Fertilidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos Año 2014 ...202008/Ginecologia/Gin... · con SOP puede enlentecer la pulsatilidad de GnRH, favorecer la secreción de FSH e inducir

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Gin-25

Fertilidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos

Dra. Judith Setton

Año 2014 - Revisión: 2

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Dr. Leonardo Gilardi Dra. Patricia Giráldez

27/08 11/09

Introducción El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es una de las endocrinopatías más frecuentes en la mujer, con una prevalencia del 6% al 10%. De etiología multifactorial, habitualmente se presenta durante los años reproductivos tempranos y su expresión clínica suele incluir oligo-anovulación, hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico y la presencia de ovarios poliquísticos. Es muy frecuente su asociación con sobrepeso u obesidad y disfunción metabólica (insulinorresistencia [IR] con consecuente hiperinsulinemia, dislipidemia, inflamación sistémica, incremento del estrés oxidativo y disfunción endotelial). A largo plazo, las pacientes con SOP pueden desarrollar diabetes tipo 2, hipertensión y aterosclerosis. Fisiopatología

La heterogeneidad fenotípica del SOP refleja los múltiples mecanismos fisiopatológicos involucrados en su desarrollo. Si bien se ha observado agregación familiar, en la mayoría de los casos no se encuentra predisposición genética; se trata de un trastorno oligogénico al que se agregan factores ambientales (fundamentalmente obesidad e IR) como disparadores de la patología.

Se ha considerado al SOP como un círculo vicioso con participación metabólica, ovárica y del sistema nervioso central que, independientemente del evento primario, conduce al mismo resultado: exceso de andrógenos y anovulación. Se han propuesto varias teorías para explicar su patogénesis, desde un defecto en la acción y secreción de la insulina con consecuente IR e hiperinsulinemia, hipersecreción de hormona luteinizante (LH) y exceso en la producción ovárica de andrógenos, hasta una alteración en el metabolismo del cortisol, con hiperproducción androgénica adrenal. Recientemente, la profundización en el conocimiento de la acción de ciertos tóxicos ambientales como disruptores endocrinos ha permitido incluir a estas sustancias como otros posibles factores desencadenantes del síndrome.

La IR es frecuente, presente en 80% de las mujeres obesas con SOP y en 30% a 40% de

aquellas con peso normal; generalmente se desencadena con un índice de masa corporal (IMC) menor que en la población general. La obesidad juega un rol importante en la patogénesis del SOP y la mayoría de las pacientes presentan sobrepeso u obesidad. Sin embargo, estos desórdenes no se consideran diagnósticos, ya que no todas las mujeres obesas padecen hiperandrogenismo. La IR es el factor aislado que mejor se correlaciona con la anovulación en este síndrome. Distintos autores han demostrado

una correlación positiva entre el nivel de insulina en ayunas y los niveles de andrógenos, debatiéndose si es la hiperinsulinemia o el hiperandrogenismo el evento primario en esta asociación. Se ha demostrado que la supresión de la secreción insulínica con análogos de



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somatostatina disminuye los niveles de LH y andrógenos en mujeres con SOP, lo que sugiere que, cuando coexisten hiperandrogenismo e hiperinsulinemia, es esta última la responsable de la excesiva producción de andrógenos. Como mecanismo de IR, se ha propuesto un defecto a nivel post-receptor. El receptor de insulina tiene actividad intrínseca de tirosinquinasa; una vez producida la unión de la insulina con el receptor, este se autofosforila en un residuo de tirosina que inicia una cadena de fosforilación a nivel intracelular y finaliza en la activación de la vía del fosfatidil inositol-3 quinasa (PI3K). Se postula entonces que la alteración podría residir en que este receptor se fosforile en los residuos de serina y treonina, inhibiendo la vía de transducción de señales involucrada en las acciones metabólicas de la insulina. Sin embargo, la vía de las proteinquinasas activadas por mitógenos (MAPK), que se relaciona con las acciones proliferativas de la insulina, parece mantenerse inalterada. Existe resistencia a la acción de insulina en tejidos como el hígado, músculo y grasa, por un lado, pero se conserva la sensibilidad a su acción en tejidos como el ovario, glándulas suprarrenales y endotelio, por el otro. La hiperinsulinemia entonces, actuando sobre el hígado, generará disminución en la producción de proteínas transportadoras de andrógenos (SHBG) y del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1). A nivel del ovario, el exceso de insulina

actuará sobre las células de la teca aumentando la síntesis de andrógenos, de forma directa (activando el CYP17) e indirecta (a través del aumento de la fracción de IGF-1 libre). Asimismo, por disminuir la síntesis hepática de las proteínas transportadoras, aumenta la fracción libre de andrógenos circulantes.

Otra característica del SOP es la hipersecreción de LH (tanto basal como en respuesta

al factor liberador de gonadotrofinas [GnRH]), evento considerado por algunos investigadores como la anormalidad primaria del síndrome, a partir de lo cual se generaría el hiperandrogenismo consecuente por acción directa de la LH sobre las células de la teca. Los niveles elevados de LH responderían a una mayor sensibilidad de la hipófisis al estímulo con GnRH, reflejado principalmente por un aumento de la amplitud de los pulsos de LH. El patrón gonadotrófico característico del SOP (LH alta con hormona folículo-estimulante [FSH] normal o baja) respondería a esta mayor frecuencia de pulsos de secreción de GnRH, probablemente secundarios a reducción de la inhibición opioide hipotalámica causada por la deficiencia crónica de progesterona. Asimismo, algunos trabajos han demostrado que la administración de progesterona en mujeres anovuladoras con SOP puede enlentecer la pulsatilidad de GnRH, favorecer la secreción de FSH e inducir maduración folicular.



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Finalmente, se considera como probable causante de SOP a la mayor producción de 17-alfa-hidroxiprogesterona y androstenediona en respuesta a LH, a causa de disregulación enzimática de la esteroideogénesis tanto ovárica como adrenal, a nivel fundamentalmente del CYP17.

El microambiente androgénico generado por el aumento de la esteroideogenesis a nivel de las células de la teca dificulta el desarrollo folicular; parte de esta situación dependería de la presencia de algunos factores de crecimiento que modulan la foliculogénesis y la esteroideogénesis ovárica a través de mecanismos autocrinos, paracrinos y endocrinos. La histología del SOP se caracteriza por un aumento de folículos preantrales y antrales pequeños y mayor reclutamiento folicular, evidenciado por mayores niveles de

hormona antimὒlleriana (AMH). Como la AMH inhibe la acción de la FSH sobre los folículos, los valores aumentados de AMH en pacientes con SOP contribuirían a una foliculogénesis alterada sin formación del folículo dominante y, por ende, anovulación.

Criterios Diagnósticos

Los criterios propuestos para el diagnóstico del SOP han sido elaborados por los National Institutes of Health (NIH), el Consenso de Rotterdam y la Androgen Excess Society (AES). Todos ellos se han basado en la opinión de expertos, aunque las evidencias científicas son controvertidas.

Tabla 1. Criterios diagnósticos de SOP

Variable Expresión Clínica NIH 1990 (2/2)

Rotterdam 2003 (2/3)

AES 2006 (hiperandrogenismo

+ 1/2) Hiperandrogenismo

clínico Hirsutismo, acné,

alopecia androgénica XX o

XX

X o

X

XX o

XX Hiperandrogenismo

bioquímico ↑Testosterona

total/libre/biodisponible

Oligo-anovulación Ciclos > 35 días o

progesterona en el día 21 inferior a 3 ng/ml

XX X X

Ovarios poliquísticos por

ecografía

>12 folículos de 2 a 9 mm y/o volumen ovárico >10 ml

X X

Adaptado de Legro R, et al. JCEM 2013, 98(12):4565–4592



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Todos los grupos de expertos coinciden en que el SOP es un diagnóstico de exclusión, en el que hay que descartar todas las patologías que puedan justificar los tres componentes del síndrome. En todas las pacientes se debe descartar disfunción tiroidea (medición de tirotrofina y anticuerpos antiperoxidasa), hiperprolactinemia e hiperplasia suprarrenal congénita no clásica por deficiencia de 21-hidroxilasa. En aquellas mujeres que por sus características clínicas se sospeche SOP, se debería descartar también síndrome de Cushing, acromegalia, tumores productores de andrógenos y otras causas de amenorrea (amenorrea hipotalámica, insuficiencia ovárica primaria). Aproximadamente el 75% de las mujeres con SOP padecen alteraciones en el ciclo menstrual. La oligomenorrea, definida como presencia de ciclos menstruales de duración mayor a 35 días (por lo general menos de ocho ciclos por año), puede ser un signo de anovulación. Sin embargo, los ciclos menstruales regulares no excluyen la presencia de anovulación crónica. El hirsutismo (presente en cerca del 70% de las mujeres con SOP) es un buen marcador

de hiperandrogenismo, incluso cuando se consideran las diferencias étnicas y otros factores como la obesidad. La presencia y gravedad del hirsutismo podría predecir las complicaciones metabólicas asociadas con el SOP, así como el fracaso de los tratamientos de fertilidad en estas pacientes. A su vez, el hirsutismo suele ser más grave en mujeres con obesidad abdominal. El acné (presente en 14% a 25% de las pacientes con SOP) y la alopecia androgénica son otros signos clínicos de hiperandrogenemia,

aunque su presencia en forma aislada no constituye un buen marcador para el diagnóstico de SOP. Un 60% a 80% de las pacientes con SOP presentan niveles elevados de andrógenos séricos. Los andrógenos a evaluar en primera instancia son la testosterona total (ToT) y libre (ToL) y la dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS). El método de elección para cuantificar la ToL es la diálisis de equilibrio, pero es difícil y costoso. La ToL calculada a partir de los valores de ToT, SHBG y albúmina brinda, desde el punto de vista práctico, resultados comparables a los obtenidos por diálisis en la mayoría de los casos. La ToT tendría un valor limitado, ya que puede hallarse normal con ToL o biodisponible aumentadas, debido al efecto la de insulina sobre la producción hepática de SHBG. La medición de androstenediona puede aumentar el número de mujeres identificadas como

hiperandrogenémicas en aproximadamente un 10%.

En mujeres eumenorreicas se puede constatar anovulación mediante la medición de progesterona sérica a mitad de la fase lútea (día 21 a 23). Para mujeres con oligomenorrea, se requieren mediciones seriadas en la segunda fase del ciclo para luego correlacionar los resultados con la fecha de aparición de la siguiente menstruación.



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En relación con las gonadotrofinas, la relación LH/FSH no se ha incluido en ninguno de los consensos diagnósticos de SOP. Esto se debe a que, dada la naturaleza pulsátil de la secreción de LH, su detección al azar es poco confiable y sus niveles séricos pueden modificarse en determinadas situaciones como obesidad o ciclos oligoovulatorios.

La AMH se correlaciona fuertemente con el recuento de folículos preantrales y antrales

pequeños. En consecuencia, sus niveles circulantes son dos a tres veces mayores en las mujeres con SOP y parecen estar relacionados con la gravedad del síndrome. Las mujeres con SOP e IR presentan aún mayores niveles de AMH que las pacientes con sensibilidad normal a la insulina. Del mismo modo, la concentración sérica de AMH es mayor en las pacientes con SOP amenorreicas, en comparación con las oligomenorreicas. La medición de AMH podría constituir una herramienta confiable en el SOP tanto para la orientación diagnóstica como para la evaluación de respuesta al tratamiento y también como un parámetro de severidad, si bien no existen aún puntos de corte bien definidos.

Fenotipos de SOP La aplicación de los distintos consensos diagnósticos trajo aparejada una creciente heterogeneidad clínica, por lo que surgió la necesidad de determinar si todos los subgrupos de pacientes con SOP presentaban los mismos riesgos y complicaciones. La caracterización de los distintos fenotipos orienta a trazar diferentes estrategias para la detección de riesgo metabólico en el SOP y, posiblemente, también alternativas terapéuticas dirigidas a prevenir las eventuales complicaciones. En las mujeres cuyo diagnóstico de SOP se realiza utilizando los criterios NIH (fenotipo clásico), se suelen

presentar, además de mayores irregularidades menstruales, hiperandrogenismo franco, aumento de incidencia de infertilidad, mayor riesgo de cáncer de endometrio, obesidad abdominal e IR, diabetes tipo 2, hipertensión arterial crónica y dislipidemia, así como mayor riesgo de eventos cardiovasculares.



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Tabla 2. Fenotipos del SOP Variedad

clásica I (54%)

Variedad clásica II

(9%)

Variedad ovulatoria

(29%)

Variedad leve o normoandrogénica

(8%) Hiperandrogenismo Hiperandrogenemia

X X X

Anovulación X X X

Poliquistosis (ecografía)

X X X

NIH 1990

Rotterdam 2003

AES 2006

LH/FSH > 1 1 1 > 1

W, IMC, insulinemia ++++ +++ ++ Normal

Riesgo de síndrome metabólico

Muy alto Alto Alto Normal

Adaptado de Azziz R et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril 2009; 91:456-488

El hiperandrogenismo más severo se asocia con mayor disfunción metabólica, mientras que fenotipos más leves (ovulatorio, normoandrogénico) surgen a partir de la aplicación de los criterios de Rotterdam o la AES. Los fenotipos más severos se asocian con mayor riesgo cardiovascular tanto en mujeres obesas como delgadas. La IR parece una característica específica del fenotipo clásico y, en menor medida, del ovulatorio. Las mujeres con fenotipo ovulatorio suelen ser más delgadas y también padecerían alteraciones cardiovasculares de menor magnitud que aquellas con el cuadro clásico.



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Complicaciones Asociadas con el SOP

Adaptado de Fauser et al. ESHRE/ASRM PCOS Consensus. Fertil Steril 2012

Riesgo Metabólico y Cardiovascular. Diabetes Tipo 2

Las mujeres adolescentes y adultas con SOP tienen un riesgo aumentado de alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado. El diagnóstico de SOP conlleva un aumento de 5 a 10 veces en el riesgo de diabetes tipo 2. La adiposidad abdominal, el perfil lipídico

desfavorable, la IR y el antecedente familiar de diabetes (situaciones que suelen ser más habituales en pacientes con SOP) son algunos de los factores de riesgo. Se ha informado una prevalencia de 30% a 35% de intolerancia a la glucosa y de 3% a 10% de diabetes tipo 2 entre mujeres con SOP, siendo sólo del 10% a 15% y 1% a 2%, respectivamente, en las pacientes con SOP sin obesidad. El panel de Rotterdam sugiere realizar screening con prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) en mujeres con hiperandrogenismo y anovulación (fenotipo clásico), acantosis nigricans, obesidad (IMC > 30 kg/m2 o

circunferencia de cintura elevada), antecedentes personales de diabetes gestacional y antecedentes familiares de diabetes tipo 2. Si la PTOG es normal, se sugiere repetirla cada 3 a 5 años. El objetivo sería identificar a potenciales mujeres en riesgo de desarrollar diabetes gestacional antes de la concepción.

ALTERACIONES EN LA

REPRODUCCIÓN

ALTERACIONES

METABÓLICAS

Alteraciones

menstruales

Hirsutismo

Salud sexual

Infertilidad

Complicaciones del

embarazo

DBT2

Enfermedad

cardiovascular

Riesgo de cáncer?

Edad



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Infertilidad

La dificultad para concebir fue uno de los síntomas originales del SOP descripto por Stein y Leventhal y es un motivo de consulta frecuente. Globalmente, el factor ovulatorio (incluyendo SOP) es responsable de 25% a 40% de los casos de infertilidad. Asimismo, el SOP es la causa más frecuente de disfunción ovulatoria. Se debe tener en cuenta, que en ausencia de anovulación (fenotipo hiperandrogénico sólo con patrón poliquístico en ecografía), el riesgo de infertilidad es incierto. La tasa de ovulación espontánea informada en estas pacientes es de aproximadamente 32% mensual. Sin embargo, en un estudio sueco, se obtuvieron similares tasas de fecundidad a lo largo de la vida en mujeres con SOP y sin él, alcanzando casi un 75% de embarazos espontáneos (generalmente en mujeres más añosas que los controles). Se recomienda el estudio de la capacidad ovulatoria a través de la historia menstrual en todas las pacientes con SOP que busquen fertilidad. Teniendo en cuenta que algunas mujeres eumenorreicas podrían igualmente tener ciclos anovulatorios, se sugiere medir progesterona en fase lútea como test adicional en este tipo de pacientes. Aunque el principal mecanismo asociado con la infertilidad en estas pacientes parece la oligo/anovulación, existen otros factores potenciales, entre los que figuran una alteración de la competencia ovocitaria y cambios endometriales que pudieran afectar la implantación. Otros factores asociados con el SOP, como la obesidad, también se han relacionado con subfertilidad y retraso en la concepción, incluso menor respuesta a tratamientos de inducción de la ovulación. En caso de infertilidad documentada, se sugiere descartar igualmente otras causas de infertilidad (factor masculino, factor tubario). Más allá de la dificultad para concebir, las mujeres con SOP presentan mayor riesgo de aborto temprano, probablemente ligado a la IR. Un mecanismo potencial para explicar

esta asociación serían los niveles más elevados de inhibidor de la actividad del plasminógeno (PAI-1) y la disminución de la glicodelina. Los niveles elevados de PAI-1 durante el embarazo podrían producir insuficiencia placentaria secundaria al aumento de riesgo de trombosis. La glicodelina es una glicoproteína producida por las glándulas endometriales durante la fase lútea, que facilita la implantación del embrión. Por ende, los niveles disminuidos de glicodelina en estas pacientes, podrían ser los responsables de la falla en la implantación que conduciría a un aborto temprano. Dado que las mujeres con SOP tienen mayor riesgo de complicaciones durante el embarazo (diabetes gestacional, hipertensión inducida por el embarazo, parto prematuro,

preeclampsia) que son exacerbadas por la obesidad e IR, se recomienda asesoramiento preconcepcional en estas pacientes (IMC, presión arterial, PTOG). En un metanálisis en el



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que se descartó el efecto de variables de confusión como la IMC, se demostró que el SOP es un factor de riesgo independiente para diabetes gestacional e hipertensión; asimismo, se encontró una asociación sutil pero significativa entre SOP y parto prematuro y preeclampsia. Además, se han observado mayores tasas de restricción del crecimiento intrauterino y mayor morbimortalidad perinatal en hijos de mujeres con SOP. El fenotipo de SOP también es un factor importante en cuanto al riesgo de complicaciones, observándose menores tasas en fenotipos no hiperandrogénicos.

Tratamiento de la Infertilidad

Adaptado de Teede HJ et al. Assessment and management of polycystic ovary syndrome: summary of an evidence-

based guideline. Med J Aust. 2011 195(6):S65-112

Medidas Higiénico-Dietéticas Como ya se ha expuesto, un 80% de las pacientes con SOP tienen sobrepeso u obesidad y aún las mujeres con normopeso son más susceptibles de padecer IR y diabetes tipo 2. Por lo tanto, en este subgrupo de pacientes, la primera opción de tratamiento se deberá basar en medidas higiénico-dietéticas que apunten a la disminución del IMC y de la IR.



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En relación con el descenso de peso, es conocido el impacto de la obesidad sobre la ovulación, riesgo de aborto y complicaciones durante el embarazo. Se debe indicar un plan alimentario adecuado para todas las pacientes, particularmente aquellas con sobrepeso u obesidad. El descenso de peso reduce la hiperandrogenemia, incrementa la SHBG (con la consecuente disminución de los andrógenos libres) y mejora la función reproductiva en mujeres obesas con SOP; además de disminuir las complicaciones metabólicas. Esta medida sería insuficiente para mujeres normopeso con SOP. Esta estrategia se asocia con mejoría en las tasas de embarazo y ovulación. Se describe menor requerimiento de inductores de la ovulación u otros tratamientos de fertilidad con la sola disminución del peso en 5% a 10%, aunque no hay estudios controlados aleatorizados que avalen estos hallazgos. Asimismo, existen pocos estudios que sugieran que la pérdida de peso antes de lograr un embarazo mejore la tasa de recién nacidos vivos en mujeres obesas con o sin SOP. La respuesta individual al descenso de peso es variable; no todas las mujeres logran recuperar la ovulación o regularizar los ciclos con valores similares de reducción de peso.

Por otra parte, se sugieren 30 minutos diarios de actividad física moderada-vigorosa para reducir el desarrollo de complicaciones metabólicas (síndrome metabólico y diabetes). Citrato de Clomifeno

El citrato de clomifeno representa la primera línea de tratamiento en mujeres con SOP

con anovulación e infertilidad. Es un modulador de los receptores estrogénicos, actuando sobre el eje hipotálamo-hipofisario, aumentando la liberación de FSH y la síntesis de estrógenos, los que a su vez inducen feedback positivo, pico de LH y ovulación. La dosis varía entre 50 y 150 mg/día por cinco días. Si este esquema induce la ovulación, existe consenso de repetirlo hasta lograr el embarazo durante 6 ciclos. Si no hay evidencia de ovulación, se pueden agregar modificaciones a este tratamiento (dosis, extensión o complementarlo con otros agentes adyuvantes, según cada caso). En cuanto a la dosis, se puede aumentar 50 mg diarios en cada ciclo hasta que se evidencie la ovulación. Es importante recordar que estas mujeres tienen mayor riesgo de hiperestimulación ovárica, por lo que es conveniente realizar controles estrictos con ecografía y medición de estradiol. La tasa de ovulación con el uso de clomifeno es del 50% a 80%. Los principales factores que predicen mala respuesta son obesidad, hiperandrogenemia y edad avanzada. Aún

así, la tasa de embarazo es de aproximadamente 22% por ciclo en aquellas que logran ovulación. Esta discrepancia entre ovulación y embarazo podría deberse al efecto



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antiestrogénico del clomifeno sobre el moco cervical y grosor endometrial, produciendo un ambiente hostil para el esperma y alterando la implantación. Las tasas acumulativas de recién nacidos vivos llegan al 50% a 60% en 6 ciclos ovulatorios. El citrato de clomifeno es generalmente bien tolerado, pudiendo observarse sofocos o cefalea como principales efectos adversos. El riesgo de embarazo múltiple es inferior al 10% y el síndrome de hiperestimulación ovárica es raro.

Metformina

La Metformina es una biguanida que se utiliza desde hace más de 40 años para el tratamiento de la diabetes, fundamentalmente por su efecto sobre la IR a nivel hepático y del músculo esquelético. Posee además efectos benéficos sobre el perfil lipídico, con descenso de los triglicéridos y el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, con incremento del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad. Esta droga es bien tolerada, siendo sus principales efectos adversos a nivel gastrointestinal. En las mujeres con SOP, los beneficios se observarían porque, al aumentar la sensibilidad a la insulina, disminuiría los niveles circulantes de esta hormona, con incremento de los niveles de SHBG, disminución de la fracción libre de andrógenos y menor estímulo sobre las células tecales del ovario. Asimismo, se reducen los marcadores inflamatorios (proteína C-reactiva) y se previenen las complicaciones metabólicas asociadas con esta patología. La metformina no conforma el tratamiento de primera línea para la Endocrine Society para

las manifestaciones dermatológicas, la prevención de complicaciones durante el embarazo ni para la obesidad; mientras que sí estaría recomendada para mujeres con SOP y diabetes tipo 2 o intolerancia a la glucosa en las que fallen las medidas higiénico-dietéticas. Se propone a la metformina como tratamiento de segunda línea para mujeres con oligomenorrea y contraindicaciones para el uso de anticonceptivos. Para observar el impacto metabólico del tratamiento con metformina, se requieren dosis no menores de 2500 mg/día. En 1994, más de 70 años después de la descripción de la primera paciente con IR e hiperandrogenismo, se publicó el primer estudio que postulaba efectos beneficiosos de la metformina sobre los trastornos reproductivos y metabólicos de las mujeres con SOP. En ese estudio se encontró que un tratamiento por 2 meses en 26 mujeres obesas con SOP logró atenuar la hiperinsulinemia, reducir los niveles de andrógenos y regularizar los ciclos menstruales. En este mismo estudio, los autores notaron que el 12% de las mujeres se embarazó espontáneamente con el tratamiento. Desde entonces, diversos trabajos



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demostraron el impacto del tratamiento con metformina sobre la hiperandrogenemia y trastornos reproductivos en mujeres con SOP. Se resumen en el anexo 3 los diversos metaanálisis que describen la eficacia de la metformina sola o en asociación con citrato de clomifeno para el enfoque de los trastornos reproductivos en las mujeres con SOP. La monoterapia con metformina, comparada con placebo, ha demostrado mejorar las tasas de ovulación y embarazo en mujeres SOP en estudios controlados aleatorizados. Como se ha señalado, la monoterapia con citrato de clomifeno es el tratamiento de primera línea para inducir la ovulación en estas pacientes. Si bien la monoterapia con metformina tendría tasas similares o levemente menores de ovulación y embarazo, los resultados en cuanto a recién nacidos vivos difieren entre los distintos estudios. En pacientes vírgenes de tratamiento, si bien el agregado de metformina al clomifeno aumentaría las tasas de ovulación y embarazo, este incremento no se traslada a un mayor número de recién nacidos vivos. En cambio, en aquellas que ya realizaron 6 ciclos de clomifeno sin lograr embarazarse, el agregado de metformina demostró ser beneficioso tanto en términos de embarazo como de recién nacidos vivos.

Se debe tener en cuenta que la mayoría de los estudios publicados presentan un bajo número de pacientes, utilizan distintas definiciones de SOP (gran parte de los trabajos incluyen mujeres sólo con anovulación y presencia de ovarios poliquísticos en la ecografía), con características fenotípicas diferentes (hiperandrogenismo, IMC). Además, en pocos trabajos se discrimina entre las mujeres vírgenes de tratamiento y aquellas resistentes al clomifeno.

Los distintos fenotipos de SOP pueden verse afectados de diferente manera con el tratamiento con metformina; sin embargo, no existen factores predictivos certeros de respuesta a este tratamiento. Los cambios metabólicos favorables se asocian con mejora del perfil reproductivo en las pacientes tratadas. Esta observación es compatible con el hecho de que ambos aspectos dependen en gran medida del aumento de la sensibilidad a la insulina. El IMC basal sería el mejor parámetro predictivo de la respuesta a la terapia en mujeres con SOP, observándose resultados subóptimos cuanto mayor sea el IMC, dado que la obesidad per se contrarresta las mejorías de la IR inducidas por la metformina.

Esto se evidenció en el estudio de Johnson, en el cual en las mujeres obesas (IMC > 32 kg/m2), los resultados obtenidos en términos de embarazo y recién nacidos vivos fueron malos, independientemente del agregado o no de metformina. Asimismo, la edad avanzada y una larga historia de infertilidad afectaron de manera adversa las chances de embarazo.



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Las mujeres con SOP e IMC normal tienden a responder mejor a la metformina en términos de tasas de ovulación cuando presentan IR; el citrato de clomifeno sería más efectivo en mujeres menos hiperandrogénicas y con mayor sensibilidad a la insulina.

Tanto el consenso de Tesalónica (European Society of Human Reproduction and

Embryology [ESHRE] y American Society for Reproductive Medicine [ASRM]) como la Endocrine Society recomiendan el uso de metformina únicamente en mujeres con

intolerancia a la glucosa. Sin embargo, otros expertos, como Nestler, sugieren que esta droga tiene una utilidad terapéutica más amplia. La adición de metformina podría ser beneficiosa en determinados grupos de pacientes con SOP, fundamentalmente aquellas con resistencia al clomifeno o en mujeres más añosas con obesidad visceral. En mujeres con SOP que busquen un embarazo a largo plazo (más de 6 meses), el

tratamiento inicial con metformina combinado con cambios en el estilo de vida es una opción válida para inducir ovulación, fundamentalmente en el caso de pacientes obesas. Esta alternativa permitiría a la metformina desarrollar completamente su eficacia en cuanto a la reproducción y los cambios a nivel metabólico, dado que el inicio de estos efectos es gradual. En estos casos, el pre-tratamiento de mujeres obesas, combinando metformina y cambios en el estilo de vida, resultaría en disminución de peso con la consiguiente reducción de la resistencia al clomifeno y del riesgo de complicaciones durante el embarazo y el parto. Además, en las pacientes en las que el embarazo sea una meta a largo plazo, el tratamiento con metformina y medidas higiénico-dietéticas lograría aumentar las tasas de ovulación, con menor riesgo de embarazos múltiples.

Dado el efecto negativo de la IR en la fisiología del embarazo (mayor riesgo de aborto por aumento de PAI-1 y disminución de glicodelina, mayor riesgo de diabetes gestacional y preeclampsia, alteración del aporte de nutrientes al feto con consiguiente restricción del crecimiento), parece lógico pensar que el uso de metformina durante el embarazo en mujeres con SOP podría ser beneficioso. Este fármaco podría disminuir el riesgo de aborto temprano (en concepciones naturales o tras una terapia de reproducción asistida), así como la incidencia de diabetes gestacional y de complicaciones neonatales, pero los resultados de los estudios son dispares. Sin embargo, la información proviene de estudios pequeños, limitados por su diseño retrospectivo, la falta de grupo control y la ausencia de ajuste estadístico por factores mayores de confusión, como la pérdida de peso pre-concepción. Se debe tener en cuenta que los efectos benéficos de la metformina en los parámetros relacionados al embarazo se lograrían a través de un proceso que comienza antes de la concepción (pérdida de peso y mejoría de la IR y del exceso de andrógenos promovidos por el tratamiento farmacológico y las medidas higiénico-dietéticas) y transcurre durante todo el embarazo.



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En un estudio aleatorizado y controlado (Vanky y col) se demostró que tampoco existiría diferencia en la prevalencia de preeclampsia, parto prematuro o diabetes gestacional en mujeres con SOP tratadas con metformina durante el embarazo.

La metformina es una droga categoría B de la FDA, lo que significa que los estudios en animales han demostrado que es segura, pero aún faltan estudios de seguridad en humanos. Si bien su uso se asoció a trastornos gastrointestinales, no se observaron efectos adversos serios maternos ni sobre la descendencia. Aunque los estudios realizados hasta la fecha no han demostrado toxicidad, existe preocupación acerca del impacto potencial en embarazos complicados con insuficiencia placentaria y restricción del crecimiento fetal. En estos casos, el feto depende del desarrollo de IR periférica para

EFECTOS DE LA METFORMINA SOBRE EL RIESGO DE ABORTO TEMPRANO Definición de SOP Duración Diseño Aborto 1er trimestre

RCT doble ciego Palomba 2005

100 SOP (NIH) CC naïve 26 años IMC 27

6 meses

45 MTF 1700 + placebo ↓ tasa aborto

(p 0.045) 9.7% vs 37.5%

47 Placebo + CC 150

RCT doble ciego Legro 2007

626 SOP (NIH) Algunas tto previo con CC y/o MTF 28 años IMC 36

30 semanas

no ↓ aborto temprano CC vs MTF: RR -17.4 (-39.2-4.4) (p 0.1) MTF+CC vs CC: RR 2.9 (-11.2-17) (p 0.74)

MTF 2000 + placebo 40%

CC 50-150 + placebo 22.6%

MTF 2000 + CC 50-150 25%

RCT doble ciego. Moll 2006

225 SOP (Rotterdam) CC naive 28 años IMC 29 vs 28

6 ciclos

111 MTF 2000 + CC 50-150 no ↓ aborto

RR 1.11 (0.5-2.3) 114 placebo + CC 50-150

RCT doble ciego Morin-Papunen 2012

320 SOP (Rotterdam) Algunas tto previo 28 años IMC 33 (G1) y 22.6 (G2)

3-9 meses (hasta semana 12 gesta)

MTF 2000 (obesas) o 1500 (no obesas) no ↓ aborto

15.2 vs 17.8% (p 0.7) Placebo

Meta-análisis Palomba 2009

17 RCTs (Rotterdam)

no ↓ aborto RR 0.89 (0.65–1.21) (p 0.452)

MTF vs CC RR 1.02 (0.59–1.75) (p 0.941)

MTF+CC vs CC

CC naive RR 0.76 (0.21–2.81) (p 0.683)

CC resistentes

RR 1.43 (0.91–2.25) (p 0.125).



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proveerse de nutrientes y la metformina podría interferir con este mecanismo adaptativo. Asimismo, no existen aún estudios que evalúen a largo plazo a los hijos nacidos de madres que utilizaron metformina durante el embarazo. Tanto la Endocrine Society como la ESHRE/ASRM sugieren suspender la metformina en mujeres con SOP en cuanto se confirma el embarazo, dada la ausencia de

beneficio documentado del uso rutinario de esta droga durante la gestación. Gonadotrofinas

La segunda línea de tratamiento la representan las gonadotrofinas, indicadas en mujeres

con SOP y resistencia al clomifeno. Con esta medicación, hay mayor riesgo de embarazos múltiples y síndrome de hiperestimulación ovárica. Se recomienda utilizar protocolos de step up (se comienza con una dosis baja y se va aumentando de acuerdo a

la respuesta a la estimulación) y realizar siempre controles estrictos con ecografía y medición de estradiol. La inducción de la ovulación con gonadotrofinas en bajas dosis aumentaría la tasa de desarrollo monofolicular y disminuiría la tasa de hiperestimulación ovárica. Se utiliza gonadotrofina coriónica (hCG) como sustituto para el pico de LH, lo que lleva a la maduración del oocito, la ruptura del folículo y la formación del cuerpo lúteo. En general, los regímenes de baja dosis tienen una tasa promedio de ovulación del 70%, pero con una tasa de embarazo de aproximadamente un 20% por ciclo. Se recomienda un máximo de 6 ciclos ovulatorios; si no hay respuesta la paciente se considera resistente al tratamiento. Otra área pobremente explorada sería la coadministración de metformina en mujeres con SOP sometidas a procedimientos de alta complejidad o inducción de la ovulación con gonadotrofinas. En el metanálisis de Moll, se observó aumento en la tasa de embarazo, sin trasladarse a un mayor número de recién nacidos vivos, en mujeres resistentes al clomifeno en las que se agregó metformina a la inducción con gonadotrofinas. En estos casos, la metformina no logró disminuir el riesgo de sindrome de hiperestimulación ovárica, pero sí se observaron menos embarazos múltiples.



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EFECTO DEL AGREGADO DE METFORMINA A LA INDUCCIÓN CON

GONADOTROFINAS

Tasa de

embarazo Tasa de RN

vivos

Síndrome de hiperestimulación

ovárica

Embarazo múltiple

Moll 2007

(4 RCT,

n 154)

SOP (Rotterdam)

CC resistente

↑ tasa embarazo

RR 1.7 (1.1-2.8)

s/c RN vivos RR 1.6 (1.0-2.9)

s/c riesgo hiperestimulación RR 0.59 (0.17-2.1)

↓riesgo embarazo múltiple

RR 0.26 (0.07-0.96)

Drilling Ovárico

Una alternativa a la inducción con gonadotrofinas para mujeres con SOP anovulatorio resistentes al clomifeno sería el tratamiento quirúrgico por vía laparoscópica (LOD). La

cirugía también estaría recomendada en mujeres con tono elevado y persistente de LH, aquellas que requieran evaluación por laparoscopía de los órganos pelvianos o mujeres que vivan muy lejos de los centros de atención por lo que se dificulta un monitoreo adecuado en caso de requerir tratamiento con gonadotrofinas. Se trata de un procedimiento laparoscópico que se utiliza para crear áreas focales de daño en la corteza ovárica y reducir los niveles de andrógenos circulantes e intraováricos. Tiene mayor éxito en mujeres no obesas (IMC< 30 kg/m2), con menor duración de la infertilidad y valores de LH > 10 UI/L. Luego de la cirugía, el 50% de las pacientes requerirán tratamiento adyuvante para inducción de la ovulación. En estas mujeres, se debe considerar el clomifeno si no se evidencia ovulación luego de 12 semanas o las gonadotrofinas, luego de 6 meses. Los efectos adversos a largo plazo incluyen la formación de adherencias y una probable insuficiencia ovárica prematura. La ventaja de este procedimiento es que se lograría la ovulación monofolicular, sin riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica. Estudios pequeños compararon la eficacia del LOD con el uso de metformina, demostrando que presentan similares tasas de recién nacidos vivos. El agregado de metformina inmediatamente después del procedimiento quirúrgico no ha demostrado mejorar las tasas de embarazo ni de recién nacidos vivos.



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METFORMINA VS DRILLING OVÁRICO

Tasa de ovulación

Tasa de embarazo

Tasa de RN vivos

Moll 2007

SOP (Rotterdam)

CC resistente

MTF vs LOD (1 RCT. n 109)

s/c tasa embarazo RR 1.3 (0.96-1.7)

↑ RN vivos RR 1.6 (1.1-

2.5)

MTF+LOD vs LOD (1 RCT. n 42)

s/c tasa de ovulación


s/c RN vivos RR 1.3 (0.39-

4.0)

Técnicas de Reproducción Asistida

Las técnicas de reproducción asistida de alta complejidad se reservarían para cuando

existe un factor masculino y otro factor femenino asociado. En estos casos, se observan mayores tasas de cancelación en mujeres SOP (12.8% contra 4.1%; odds ratio: 0.5; intervalo de confianza del 95%: 0.2 a 1.0). La duración de la estimulación es significativamente mayor en estas pacientes, pero las tasas de fertilización son similares en las mujeres con SOP o sin él. La tasa de embarazo clínico fue similar (35%) en ambos grupos. El uso concomitante de metformina podría mejorar las tasas de embarazo y disminuir el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica. Conclusiones Considerando la fisiopatología del SOP, la metformina sería una droga ideal como inductor de la ovulación al disminuir la IR y, por ende, mejorar el perfil lipídico y los trastornos reproductivos. Incluso reduciría el riesgo de complicaciones metabólicas durante el embarazo y a largo plazo. Sin embargo, a pesar de existir múltiples estudios controlados y aleatorizados, así como metanálisis sobre el tema, los resultados aún no son concluyentes (fundamentalmente en cuanto a las tasas de recién nacidos vivos). Resulta interesante el enfoque de Nestler, quien sugiere pre-tratamiento con metformina (junto con dieta y actividad física) en todas las mujeres con SOP que planifiquen un embarazo en el mediano y largo plazo. Los mejores resultados de la monoterapia con metformina como inductora de la ovulación se observaron en mujeres sin sobrepeso (IMC < 27 kg/m2). En mujeres obesas, por la obesidad misma, los resultados son pobres. La metformina ofrecería un efecto beneficioso al agregarse al citrato de clomifeno en mujeres obesas y con resistencia a este fármaco. Diversos estudios demostraron la falta de eficacia de la metformina para disminuir la tasa de aborto durante el primer trimestre. Si bien su uso durante el embarazo podría disminuir las complicaciones asociadas (diabetes gestacional, preeclampsia), continúa siendo una



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droga de categoría B para la FDA y ninguna de las sociedades (ESRE, ASRM, Endocrine

Society) avala continuar con metformina durante el embarazo. Bibliografía 1. Zawadski JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a

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Anexo

META-ANÁLISIS SOBRE EL USO DE METFORMINA EN MUJERES SOP Ovulación Embarazo RN vivos

Lord 2003 13 RCT

543 SOP (NIH)

MTF vs placebo ↑tasa ovulación RR 3.88 (2.25-6.69)

no ↑tasa embarazo RR 2.76 (0.85-8.98) (p 0.09)

MTF+CC vs CC

Total ↑tasa ovulación RR 4.41 (2.37-8.22)

↑tasa embarazo RR 4.40 (1.96-9.85)

CC resistentes

↑↑tasa ovulación RR 9.34 (3.97-21.97)

Costello 2003 12 RCT, 2 cohorte, 16 descriptivos.

MTF vs placebo (9 estudios; 4 RCT. n 314)

↑tasa ovulación (fundamentalmente en obesas) RR 1.5 (1.2-2.0) Estudios no controlados: 61%

no ↑tasa embarazo (1 RCT) RR 3.30 (0.40-27.13)

MTF+CC vs CC

Total (5 estudios; 2 RCT. n 133)

↑tasa ovulación en obesas Estudios no controlados: 66%

↑tasa embarazo Estudios no controlados: 34%

CC resistentes (4 estudios; 3 RCT. n 144)

↑tasa ovulación RR 4.0 (1.6-4.1)

↑tasa embarazo RR 2.2 (1.5-3.0)

Moll 2007 27 RCT

SOP (Rotterdam) CC naïve o no determinado

MTF vs Placebo (2 RCT. n 185 obesas)

↑tasa embarazo RR 3.3 (0.92-11)

MTF vs CC x 6 meses (2 RCT. n 509 todas hiperandrogenismo)


Resultados dispares RR 0.73 (0.51-1.1) Legro RR 0.82



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Palomba RR 2.89

MTF+CC vs CC

7 RCT (n 985) ↑tasa embarazo RR 1.5 (1.2-1.8)

3 RCT (n 664) no ↑ RN vivos RR 1.04 (0.82-1.3)

SOP (Rotterdam) CC resistente

MTF vs Placebo (1 RCT. n 18)

RR 0.5 RR 0.5

MTF+CC vs CC

5 RCT (n 210) ↑tasa embarazo RR 5.6 (2.3-13)

2 RCT (n 107) ↑ RN vivos RR 6.4; 1.2-34)

Creanga 2010 17 RCT (n 1639)

MTF vs placebo ↑tasa ovulación RR 2.94 (1.43-6.02)

MTF+CC vs CC ↑tasa ovulación RR 4.39 (1.94-9.96)

↑tasa embarazo (CC resistentes y obesas) RR 2.67 (1.45-4.94)

Teede 2011

MTF vs placebo (3 review, 1 RCT)

Total

↑tasa ovulación

s/c RN vivos

IMC>30 s/c tasa embarazo

IMC<30 ↑tasa embarazo en IMC<30

MTF vs CC (2 review, 3 RCT)

IMC>30 no ↑tasa ovulación s/c tasa embarazo

no ↑ RN vivos

IMC<30 igual tasa ovulación

↑tasa embarazo en IMC<30

↑ RN vivos en IMC<30

MTF+CC vs CC (3 review, 5 RCT)

Total

↑tasa ovulación

↑tasa embarazo s/c RN

vivos IMC<30

s/c tasa embarazo

CC resistente

↑ RN vivos en CC



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resistente

Tang 2012 38 RCT (n 3495)

MTF vs placebo



MTF vs CC

2 RCT (n 500) ↑embarazo en obesas con CC RR 0.34 (0.21-0.55)

2 RCT (n 500) ↑RN vivos en obesas con CC RR 0.3 (0.17-0.52)

MTF+CC vs CC



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Fertilidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos Año 2014 ...202008/Ginecologia/Gin... · con SOP puede enlentecer la pulsatilidad de GnRH, favorecer la secreción de FSH e inducir