160 含フッ素ヘテロ環化合物の効率合成法の開発

柴 富 一 孝 *

Highly Efficient Synthesis of Fluorinated Heteroaromatic Compounds

Kazutaka SHIBATOMI*

Pyridine ring and fluorinated functional groups are important substructures in drug discovery because

pyridine ring is often found in the structure of biologically active compounds and introducing fluorine atom(s) into biologically active compounds sometimes improves their biological activity and/or pharmacokinetic property. Therefore, development of an efficient synthetic method for fluorinated pyridine compounds is an important task in organic chemistry and medicinal chemistry. Here, the author achieved decarboxylative fluorination and trifluoromethylthiolation of pyridylacetic acid derivatives. The reaction afforded the corresponding pyridine compounds having a fluorinated functional group in good yield. １．緒⾔

ピリジン環に代表される窒素系ヘテロ環は医薬品に多く含まれる部分構造であり、低分⼦医薬品の約59%が同構造を含んでいるとの統計も報告されている[1]。また、医薬候補分⼦の⼀部にフッ素原⼦を導⼊することで薬理活性や代謝安定性などの体内動態が改善される例が多いことから、医農薬品開発におけるフッ素系官能基の利⽤は定⽯の⼀つとなっている。このため、ヘテロ環化合物にフッ素系置換基を導⼊する⼿法の開発は重要な研究課題の⼀つである。

カルボン酸は天然に広く存在する普遍的かつ⼊⼿容易な有機化合物である。このため、カルボキシル基の脱炭酸を伴う分⼦変換反応は古くから研究されているが、結合エネルギーの⼤きい炭素−炭素結合を切断する反応であるために往々にして激しい反応条件を必要とする。⼀⽅で、β位にカルボニル基を持つカルボン酸（β−オキソカルボン酸）はアミン触媒の存在下で容易に脱炭酸を起こすことが知られている（図１）[2]。最近筆者はこの性質に着⽬して、β−ケトカルボン酸の不⻫脱炭酸的塩素化反応に成功した（図 2）[3]。今回この知⾒を応⽤して、含フッ素ヘテロ環化合物の合成を計画した。β−オキソカルボン酸が容易に脱炭酸を起こす要因として、脱炭酸後に⽣じるカルバニオンが隣接するカルボニル基により共鳴安定化を受けることがあげられる（図１）。ピリジル酢酸類を反応基質とした場合にも、脱炭酸後に⽣じるカルバニオンがピリジン環内に⾮局在化するため、同様に脱炭酸を起こすのではないかと考えた（図 3）。さらに、本脱炭酸反応を求電⼦的フッ素化剤存在下で⾏えば、ピリジン環の隣接位にフッ素原⼦を導⼊できると考えた。

図１. β-オキソカルボン酸の反応性O

O

O O+ CO2

容易に脱炭酸するためエノラート等価体となるβ-オキソカルボン酸

図２. 申請者らの以前の研究

R1

OCO2H

R2 R3R1

OCl

R2 R3–CO2

キラルアミン触媒

98% ee

塩素化剤

図３. 本研究：含フッ素ヘテロ環化合物の合成

NN

（有用な医薬品原料となる）

NCO2H

R2R1–CO2

NEl

R2R1El = F, SCF3

◆ 反応駆動力（ピリジル酢酸の場合）

カルバニオンのヘテロ環による共鳴安定化効果

[El+]

2020年3月7日　受理* 豊田理研スカラー 豊橋技術科学大学大学院工学研究科応用化学・生命工学系

含フッ素ヘテロ環化合物の効率合成法の開発

含フッ素ヘテロ環化合物の効率合成法の開発

*柴　富　一　孝*

Highly Efficient Synthesis of Fluorinated Heteroaromatic Compounds

*Kazutaka SHIBATOMI*

Pyridine ring and fluorinated functional groups are important substructures in drug discovery because pyridine ring is often found in the structure of biologically active compounds and introducing fluorine atom(s) into biologically active compounds sometimes improves their biological activity and/or pharmacokinetic property. Therefore, development of an efficient synthetic method for fluorinated pyridine compounds is an important task in organic chemistry and medicinal chemistry. Here, the author achieved decarboxylative fluorination and trifluoromethylthiolation of pyridylacetic acid derivatives. The reaction afforded the corresponding pyridine compounds having a fluorinated functional group in good yield.

161含フッ素ヘテロ環化合物の効率合成法の開発

２．実験結果 まずはじめに、ピリジル酢酸（1）を合成して求電⼦的

フッ素化剤である Selectfluor（2）と DMF 中で反応させた。その結果、予想した通り脱炭酸反応が円滑に進⾏して⽬的とするフッ素化体（3）が 76%収率で得られた（図４）。さらに、（1）のリチウム塩（4）を反応基質とした場合、90%収率で（3）が得られることもわかった（図４）。リチウム塩（4）は対応するメチルエステルのアルカリ加⽔分解によって合成できる。そこで、ピリジル酢酸メチルエステル（5）の加⽔分解と続く脱炭酸的フッ素化反応を同⼀フラスコ内（ワンポット）で⾏う⼿法を検討した。具体的には、（5）を⽔酸化リチウムとメタノール／⽔溶媒中で反応させて加⽔分解を⾏い、反応終了後に減圧下で溶媒を留去、続いてフラスコ内に DMF と（2）を加えて撹拌した。その結果、86%収率で（3）を得ることに成功した（図５）。反応の基質⼀般性を調査したところ、様々な置換基を持つフルオロメチルピリジンを合成できることがわかった。また、オキサゾール環やキノリン環などの他のヘテロ環化合物への応⽤も可能であった。さらに本⼿法をトリフルオロメチルチオ基（SCF3）の導⼊反応に応⽤した。トリフルオロメチルチオ基は⾼い脂溶性や強い電⼦求引性から医薬品の部分構造としての利⽤が注⽬されている。上記のフッ素化反応と同様の⼿法で（4）を調整して、求電⼦剤として N-トリフルオロメチルチオベンゼンスルホンイミド[4]

（6）を⽤いて反応を⾏なった。その結果、⽬的とするフッ素化合物（7）を 84%収率で得た（図５）。

３．結⾔

今回、カルボン酸の脱炭酸を伴う窒素系ヘテロ環化合物へのフッ素系置換基の導⼊反応を開発した。ピリジル酢酸類の脱炭酸的な官能基化反応はこれまで殆ど研究されていないことから新規性の⾼い反応設計と⾔える。本⼿法の合成的な利点として、触媒を⽤いることなく温和な条件（室温）で進⾏する点、原料（4）の合成が容易であり、様々な置換基を持つ類縁体を調製できることが挙げられる。今後、医薬品合成への応⽤を⽬指してさらなる適⽤範囲の拡⼤を検討していく。

REFERENCES (1) E. Vitaku, D. T. Smith, J. T. Njardarson, J. Med. Chem. 2014, 57, 10257–10274.

(2) Z.-L. Wang. Adv. Synth. Catal., 2013, 355, 2745-2755.

(3) K. Shibatomi, K. Kitahara, N. Sasaki, Y. Kawasaki, I. Fujisawa, S. Iwasa, 2019, 8, Nat. Commun. 1560.

(4) X. Liu, R. An, X. Zhang, J. Luo, X, Zhao, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5846-5850.

LiOH

5

MeOH/H2O (3/1)reflux, 6 h

3

DMF, rt24 h

CO2Me

Me Bn

F

Me BnN N

2

4

CO2Li

Me BnN

THF, rt7 h

86%

SN

SPhPh

SCF3

O O O O

(6)

7

SCF3

Me BnN 84%

図５. ピリジル酢酸類の脱炭酸的置換反応

CO2X

Me Bn

F

Me Bn

–CO2

N N(2)

NN

Cl

F2BF4

図４. 初期検討

X = H (1)X = Li (4)

376% from 190% from 4

DMF, rt, 12 h

REFERENCES

[1] E. Vitaku, D. T. Smith and J. T. Njardarson, J. Med. Chem., 57 (2014) 10257-10274.

[2] Z.-L. Wang, Adv. Synth. Catal., 355 (2013) 2745-2755.

[3] K. Shibatomi, K. Kitahara, N. Sasaki, Y. Kawasaki, I. Fujisawa and S. Iwasa, Nat. Commun., 8 (2019) 1560.