次世代シークエンサーを使用した2 次世代シークエンサーを用いたコンパニオン診断の現状がん遺伝子パネルの使用目的 1. コンパニオン診断(CDx)

永井純正Sumimasa NAGAI, M.D., Ph.D.

東京大学医学部附属病院 TRセンター

COI：開示すべきものなし

次世代シークエンサーを使用したCDx標準化への取り組み

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Agenda

1. 次世代シークエンサーを用いたコンパニオン診断の現状

2. AMED永井班の活動

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次世代シークエンサーを用いたコンパニオン診断の現状

がん遺伝子パネルの使用目的

１. コンパニオン診断(CDx)・特定の医薬品の適応判定の補助

承認事例（日本）：Oncomine Dx Target Test, FoundationOne CDx承認事例（米国）：Oncomine Dx Target Test, FoundationOne CDx, FoudationFocus CDxBRCA, Praxis Extended RAS Panel, Myriad myChoice

CDx

２. プロファイリング検査・遺伝子変異に対応した未承認・適応外医薬品へのアクセスの補助・診断の補助（肉腫における融合遺伝子検出など）

承認事例（日本）：OncoGuide NCCオンコパネル承認・認証事例（米国）：MSK-IMPACT（CDxの使用目的を含むパネルを除く）

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Oncomine Dx Target Test

添付文書（PMDA HPより）

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FoundationOne CDx


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FoundationOne CDx


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FoundationOne CDx


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NCCオンコパネル


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NCCオンコパネル


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がん遺伝子パネルの保険適用

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４学会合同提言

日本肺癌学会 HP

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４学会合同提言

日本肺癌学会 HP

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• がん遺伝子パネルにおけるコンパニオン診断とプロファイリング検査の違いは測定項目の臨床上のエビデンスの違いのみであるべきであり、分析性能に違いがあってよいのか？

• 臨床性能試験としてプロファイリング検査の臨床的意義を示すことは困難である一方、コンパニオン診断としての開発に際して、（治験への組み入れに使用されなかった場合）貴重な臨床検体を用いて同等性を評価する臨床性能試験を今後も必須とすべきなのか？

• 医療現場における遺伝子パネル検査の使い分けや、エキスパートパネルにおける遺伝子パネル検査の分析性能に関する議論に資するような情報は十分に存在すると言えるか？

遺伝子パネルにおけるCDxに関する疑問

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FDA draft guidance

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FDA draft guidance

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Blueprint PD-L1 Project

Journal of Thoracic Oncology

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TMB Harmonization Project

2019 ASCO Annual Meeting HP

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Reference Sample

MDIC HP

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Reference Sample

臨床検査振興協議会 HP

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Agenda

1. 次世代シークエンサーを用いたコンパニオン診断の現状

2. AMED永井班の活動

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AMED事業概要

AMED医薬品等規制調和・評価研究事業「遺伝子パネル検査によるコンパニオン診断システムの標準化に向けた検討」（永井班）

研究期間：2019年4月～2022年3月

研究代表者：永井純正（東大）

分担研究者：油谷浩幸（東大）、高阪真路（国がん）、河野隆志（国がん）、鈴木孝昌（国衛研）、西原広史（慶應大）

研究協力者：土原一哉（国がん）、西尾和人（近畿大）、製薬協、PhRMA、EFPIA、臨薬協、分析工、JMAC

アドバイザー：間野博行（国がん）

オブザーバー：PMDA （厚労省、AMEDからも班会議には同席）

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方向性

• 遺伝子パネル検査によるコンパニオン診断システムに関し、臨床検体を用いた臨床性能試験を省略した評価を可能とするために必要な、分析性能評価における留意点を文書としてとりまとめる。これはエキスパートパネルでのコンパニオン診断に関する議論にも有用であると考えられる。

• 上記文書作成にあたっては、既承認パネルの公開情報のみならず、永井班構成メンバー内でreference sampleを選定の上、実際にシークエンスを行い、そのデータにも基づき、班会議で議論して方針決定を行う。

永井班の活動内容

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2019年度の活動

•Single Nucleotide Variant (SNV), Insertion/Deletion (Ins/Del)の遺伝子変異に該当するコンパニオン診断について、reference sampleを用いたシークエンス結果及び既承認パネルの公開情報を基に班会議で議論した。

•これらの分析性能評価に際して、特に以下の点が重要であるとのコンセンサスを得た。以下の留意点はコンパニオン診断としての評価に限らず、プロファイリング検査としての分析性能評価においても考慮されるものと考えられるが、その中で特に重要性の高い評価項目としてとりあげたものである。

（文書として公表する段階では異なる表現となる可能性や、今後の班会議での議論

の結果、留意すべき点が追加されていく可能性がある）

Reference sampleを用いた最小検出感度の算出のみならず、分析特異度・エラー率として、正常検体でのバックグラウンドノイズについて測定した結果も考慮し、「〇％以上のアレル頻度で存在したSNVを検出する」という標榜をする。

比較的大きなIns/Del、ホモポリマー領域のIns/Del、GC含量が高い変異、pseudogeneが存在する遺伝子の変異については、より慎重な分析性能評価が求められるため、これらに該当する変異か否かでグループ分けすることにより、reference sampleで測定できる変異から外挿して遺伝子パネルの検出対象を評価することは可能ではないか。


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課題

• プロファイリング検査は標準治療終了後の患者のみに対して実施し、未治療患者でのCDxとの併用不可という保険償還のルール下では、永井班の成果が十分には社会実装されない。

• CDxに関する遺伝子特許の国内外差の存在。

• 製品間での分析性能比較に関して米国で行われている産官学での連携の仕組みは、自国での開発品目が少ない日本では運用が難しい。

今後の予定

• 特許制度や保険償還については永井班の活動のscope外。

• 可能な限り2020年度末までに、SNV, Ins/Delだけでなく、コピー数異常、Fusion等のコンパニオン診断の対象となる遺伝子異常についても、reference sampleを用いたシークエンスを行い、その結果及び既承認パネルの公開情報を基に議論する。議論の後半では臨床現場の視点も入れる。

• 2021年度内に、文書としてとりまとめ、公表する。


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次世代シークエンサーを使用した2 次世代シークエンサーを用いたコンパニオン診断の現状 がん遺伝子パネルの使用目的 1. コンパニオン診断(CDx)

次世代シークエンサーを使用した2 次世代シークエンサーを用いたコンパニオン診断の現状がん遺伝子パネルの使用目的 1. コンパニオン診断(CDx)