – diminuição do número de glóbulos brancos circulantes em função da diminuição da contagem absoluta de um dos seus subtipos

• Leucocitose – aumento do número de glóbulos brancos circulantes por aumento da contagem absoluta de um dos seus subtipos

A hierarquia hematopoiética. GMP, precursores granulócitos-monócitos; LT-HSC, células tronco de longo prazo; MEP, precursores eritrócito-megacariócito; NK, natural killer; ST-HSC, células tronco hematopoética de curto prazo. (Fonte: Leung AYH, Verfaillie CM: Stem cell model of hematopoiesis. In 4th Edition of Hematology: Basic Principles and Practice, p. 201, Fig. 17-1 Elsevier, Philadelphia.)

ORIGEM E DESTINOS DAS CÉLULAS TRONCO HEMATOPOIÉTICAS (HSCs) Durante o desenvolvimento embriônico HSCs podem ser derivados de: 1) hemangioblastos (ie, precursores de HSCs e células endoteliais) ou 2) endotélio hemogênico (ie, células endoteliais que adquirem potencial de gerar hematopoiese). HSCs têm um de quatro destinos: 1) auto-renovação, 2) Diferenciação (para um progenitor linfóide comum ou mieloide comum), 3) migração ou 4) apoptose. (Adaptado de Zhu J, Emerson SG: Hematopoietic cytokines, transcription factors and lineage commitment. Oncogene 21:3295, 2002.)

A HIERARQUIA HEMATOPOIÉTICA. (Adaptado de JA, Negrin RS, Weissman IL: Hematopoietic stem and progenitor cells: clinical and preclinical regeneration of the hematolymphoid system. Annu Rev Med 56:509, 2005.)

O HEMOGRAMA

• Exemplo 1:

– Hem – 4,5/mm³

– Hb – 12,6 g/dl

– Htc – 39%

– VCM – 89 ³

– CHCM – 33%

• Valores normais : Leuc - 4.000 a 11.000/mm³

• Bas – 0-1% / Eos – 1-5% / Miel – 0% / MM – 0-1%

• Bast – 1-7%/Seg – 40-65% / Linf – 22-45% / Mon – 3-8%

• Leuc – 6.500/mm³ – Bas – 0 %

– Eos – 2 %

– Mielócitos – 0 %

– Metamielócitos – 0 %

– Bastões – 2 %

– Segmentados – 61 %

– Linfócitos – 27%

– Monócitos – 8 %

• Plaquetas – 280.000/mm³

• Exemplo 2:

– Hem – 4,3/mm³

– Hb – 12,2 g/dl

– Htc – 38%

– VCM – 87 ³

– CHCM – 32%


• Bas – 0-1% / Eos – 1-5% / Miel – 0% / MM – 0-1%

• Bast – 1-7%/Seg – 40-65% / Linf – 22-45% / Mon – 3-8%

• Leuc – 1.800/mm³ – Bas – 1 %

– Eos – 1 %








O HEMOGRAMA

• Exemplo 3:

– Hem – 3,9/mm³

– Hb – 11,3 g/dl

– Htc – 34%

– VCM – 85 ³

– CHCM – 32%


• Bas – 0-1% / Eos – 1-5% / Miel – 0% / MM – 0-1%

• Bast – 1-7%/Seg – 40-65% / Linf – 22-45% / Mon – 3-8%

• Leuc – 16.800/mm³ – Bas – 0 %

– Eos – 0 %








O HEMOGRAMA

LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE

BASÓFILOS

BASÓFILOS

• Basófilos e mastócitos – têm características funcionais e bioquímicas semelhantes, mas não são idênticos

• O menos comum dos três granulócitos (0-1%) – “life span” - dias

• Circulam como células maduras e podem ser recrutados pelos tecidos (resposta inflamatória), mas NÃO moram nos tecidos

• Mastócitos, ao contrário, são originários de precursores do sangue e completam sua maturação nos tecidos (vivem nos tecidos por longos períodos de tempo – vasos, nervos, tecido conjuntivo, pele, TGI , tratos urinário e respiratório) – “life span” – semanas a meses

• Basófilos e mastócitos têm alta afinidade por IgE na superfície da célula

• Ambas podem liberar mediadores potentes da inflamação como resposta à ativação pela IgE ligado a alérgenos

• Células efetoras importantes na ASMA, FEBRE DO FENO e outras desordens alérgicas

• Liberam histamina, proteases, mediadores lipídicos (prostaglandina D2 e leucotrieno C4)

• Têm função protetora do hospedeiro associada à produção de IgE dirigida especialmente a parasitas e a certas infecções bacterianas

• Expressam funções imunorregulatórias através da produção de citocinas

BASÓFILOS

Mastócito (M) e basófilo (B) na submucosa ileal de um paciente com doença de Crohn. Os mastócitos são células mononucleares maiores com uma superfície de membrana mais complexa e com grânulos citoplasmáticos menores e mais numerosos do que os do basófilos. Na figura o basófilo exibe um núcleo bilobado. Os grânulos dos basófilos exibem espirais de membranas (setas).

DIMINUIÇÃO DOS BASÓFILOS

BASOPENIA (OU BASÓFILOPENIA)

• Ausência hereditária de basófilos (muito raro)

• Níveis elevados de glucorticóides

• Hipertireoidismo ou tratamento com hormônios da tireóide

• Ovulação

• Reações de hipersensibilidade

• Urticária

• Anafilaxia

• Reações induzidas por drogas

• Leucocitose (associada à infecção, estados inflamatórios, reações imunológicas, neoplasia or hemorragia)

AUMENTO DOS BASÓFILOS - BASOFILIA

• Alergia ou inflamação

• Colite ulcerativa

• Hipersensibilidade a inalantes, drogas ou alimentos

• Eritroderma, urticária

• Artrite reumatoide Juvenil

• Endocrinopatia

• Diabetes mellitus

• Administração de estrogênio

• Hipotiroidismo (mixedema)

• Infecção

• Varicela

• Influenza

• Varíola

• Tuberculose

• Deficiência de ferro

• Exposição à radiação ionizante

• Neoplasia

• Leucemia “basofílica”

• Doenças mieloproliferativas (LMC, PV, MF, TE)

• Carcinoma

LEUCEMIAS ASSOCIADAS COM BASOFILIA LMC com basofilia “exagerada” Transformação blástica, incluindo transformação aguda basofílica, da LMC Leucemia mieloide Aguda com t(9;22), t(6;9), t(3;6) ou anormalidades do 12p e basofilia da medula óssea Leucemia Promielocítica Aguda com maturação basofílica Leucemia Basofílica Aguda

AUMENTO DOS BASÓFILOS - BASOFILIA


EOSINÓFILOS

EOSINÓFILOS

• Célula muito estudada por seu papel na asma

• Tem efeito protetor contra infecções por helmintos

• Mas pode causar dano tecidual quando ativada de forma inapropriada

• Produção e função influenciadas pela interleucina-5 (IL-5)

• Eosinofilia – associada a doenças caracterizadas por respostas imunes mediadas por linfócitos T helper (Th2) – infecções por helminto e asma extrínseca

• Mas, eosinofilia também com doenças não associadas à dominância do Th2 – asma intrínseca, síndrome hipereosinofílica e doença inflamatória intestinal

• IL-5 e outros mediadores eosinofílicos – gerados em vários tipos de resposta inflamatória

EOSINÓFILOS

• Produzem mediadores pró-inflamatórios

• Proteínas dos grânulos são tóxicas para diversos tipos de células, incluindo larvas de parasitas

• Produzem leucotrienos e outros mediadores inflamatórios (fator de ativação plaquetário)

• Associados a reações fibróticas como fibrose endomiocárdica (das síndromes hipereosinofílicas) e alveolite fibrosante

• Acúmulo de eosinófilos nos tecidos: saída da MO, adesão ao endotélio, quimiotaxia seletiva e sobrevida prolongada nos tecidos – eventos controlados pelas IL-4, IL-5 e IL13

• Células que não se dividem, se diferenciam de precursores hematopoiéticos da MO

• Migram para o sangue > circulam por 18 horas > entram nos tecidos

• São células primariamente teciduais (principalmente intestino) - 100 céls. tecidos para cada 1 cél. circulando (proporções diferentes no estado saudável e em doenças)

• MO normal tem 3% de eosinófilos, 1/3 maduros, 2/3 precursores

Williams Hematology, 7th Ed.

EOSINÓFILOS

FUNÇÕES DOS EOSINÓFILOS

FAGOCITOSE

• Pode fagocitar partículas

• Adere firmemente às formas larvais dos helmintos > liberação de grânulos, em alta concentração na superfície > proteínas dos grânulos são altamente tóxicas para as larvas (fagocitose frustrada)

• Papel pró-inflamatório no epitélio brônquico > descamação epitelial > asma severa


APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS

• Capacidade de apresentar antígenos a células T, mas com menos eficiência dos que as células dendríticas

LIBERAÇÃO DE MEDIADORES E DE CITOCINAS


FUNÇÕES DOS EOSINÓFILOS

MEDIDA DOS EOSINÓFILOS NO SANGUE

DIMINUIÇÃO DOS EOSINÓFILOS

• Contagem normal – 40-550 células/mm³

• Contagem mais alta em neonatos

• Varia com idade, período do dia, com exercício, estímulos ambientais (exposição a alérgenos)

• Variação diurna, mais baixo de manhã, maior à noite (níveis de cortisol ?)

• Populações de áreas endêmicas de parasitas > aumento de até 40 vezes

• Sem diferenças entre grupos étnicos


DIMINUIÇÃO DOS EOSINÓFILOS (EOSINOPENIA) • Contagem mais baixa em pacientes hospitalizados

• Pacientes em uso de glicocorticóides

• Infecção aguda, ou que receberam adrenalina ( bloqueadores podem causar aumento de eosinófilos)

• Casos isolados de ausência de eosinófilos no SP e na MO

• A maioria tinha sintomas alérgicos, outros associada à agranulocitose induzida por drogas

• Deficiência de Peroxidase eosinofílica – condição rara que leva à diminuição da contagem de eosinófilos, na maioria das vezes sem consequências clínicas



EOSINOFILIA

• Eosinofilia leve < 1.500 céls./mm³

• Eosinofilia moderada – 1.500 a 5.000 cél./mm³

• Eosinofilia elevada 5.000 cél./mm³

• Causa mais comum no mundo – parasitoses intestinais

• Em países industrializados – doenças alérgicas (rinite perene ou sazonal, dermatite atópica e asma) > aumento apenas leve

• Aumento de moderado a elevado – possibilidade de síndrome de Churg-Strauss ou aspergilose broncopulmonar (estrongiloidíase, esquistosomose)



EOSINOFILIA

CAUSAS DE EOSINOFILIA

Doença Frequência da causa Grau da Eosinofilia Comentários

INFECÇÕES

D. Parasitária Comum Moderada a alta

Bacteriana Rara Geralmente eosinopenia

Micobacteriana Rara Mais comum pelas drogas

Fúngica Rara Mais comum coccidiodomicose

Ricketsia Rara Criptococos – eosinofilia LCR

Leveduras Rara

Viral Rara Herpes e HIV




DOENÇAS ALÉRGICAS

Rinite Alérgica Comum Leve

Dermatite Atópica Comum crianças Leve

Urticária / angioedema

Comum Variável Eosinófilos na pele

Asma Comum Leve Síndrome da asma intrínseca, pólipo nasal e intolerância à aspirina associada à eosinofilia


EOSINOFILIA



REAÇÕES À DROGAS

Muitas drogas Incomum Leve a alta Contagem volta ao normal após suspensão da droga


EOSINOFILIA



NEOPLASIAS

Leuc. Eosinof Aguda Rara Alta

LMC Incomum Moderada à alta Eosinofilia ocasional

Leuc. Eosinof Crônica Rara Alta Antes um subtipo da SHE

Linf T ou L Hodgkin Incomum Moderada Eosinofilia tecidual intensa com eosinofilia sanguínea moderada; mais comum no LH

Histiocitose Células de Langerhans

Rara Leve Eosinofilia tecidual intensa com eosinofilia sanguínea infrequente

Tumores sólidos Incomum Leve a alta Vários tipos de tumores


EOSINOFILIA



MUSCULOESQUELÉTICA

Artrite reumatoide Rara Leve a alta Ocasional

Fasciite Rara Alta

GASTROINTESTINAL

Gastroenterite eosinofílica

Rara Leve a moderada Eosinofilia tecidual intensa com eosinofilia sanguínea moderada

Doença celíaca Incomum Normal Eosinofilia tecidual

D. Inflam. Intestinal Vários tipos de tumores

Gastroenterite alérgica Rara Leve a alta


EOSINOFILIA



TRATO RESPIRATÓRIO

Churg-Strauss Rara Moderada a alta Vasculite eosinofílica e asma

Eosinofilia pulmonar Incomum Leve à alta Eosinofilia + pneumonia; causa desconhecida

Bronquiectasia, fibrose cística

Incomum Leve Associada à asma e aspergilose

DOENÇAS DA PELE

Penfigóide bolhoso Incomum Moderada


EOSINOFILIA



MISCELÂNEA

Terapia com IL-2 Rara Moderada à alta P/a carcinoma renal

SHE Rara Alta

Fibrose endomiocárdica

Rara Alta Secundária qq causa de eosinofilia

Síndrome Hiper IgE Rara Moderada à alta

Eosinofilia-mialgia e síndrome do óleo tóxico

Rara Alta Envenenamento por óleo de cozinha (Espanha) e um lote de triptofano


EOSINOFILIA

LEUCEMIAS EOSINOFÍLICAS

CLASSIFICAÇÃO DA OMS (2008) DAS NEOPLASIAS MIELOIDES E DAS LEUCEMIAS AGUDAS

• Neoplasias Mieloproliferativas (NMP) – Leucemia mieloide Crônica, BCR-ABL1–positiva

– Leucemia Neutrofílica Crônica

– Policitemia vera

– Mielofibrose Primária

– Trombocitemia Essencial

– Leucemia Eosinofílica Crônica, não especificada (not otherwise specified – NOS)

– Mastocitose

– Neoplasias Mieloproliferativas, inclassificáveis

• Neoplasias mieloides e Linfóides associadas com eosinofilia e anormalidades dos genes que codificam os receptores PDGFRA, PDGFRB, ou FGFR1 (receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas A e B e receptor do fator de crescimento de fibroblasto 1) – Neoplasias mieloides e Linfóides associadas com rearranjo no PDGFRA

– Neoplasias mieloide associada com rearranjo no PDGFRB

– Neoplasias mieloides e Linfóides associadas com rearranjo no FGFR1

BLOOD, 30 JULY 2009 VOLUME 114, NUMBER 5



• Casos diagnosticados como Leucemia Eosinofílica Crônica (LEC) ou “Síndrome Hipereosinofílica” > anormalidades dos genes que codificam PDGFR

• Rearranjo do PDGFRB no cromossomo 5q33 – inicialmente visto na LMMC + eosinofilia ou na LEC

• Rearranjo do PDGFRA, no cromossomo 4q12 – visto nas LEC ou nas síndromes hipereosinofílicas idiopáticas

• Rearranjo do FGFR1, no cromossomo 8p11.2 – Neoplasias mieloproliferativas + eosinofilia

• Pacientes com rearranjo do FGFR1, no entanto, podem ter inicialmente leucemia/linfoma T ou B linfoblástico + eosinofilia que podem evoluir para uma neoplasia mieloide + eosinofilia




• Casos raros associados a rearranjo do PDGFRA – também apresenta neoplasia linfóide inicialmente

• Em resumo: PDGFRB como LMMC, PDGFRA e FGFR1 como neoplasia linfóide > diagnóstico genérico de Leucemia Eosinofílica Crônica é impreciso

• Além disso > implicações terapêuticas: rearranjos PDGFRA e PDGFRB são SENSÍVEIS ao imatinib (Glivec ) > criado novo subgrupo Neoplasias mieloides/Linfóides com eosinofilia associadas a rearranjos do PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1




• Leucemia Eosinofílica Crônica (NOS) – critérios diagnósticos: – Neoplasia com eosinofilia sem os rearranjos descritos

– Eosinófilos > 1.500/mm³

– Blastos < 20% no SP e na MO

– BCR-ABL negativo

– inv(16) ou t(16;16) negativos

– Nenhuma evidência de outra NMP ou SMD/NMP + clonalidade citogenética ou molecular

– Blastos > 2% no SP ou 5% na MO

• Síndrome Hipereosinofílica Idiopática – Impossibilidade de provar a clonalidade

– Não há aumento de blastos

– Eosinofilia > 1.500/mm³ por mais de 6 meses

– Nenhuma outra causa subjacente de eosinofilia

– Envolvimento e disfunção orgânica (liberação de IL-2, IL-3 e IL-5)

– DIAGNÓSTICO DE EXCLUSÃO



NEUTRÓFILOS

NEUTRÓFILOS

• Neutropenia – contagem absoluta de neutrófilos < 2 desvios padrões abaixo da média normal da população

• Pode ser herdada ou adquirida

• Causas: – Diminuição da produção pela MO

– Desvio dos neutrófilos circulantes para o pool marginal

– Destruição acelerada no SP ou saída para os tecidos

• Pode ocorrer com anemia e/ou com trombocitopenia (bicitopenia ou pancitopenia)

• Quando é a única anormalidade ou a dominante > neutropenia seletiva ou isolada (neutropenia crônica idiopática ou induzida por drogas)

• Pode ser o indicador de doença sistêmica subjacente, como def. B12

• Neutropenia severa (< 500 neutrófilos/mm³) aumenta susceptibilidade a infecções bacterianas e fúngicas



• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1500 células/mm³.

• CAN = leucometria x (% bastões + % segmentados) x 0,01

NEUTRÓFILOS

SIGNIFICADO CLÍNICO DA CAN


NEUTROPENIA COM DIMINUIÇÃO DA RESERVA MEDULAR

In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 707.

NEUTROPENIA COM DIMINUIÇÃO DA RESERVA MEDULAR

Doença Mecanismo Herança/

Frequência Características

Clínicas Diagnóstico Tratamento

Secundária

Desordem linfoproliferativa de linfócitos granulares

Aumento da apoptose devido a ligante FAS ciruculante

Incomum Infecção recurrente, febre, úlcera de boca, esplenomegalia, artrite. Adultos.

Proliferação clonal de linfócitos granulares. CD3+/− e CD8+, ou CD16+ ou CD56+ ou CD57+

Ciclosporina ou methotrexate . Tratar sepsis. Uso cuidadoso de G-CSF

Quimioterapia Toxicidade direta dos precursores dos neutrófilos

Comum Severidade = intensidade do tratamento e dos ag. citotóxicos; reserva MO pobre = altor risco de infecção

História clínica apropriada; mielograma neutropenia for anormalmente prolongada ou severa

Suporte; TMP/SMX profiláctico 5 mg/kg 2x/dia em 3 dias consecutivos; G-CSF em casos selecionados

Induzida por droga (não-imune)

Supressão direta da mielopoiese

Não incomum Medicações - 72% de todos os casos; mortalidade - 12% – 25% (cloranfenicol, etc.)

História clínica; descontinuação empírica das drogas > diagnóstico

Parar medicações desnecesárias; G-CSF pode ser usado

Nutricional Mielopoiese ineficaz

Incomum Desnutrição proteico-calórica; def. folato, B12, cobre. Causa incomum de neutropenia isolada

História clínica; mielograma

Cuidados de suporte; corrigir a deficiência nutricional.

Infecção Viral (varicela, EBV, sarampo, CMV, hepatite, HIV)

Efeito direto; imuno-mediada

Incomum Neutropenia pode ser de leve a severa HIV—aspergillose; piomyosite

G-CSF algumas vezes usadas na neutropenia severa com infecção


NEUTROPENIA COM RESERVA MEDULAR NORMAL


NEUTROPENIA COM RESERVA MEDULAR NORMAL


Neutropenia Mecanismo Herança /

Frequência História Clínica

Diagnóstico Tratamento

Neutropenia alo-imune

Alo-imunização materna

Não incomum Neutropenia moderada à severa em recém-nascidos; pode haver aumento de infecções cutâneas

Resolve por volta dos 3 a 4 meses de idade

G-CSF em caso de sepsis; suporte

Neutropenia induzida por drogas

Mediada por anticorpo ou complemento

3.4/milhão Febre, inflamação da garganta, sepsis, estomatite, pneumonia; 12%–25% mortalidade; 80% recuperação

História de medicação; Mielograma mostra parada maturativa tardia

Parar medicações desnecessárias; apenas observar se a celularidade da MO for normal e CAN >500/mm3

Neutropenia relacionada à infecção

Anticorpo induzido por vírus

Comum História clínica específica de Infecção. No caso de sepsis bacteriana pode haver diminuição da reserva medular.

Exames para Parvovirus B19 and HIV

Nenhum necessário para aumenta CAN a não ser em caso de parada maturativa precoce

Hipersplenismo Sequestro; possível destruição de PMN

Não incomum Neutropenia frequentemente leve; associada à: infecção (malária, TB), neoplasia, doenças do colágeno, anemia hemolítica

Exame clínico; esfregaço do SP com esferócitos

Tratamento da desordem subjacente; esplenectomia em raros casos (frequentemente para anemia ou trombocitopenia)

MEDICAMENTOS RELACIONADOS À AGRANULOCITOSE / NEUTROPENIA

• Dipirona

• Mianserine

• Sulfalazina

• Cotrimoxazole

• Agentes antiarrítmicos

• Penicilina

• Tiouracil

• Fenilbutazona

• Cimetidina

• Penicilamina

• Diclofenaco

• Carbamazepina

• Inibidores da ECA

• Hct com diuréticos poupadores de potássio

• Indometacina

• Cefalosporina

• Oxifenilbutazona

• Nitrofurantoina

• AAS

• Clozapina

• Carbimazole

• Derivados da sulfoniluréia

• Metil-dopa

• Metimazol

• Nucleosídeos

• Aminoglutetimida

• Ibuprofeno

• Pentazocina

• Levamizol

• Prometazina

• Cloranfenicol

• Paracetamol

• Perazina

• Ranitidina

• Imipramina


Systematic Review: Agranulocytosis Induced by Nonchemotherapy Drugs. Anderson F. et al. Ann Inter Med 2007; 146:657-665

ALGORITMO PARA

AVALIAÇÃO DE NEUTROPENIA

In: Hoffman R, Benz, Jr EJ, Shattil SJ, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia, Pensilvania: Elsevier, 2009. Cap. 50, p. 706

NEUTROFILIA

• Aumento na contagem absoluta de neutrófilos mais do que 2 desvios padrões da média populacional normal

• Para crianças de 1 mês ou mais velhas e adultos – 7.500/mm³ (bastões + segmentados)

• Ao nascimento – média 12.000/mm³ (até 26.000/mm³ considerado normal)

• Outros termos – leucocitose neutrofílica, leucocitose polimorfonuclear e granulocitose


NEUTROFILIA

• Leucocitose é usado porque o aumento de neutrófilos é a causa mais frequente do

aumento de leucócitos totais

• Granulocitose é menos específico: granulócitos incluem basófilos, eosinófilos e

neutrófilos

• Neutrofilia extrema – reação leucemóide (sugere leucemia); pode ser o resultado

do aumento de segmentados ou de bastões, metamielóticos e mielócitos em

menor proporção

• Em indivíduos normais: aumento no fim da tarde

• Aumentos também:

– Após alimentação

– Postura ereta

– Estímulos emocionais


MECANISMOS DA NEUTROFILIA

• Aumento da produção celular – Alguns dias

• Liberação acelerada da MO para o SP – Algumas horas

• Desvio do pool marginal para o pool circulante – Alguns minutos

• Redução da migração de neutrófilos do sangue para os tecidos

• Combinação desses mecanismos


CAUSAS DE NEUTROFILIA - AGUDAS

• Estímulo Físico – Frio, calor, exercício, convulsões, dor, parto, anestesia, cirurgia

• Estímulo Emocional – Pânico, raiva, estresse grave, depressão

• Infecções – Bacterianas agudas, localizadas e sistêmicas, micóticas, ricketsia, espiroquetas, e

algumas virais

• Inflamação ou Necrose Tecidual – Queimaduras, choque elétrico, trauma, infarto, gota, vasculites, complexos ag-ac,

ativação do complemento

• Drogas, hormônios e toxinas – G-CSF, epinefrina, endotoxinas, glicocorticóides, tabaco, vacinas, venenos


CAUSAS DE NEUTROFILIA – CRÔNICAS

• Infecções – Persistências das infecções que causam neutrofilia aguda

• Inflamação – A maioria das reações inflamatórias agudas, como colites, dermatites, reações de

hipersensibilidade a drogas, gota, hepatite, miosite, nefrite, pancreatite, periodontite, febre reumática, artrite reumatoide, vasculites, tiroidites, síndrome de Sweet

• Tumores – Gástricos, broncogênicos, mama, renal, hepático, pancreático, uterino, cânceres de

células escamosas; raramente Linfoma Hodgkin, LNH, tumores cerebrais, melanoma e Mieloma Múltiplo


CAUSAS DE NEUTROFILIA – CRÔNICAS

• Drogas, Hormônios e Toxinas – Exposição continuada às substâncias que causam neutrofilia aguda, lítio, raramente

outras drogas

• Desordens Metabólicas e Endócrinas – Elâmpsia, “tempestade” tireoidea, superprodução de hormônio adrenocorticotrópico

• Desordens Hematológicas – Rebote das agranulocitoses, tratamento da anemia megaloblástica, hemólise crônica ou

hemorragia, asplenismo, desordens mieloproliferativas, leucocitose crônica idiopática

• Desordens Hereditárias e Congênitas – Síndrome de Down, desordens congênitas (Tetralogia de Fallot, dextrocardia e ausência

dos rádios, etc)


CONDUTA NAS NEUTROFILIAS

• Considerar erro do laboratório

• Se achados clínicos não explicam a neutrofilia > repetir o exame antes de outros exames mais específicos

• Leucocitose factícia – problemas na coleta, anticoagulação inadequada da amostra > grumos plaquetários contados como leucócitos (leuc raramente > 10% do normal + trombocitopenia)

• Crioglobulinemia – aumento dependente da temperatura nos leucócitos e nas plaquetas quando em 30°C: leuc até 50.000/mm3 + dobro no. plaquetas


CONDUTA NAS NEUTROFILIAS

• Conduta depende do grau da neutrofilia e dos achados clínicos associados

• Processos inflamatórios agudos ou crônicos são os mais comuns > diagnóstico e tratamento ditados pela natureza da doença primária

• HDA e/ou EF inconclusivos – VHS, PCR

• VHS elevado – doenças do colágeno

• Exame da MO ajuda pouco

• Reação leucemóide ou quadro leucoeritroblástico – invasão MO ou SMD > Bx MO, citogenética, imunofenotipagem, imunohistoquímica, pesquisa de fungos, BK e doença do colágeno (vasculite)

• Bx MO pode mostrar granulomas, fungos, tumor metastático que pode não aparecer no aspirado


Neutrofilia

Repetir Contagem

Esfregaço SP: Leucoeritroblástico?

Febre, sinais de infecção?

Mutação JAK2

Encerrar avaliação

Pesquisa doenças Autoimunes

D. Autoimune, Mieloproliferativa, Induzido por droga,

Fumo, Idiopática

Exame MO Morfologia, Genética, Cultura

NMP não-LMC (P. Vera, MF)

SP para Bcr-Abl, JAK2

LMC

Fumante ?

Tumor D. Granulomatosa

Drogas potencias (Lítio, corticóide)

Ph1 ou Bcr-Abl

Avaliar e tratar

Normal

Persistente

Sim Não

Sim

Não

Cecil Medicine, 24th Ed.

LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS E NEOPLASIAS RELACIONADAS – OMS 2008

LMA com normalidades genéticas recorrentes

• LMA com t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

• LMA com inv(16)(p13.1q22) ou t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

• LPA com t(15;17)(q22;q12); PML-RARA

• LMA com t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL

• LMA com t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

• LMA com inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

• LMA (megacarioblástica) com t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

• Entidade provisória: LMA com NPM1 mutado

• Entidade provisória: LMA com CEBPA mutado

LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia

• Neoplasias mieloides relacionadas à terapia

LMA não especificada (not otherwise specified)

• LMA com diferenciação mínima

• LMA sem maturação

• LMA com maturação

• Leucemia Mielomonocítica Aguda

• Leucemmia monoblástica/monocítica aguda

• Leucemia eritróide aguda

– Leucemia eritróide pura

– Eritroleucemia, eritróide/mieloide

• Leucemia megacarioblástica aguda

• Leucemia basofílica aguda

• Panmielose aguda com milofibrose

Sarcoma mieloide

Proliferações mieloides relacionadas à síndrome de Down

• Mielopoiese anormal transitória

• Leucemia mieloide associada à síndrome de Down

Neoplasia de células dendríticas, plamablásticas


LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS E NEOPLASIAS RELACIONADAS – OMS 2008

Leucemias Agudas de linhagem ambígua

Leucemia aguda indiferenciada

Leucemia aguda com fenótipo misto com t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1

Leucemia aguda com fenótipo misto com t(v;11q23); rearranjo de MLL

Leucemia aguda com fenótipo misto B- mieloide, NOS

Leucemia aguda com fenótipo misto, T- mieloide, NOS

Entidade provisória: Linfoma/leucemia linfoblástica de células natural killer (NK)



LINFÓCITOS

LINFÓCITOS - DEFINIÇÕES

• Linfocitose – contagem absoluta de linfócitos > 4.000/mm³ – Policlonal ou monoclonal

– Linfocitose monoclonal – doença linfoproliferativa subjacente

– Linfocitose policlonal – reacional a fatores extrínsecos (infecção e/ou inflamação)

• Linfocitopenia – contagem absoluta de linfócitos < 1.000/mm³ – Depleção principalmente de células T, as mais abundantes no sangue

– Causa mais comum é infecção viral (HIV p. ex)


DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS B


DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS T


LINFOCITOPENIA

• 80% dos linfócitos adultos são células T

• Quase 2/3 – células CD4+ (helper)

• Maioria dos pacientes com linfocitopenia – redução número absoluto de linfócitos T CD4+

• Aproximadamente 1/3 – células T CD8+


LINFOCITOPENIA

I – Causas herdadas

A. D. imunodeficiências congênitas 1. Imunodeficiência severa combinada

a. Aplasia de cél. tronco linfopoiéticas

b. Deficiência de Adenosine deaminase

c. Ausência de antígenos de histocompatibilidade

d. Ausência de células helper CD4+

e. Alinfoplasia tímica com aleucocitose (disgenesia reticular)

2. Deficiência imune comum variável

3. Ataxia-telangiectasia

4. Síndrome de Wiskott-Aldrich

5. Imunodeficiência com nanismo de membro curto

6. Imunodeficiência com timoma

7. Deficiência de fosforilase purina nucleosídeo

8. Imunodeficiência com doença venoclusiva do fígado

B. Linfopenia resultante de poliformismo genético


LINFOCITOPENIA

II. Causas adquiridas

A. Anemia Aplástica

B. Doenças Infecciosas 1. Doenças Virais a. HIV

b. SARS

c. Encefalite do Oeste do Nilo

d. Hepatite

e. Influenza

f. Herpes simplex virus

g. Herpes virus tipo 6 (HHV-6)

h. Herpes virus tipo 8 (HHV-8)

i. Sarampo

j. Outros

2. Doenças Bacterianas

a. Tuberculose

b. Febre tifóide

c. Pneumonia

d. Rickettsiose

e. Erliquiose

f. Sepse

3. Doenças Parasíticas

a. Fase aguda da infecção por malária


LINFOCITOPENIA

C. Iatrogênica 1. Agentes Imunossupressores a. ATG

b. Alemtuzumabe

c. Glicocorticóides

2. Tto com PUVA alta dose

3. Síndrome Stevens-Johnson

4. Quimioterapia

5. Aférese de plaquetas ou células tronco

6. Radiação

7. Cirurgia grande porte

8. Circulação extracorpórea

9. Transplante Renal ou de MO

10. Drenagem do duto torácico

11. Hemodiálise


LINFOCITOPENIA

D. Associada à doenças sistêmicas

1. Doenças autoimunes

a. Artrite

b. LES

c. Sjögren

d. Miastenia gravis

e. Vasculite sistêmica

f. Síndrome de Behçet-like

g. Dermatomiosite

h. Granulomatos de Wegener

2. LH

3. Carcinoma

4. MF idiopática

5. Enteropatia perdedora ptn

6. Falência Renal

7. Sarcoidose

8. Injúria térmica

9. Pancreatite severa aguda

10. Exercício extenuante

11. Silicose

12. Doença Celíaca


LINFOCITOPENIA

E. Nutricional e dietética 1. Abuso de etanol

2. Deficiência de zinco

III. Idiopática

A. Linfocitopenia Idiopática de CD4+ T helper


LINFOCITOSE

I. Linfocitose primária

A. Neoplasias linfóides

1. LLA

2. LLC e desordens relacionadas

3. Leucemia prolinfocítica

4. Tricoleucemia

5. Leucemia de células T do adulto

6. Linfoma linfoblástico

7. Leucemia Linfocítica granular grande a. Leucemia de células NK

b. CD8+ T cell

c. CD4+ T cell

d. / T cell

B. Linfocitose monoclonal de células B

C. Linfocitose policlonal persistente de células B


LINFOCITOSE

II. Linfocitose reacional

A. Sínd. Mononucleose

1. EBV 2. CMV

3. HIV

4. Herpes simplex virus tipo II

5. Rubéola

6. Toxoplasma gondii

7. Adenovirus

8. Hepatite

9. Dengue

10. Vírus da herpes humano tipo 6 (HHV-6)

11. Vírus da herpes humano tipo 8 (HHV-8)

12. Varicela zoster


LINFOCITOSE

B. Bordetella pertussis

C. Linfocitose de células NK

D. Linfocitose por estresse (aguda) 1. Colapso Cardiovascular

a. Falência cardíaca aguda

b. Infarto do miocárdio

2. Síndrome do choque tóxico por Estáfilococos

3. Induzida por droga

4. Cirurgia de grande porte

5. Crise falcêmica

6. Status epilepticus

7. Trauma


LINFOCITOSE

E. Reações Hipersensibilidade

1. Picadas de insetos

2. Drogas

F. Linfocitose Persistente (subaguda ou crônica)

1. Câncer

2. Fumo

3. Hiposplenismo

4. Infecção crônica

a. Leishimaniose

b. Hanseníase

c. Estrongiloidíase

5. Timoma


LEUCEMIAS LINFOBLÁSTICAS – OMS 2008

• Leucemia/linfoma linfoblástico B – Leucemia/linfoma linfoblástico B NOS

– Leucemia/linfoma linfoblástico B com anormalidades genéticas recorrentes • Leucemia/linfoma linfoblástico B com (9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL 1

• Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(v;11q23); rearranjo de MLL

• Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)

• Leucemia/linfoma linfoblástico B com hiperdiploidia

• Leucemia/linfoma linfoblástico B com hipodiploidia

• Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH

• Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1

• Leucemia/linfoma linfoblástico T


MONÓCITOS

MONÓCITOS - DEFINIÇÕES

• O monócito transita entre a medula e os tecidos > macrófago

• Nos tecidos, assume funções e nomes específicos: – Células de Kupffer no fígado

– Micróglia no cérebro

– Osteoclastos na medula óssea

• Participa em virtualmente todas as reações inflamatórias e imunes

• Sua concentração aumenta em: – Doenças autoimunes

– Desordens gastrointestinais

– Sarcoidose

– Várias infecções virais e bacterianas


• Monocitose – aumento da contagem absoluta > 800 céls/mm³ – Câncer

– Pós-esplenectomia

– Doença inflamatória intestinal

– endocardite

– Tuberculose

– Brucelose

• Concentração e contagem é imprevisível – Pequeno pool sangúineo da célula

– Grande pool tecidual

– Sobrevida longa nos tecidos

– Efetores e citocinas que influenciam na resposta e na expansão do número de células por mitose local nos tecidos



• Aumento mais marcante – neoplasias hematológicas – SMD com monocitose clonal

– Leucemia Monocítica ou Mielomonocítica

• Depressão

• IAM

• Parto

• Injúrias térmicas

• Maratonas

• Monocitopenia – achado isolado, raro

• Comum na Anemia Aplástica e Tricoleucemia

• Contribui significativamente para a predisposição à infecção (HIV e neoplasias)



MONOCITOPENIA

• Qualquer desordem das células tronco associada à pancitopenia (LMA, p. ex.)

• Mais marcado e constante na Anemia Aplástica

• Achado importante na Tricoleucemia (auxilia no diagnóstico)

• Pequena proporção de pacientes com LLC - > frequência de infecções, especialmente por vírus.

• Neutropenia cíclica acompanhada de monocitopenia

• Injúria térmica grave

• Monocitopenia transitória por hemodiálise (retornam ao normal após algumas horas)

• Frequente na Artrite reumatoide, LES e HIV

• Glicocorticóides – monocitopenia transitória 6 horas após administração

• Interferon, fator de necrose tumoral alfa e radioterapia


MONOCITOSE

DESORDENS HEMATOLÓGICAS

• Desordens das células tronco hematopoiéticas

• SMD

• LMA

• Monocítica

• Mielomonocítica

• LMC

• LMMC

• POLICITEMIA VERA

• Neoplasias Linfóides

• LNH

• LH

• MACROGLOBULINEMIA

• MIELOMA MÚLTIPLO

• AHAI

• PTI

• Neutropenias crônicas

• Pós-esplenectomia


MONOCITOSE

DESORDENS IMUNES E INFLAMATÓRIAS

Doenças do tecido conjuntivo

Artrite Reumatoide

LES

Arterite Temporal

Miosite

Poliarterite nodosa

• Desordens Gastrointestinais

• Doenças alcoólica hepática

• D. Inflamatória intestinal

• Sprue

• Sarcoidose


MONOCITOSE

Infecções

CMV

Varicella-zoster virus

Infecções por micobactérias

Endocardite bacteriana subaguda

Sífilis

NEOPLASIAS NÃO-HEMATOLÓGICAS

MISCELÂNEA

Envenenamento por tetrahidrocloreto

Glicocorticóide

Parto

Relacionada à droga

Depressão

IAM

Cirurgia cardíaca com bypass

Injúria Térmica

Maratona

Administração exógena de citocinas


OBRIGADO

Fernando Monteiro Correia Pinto [email protected]

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