オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用 …›½以上において承認されている。なお， NPC-04 の市販されている剤形は，150

オクノベル錠 150 mg


オクノベル内用懸濁液 6％

1.5 起源又は発見の経緯及び開発の経緯

ノーベルファーマ株式会社

Page 2 CTD1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 NPC-04/オクスカルバゼピン

目次

略号一覧 ........................................................................................................................................................ 2 用語の定義一覧 ............................................................................................................................................ 2 1 起原又は発見の経緯............................................................................................................................... 3 2 開発の経緯 .............................................................................................................................................. 5

2.1 外国での開発の経緯.................................................................................................................... 5 2.2 国内での開発の経緯.................................................................................................................... 5

2.2.1 品質に関する開発経緯 ............................................................................................... 6 2.2.2 非臨床に関する開発経緯 ........................................................................................... 6 2.2.3 臨床に関する開発経緯 ............................................................................................... 7

3 参考文献 ................................................................................................................................................ 11

略号一覧

用語の定義一覧

略号省略していない表現（英）省略していない表現（日）

ANCOVA analysis of covariance 共分散分析 AUC area under the drug plasma (serum/blood)

concentration-time curve 血漿（血清/血液）中薬物濃度-時間曲線下面積

AUClast area under the drug plasma (serum/blood) concentration-time curve (time 0 to the last measurable concentration sampling time)

血漿（血清/血液）中薬物濃度-時間曲線下面積（0～最終定量可能時点）

CYP Cytochrome P450 チトクローム P450 CGIC Clinical Global Impression of Change ―

CI confidence-interval 信頼区間

Ki Inhibitor binding constant 阻害定数 MHD 10-monohydroxy derivative 10-モノヒドロキシ誘導体 PT preferred term 基本語

SOC system organ class 器官別大分類 Tmax Time to reach the maximum drug plasma

(serum/blood) concentration following drug administration

最高血漿（血清/血液）中薬物濃度到達時間

NPC-04 Oxcarbazepine オクスカルバゼピン

用語定義

小児国内試験では，国内 B1301 試験の同意取得時に 4～14 歳の被験者を小児と定義した。外国試験では，外国 011 試験の同意取得時に 4～17 歳の被験者，及び外国 FTRI01 試験の同意

取得時に 2～12 歳の被験者を小児と定義した。


1 起原又は発見の経緯てんかんは，有病率が外国での報告で 0.9～14.0/1,000 人と報告され，国内では岡山県で

小児を対象とした疫学調査で 5.3/1,000 人とされており，有病率の高い神経疾患である

（Benamer and Grosset 2009, Mac et al. 2007, Forsgren et al. 2005, Khatri et al. 2003, Oka et al.

2006）。

てんかんの治療で最も重要なことは，早期にてんかん発作を抑制し，発作寛解を維持す

ることであり，薬物療法が基本となる。薬物療法は長期にわたるため，発作の抑制と同時

にその副作用を最小限に抑えることが重要である。難治性のてんかんの場合には，2 剤以

上の併用療法が行われるために，薬物間の相互作用がみられ，有害事象が出現することが

ある。そのためてんかんの薬物療法においては，抗てんかん薬の作用機序とその相互作用

を理解して適切な薬剤を選択する必要がある。

欧米では，既存の抗てんかん薬の持つ安全性の懸念等から，より有効で，安全性の高い

薬剤の選択肢を増やすため，1990年代以降，数多くの新規抗てんかん薬が開発され，使用

されるようになった。その結果，新規抗てんかん薬の臨床的有用性から，米国又は英国の

薬物治療ガイドラインでは既存薬とともに標準的な治療薬として位置付けられ，既存薬と

同様に使用できるようになった。

一方，国内でも近年新規抗てんかん薬が承認となり，選択肢が増えてきたが，欧米と比

較するとその数は少なく，また投与も併用療法に限定されているため，今後もさらに欧米

の標準的な新規抗てんかん薬が導入されるとともに，成人及び小児の併用療法だけでなく，

単剤療法にも使用できる欧米と同レベルでの抗てんかん薬治療の実現が望まれている。

NPC-04（オクスカルバゼピン）は，社（現ノバルティスファーマ社）によ

り，カルバマゼピンの副作用軽減を目的に 19 年に創製された新規抗てんかん薬であり，

構造式を Figure 1-1 に示した。本剤は，部分発作治療における第一選択薬であるカルバマ

ゼピンと同等の有効性を有し，忍容性はカルバマゼピンより高いと報告されている（Dam

M, et al. 1989）。

さらに，NPC-04 は，1 日 2 回の投与で効果が期待でき，剤形についても錠剤以外に内用

懸濁液を有し，成長に合わせた用量調節も簡便である。

また，NPC-04 は既に 90 ヵ国以上において成人又は小児のてんかん患者の部分発作に対

する治療薬として承認され，外国の治療ガイドラインにおいて，成人及び小児てんかん患

者の部分発作に対する併用療法又は単剤療法の標準治療薬として評価されており，てんか

んの部分発作に対して広く使用されている（French JA, et al. 2004 年）。


Figure 1-1 NPC-04 の構造式及び化学名

N

NH2O

O

化学名：10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f ]azepine-5-carboxamide


2 開発の経緯外国及び国内における本剤の開発の経緯を本項の最後に Figure 2-1 として示した。

2.1 外国での開発の経緯 NPC-04 は，19 年に社（現ノバルティス社）により創製された新規抗て

んかん薬であり，19 年より臨床開発を開始し，部分発作及び全般性強直間代発作を有す

るてんかん患者の併用療法として有効性及び安全性が検討され，1990 年にデンマークで最

初の承認を取得した。

19 年には，成人及び小児てんかん患者の部分発作を対象とした併用療法及び単剤療法

の海外開発が行われ，NPC-04 の錠剤を使用した計 29 の臨床試験が実施された。

その内訳としては，難治性の部分発作を有するてんかん患者を対象とし，NPC-04 の併

用投与又は NPC-04 への切替え投与を行った二重盲検比較試験が 8 試験，新規に診断され

た部分発作を有するてんかん患者を対象とし，NPC-04 の単剤投与を行った二重盲検比較

試験が 6 試験，併用投与のオープン試験が 2 試験，健康被験者を対象とした臨床薬理試験

が 6 試験，てんかん患者を対象とした臨床薬理試験が 5 試験，肝機能障害のある被験者を

対象とした臨床薬理試験が 1 試験及び躁病を対象とした二重盲検比較試験が 1 試験であっ

た。

また，このうち，主要な臨床試験からの長期継続投与試験が 12 試験実施された。

これらの臨床試験成績に基づき承認申請し，欧州では，1999 年に成人及び 6 歳以上の小

児てんかん患者の部分発作に対する併用療法，及び単剤療法として NPC-04 が承認され，

米国では，2000 年に成人及び 4 歳以上の小児てんかん患者の部分発作に対する併用療法，

及び成人てんかん患者の部分発作に対する単剤療法として NPC-04 が承認された。

その後，2001 年には NPC-04 の内用懸濁液が承認され，2003 年には米国で 4 歳以上の小

児てんかん患者の部分発作に対する単剤療法が承認された。さらに，2005 年には 1 ヵ月以

上 4 歳未満の小児てんかん患者を対象とした臨床試験成績を基に，米国において小児てん

かん患者の部分発作に対する併用療法の対象年齢が 2 歳以上に拡大された。現在，EU 諸

国，米国，カナダ，オーストラリア，ニュージーランド，ラテンアメリカ諸国を始め 90 ヵ

国以上において承認されている。なお，NPC-04 の市販されている剤形は，150 mg，

300 mg，600 mg のフィルムコート錠，及び 60 mg/mL（6%）内用懸濁液である。

2.2 国内での開発の経緯 2005 年に日本てんかん学会及び日本てんかん協会から厚生労働省に対して，部分発作を

有するてんかん患者に対する治療薬として NPC-04 の早期開発に関する要望書が提出され


た。その後，2006 年の厚生労働省が設置した未承認薬使用問題検討会議で， NPC-04 は

「てんかん部分発作に対して，早期に治験が開始されるべき薬剤」とされた。

上記の結果を踏まえ，NPC-04 の国内での開発を決定したノバルティス社（以下，

「NPKK 社」）は，小児てんかんに対して適応を有する新規抗てんかん薬が少なかったこ

と及び本剤は小児特有の負担を軽減可能であることから，開発の対象を「他の抗てんかん

薬で十分な効果が認められない小児てんかん患者の部分発作に対する抗てんかん薬との併

用療法」とした。

国内での臨床開発を開始するにあたり，20 年に独立行政法人医薬品医療機器総合機構

と医薬品相談を行った。その相談結果を踏まえ，日本人における

NPC-04 の薬物動態を検討する国内 B1101 試験，2 種類の錠剤の生物学的同等性を検討する

国内 B1102 試験，部分発作を有する小児てんかん患者を対象として，本剤の有効性及び安

全性を検討する国内 B1301 試験及びその長期継続投与試験（国内 B1301E1 試験）を実施し

た。

その後，20 年月に NPC-04 の日本国内でのライセンスがノーベルファーマ株式会社

に譲渡されたため，ノーベルファーマ株式会社（以下，「申請者」）が，本剤の承認申請

を行うことになった。

2.2.1 品質に関する開発経緯 NPC-04 の製剤開発は，19 年代にかけて社（現ノバルティス社）が行っ

た。NPC-04 は最初のデンマークにおける承認から 20 年以上が経過しており，品質に関連

する変更が行われていることから，添付資料として，現在海外で市販されている製剤に関

連する情報が掲載された直近の海外資料に加えて，新医薬品を承認申請する場合に「CTD

品質に関する文書の作成要領に関するガイドライン（薬食審査発 0707 第 3 号，平成 21 年

7 月 7 日）」で要求される資料を新たに作成し，提出する。また，平成 17 年 4 月 1 日以降

の改正薬事法に対応した製造方法欄の記載など，本邦の規制要件への対応についても追加

の資料として作成し，提出する。

2.2.2 非臨床に関する開発経緯非臨床試験は，19 ～19 年代にかけて，ノバルティス社，，

及びノバルティス社又はが委託した受託研究機関で実施した。

ヒトを含むすべての動物種において，NPC-04 を経口投与したとき，還元されてキラル

化合物である MHD に代謝される。MHD の一部は再び NPC-04 に酸化されるが，NPC-04

及び MHD の曝露量にヒトと動物で種差が認められている。そこで今回，NPC-04 に加えて，

主代謝物で活性体である MHD（ラセミ体），並びに MHD のエナンチオマーである R 体


及び S 体 MHD を用いて，成熟動物における薬物動態を評価した。なお，トキシコキネテ

ィクスの評価には幼若動物（ラット）も用いた。

毒性試験は 19 ～19 年に実施した。19 年代後半～19 年代初めに NPC-04 の製造

方法が変更されたが，本剤の臨床試験で用いた製剤及び申請製剤は現行製造方法によるも

のであり，現行製造方法で製造されたバッチを用いた毒性試験成績を中心に非臨床安全性

評価を行った。一部の試験は旧製造方法によるバッチを用いて実施されているが，ヒト体

内ではほぼ完全に MHD に代謝されることから，MHD の毒性試験成績を使用することによ

り NPC-04 の毒性評価は可能と判断した。

2.2.3 臨床に関する開発経緯 2006 年の厚生労働省からの開発要請に基づき，国内開発を決定したノバルティス社（以

下，「NPKK 社」）は，国内での臨床開発を開始するにあたり， 20 年月日に独立

行政法人医薬品医療機器総合機構（以下，「総合機構」）と，

，及びについて医薬品相談を行った。

総合機構との相談結果を踏まえ，NPKK 社は日本人における NPC-04 の薬物動態を検討

する国内 B1101 試験（20 年月～月）を実施した後，部分発作を有する小児てんかん

患者を対象とした国内 B1301 試験を実施し（2009 年 9 月～2012 年 10 月），他の抗てんか

ん薬との併用療法における有効性，安全性及び忍容性を確認した。国内 B1301 試験を完了

した患者のうち，参加同意の得られた患者を対象として長期継続投与試験（国内 B1301E1

試験）を実施し，長期投与時の有効性，安全性及び忍容性を確認した。また，その間には，

2 種類の錠剤の生物学的同等性を検討する国内 B1102 試験（20 年月～月）も実施し

た。なお，国内 B1301E1 試験は本剤の発売まで継続する予定である。

その後，20 年月に NPC-04 の日本国内でのライセンスがノーベルファーマ株式会社

に譲渡されたため，ノーベルファーマ株式会社（以下，「申請者」）が，本剤の承認申請

を行うことになった。申請者は① 本剤が外国において海外開発後承認されてから既に約

15 年経過し多くの使用実績があること，② 外国の治療ガイドラインで，本剤は成人及び

小児てんかん患者の難治性の部分発作に対する併用療法，新規に診断された成人及び小児

てんかん患者の部分発作に対する単剤療法において標準治療薬として評価されていること，

③ 海外開発で得られた臨床試験成績は各国，地域の承認申請に利用され，承認されている

ことから，本剤の効能効果，用法・用量は外国においては公知であると考えた。

また，国内で実施された臨床試験と外国で実施された臨床試験の有効性及び安全性の評

価に大きく影響を及ぼす可能性のある因子（診断基準，治療法，薬効評価）について国内

外の状況を検討し，①てんかんの診断は国内外いずれも国際分類（ILAE）の「てんかん発

作型の分類（1981）」及び「てんかん症候群の分類（1989）」に基づいていること，②治

療は国内外いずれも抗てんかん薬による薬物治療が主体であること，及び③臨床試験にお


ける薬効評価は，国内外いずれも主に部分発作頻度を用いていることから，国内外で大き

な違いはないと判断した。

さらに，日本人と外国人の民族差についても，①日本人と外国人の小児てんかん患者に

おいて NPC-04 の主代謝物である MHD のクリアランスに違いが認められなかったこと

（国内 B1301 試験，外国 011 試験），②日本人と外国人の成人健康被験者における MHD

の曝露量に大きな違いはなかったこと（国内 B1101 試験，B1102 試験，外国 027 試験，

029 試験，C2101 試験）から，評価に影響を及ぼすような大きな違いはないと判断した。

以上のことから，今回の承認申請にあたっては，本剤の部分発作に対する効能効果，用

法・用量は外国においては公知であると考えられること及び本剤は外因性並びに内因性要

因による影響は受けにくいと考えられ，外国臨床データの利用は可能と判断した。すなわ

ち，国内で実施した小児てんかん患者の部分発作に対する併用療法の臨床試験成績を評価

資料とし，外国で実施され，承認申請に利用された成人及び小児てんかん患者の部分発作

に対する併用療法，単剤療法の臨床試験成績を参考資料として臨床データパッケージとす

ることで，小児てんかん患者の部分発作に対する併用療法の適応取得を目的とした承認申

請は可能と考え，効能・効果及び用法・用量を以下のように設定し，製造販売承認申請を

行うこととした。

【申請品目】

オクノベル錠 150 mg，オクノベル錠 300 mg，オクノベル内用懸濁液 6%

【効能又は効果】

他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化

発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法

【用法及び用量】

通常，4 歳以上の小児には，オクスカルバゼピンとして 1 日 8～10 mg/kg 又は 600 mg の

いずれか低い方の用量で投与を開始する。増量は 1 週間以上の間隔をあけて，1 日の増量

幅として 10 mg/kg 又は 600 mg のいずれか低い方を超えない範囲で行う。維持用量は下表

のとおりとするが，症状により適宜減量すること。なお，いずれも 1 日 2 回に分けて経口

投与すること。体重別の維持用量

体重維持用量 15.0 kg 以上 20.0 kg 未満 1 日 600 mg 20.0 kg 以上 29.0 kg 以下 1 日 900 mg 29.1 kg 以上 39.0 kg 以下 1 日 1,200 mg 39.1 kg 以上 1 日 1,800 mg

Page 9~10 CTD1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 NPC-04/オクスカルバゼピン

Figure 2-1 開発の経緯図


3 参考文献 [Benamer HT and Grosset DG (2009)] A systematic review of the epidemiology of epilepsy in Arab

countries. Epilepsia; 50(10):2301-4. （添付資料番号：5.4-4）

[Dam M, Ekberg R, Løyning Y, et al. (1989)] A double-blind study comparing oxcarbazepine and

carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy. Epilepsy Res;3(1):

70 - 6.（添付資料；5.4-9）

[Forsgren L, Beghi E, Oun A, et al. (2005)] The epidemiology of epilepsy in Europe - a systematic

review. Eur J Neurol; 12(4):245-53. （添付資料番号：5.4-14）

[French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou - Khalil B, Browne T, Harden CL, et al. (2004)] Efficacy

and tolerability of the new antiepileptic drugs, I: Treatment of new―onset epilepsy: report of the

TTA and QSS Subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Neurology

62: 1252 - 60.（添付資料；5.4-14）

[French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou - Khalil B, Browne T, Harden CL, et al. (2004)] Efficacy

and tolerability of the new antiepilepticdrugs, II: Treatment of refractory epilepsy: report of the TTA

and QSS Subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy

Society. Neurology 62: 1261 - 73.（添付資料；5.4-15）

[Khatri IA, Iannaccone ST, Ilyas MS, et al. (2003)] Epidemiology of Epilepsy in Pakistan: review of

literature. J Pak Med Assoc; 53(12):594-7. （添付資料番号：5.4-23）

[Mac TL, Tran DS, Quet F, et al. (2007)] Epidemiology, aetiology, and clinical management of

epilepsy in Asia: a systematic review. Lancet Neurol; 6(6):533-43. （添付資料番号：5.4-26） [Oka E, Ohtsuka Y, Yoshinaga H, et al. (2006)] Prevalence of Childhood Epilepsy and Distribution of Epileptic Syndromes: A Population-based Survey in Okayama, Japan. Epilepsia; 47(3):626-30. （添付資料番号：5.4-29）




1.6 外国における使用状況等に関する資料


Page 2

CTD1.6外国における使用状況等に関する資料 NPC-04/オクスカルバゼピン

目次

目次 ............................................................................................................................. 2

表一覧 ............................................................................................................................. 2

1 外国における使用状況等 ................................................................................................. 3

2 外国の添付文書等の概要 ................................................................................................. 3

表一覧 Table 1-1 主要国での承認状況 ............................................................................. 3

Table 2-1 企業中核データシートの概略 ............................................................. 3

Table 2-2 米国の添付文書の概略 ....................................................................... 14

Table 2-3 EU 共通の添付文書の概略 ................................................................ 29

Page 3


1 外国における使用状況等 NPC-04（オクスカルバゼピン）は，1990 年にデンマークにおいて最初の承認（300 mg，

600 mg 素錠）を取得した。その後，150 mg，300 mg，600 mg のフィルムコート錠，60 mg/mL

（6%）内用懸濁液が承認され，2013 年 10 月現在，90 以上の国と地域において承認されている。

主要国での承認状況を，Table 1-1 に示す。

Table 1-1 主要国での承認状況国名承認年月日＊剤型・含量効能・効果

米国 2000 年 1 月 14 日 150 mg 錠 300 mg 錠 600 mg 錠 300 mg/5 mL内用懸濁液

成人てんかん患者の部分発作に対する単剤療法又は多剤併用

療法。 4 歳以上の小児てんかん患者の部分発作に対する単剤療法。 2 歳以上の小児の部分発作に対する多剤併用療法。

デンマーク 1999 年 8 月 10 日 150 mg 錠 300 mg 錠 600 mg 錠 60 mg/mL 内用懸濁液

てんかん部分発作を適応とする。二次性全般化強直間代発作

の有無は問わない。成人及び 6 歳以上の小児における単剤療法又は多剤併用療法

を適応とする。

イギリス 2000 年 1 月 7 日

フランス 2000 年 1 月 19 日

ドイツ 2000 年 2 月 11 日＊各国における初回の承認日（フィルムコート錠）を記載

2 外国の添付文書等の概要スイス・ノバルティスファーマ社の企業中核データシートの概略を Table 2-1 に，米国の添付

文書（2014 年 7 月改訂）の概略を Table 2-2 に，EU 共通の添付文書（2014 年 9 月改訂）を Table

2-3 に示す。

Table 2-1 企業中核データシートの概略

Page 4 13


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Table 2-2 米国の添付文書の概略

販売名 Trileptal® (oxcarbazepine) film-coated tablets Trileptal® (oxcarbazepine) oral suspension for oral administration

剤型・含量フィルムコート錠：150 mg，300 mg，及び 600 mg 内用懸濁液：300 mg 及び 5 mL（60 mg/mL）

効能・効果 Trileptal は成人てんかん患者の部分発作に対する単剤療法又は多剤併用療法，4 歳以上の小児て

んかん患者の部分発作に対する単剤療法，並びに 2 歳以上の小児の部分発作に対する多剤併用療

法を適応とする。

用法・用量

本剤での治療はすべて 1 日 2 回として投与する。同用量の Trileptal 内用懸濁液と Trileptal フィル

ムコート錠とでは切替えが可能である。子供の目に触れず，手の届かないところに保管する。内用懸濁液の使用前，容器瓶をよく振とうした後，1 回用量を直ちに調製する。添付のシリンジ

を用いて，容器瓶から処方された用量の内用懸濁液を採取する。本剤は服用直前に小さなコップ

1 杯の水に加えて希釈して使用するか，またはシリンジから直接投与することができる。毎回投

与後は容器瓶のキャップを閉め，シリンジをぬるま湯でよくすすいだ後，完全に乾燥させる。 Trileptal は食事の有無にかかわらず投与できる。成人での多剤併用療法 Trileptal の投与は 600 mg/日，1 日 2 回投与として開始する。症状に応じて 1 週間ごとに最大

600 mg/日ずつ増量することができる。本剤の推奨 1 日用量は 1200 mg/日である。比較対照試験

では，1 日量 1200 mg/日以上の用量でいくぶん良好な治療効果がみられたものの，ほとんどの被

験者で 2400 mg/日の投与量は主に中枢神経系の作用のため忍容されなかった。特に Trileptal 1200 mg/日以上の場合，Trileptal 及び併用抗てんかん薬の血漿中濃度が変化することがあるた

め，Trileptal 漸増投与期には，患者の状態と併用する抗てんかん薬の血漿中濃度とを十分に観察

することを推奨する（【薬物相互作用】を参照）。成人での単剤療法への切替他の抗てんかん薬の投与を受けている場合，Trileptal 600 mg/日（1 日 2 回投与）から開始し，同

時に併用抗てんかん薬の用量を漸減することにより，単剤療法に切り替えることができる。併用

抗てんかん薬は 3～6 週間で完全に中止し，Trileptal は 2～4 週間で最大投与量まで増量する。症

状に応じて Trileptal は推奨 1 日用量 2400 mg/日まで，1 週間ごとに最大 600 mg/日ずつ増量する

ことができる。臨床試験において Trileptal を単剤療法で開始した被験者では 1 日量 1200 mg/日で

良好な治療効果がみられた。単剤療法への切替え期では患者の状態を注意深く観察すること。成人での単剤療法の開始他の抗てんかん薬の投与を受けていない成人は Trileptal の単剤療法を開始できる。Trileptal の開

始用量を 1 日量 600 mg/日，1 日 2 回投与とし，以後 3 日おきに 300 mg/日ずつ 1200 mg/日まで増

量する。他の抗てんかん薬の投与を受けていない患者を対象とした比較対照試験で検討したとこ

ろ，1200 mg/日の用量で有効性が示され，他の抗てんかん薬から Trileptal 単剤療法に切り替えた

被験者では，2400 mg/日の用量で有効性が示された。小児での多剤併用療法の開始（2～16 歳） 4～16 歳の小児では，開始用量を 1 日量 8～10 mg/kg，1 日 2 回投与とし，通常 600 mg/日を超え

ないものとする。下に示したように Trileptal の目標維持量は患者の体重に依存するが，慎重に目

標維持量まで 2 週間以上かけて増量すること： • 20～29 kg： 900 mg/日 • 29.1～39 kg： 1200 mg/日 • 39 kg 超： 1800 mg/日

臨床予定用量までの増量を目標とした臨床試験では，1 日投与量の中央値は 31 mg/kg（範囲：6～51 mg/kg）であった。

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2 歳以上 4 歳未満の小児では，開始用量を通常 1 日量 8～10 mg/kg，1 日 2 回投与とし，600 mg/日を超えないこと。体重 20 kg 未満の小児では，開始用量を 16～20 mg/kg とすることを検討す

る。最大維持量まで 2～4 週間かけて増量するが，60 mg/kg/日，1 日 2 回投与を超えないこと。臨床予定用量である 60 mg/kg/日までの増量を目標とした小児（2～4 歳）における臨床試験で

は，被験者の 50%が最終用量として 55 mg/kg/日以上に達した。多剤併用療法では，酵素誘導作用性抗てんかん薬の有無によらず，体重で補正した見かけのクリ

アランス（L/h/kg）が年齢の増加に従って減少していることから，体重あたりの投与量は 2 歳以

上 4 歳未満の小児で成人の 2 倍，4 歳から 12 歳未満の小児で成人の 1.5 倍必要と考えられる。小児での単剤療法への切替え（4～16 歳）他の抗てんかん薬の投与を受けている小児では，Trileptal を約 8～10 mg/kg/日，1 日 2 回投与と

して開始し，同時に併用抗てんかん薬の減量を開始することにより，Trileptal 単剤療法への切り

替えることができる。併用抗てんかん薬は 3～6 週間かけて完全に中止し，Trileptal の増量幅は

10 mg/kg/日までとして，症状に応じて 1 週間間隔で推奨 1 日用量まで増量する。単剤療法への切

替え期には患者の状態を十分に観察すること。Trileptal の推奨 1 日用量を表 1 に示した。小児での単剤療法の開始（4～16 歳）他の抗てんかん薬の投与を受けていない小児では，Trileptal の単剤療法を開始できる。Trileptalの投与を 8～10 mg/kg/日，1 日 2 回投与として開始する。表 1 に示した推奨 1 日用量に従い，3日おきに 5 mg/kg/日ずつ増量する。表 1 小児単剤療法における Trileptal の体重別維持用量範囲

開始用量目標用量

体重（kg）用量（mg/日）用量（mg/日） 20 600 900 25 900 1200 30 900 1200 35 900 1500 40 900 1500 45 1200 1500 50 1200 1800 55 1200 1800 60 1200 2100 65 1200 2100 70 1500 2100

肝障害を有する患者一般に，軽度から中等度の肝機能障害を有する患者に対し，用量調製は必要ない。腎障害を有する患者腎機能障害を有する患者（クレアチニンクリアランス値 30 mL/分未満）における Trileptal の投与

は通常の開始用量の半量（300 mg/日）から開始し，至適臨床反応を得るまで漸増する。

使用上の注意

【禁忌】 Trileptal の成分に対し過敏症の既往歴のある患者に本剤を投与しないこと。【警告及び使用上の注意】低ナトリウム血症臨床的に重要な低ナトリウム血症（ナトリウム値 125 mmol/L 未満）が Trileptal 投与期間中に発

現するおそれがある。比較対照てんかん試験 14 試験において，Trileptal 投与群の 2.5%（38/1524

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名）で治療期間中のいずれかの時点でナトリウム値が 125 mmol/L 未満に減少したが，プラセボ

投与群あるいは実薬対照群（多剤併用試験及び単剤療法切替試験におけるカルバマゼピン及びフ

ェノバルビタール，単剤療法開始試験におけるフェニトイン及びバルプロ酸）では同様の症状は

なかった。臨床的に重要な低ナトリウム血症の発現時期は概ね Trileptal 投与開始後 3 ヵ月までで

あったが，初回発現が Trileptal 投与開始後 1 年以上経過してからの被験者もあった。低ナトリウ

ム血症を発症した被験者の大半に自覚症状がなかったが，当該試験に参加した被験者については

十分に状態を観察し，一部に低ナトリウム血症の処置として Trileptal の減量，中止，あるいは水

分摂取の制限などを行った。それらの処置の結果であったかは明らかでないが，重度の低ナトリ

ウム血症のそれ以上の発現はなかった。自覚症状を伴う低ナトリウム血症の報告が市販後の使用

経験よりある。臨床試験では，低ナトリウム血症により Trileptal の使用を中止した被験者は，一

般に数日内に血清ナトリウムの正常化がみられ，追加治療の必要はなかった。血清ナトリウム濃度を低下させる薬剤（抗利尿ホルモン不適合分泌に関連した医薬品など）を併

用投与している場合や低ナトリウム血症の徴候症状がみられる（悪心，倦怠感，頭痛，嗜眠，錯

乱，鈍麻，あるいは発作の頻度又は発作の重症度の上昇など）場合は特に，Trileptal の維持療法

期に血清ナトリウム濃度の測定を検討すること。アナフィラキシー反応及び血管浮腫 Trileptal の初回投与を受けた患者又は投与開始初期の患者で，喉頭，声門，唇，及び眼瞼におけ

るアナフィラキシー及び血管浮腫がまれに報告されている。喉頭浮腫による血管浮腫は致死的と

なる可能性がある。Trileptal 投与後にこのような反応を発症する患者では本剤を中止し，代替療

法を開始すること。また，このような患者では本剤の投与再開をしないこと。カルバマゼピンに対し過敏症の既往歴を持つ患者カルバマゼピンに対し過敏症の既往歴を持つ患者のうち約 25%～30%は Trileptal の過敏症を発症

していることについて，患者に説明すること。患者にはこのため，カルバマゼピンによる副作用

の既往歴について詳細に確認する。カルバマゼピンに対し過敏症の既往を持つ患者に対する

Trileptal の投与はベネフィットがリスクを上回るときにのみ行う。過敏症の徴候又は症状が現れ

た場合には，直ちに Trileptal を中止する。重篤皮膚症状 Trileptal 投与によるスティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）及び中毒性表皮壊死融解症

（TEN）を含む重篤皮膚症状が小児及び成人の双方に報告されている。重篤皮膚症状は生命を脅

かす症状となることや患者の一部では入院を要することがあり，死亡に至った例もごくまれに報

告されている。報告された症例において発現までの中央値は 19 日である。Trileptal の再開後に重

篤皮膚症状が再発した例も報告されている。薬原性の TEN 及び SJS の報告率は一般に，過少報告のために過小評価されるものと考えられて

いるが，Trileptal 投与による重篤皮膚症状の場合は背景発生率推定値を 3～10 倍超過していた。

一般集団の 100 万人年あたりにおいて，重篤皮膚症状の背景発生率は 0.5～6 例の範囲と推定さ

れる。Trileptal の投与により皮膚反応を発現した場合は，Trileptal を中止し他の抗てんかん薬を

使用することを検討すること。 HLA-B*1502 との関連性 HLA-B*1502 アレル保有の患者は、Trileptal 投与で SJS/TEN に対するリスクを増加すると考えら

れている。カルバマゼピン投与患者では、HLA-B*1502 アレルで SJS/TEN 発症リスクが増加す

る。Trileptal の化学構造はカルバマゼピンと類似している。臨床的エビデンスや Trileptal 及び

HLA-B*1502 蛋白質間の直接的な相互作用を示す非臨床試験データから、HLA-B*1502 アレルは

Trileptal 投与で SJS/TEN に対するリスクを増加すると考えられている。 HLA-B*1502 アレル頻度は、漢民族で 2～12％、タイで約 8％、フィリピン及び一部のマレーシ

アで 15％超である。韓国及びインドでは、それぞれ約 2％及び 6％のアレル頻度であると報告さ

れている。また、欧州、アフリカの一部、アメリカ先住民、ヒスパニック系民族及び日本人で

は、HLA-B*1502 アレル頻度が無視できるレベルである（< 1％）。 Trileptal 投与開始前に、遺伝的に危険性のある民族の家系である患者では、HLA-B*1502 アレル

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の存在の検査を考慮すること。HLA-B*1502 陽性患者では、明らかにベネフィットがリスクを上

回らなければ、Trileptal の使用を避けるべきである。同等に受け入れ可能な代替療法が存在する

ならば，HLA-B*1502 対立遺伝子陽性患者には SJS/TEN を誘発する他剤の使用を避けるよう配慮

すること。SJS/TEN のリスクは概して投与開始後の数ヵ月間に限定されているため，HLA-B*1502 の頻度が低い集団の患者並びに現在 Trileptal を使用している患者では，HLA-B*1502 の保

有状況によらず、遺伝子スクリーニングは通常推奨されない。 HLA-B*1502 の遺伝子型の使用は重大な限界があり、実臨床における適切な医薬品安全管理と患

者管理に取って代わるものではない。抗てんかん薬の用量、コンプライアンス、併用薬、併存症、及び皮膚観察のレベルのような、

SJS/TEN の発症や罹患率における他の可能な因子の役割は、不明である。自殺行動及び自殺念慮 Trileptal を含む抗てんかん薬（AED）は，適応症を問わず投与を受ける患者の自殺念慮又は自殺

行動のリスクを上昇させる。適応症を問わず抗てんかん薬を使用する患者では，抑うつ状態，自

殺念慮又は自殺行動，あるいは感情及び行動における通常と異なるなんらかの変化の発現又は悪

化に備え，患者の状態について注意深く観察することが必要となる。 11 種類の抗てんかん薬について検討したプラセボ対照臨床試験 199 試験（単剤療法及び多剤併

用療法）のプール解析の結果，抗てんかん薬投与群のいずれかにランダム割付けされた被験者で

はプラセボ投与群にランダム割付けされた被験者に対して，自殺念慮又は自殺行動のリスクが約

2 倍（調整した相対リスク 1.8，95% CI：1.2，2.7）に上昇することが明らかとなった。それらの

試験の投与期間は中央値で 12 週であったが，自殺行動又は自殺念慮の発現率は抗てんかん薬投

与群 27863 名の 0.43%，プラセボ投与群 16029 名の 0.24%と推定されたが，これは，自殺念慮又

は自殺行動の発現数が本剤を投与した患者 530 名ごとに約 1 件増加することを意味する。それら

の臨床試験において実薬投与群で自殺が 4 件発現しているが，プラセボ投与群ではなかった。し

かし症例数が少ないため，自殺に及ぼす本剤の効果について結論を導くことは難しい。抗てんかん薬による自殺念慮又は自殺行動のリスクの増加は，早ければ抗てんかん薬投与開始後

1 週間で認められ，治療の評価期間を通して持続した。解析に用いたほとんどの試験では試験期

間が 24 週以内だったため，24 週以降の自殺念慮又は自殺行動のリスクは評価されていない。解析対象データにおいて，自殺念慮又は自殺行動のリスクは全般に，薬剤間で一貫性を示した。

多様な作用機序を有し，多岐にわたる適応を有するさまざまな抗てんかん薬による自殺関連のリ

スクの上昇に関する所見から，いずれの抗てんかん薬をどの適応に用いてもリスクの上昇は該当

するものであることが示唆される。解析した臨床試験において，年齢（5～100 歳）はリスクを

大幅に変動させる要因ではなかった。評価した抗てんかん薬すべてについて，適応症別の絶対リ

スク及び相対リスクを表 2 に示した。表 2 併合解析による抗てんかん薬の適応症ごとのリスク

適応症プラセボ投与

群1000名あた

りの発現例数

実薬投与群1000名あたりの発現

例数

相対リスク：実薬投与群で

の発現率／プ

ラセボ投与群

での発現率

リスク差：追加の実薬投与

群1000名あたり

の発現例数

てんかん 1.0 3.4 3.5 2.4 精神病 5.7 8.5 1.5 2.9 その他 1.0 1.8 1.9 0.9

合計 2.4 4.3 1.8 1.9 希死念慮及び自殺行動の相対リスクは，精神病又はその他の適応症の患者を対象とした臨床試験

に対して，てんかん患者を対象とした臨床試験において高値を示したものの，絶対リスク差では

てんかんと精神病の試験とで同様であった。よって，Trileptal 又は他の抗てんかん薬の処方時には，希死念慮及び自殺行動のリスクと治療対

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象の疾患のリスクとを勘案すること。抗てんかん薬はてんかんなど多くの疾患の治療を目的とし

て処方されるが，それらの疾患自体が罹病率及び死亡率に影響しており，また希死念慮及び自殺

行動のリスク増加に寄与している。投与期間中に希死念慮及び自殺行動があらわれる場合には，

処方医師はそれらの症状の発現が患者の原疾患によるものであるか慎重に判断すること。患者，担当の介護者，並びに患者家族に対し，抗てんかん薬が希死念慮及び自殺行動のリスクを

上昇し得ることについて説明し，また抑うつ状態，気分又は行動の異常な変化，自殺念慮，自殺

行動，若しくは自傷念慮の徴候や症状の発現・悪化について警告を発することの重要性を説明す

ること。自殺関連事象の発現時は，直ちに医療従事者に報告すること。抗てんかん薬の中止他のすべての抗てんかん薬と同様に，Trileptal の投与を中止する際には漸減し，発作頻度の上昇

の危険性を最小化する。認知・神経精神系有害事象 Trileptal の使用により中枢神経系の有害事象を発現することがある。中でも重要なものは次の 3つに大別できる：1）精神運動遅滞，集中力障害，及び会話あるいは言語障害などの認知症状，

2）傾眠又は疲労，3）運動失調及び歩行障害を含む協調運動異常。成人大規模固定用量試験 1 試験において，既存の抗てんかん薬療法（併用抗てんかん薬は 3 剤まで）

に Trileptal を追加投与した。治験薬実施計画書の規定により，Trileptal を追加投与後は併用抗て

んかん薬を減量せず，薬物不耐性が発現した場合も Trileptal の減量は許容せず，目標維持用量を

忍容できない被験者は試験を中止した。本試験では被験者の 65%が既存の抗てんかん薬療法に追

加投与した Trileptal 2400 mg/日を忍容できず試験を中止した。本試験でみられた有害事象は主と

して中枢神経系であった。また試験中止のリスクと用量とに関連性がみられた。本試験では認知機能に関連する有害事象が oxcarbazepine 投与群の 7.1%及びプラセボ投与群の 4%の被験者において認められた。この有害事象による試験中止のリスクは，oxcarbazepine 投与群で

プラセボ投与群に対して 6.5 倍高かった。傾眠は oxcarbazepine 投与群の 26%及びプラセボ投与群

の 12%において認められた。傾眠による試験中止のリスクは oxcarbazepine 投与群でプラセボ投

与群に対して 10 倍高かった。また，運動失調又は歩行障害は oxcarbazepine 投与群の 28.7%及び

プラセボ投与群の 6.4%において認められた。運動失調又は歩行障害による試験中止のリスクは

oxcarbazepine 投与群でプラセボ投与群に対して約 7 倍高かった。 Trileptal 2400 mg/日投与を検討した単剤療法による単回投与プラセボ対照試験において，認知機

能に関連する有害事象，傾眠，運動失調，又は歩行障害により二重盲検治療を中止した被験者は

いずれの投与群にもなかった。 Trileptal 2400 mg/日投与を 300 mg/日投与と比較する用量対照，単剤療法への切替試験 2 試験にお

いて，傾眠又は認知機能に関連する有害事象により二重盲検治療を中止した被験者は，2400 mg/日投与群では 1.1%であったが，300 mg/日投与群にはなかった。この 2 試験で，運動失調又は歩

行障害により試験を中止した被験者はいずれの投与群にもなかった。小児他の抗てんかん薬でコントロール不良な部分発作を有する小児てんかん患者（3～17 歳）を対象

に，他の抗てんかん薬（併用抗てんかん薬は 2 剤まで）に Trileptal を追加投与する試験を実施し

た。治験実施計画書の既定により，Trileptal を追加投与後も併用抗てんかん薬を減量しなかっ

た。Trileptal は 30 mg/kg から 46 mg/kg の臨床予定用量の範囲で漸増した（被験者の体重に基づ

いて，あらかじめ規定した体重範囲ごとに対応する用量を用いた）。認知機能に関連する有害事象は oxcarbazepine 投与群の 5.8%，プラセボ投与群の 3.1%で発現した

（最も多く認められた有害事象は集中力障害で，138 名中 4 名に認められた）。また，

oxcarbazepine 投与群の 34.8%及びプラセボ投与群の 14.0%に傾眠が発現した（認知機能に関連す

る有害事象又は傾眠のため本治験を中止した被験者なかった。）。Oxcarbazepine 投与群の 23.2%及びプラセボ投与群の 7.0%に運動失調又は歩行障害が発現した。Oxcarbazepine 投与群の被験者

2 名（1.4%）とプラセボ投与群の被験者 1 名（0.8%）は運動失調又は歩行障害により試験を中止

した。

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好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応（DRESS）／多臓器過敏症多臓器過敏症反応として知られている好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応（DRESS）が、

Trileptal で発現している。これらの有害事象のいくつかは死亡に至ったり又は生命を脅かす。

DRESS は、肝炎、腎炎、血液学的異常、心筋炎又は筋炎のように、他の器官系と関連して発

熱、発疹、リンパ節症が発症しており、時には急性ウイルス感染に類似している。また、好酸球

増加が頻繁に認められる。この障害は発症する有害事象が様々であり、上記以外の他の器官系も

関与している可能性がある。発疹がなくても、発熱やリンパ節症などの過敏症の初期の兆候は重

要である。そのような兆候や症状が認められる場合には、患者をすぐに評価すること。また、兆

候や症状に対する病因が不明の場合には、Trileptal を中止すること。本疾患を惹起する多剤との交差感受性を示唆する症例報告はないが，DRESS/多臓器過敏症に関

与する薬剤の使用経験より，本剤も可能性の一つであることが示唆される。血液学的有害事象市販後の使用経験において，Trileptal を投与した患者で汎血球減少症，無顆粒球症，及び白血球

減少症がまれに報告されている。これらの血液学的有害事象が発現した場合には，Trileptal の中

止を検討すること。妊娠中の発作のコントロール妊娠中の生理的変化により，oxcarbazepine の活性代謝物，10-モノヒドロキシ誘導体（MHD）の

血漿中濃度が妊娠中徐々に減少することがある。妊娠中の患者に対しては十分な観察が推奨され

る。分娩後，MHD 血中濃度が元に戻ることがあるため，産褥期の観察を十分に行うこと。臨床検査結果に及ぼす影響 Trileptal を投与した患者では血清ナトリウム値が 125 mmol/L 未満となることがある。臨床試験の

経験より，Trileptal 投与を減量又は中止する，または患者に保守的な治療法（例：水分制限）を

実施することにより，血清ナトリウム濃度が正常化することが考えられる。臨床試験からの臨床検査データより，Trileptal の投与は T4 の減少に関与し，T3 又は TSH には影

響しないことが考えられる。【副作用】実施した臨床試験の条件は多岐にわたることから，臨床試験における副作用発現率は，他剤に関

する臨床試験で得られた副作用発現率と直接比較することはできないものであり，また実臨床で

得られた副作用発現率を反映するものでもない。臨床試験での使用経験すべての臨床試験で最も発現頻度が高かった副作用 • 他の抗てんかん薬の投与を受けていた成人患者に対する多剤併用療法及び単剤療法：

最も報告頻度が高かった（5%以上）Trileptal との関連が否定できない，かつプラセボ投与群

に対して Trileptal 投与群で報告頻度が大幅に高かった副作用は，浮動性めまい，傾眠，複

視，疲労，悪心，嘔吐，運動失調，視覚異常，腹痛，振戦，消化不良，異常歩行であった。

成人 1537 名のうち約 23%が副作用により治療を中止した。最も多く試験中止に至った副作

用は，浮動性めまい（6.4%），複視（5.9%），運動失調（5.2%），嘔吐（5.1%），悪心

（4.9%），傾眠（3.8%），頭痛（2.9%），疲労（2.1%），視覚異常（2.1%），振戦

（1.8%），異常歩行（1.7%），発疹（1.4%），低ナトリウム血症（1.0%）であった。

• 他の抗てんかん薬の投与を受けたことのない成人患者に対する単剤療法：最も報告頻度が高かった（5%以上）Trileptal との関連が否定できない副作用は，過去に他の

抗てんかん薬の投与を受けたことのある被験者において報告された副作用と同様であった。成人被験者 295 名の約 9%が副作用のため投与を中止した。最も多く試験中止に至った副作

用は，浮動性めまい（1.7%），悪心（1.7%），発疹（1.7%），頭痛（1.4%）であった。

• 他の抗てんかん薬の投与を受けたことのある 4 歳以上の小児患者に対する多剤併用療法及び

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単剤療法：最も報告頻度が高かった（5%以上）Trileptal との関連が否定できない副作用は，成人被験者

において報告された副作用と同様であった。小児被験者 456 名のうち約 11%が副作用により

本剤の投与を中止した。最も多く試験中止に至った副作用は，傾眠（2.4%），嘔吐

（2.0%），運動失調（1.8%），複視（1.3%），浮動性めまい（1.3%），疲労（1.1%），眼

振（1.1%）であった。

• 他の抗てんかん薬を受けたことのない 4 歳以上の小児患者に対する単剤療法：最も報告頻度が高かった（5%以上）Trileptal との関連が否定できない副作用は，成人被験者

において報告された副作用と同様であった。小児 152 名の約 9.2%が副作用により投与を中

止した。最も多く試験中止に至った副作用（1%以上）は，発疹（5.3%），斑状丘疹状皮疹

（1.3%）であった。

• 他の抗てんかん薬を受けたことがある又は受けたことのない月齢 1 ヵ月以上 4 歳未満の小児

患者に対する多剤併用療法及び単剤療法：最も報告頻度が高かった（5%以上）Trileptal との関連が否定できないと報告された副作用

は，より高頻度に発現した感染症及び寄生を除き，4 歳以上の小児及び成人において認めら

れた副作用と同様であった。小児 241 名のうち約 11%が，副作用により投与を中止した。最

も多く試験中止に至った副作用は，痙攣（3.7%），てんかん重積状態（1.2%），及び運動失

調（1.2%）であった。

• 比較対照試験における副作用の発現率：臨床試験においては一般に，患者背景をはじめ多くの因子が実臨床とは異なるため，表 3，4，5，及び 6 にある数字に基づいて実際の臨床における副作用の発現率を予測することはで

きないことを，処方医師は留意すること。同様に，表中に示した頻度についても，治験治

療，使用用途，あるいは治験を担当する医師が異なる他の臨床研究のデータと直接比較する

ことはできない。しかし，処方医師は本書のデータに基づいたそのような頻度の検証を，検

討した集団での有害事象の発現に対する薬剤性因子と非薬剤性因子の相対的な寄与度を推定

する際にひとつの参考にできる。

• 他の抗てんかん薬の投与を受けたことのある成人患者に対する多剤併用療法及び単剤療法の

比較対照試験：表 3 には Trileptal 又はプラセボの投与を多剤併用療法として受けた成人てんかん患者の 2%以上で発現し，かつプラセボ投与に対して用量を問わず Trileptal 投与を受けた被験者におい

て多くみられた治療により発現した徴候及び症状を示した。表 4 には他の抗てんかん薬から

高用量又は低用量（300 mg）の Trileptal に切り替えた被験者においてより多かった治療によ

り発現した徴候及び症状を示した。単剤療法試験のいくつかでは，導入期で脱落した被験者

は集計に含まれていないことに留意すること。表 3 成人てんかん患者を対象とした多剤併用療法の比較対照試験における治験薬との因果関係

を問わない有害事象の発現率（Trileptal 2400 mg/日の投与を受けた患者の 2%以上に認められ，か

つプラセボ投与群に対して発現数の多かった有害事象） Oxcarbazepine の投与量（mg/日）

器官分類及び

有害事象

600 N=163

%

1200 N=171

%

2400 N=126

%

プラセボ N=166

% 一般的全身障害疲労 15 12 15 7

無力症 6 3 6 5

下肢浮腫 2 1 2 1

体重増加 1 2 2 1

異常感 0 1 2 0

Page 21


心臓・血管系障害低血圧 0 1 2 0

消化管系障害悪心 15 25 29 10

嘔吐 13 25 36 5

腹痛 10 13 11 5

下痢 5 6 7 6

消化不良 5 5 6 2

便秘 2 2 6 4

胃炎 2 1 2 1

代謝および栄養障害低ナトリウム血症 3 1 2 1

筋骨格系障害筋力低下 1 2 2 0

捻挫と挫傷 0 2 2 1

神経系障害頭痛 32 28 26 23

浮動性めまい 26 32 49 13

傾眠 20 28 36 12

運動失調 9 17 31 5

眼振 7 20 26 5

歩行異常 5 10 17 1

不眠症 4 2 3 1

振戦 3 8 16 5

神経過敏 2 4 2 1

激越 1 1 2 1

協調運動異常 1 3 2 1

EEG 異常 0 0 2 0

会話障害 1 1 3 0

錯乱 1 1 2 1

頭蓋内損傷 NOS 1 0 2 1

測定障害 1 2 3 0

思考異常 0 2 4 0

呼吸器系障害鼻炎 2 4 5 4

皮膚および皮膚付属器官障害ざ瘡 1 2 2 0

特殊感覚障害複視 14 30 40 5

回転性めまい 6 12 15 2

視覚異常 6 14 13 4

調節異常 0 0 2 0

Page 22


表 4 他の抗てんかん薬の投与を受けたことのある成人患者を対象とした単剤療法の比較対照試

験における治験薬との因果関係を問わない有害事象の発現率（Trileptal 2400 mg/日の投与を受け

た患者の 2%以上に認められ，かつ低用量群に対して発現数の多かった有害事象） Oxcarbazepine の投与量

（mg/日）

器官分類及び

有害事象

2400 N=86

%

300 N=86

% 一般的全身障害疲労 21 5

発熱 3 0

アレルギー 2 0

全身性浮腫 2 1

胸痛 2 0

消化管系障害悪心 22 7

嘔吐 15 5

下痢 7 5

消化不良 6 1

食欲不振 5 3

腹痛 5 3

口内乾燥 3 0

直腸出血 2 0

歯痛 2 1

血液およびリンパ系障害リンパ節症 2 0

感染症および寄生虫症ウイルス感染 7 5

感染 2 0

代謝および栄養障害低ナトリウム血症 5 0

口渇 2 0

神経系障害頭痛 31 15

浮動性めまい 28 8

傾眠 19 5

不安 7 5

運動失調 7 1

錯乱 7 0

神経過敏 7 0

不眠症 6 3

振戦 6 3

健忘 5 1

痙攣増悪 5 2

Page 23


情動不安定 3 2

感覚鈍麻 3 1

協調運動異常 2 1

眼振 2 0

会話障害 2 0

呼吸器系障害上気道感染 10 5

咳嗽 5 0

気管支炎 3 0

咽頭炎 3 0

皮膚および皮膚付属器官障害ほてり 2 1

紫斑 2 0

特殊感覚障害視覚異常 14 2

複視 12 1

味覚倒錯 5 0

回転性めまい 3 0

耳痛 2 1

耳感染 NOS 2 0

生殖・泌尿器系障害尿路感染 5 1

排尿頻回 2 1

腟炎 2 0

• 他の抗てんかん薬の投与を受けたことのない成人患者での比較対照単剤療法試験：

他の抗てんかん薬の投与を受けたことのない成人患者を対象とした単剤療法の比較対照試験

において，Trileptal 又はプラセボの投与を受けたことのある成人てんかん患者の 2%以上で

発現し，かつ Trileptal 投与群においてプラセボ投与群に対して発現数の多かった，被験薬と

の因果関係を問わない副作用の徴候及び症状について，表 5 にまとめた。

表 5 他の抗てんかん薬の投与を受けたことのない成人患者を対象とした単剤療法の比較対照試

験における治験薬との因果関係を問わない有害事象の発現率（Trileptal 2400 mg/日の投与を受け

た患者の 2%以上で発現し，かつプラセボ投与群に対して発現数の多かった有害事象）

器官分類及び有害事象

Oxcarbazepine N=55

%

プラセボ N=49

% 一般的全身障害転倒 NOS 4 0

消化管系障害悪心 16 12

下痢 7 2

嘔吐 7 6

便秘 5 0

消化不良 5 4

Page 24


筋骨格系障害背部痛 4 2

神経系障害浮動性めまい 22 6

頭痛 13 10

運動失調 5 0

神経過敏 5 2

健忘 4 2

協調運動異常 4 2

振戦 4 0

呼吸器系障害上気道感染 7 0

鼻出血 4 0

胸部感染 4 0

副鼻腔炎 4 2

皮膚および皮膚付属器官障害発疹 4 2

特殊感覚障害視覚異常 4 0

• 他の抗てんかん薬の投与経験のある小児患者での比較対照多剤併用療法及び単剤療法試験：多剤併用療法として Trileptal 又はプラセボの投与を受けた小児てんかん患者の 2%以上で発

現し，かつ Trileptal 投与群においてプラセボ投与群に対して発現数の多かった，被験薬との

因果関係を問わない徴候及び症状について表 6 にまとめた。

表 6 他の抗てんかん薬の投与経験のある小児患者を対象とした単剤療法及び多剤併用療法の比

較対照試験における治験薬との因果関係を問わない有害事象の発現率（Trileptal 2400 mg/日の投

与を受けた患者の 2%以上で発現し，かつプラセボ投与群に対して発現数の多かった有害事象）

器官分類及び有害事象

Oxcarbazepine N=171

%

プラセボ N=139

% 一般的全身障害疲労 13 9

アレルギー 2 0

無力症 2 1

消化管系障害嘔吐 33 14

悪心 19 5

便秘 4 1

消化不良 2 0

神経系障害頭痛 31 19

傾眠 31 13

浮動性めまい 28 8

運動失調 13 4

Page 25


眼振 9 1

情動不安定 8 4

歩行異常 8 3

振戦 6 4

会話障害 3 1

集中力障害 2 1

痙攣 2 1

不随意性筋収縮 2 1

呼吸器系障害鼻炎 10 9

肺炎 2 1

皮膚および付属器系障害挫傷 4 2

多汗 3 0

特殊感覚障害複視 17 1

視覚異常 13 1

回転性めまい 2 0

Trileptal 投与との関連が否定できない他の有害事象

Trileptal に曝露した小児 565 名及び成人 1574 名において発現した，被験薬との関連性が否定でき

ない有害事象のうち，表中又は本文中に記載されたもの以外について以下で述べる。有害事象の

うち母集団でよくみられる事象，慢性疾患による事象，及び合併症によるものと考えられる事象

については，特に発現数が少数であった場合は省略した。また，発現頻度の降順で表示した。非

盲検一般試験において認められた事象の報告を含むため，有害事象と Trileptal との因果関係につ

いて確実に判断することはできていない。

• 一般的全身障害：発熱，倦怠感，胸痛前胸部痛，悪寒，体重減少

• 心臓・血管系障害：徐脈，心不全，脳出血，高血圧，体位性低血圧，動悸，失神，頻脈

• 消化器系障害：食欲亢進，血便，胆石症，大腸炎，十二指腸潰瘍，嚥下障害，小腸炎，

おくび，食道炎，鼓腸，胃潰瘍，歯肉出血，歯肉増生，吐血，直腸出血，痔核，しゃっ

くり，口内乾燥，胆道痛，右季肋部痛，レッチング，唾液腺炎，口内炎，潰瘍性口内炎

• 血液およびリンパ系障害：血小板減少症

• 臨床検査値異常：γ-GT 増加，高血糖，低カルシウム血症，低血糖症，低カリウム血

症，肝酵素増加，血清トランスアミナーゼ上昇

• 筋骨格系障害：筋緊張亢進

• 神経系障害：攻撃的反応，健忘，苦悶，不安，無感情，失語症，前兆，痙攣増悪，譫

妄，妄想，意識レベルの低下，発声障害，ジストニー，情動不安定，多幸症，錐体外路

障害，酩酊感，片麻痺，運動過多，反射亢進，感覚鈍麻，運動低下，反射減弱，筋緊張

低下，ヒステリー，リビドー減退，リビドー亢進，躁的反応，片頭痛，不随意性筋収

縮，神経過敏，神経痛，眼球回転発作，パニック障害，麻痺，魔夢，人格障害，精神

病，眼瞼下垂，昏迷，テタニー

• 呼吸器系障害：喘息，呼吸困難，鼻出血，喉頭痙攣，胸膜炎

• 皮膚および皮膚付属器官障害：ざ瘡，脱毛症，血管浮腫，挫傷，接触性皮膚炎，湿疹，

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顔面皮疹，潮紅，毛包炎，紅色汗疹，ほてり，光線過敏性反応，陰部そう痒症，乾癬，

紫斑，紅斑性皮疹，斑状丘疹状皮疹，尋常性白斑，蕁麻疹様

• 特殊感覚障害：調節異常，白内障，結膜出血，眼瞼浮腫，半盲，散瞳，外耳炎，羞明，

暗点，味覚倒錯，耳鳴，眼球乾燥症

• 外科および内科処置：歯科口腔手技，女性生殖器の処置，筋骨格系の処置，皮膚の処置

• 生殖・泌尿器系障害：排尿困難，血尿，月経中間期出血，白帯下，月経過多，排尿頻

回，腎臓痛，尿路痛，多尿，持続勃起症，腎結石

• その他：全身性エリテマトーデス

市販後及びその他の使用経験以下は，比較対照試験ではみられなかったが，Named Patient Program 制度あるいは市販後の使用

経験において認められた有害事象である：

• 一般的全身障害：多臓器過敏症を特徴づける症状として，発疹，発熱，リンパ節症，肝

機能検査異常，好酸球増加症，及び関節痛など（【警告と使用上の注意】を参照）

• アナフィラキシー：（【警告と使用上の注意】を参照）

• 消化器系障害：膵炎又はリパーゼ増加又はアミラーゼ増加

• 血液及びリンパ系障害：再生不良性貧血［（【警告と使用上の注意】を参照）

• 代謝障害：甲状腺機能低下症

• 皮膚及び付属器系障害：多形紅斑，スティーブンス・ジョンソン症候群，中毒性表皮壊

死融解症（【警告と使用上の注意】を参照）

【薬物相互作用】 Oxcarbazepine は CYP2C19 を阻害し CYP3A4/5 を誘導するため，他剤の血漿中濃度に重要な影響

を及ぼすことが考えられる。Oxcarbazepine 及び MHD による CYP2C19 の阻害は，CYP2C19 の基

質となる薬剤の血漿中濃度を上昇させる。また，oxcarbazepine 及び MHD はチトクローム

P450 3A ファミリー（CYP3A4 及び CYP3A5）を誘導するが，そのサブファミリーがジヒドロピ

リジン系カルシウム拮抗薬，経口避妊薬，及びシクロスポリンらの代謝に関与するため，これら

の薬剤の血漿中濃度を結果として低下させる。また，チトクローム P450 誘導剤であるいくつか

の抗てんかん薬は oxcarbazepine 及び MHD の血漿中濃度を低下させる。Trileptal による代謝酵素

の自己誘導は認められていない。

抗てんかん薬 Trileptal 及び他の抗てんかん薬との潜在的な相互作用について臨床試験で検討した。それら相互

作用による AUC（平均値）及び Cmin に対する効果を表 7 にまとめた。

表 7 Trileptal と他の抗てんかん薬との薬物相互作用の要約

併用抗てん

かん薬

抗てんかん

薬の用量（mg/日）

Trileptal の用量

（mg/日）

抗てんかん薬濃度に対

する Trileptal の影響（平均変化率，90%信

頼区間）

MHD 濃度に対する抗てんかん薬の影響（平均変化率，90%信

頼区間）

カルバマゼ

ピン 400～2000 900 nc1) 40%低下

［CI：17%低下，57%低下］

フェノバル

ビタール 100～150 600～1800 14%上昇

［CI：2%上昇， 24%上昇］

25%低下［CI：12%低下，

51%低下］

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フェニトイ

ン 250～500 600～1800

>1200～2400

nc1),2) 40%までの上昇 3) ［CI：12%上昇，

60%上昇］

30%低下［CI：3%低下，

48%低下］

バルプロ酸 400～2800 600～1800 nc1) 18%低下［CI：13%低下，

40%低下］ 1) nc = 10%未満の平均変化率 2) 小児 3) 高用量の Trileptal 投与を受けた成人における平均上昇率

In vivo において，Trileptal の用量が 1200 mg/日を超える場合，フェニトインの血漿中濃度は 40%上昇した。このため，多剤併用療法において Trileptal を 1200 mg/日超の用量で投与する場合に

は，フェニトインの減量が必要になる場合がある。Trileptal と併用投与する場合にみられるフェ

ノバルビタール濃度の上昇は，しかしながら小さい（15%）。

チトクローム P450 酵素の強力な誘導剤（カルバマゼピン，フェニトイン，フェノバルビター

ル）は，血漿中 MHD 濃度を低下させた（29%～40%）。

Trileptal による代謝酵素の自己誘導は認められていない。

ホルモン系避妊薬 Trileptal と経口避妊薬の併用投与では，エチニルエストラジオール（EE）とレボノルゲストレル

（LNG）のホルモン成分 2 成分の血漿中濃度に対する Trileptal の影響が認められた。EE の AUC値（平均値）は，1 試験では 48%［90% CI：22%～65%］，別の試験では 52%［90% CI：38%～

52%］減少した。LNG の AUC の AUC 値（平均値）は 1 試験では 32%［90% CI：20%～45%］，

別の試験では 52%［90% CI：42%～52%］減少した。このことから，Trileptal とホルモン系避妊

薬との併用により経口避妊薬の効果を減弱させることが考えられる。その他の経口避妊薬又は避

妊用インプラントの使用に関する試験は実施されていない。

カルシウム拮抗剤 Trileptal 反復投与後，フェロジピンの AUC は 28%［90% CI：20%～33%］低下した。ベラパミル

の投与により MHD の血漿中濃度は 20%［90% CI：18%～27%］低下した。

その他の薬物相互作用シメチジン，エリスロマイシン，及びデキストロプロキシフェンは MHD の薬物動態に何ら影響

を及ぼさなかった。ワルファリンでも，Trileptal の単回又は反復投与後に相互作用を示唆する変

化は認められなかった。

薬物及び臨床検査との相互作用 Trileptal と一般的な臨床検査との相互作用は認められていない。

【特別な患者集団への投与】妊婦への投与妊娠中，Trileptal の血中濃度が低下するおそれがある（【警告と使用上の注意】を参照）。

妊娠カテゴリーC

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妊婦を対象とした適切な対照を置いた Trileptal の試験は実施されていない。しかし，Trileptal と非常に類似した構造を持つカルバマゼピンはヒトにおいて催奇形性を有する。このことと，動物

試験の結果とを考え併せて，Trileptal はヒトにおいて催奇形性を有するとみられる。Trileptal の妊婦への投与は，治療上のベネフィットが胎児へのリスクを上回る場合にのみ行うこと。 Oxcarbazepine 又はその活性代謝物（MHD）の 10-ヒドロキシ体を，ヒトでの最高推奨濃度と同等

の用量を妊娠中に投与した母動物の産仔から，胎児の形態異常発現の増加とその他の発達毒性の

症状（胎児致死作用，成長遅延）が認められている。妊娠したラットの器官形成期に，Oxcarbazepine（30，300，又は 1000 mg/kg）を経口投与したと

きに胎児奇形（頭蓋顔面，心血管系，及び骨格系）の発現率が上昇し，中用量群から高用量群で

（体表面積［mg/m2］あたりでヒトでの最高推奨濃度［MRHD］のそれぞれ約 1.2 倍及び 4 倍）

変異が認められた。高用量群では胚死亡率の増加及び出生前及び出生後の胎児体重減少が認めら

れた。300 mg/kg 以上の用量は母動物への毒性用量であったが（体重増加抑制，臨床徴候），催

奇形性が母動物への毒性によるものかは不明である。動物試験において妊娠したウサギの器官形成期に，MHD（20，100，又は 200 mg/kg）を経口投

与したときに最高用量（体表面積［mg/m2］あたりで MRHD の 1.5 倍）で胚死亡率が増加した。

同用量では母動物の毒性はほとんどみられなかった。雌ラットに妊娠後半及び授乳期全般を通して Oxcarbazepine（25，50，又は 150 mg/kg）を経口投

与した試験において，最高用量群（体表面積［mg/m2］あたりで MRHD の 0.6 倍）において産仔

に持続的な体重減少及び行動の変化（活動性低下）が認められた。妊娠中及び授乳中のラットに

MHD（25，75，又は 250 mg/kg）を経口投与したところ，最高用量群（体表面積［mg/m2］あた

りで MRHD と同量）において産仔に持続的な体重減少が認められた。 Trileptal の子宮内曝露の影響に関する情報を患者に提供するため，Trileptal 服用中の妊婦に，北

米抗てんかん薬（NAAED）妊娠登録システムへの登録を医師が促すことが望ましい。登録に

は，通話料無料番号 1-888-233-2334 に患者本人が電話する必要がある。登録システムに関する詳

細情報は次のウェブサイトも参照のこと http://www.aedpregnancyregistry.org/。

分娩・出産ヒトにおける分娩・出産に対する Trileptal の影響については検討されていない。

授乳婦への投与 Oxcarbazepine 及びその活性代謝物（MHD）はヒトの乳汁中に排泄される。Oxcarbazepine 及び

MHD の乳汁中濃度と母体血漿中濃度の比はいずれも約 0.5 であった。乳児に対する Trileptal の重篤な副作用のおそれがあるため，授乳中の患者は母乳による授乳の中止又は Trileptal の投与の

中止を，母体にとっての本剤の重要性を考慮の上で判断すること。

小児への投与 Trileptal は部分発作を有する 2～16 歳の患者に対する多剤併用療法に適用を有する。また，

Trileptal は部分発作を有する 4～16 歳歳の患者に対する単剤療法に適用を有する。Trileptal は比

較対照試験において 1 ヵ月～17 歳の患者 898 名に投与され（332 名に単剤療法として投与），そ

の他の試験で 1 ヵ月～17 歳の患者約 677 名に投与された（この集団における Trileptal 投与との関

連性を否定できない有害事象の詳細については【副作用】参照）。

高齢者への投与比較対照試験に 65 歳超の患者は 52 名，その他の試験には 565 名が登録された。高齢者（60～82歳）を対象に Trileptal の単回投与（300 mg）及び反復投与（600 mg/日）後，MHD の最高血漿中

濃度及び AUC 値は若齢者（18～32 歳）に対して 30%～60%高かった。若齢被験者と高齢被験者

でのクレアチニンクリアランスを比較したところ，認められた差は加齢によるクレアチニンクリ

アランスの低下によるものと考えられた。

http://www.aedpregnancyregistry.org/

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腎機能障害患者への投与腎障害を有する患者（クレアチニンクリアランス値 30 mL/分未満）では，MHD の消失半減期の

延長に伴い AUC の約 2 倍の増加がみられた。Trileptal 投与は通常の開始用量の半量（300 mg/日）から開始し，通常以上に時間を掛けて慎重に，必要に応じ至適臨床用量まで増量する。

【薬物乱用・薬物依存】

薬物乱用 Trileptal に薬物乱用をもたらす作用については，臨床試験において検討していない。

薬物依存カニクイザル 4 匹に oxcarbazepine を胃内注入した後，oxcarbazepine を自己投与できるレバー押

しを自発的薬物摂取への欲求の指標として検討したところ，身体的依存性を示す兆候は認められ

なかった。

【過量投与】

ヒトにおける過量投与 Trileptal の過量投与の孤発例の報告がある。服用された 1 日最高投与量は約 24000 mg であった。

過量投与の患者はいずれも対症療法により回復している。

処置特異的な解毒剤はない。必要に応じて対症療法や支持療法を行うこと。胃洗浄又は活性炭の投与

による Trileptal の除去・不活性化を行う必要がある。

改訂年月日 2014 年 7 月

Table 2-3 EU 共通の添付文書の概略

販売名 Trileptal® 150 mg, 300 mg, 600 mg film-coated tablets Trileptal® 60 mg/mL Oral Suspension

剤型・含量各フィルムコート錠に oxcarbazepine 150 mg, 300 mg, 600 mg を含有する。 1 ml の内用懸濁薬に oxcarbazepine 60 mg を含有する。

効能・効果 Trileptal はてんかん部分発作を適応とする。二次性全般化強直間代発作の有無は問わない。 Trileptal は成人及び 6 歳以上の小児における単剤療法又は多剤併用療法を適応とする。

用法・用量

単剤療法あるいは多剤併用療法では本剤の臨床有効用量を 1 日 2 回投与として開始する。用量は

患者の臨床反応をみて増量することができる。他の抗てんかん薬を本剤に切り替える際は，本剤

の投与開始にあたり併用する抗てんかん薬の用量を緩徐に減らしていく。多剤併用療法の場合に

は患者への抗てんかん薬の総負荷が増すため，併用する抗てんかん薬の用量を減らすか，又は本

剤の増量をより緩徐に行う必要があると思われる。 Trileptal 内用懸濁液を処方する際は mL 単位を用いる（換算表を参照）。下記用量の適用は 6 歳

以上とする。服用は 1 日 2 回とする。

投与量（mg）1 日 2 回投与量（mL）1 日 2 回 45 − 75 mg 1.0 ml 76 − 105 mg 1.5 ml 106 − 135 mg 2.0 ml

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136 − 165 mg 2.5 ml 166 − 195 mg 3.0 ml 196 − 225 mg 3.5 ml 226 − 255 mg 4.0 ml 256 – 285 mg 4.5 ml 286 – 315 mg 5.0 ml 316 – 345 mg 5.5 ml 346 – 375 mg 6.0 ml 376 – 405 mg 6.5 ml 406 – 435 mg 7.0 ml 436 – 465 mg 7.5 ml 466 – 495 mg 8.0 ml 496 – 525 mg 8.5 ml 526 – 555 mg 9.0 ml 556 – 585 mg 9.5 ml 586 – 615 mg 10.0 ml 616 – 645 mg 10.5 ml 646 – 675 mg 11.0 ml 676 – 705 mg 11.5 ml 706 – 735 mg 12.0 ml 736 – 765 mg 12.5 ml 766 – 795 mg 13.0 ml 796 – 825 mg 13.5 ml 826 – 855 mg 14.0 ml 856 – 885 mg 14.5 ml 886 – 915 mg 15.0 ml 916 – 945 mg 15.5 ml 946 – 975 mg 16.0 ml 976 – 1,005 mg 16.5 ml 1,006 – 1,035 mg 17.0 ml 1,036 – 1,065 mg 17.5 ml 1,066 – 1,095 mg 18.0 ml 1,096 – 1,125 mg 18.5 ml 1,126 – 1,155 mg 19.0 ml 1,156 – 1,185 mg 19.5 ml 1,186 – 1,215 mg 20.0 ml

内用懸濁液を服用する前に，瓶をよく振ってその後直ちに使用する。内用懸濁液の処方量は添付

された経口シリンジを用いて瓶から抜き取る。本剤はシリンジから直接服用するか，服用直前に

小コップ一杯の水に混ぜて飲んでもよい。使用後は毎回栓を閉め，シリンジは乾いた清潔なティ

ッシュペーパーで外側を拭いておく。内用懸濁液とフィルムコート錠は同じ投与量で相互に切替えが可能である。下記の推奨用量（成人，高齢者，小児）は，すべての年齢群を対象とした臨床試験の結果に基づ

いている。必要に応じてより低い開始用量を検討することも考えられる。また，下記の推奨用量

は腎機能障害を有さないすべての患者に適用される。

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本剤での治療を至適化するために薬物の血漿中濃度を測定する必要はない。成人単剤投与 Trileptal は 1 日量 600 mg（8～10 mg/kg），1 日 2 回投与として治療を開始する。臨床的に必要で

あれば，およそ 1 週間ごとに 1 日量最大 600 mg まで，十分な臨床反応が達成されるまで増量す

る。1 日量 600 mg から 2,400 mg の間で治療効果がみられる。単剤療法比較試験で抗てんかん薬を投与していない患者の有効用量は 1 日 1,200 mg であった。

一方，他の抗てんかん薬から本剤に切り替えたより難治性の患者では 2,400 mg が 1 日有効用量

であった。病院の管理下で，48 時間の間に投与量を 2,400 mg まで増量した症例がある。併用療法 Trileptal は 1 日量 600 mg（8～10 mg/kg），1 日 2 回投与として治療を開始する。臨床的に必要で

あれば，およそ 1 週間ごとに最大 600 mg/日ずつ，十分な臨床反応が達成されるまで増量する。1日量 600 mg から 2,400 mg の間で治療効果がみられる。主に中枢神経系有害事象により，他の併用抗てんかん薬の減量なしでは 1 日量 2,400 mg はほと

んどの患者で忍容でなかったが，単剤療法比較試験では一日量 600 mg から 2,400 mg の間で治療

効果がみられた。臨床試験では 2,400 mg を超える 1 日量について系統的に検証されていない。高齢者（65 歳以上）治療用量が個々で調整されているため、高齢者に特別な推奨用量は必要ないが，腎機能障害を有

する高齢者では用量の調節が推奨される。低ナトトリウム血症のリスクがある患者はナトリウム

濃度のモニタリングが必要である（【重要な警告と使用上の注意】参照）。肝機能障害患者軽度及び中等度の肝障害を有する患者では用量の調整は必要ない。本剤は重度の肝機能障害患者

では検討されていないため，同患者に本剤を投与する場合は注意が必要である。腎機能障害患者腎機能障害を有する患者（クレアチニンクリアランス値 30 mL/分未満）では本剤の治療を通常用

量の半量（300 mg/日）から開始し，目的の臨床反応が得られるまでほぼ 1 週間ごとに徐々に増

量していく。腎機能障害患者において増量を行う場合はより注意深い観察が求められる。小児単剤療法及び多剤併用療法の場合，Trileptal は 1 日量 8～10 mg/kg，1 日 2 回投与にて開始する。

多剤併用療法で治療効果が認められた維持量の中央値は 1 日約 30 mg/kg であった。臨床的に必

要であれば目的の臨床反応がみられるまで開始用量からほぼ 1 週間ごとに最大 46 mg/kg まで，1日量 10 mg/kg ごとに増量する。本剤の使用は 6 歳以上の小児に対し推奨される。本剤の安全性と有効性は 6 歳未満の小児 230 名

（生後 1 ヵ月まで）が含まれる管理された臨床試験において評価されているが，本剤の安全性と

有効性が十分に証明されなかったため，6 歳未満の小児の使用は推奨されない。本錠剤には割線があり，嚥下を容易にするために半錠にすることができるが，用量を二等分にす

ることはできない。錠剤を嚥下できない，又は必要な用量を錠剤で投与できない小児には内用懸

濁液を使用できる。

使用上の注意

【禁忌】有効成分あるいは添加物のいずれかに対して過敏症を有することが知られている患者【重要な警告と使用上の注意】過敏症市販後に発疹，そう痒症，蕁麻疹，血管浮腫，アナフィラキシーなどを含むクラス I（即時性）

過敏症反応が報告されている。本剤の初回投与後あるいはそれ以降の投与後にアナフィラキシー

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や喉頭，声門，口唇，眼瞼を関係部位とする血管浮腫が数例報告されている。本剤による治療後

にこのような症状が発現した際は，治療を中止し代替治療に切り替える。カルバマゼピンに対し過敏症反応の既往のある患者にはその内約 25%～30%に Trileptal に対する

過敏症反応も出る可能性があることを事前に説明する必要がある（【副作用】参照）。カルバマゼピンに対する過敏症の既往のない患者でも多臓器過敏症反応を含む過敏症反応が発現

することがある。これらの反応は個々の臓器に，あるいは全身性の反応として皮膚，肝臓，血

液，リンパ系その他の臓器に対し影響をあたえる。原則として過敏症反応を示唆する徴候や症状

が現れたときには本剤の投与を直ちに中止する（【副作用】参照）。皮膚に対する影響スティーブンス-ジョンソン症候群，中毒性表皮壊死融解症（ライエル症候群），多形紅斑を含

む重篤な皮膚反応がごくまれに本剤の使用に伴い報告されている。重篤な皮膚反応を呈した患者

はこれらの症状が生命を脅かす場合や，ごくまれにではあるが致命的な場合があるため，入院を

必要とすることがある。本剤の使用に伴い発生したケースは成人にも小児にもみられている。発

生までの時間の中央値は 19 日である。本剤を再投与した場合に重篤な皮膚反応を再発したケー

スが数例報告されている。本剤の投与により皮膚反応が発現した場合は本剤の投与を中止し，他

の抗てんかん薬の処方を考慮する。過敏症反応により本剤の投与を中止した患者は本剤を再投与

すべきではない（【禁忌】参照）。 HLA-B*1502 対立遺伝子‐漢民族集団，タイ人及びその他アジア人集団 HLA-B*1502 の対立遺伝子を保有する漢民族集団及びタイ人集団では，スティーヴンス-ジョンソ

ン症候群（SJS）として知られる重篤な皮膚反応の発現リスクとカルバマゼピンの投与が強く関

連していることが示されている。Oxcarbazepine の化学構造はカルバマゼピンと類似しており，

HLA-B*1502 対立遺伝子が陽性の患者では Oxcarbazepine を投与後に SJS を発現するリスクの可

能性があり，そのような関連を示唆するデータもいくつかある。HLA-B*1502 キャリアは漢民族

及びタイ人集団で約 10%である。これら民族の患者にカルバマゼピン又は化学的関連のある有効

成分の投与を行う際は，可能な限り HLA-B*1502 対立遺伝子のスクリーニングを事前に行う必要

があり，HLA-B*1502 対立遺伝子が陽性の場合は，Oxcarbazepine を使用する有益性がリスクを上

回るか検討する必要がある。その他のアジア人集団にこの対立遺伝子の保有が認められたことから（約 15%のフィリピン及び

マレーシア人），リスクのある集団には HLA-B*1502 の有無について遺伝子検査を検討すること

が考えられる。欧州系子孫，アフリカ人集団，ヒスパニック系集団，韓国及び日本人集団におい

て HLA-B*1502 対立遺伝子の保有者は極めて少なかった（1%未満）。アレル頻度はアレルを保有している母集団での染色体の割合で示す。ヒトでは各染色体を 2 コピ

ー保有しているが、SJS 発症リスクを増加するのに HLA-B*1502 アレル 1 コピーで十分と考えら

れるため、リスクがある患者の割合はアレル頻度の約 2 倍である。 HLA-A*3101 対立遺伝子‐欧州系子孫及び日本人集団 HLA-A*3101 遺伝子では，欧州系子孫及び日本人において SJS，中毒性表皮壊死剥離症（TEN），好酸球増加症を伴う薬疹，あるいは重症度はやや軽度の急性汎発性発疹膿疱症

（AGEP）及び斑状丘疹状皮疹などカルバマゼピンによって誘発される皮膚副作用のリスク増加

を示唆するデータがある。 HLA-A*3101 対立遺伝子頻度は民族集団間で大きく異なり，欧州集団で 2%～5%，日本人集団で

約 10%である。HLA-A*3101 対立遺伝子の保有によりカルバマゼピンによって誘発される皮膚副

作用（ほとんどはやや軽度）のリスクが一般集団で 5.0%の上昇に対して欧州系子孫では 26.0%の

上昇となり，一方，保有していない場合はリスクが 5.0%から 3.8%に減少すると考えられる。 HLA-A*3101 対立遺伝子‐他の人種アレル頻度はオーストラリア人、アジア人、アフリカ人及び北アメリカ人の大多数が 5％以下、

一部の例外で 5～12％であると推定される。南アメリカ（アルゼンチン、ブラジル）、北アメリ

カ（ナバホ族、スー族、ソノラ・セリ族）、南インド（タミル・ナードゥ州）の一部の民族で

は、15％超の頻度と推定され、これらの同じ地域の他の先住民では 10～15％と推定される。

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アレル頻度はアレルを保有している母集団での染色体の割合で示す。ヒトでは各染色体を 2 コピ

ー保有しているが、SJS 発症リスクを増加するのに HLA-B*1502 アレル 1 コピーで十分と考えら

れるため、リスクがある患者の割合はアレル頻度の約 2 倍である。カルバマゼピン又は化学的関連のある有効成分の投与を開始する前に HLA-A*3101 のスクリーニ

ング検査を推奨するにはデータが不十分である。欧州系子孫及び日系民族の患者で HLA-A*3101 対立遺伝子が陽性の場合は，Oxcarbazepine を使

用する有益性がリスクを上回るか検討する必要がある。遺伝的スクリーニングの制限遺伝的スクリーニング結果は、臨床上の適切な警戒や患者管理の代替にはならない。HLA-B*1502 陽性で Trileptal が投与された多くのアジア人患者で SJS/TEN の発症は認められず、あら

ゆる民族の HLA-B*1502 陰性患者で SJS/TEN の発症のおそれがある。SJS、TEN、DRESS、AGEP 又は斑状丘疹状皮疹の発症リスクに関しては、HLA-A*3101 アレルも同様である。これら

の重症薬疹の発症及び、抗てんかん薬量、コンプライアンス、併用薬、併存症及び皮膚モニタリ

ングレベルのような他の可能性のある因子による関連のある疾病率は、研究されていない。ヘルスケア専門家の情報 HLA-B*1502 アレルの有無を検査する場合、高解像度の「HLA-B*1502 遺伝子型同定」が推奨さ

れる。1 つまたは 2 つの HLA-B*1502 アレルが検出されれば陽性、全く検出されなければ陰性で

ある。同様に HLA-A*3101 アレルの有無を検査する場合、高解像度の「HLA-A*3101 遺伝子型同

定」が推奨される。1 つまたは 2 つの HLA-A*3101 アレルが検出されれば陽性、全く検出されな

ければ陰性である。発作増悪の発症リスク発作増悪の発症リスクは Trileptal で報告されている。その発症リスクは、特に小児で認められる

が、成人でも認められる。発作増悪の場合には、Trileptal を中止すること。低ナトリウム血症本剤で治療した患者の最高 2.7%に，通常は無症候性で治療を要しない血清ナトリウム値が

125 mmol/L 未満に下がったケースが観察されている。。臨床試験での経験では本剤の用量の減

量，投与中止あるいは患者を保存療法下におく（水分摂取の制限など）ことにより，血清ナトリ

ウム値は正常値に回復している。既に低ナトリウム値を示す腎状態である患者，又はナトリウム

値の低下を起こす薬物（利尿剤，デスモプレシン）あるいは NSAIDs（インドメタシン）を併用

している患者は，本剤による治療を開始する前に血清ナトリウム濃度の測定が必要である。その

後は約 2 週間後に血清ナトリウム濃度を測定し，それ以降は，治療期間中の最初の 3 ヵ月間は 1ヵ月ごとに，又は臨床上の必要性に応じて測定を行う。これらの危険因子は特に高齢者が該当す

る。本剤で治療中の患者がナトリウム値の低下を起こす薬剤の併用を開始する際には，上記と同

様の方法でナトリウム値の検査を行う必要がある。原則として本剤治療中に低ナトリウム血症を

示唆する症状が発現した場合（【副作用】参照），血清ナトリウム値の測定を検討する。その他

の患者でも定期臨床検査の一貫として血清ナトリウム値を測定する場合がある。心機能不全や二次性心不全のある患者はすべて定期的に体重測定を行い，体液貯留の有無を確認

する。体液貯留や心疾患の悪化が認められた場合は血清ナトリウム値を測定する。低ナトリウム

血症が認められた場合は，水分制限が重要な対症療法である。Oxcarbazepine は極めてまれに伝

導障害を引き起こすことがあるので，伝導障害（房室ブロック，不整脈など）が先存する患者は

注意深く観察する必要がある。甲状腺機能低下症甲状腺機能低下症はオクスカルバゼピンの副作用として知られている（頻度不明）。生後の小児の発達における甲状腺ホルモンの重要性を考慮すると、Trileptal 治療中の小児を対象

に甲状腺機能モニタリングが推奨される。

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肝機能極めてまれに肝炎が報告されているが，ほとんどの症例は順調に回復した。肝炎が疑われる場合

には，肝機能を評価し本剤の中止を検討する。腎機能腎機能障害患者（クレアチニン・クリアランス：30 mL/min 未満）では、特に開始用量及び漸増

に関して、Trileptal 投与中慎重に対処すること。MHD 血漿中濃度モニタリングが推奨される。血液学的影響本剤の治療を受けている患者に極めてまれに無顆粒球症，再生不良性貧血及び汎血球減少症が市

販後の使用経験でみられている（【副作用】参照）。骨髄抑制の証拠が得られた場合は，本剤の

中止を検討する。自殺念慮と自殺行為

いくつかの適応症にて抗てんかん薬を服用中の患者で，自殺念慮，自殺行為が報告されている。

抗てんかん薬のプラセボ対照臨床試験のメタアナリシスでは，自殺念慮，自殺行為のリスクのわ

ずかな増加が認められた。このリスクの機序は不明であり，現在入手可能なデータでは，

Oxcarbapepine を使用時にリスクが上昇する可能性を否定していない。このため，患者では自殺念慮，自殺行為の徴候を観察する必要があり，適切な治療を検討する。

患者（及びその介護人）には，自殺念慮，自殺行為発現の徴候が認められた場合には医師の診察

を受けるように指示する。ホルモン系避妊薬妊娠可能な年齢の女性には，本剤とホルモン系避妊薬を併用した場合，避妊薬の作用が無効にな

る場合があることを警告する（【他剤との相互作用及びその他の相互作用】参照）。本剤の使用

中は非ホルモン系の避妊法の追加使用が推奨される。アルコール本剤で治療中にアルコールを摂取する場合，相加的な鎮静効果を生じる可能性があるため注意が

必要である。投与終了すべての抗てんかん薬と同様に発作回数が増加する可能性を最小限にするため本剤は徐々に漸減

する。血漿中濃度モニタリングオクスカルバゼピンの用量及び血漿中濃度との関係、血漿中濃度及び臨床的有効性又は忍容性と

の関係はほとんどないが、血漿中濃度のモニタリングは、以下の状況でノンコンプライアンスの

可能性を排除するため、又は MHD クリアランスの変化が予想される状況で役に立つと考えられ

る。・腎機能での変化・妊娠・肝酵素誘導薬剤の併用その他

本内用懸濁液は 1 用量あたり 100 mg 未満のエタノールを含有しており，遅発性のアレルギー反

応を起こす可能性があるパラベンが含まれている。また，本剤はソルビトールを含有しているの

で，まれに見られる遺伝性フルクトース不耐症の患者には投与すべきでない。【他剤との相互作用及びその他の相互作用】

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酵素誘導 Oxcarbazepine とその薬理学的活性成分（一水酸化体 [MHD]）は，非常に多くの薬剤，たとえば

シクロスポリンやタクロリムスなどの免疫抑制剤，経口避妊薬（以下参照）及びカルバマゼピン

などの抗てんかん薬の代謝に関わる in vitro と in vivo のチトクローム酵素 CYP3A4 と CYP3A5 を

誘導し，これらの薬剤の血漿中濃度を低下させる。 In vitro における Oxcarbazepine と MHD の UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ（このファミリ

ーの特異的酵素への作用は不明）の誘導作用は弱い。したがって，in vivo でこれらの物質が主に

UDP-グルクロニルトランスフェラーゼによる抱合を受け排泄される薬物（例：バルプロ酸，ラ

モトリギン）の代謝に及ぼす誘導作用は小さいと考えられる。本剤の治療を開始又は用量を変更

する際，新たな誘導レベルに達するには 2～3 週間かかると考えられる。本剤を中止したときは併用薬の減量が必要であり，臨床及び血漿中濃度モニタリングに基づき決

定すべきである。中止後の誘導は 2～3 週間かけて徐々に低下していく可能性が高い。 Trileptal はエチニルエストラジオール（EE）又はレボノルゲストレル（LNG）が成分の経口避妊

薬に影響を及ぼすことが分かっている。平均 AUC 値は EE 及び LNG でそれぞれ 48%～52%と

32%～52%に減少した。したがって，Trileptal とホルモン系避妊薬との併用は避妊薬の作用を無

効にする可能性があるため，他の確実な避妊方法を使用する必要がある（【重要な警告と使用上

の注意】参照）。酵素阻害 Oxcarbazepine と MHD は CYP2C19 を抑制する。したがって，高用量の Trileptal と CYP2C19 で

代謝される薬物（フェニトイン等）を併用する場合には相互作用がみられる可能性がある。本剤

を 1 日量 1,200 mg 超投与するとフェニトインの血漿中濃度が 40%まで上昇する。この場合，併

用するフェニトインの減量が必要となる（【用量及び投与方法】参照）。抗てんかん薬 Trileptal と他の抗てんかん薬との相互作用の可能性について臨床試験で検証されている。これら

相互作用が AUC と Cminの平均値に与える影響を下記の表に要約した。抗てんかん薬と Trileptal との相互作用の要約抗てんかん薬抗てんかん薬に対する Trileptal の影

響 MHD に対する抗てんかん薬の影響

併用薬濃度濃度

カルバマゼピン 0%～22%減少（カルバマゼピン‐

エポキシドの 30%増加） 40%減少

クロバザム試験なし影響なし Felbamate 試験なし影響なしラモトリギンわずかに減少* 影響なしフェノバルビタ

ール 14%～15%増加 30%～31%減少

フェニトイン 0%～40%増加 29%～35%減少バルプロ酸影響なし 0%～18%減少

*予備結果では oxcarbazepine が特に小児において重要と考えられるラモトリギン濃度を減少させ

る可能性があることを示している。しかし oxcarbazepine の相互作用ポテンシャルは，併用した

酵素誘導性薬剤（カルバマゼピン，フェノバルビトン及びフェニトイン）でみられたものより低

いと考えられる。強力なチトクローム P450 酵素誘導剤（カルバマゼピン，フェニトイン，フェノバルビトン）は

MHD の血漿中濃度を低下させる（29～40%）ことが成人及び 4 歳から 12 歳の小児において示さ

れており，これら薬剤のいずれかを併用した際，単剤投与と比べて MHD クリアランスが約 35%

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まで上昇した。本剤とラモトリギンの併用は有害事象（悪心，傾眠，浮動性めまい，頭痛）のリ

スク増大に関連している。本剤を一つ又は複数の抗てんかん薬と併用する場合は，特にラモトリ

ギンを併用する小児患者をはじめ，慎重な用量調節や血漿中濃度モニタリングを状況に応じて検

討する。本剤での自己誘導は認められなかった。その他薬剤との相互作用シメチジン，エリスロマイシン，viloxazine，ワーファリン及び dextropropoxyphene は MHD の薬

物動態に影響を及ぼさなかった。 Oxcarbazepin とモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）の相互作用は三環系抗うつ剤との構造的相

関から論理的には可能である。三環系抗うつ剤で治療中の患者が臨床試験に含まれたが，臨床的

有意な相互作用はみられなかった。 Oxcarbazepin とリチウムの併用は神経毒性を増強させる可能性がある。【受胎能、妊娠と授乳】出産可能な女性と避妊法 Trileptal はエチニルエストラジオール（EE）及びレボノルゲストレル（LNG）などの経口避妊薬

によって治療効果が得られない可能性がある。出産可能な女性は、Trileptal 投与の間、非常に効

果の高い避妊（非ホルモン系：例えば子宮内移植片）を用いること。妊娠てんかん及び抗てんかん剤に関連する一般的なリスク：治療を受けている集団では，多剤療法、特にバルプロ酸を含む多剤療法で奇形の増加が認められ

ている。さらに、妊娠中，疾患の悪化は母体及び胎児に有害であることから，効果的な抗てんか

ん薬治療を中断してはならない。 Oxcarbazepine に関連するリスク：妊娠女性（300-1000 妊娠症例）に関する中規模のデータがあるが、先天性奇形と関連するオクス

カルバゼピンのデータとしては限定的である。一般集団（2-3％）で観察されている奇形頻度と

比較し、Trileptal での奇形頻度の増加は認められないものの、このデータ量では、中等度の催奇

形性リスクは完全に排除できない。これらのデータを考慮し:

• Trileptal で治療中の女性が妊娠した場合，又は妊娠を計画している場合，本剤の使用を

慎重に再検討する。最少有効用量を投与し，妊娠初期 3 ヵ月は可能な限り単剤療法が好

ましい。 • 催奇形性のリスクが上昇する可能性について患者に説明し，出生前検査を受ける機会を

与える。 • 妊娠中，疾患の悪化は母体及び胎児に有害であることから，効果的な抗てんかん薬治療

を中断してはならない。モニタリング及び予防：抗てんかん薬は，葉酸の欠乏をまねくことがあり，これが胎児の異常の一因となる可能性があ

る。妊娠前及び妊娠中の葉酸の補充を推奨する。この補充の有効性は証明されていないため，葉

酸補充を行った女性に対しても特定の出生前診断を行うことができる。限られた女性患者のデータでは Oxcarbazepine の活性代謝物である MHD の血漿中濃度が妊娠期

間を通じて徐々に低下する可能性があることが示されている。妊娠中に本剤の治療を受ける女性

については，臨床反応を注意深くモニターし，妊娠中適切な発作管理が維持されるよう，MHDの血漿中濃度の変化の測定を考慮することが推奨される。分娩後の MHD の血漿中濃度について

も，特に妊娠中に薬剤の用量増加が行われた場合には，モニターすることを検討する。

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新生児：抗てんかん薬による新生児の出血性疾患が報告されている。予防措置として妊娠末期の数週間の

母親と新生児にはビタミン K1を投与する。授乳 Oxcarbazepine 及びその活性代謝物 MHD はヒトの母乳中に排泄される。両物質の乳汁中と血漿中

濃度の比はいずれも 0.5 であった。当該経路により Trileptal に曝露した乳児における影響は不明

である。したがって，本剤は授乳中には使用すべきではない。受胎能受胎でのヒトのデータはない。ラットでは、オクスカルバゼピンは受胎への影響は認められなかった。雌ラットにおける出生パ

ラメータへの影響は、ヒトとの比較用量で MHD に対して観察された。【運転能力と機械操作に及ぼす影響】本剤の使用中に浮動性めまいや傾眠などの副作用があらわれることがある（【副作用】参照）。

したがって，機械操作や自動車の運転に要求される肉体的及び/あるいは精神的能力に障害を受

ける可能性について患者に説明しておく必要がある。【副作用】安全性プロファイル最もよくみられる副作用は，傾眠，頭痛，浮動性めまい，複視，悪心，嘔吐及び疲労などで 10%を超える患者に発現している。身体器官別分類別の副作用は，臨床試験で本剤と関連ありと評価された有害事象に基づいてい

る。加えて，指名患者プログラムと市販後経験からの有害事象の報告で臨床的に重要なものも考

慮に入れた。有害事象リスト CIOMS III 頻度分類によるランク分け：極めて頻繁（1/10 以上），頻繁（1/100 以上 1/10 未

満），ときどき（1/1,000 以上 1/100 未満），まれ（1/10,000 以上 1/1,000 未満），極めてまれ

（1/10,000 未満），不明（入手可能なデータから推定できず）。

血液およびリンパ系障害

ときどき白血球減少症

極めてまれ血小板減少症

不明骨髄抑制，再生不良性貧血，無顆粒球症，汎血球減

少症，好中球減少症

免疫系障害

極めてまれ過敏症#

不明アナフィラキシー反応

内分泌障害

不明甲状腺機能低下症

代謝および栄養障害

頻繁低ナトリウム血症.

極めてまれ

発作，脳症，意識レベルの低下，錯乱などの徴候及

び症状を伴う低ナトリウム血症（その他の望ましく

ない作用については神経系障害参照），視力障害

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（たとえば，霧視），甲状腺機能低下症，嘔吐，悪

心†

不明嗜眠，悪心，浮動性めまい，血清浸透圧低下，嘔

吐，頭痛，錯乱状態の兆候及び症状，又は他の神経

学的徴候及び症状兆候及び症状を伴う症候群様

ADH 不適合分泌

精神障害

頻繁激越（たとえば，神経過敏），感情不安定，錯乱状

態，うつ病，無感情

神経系障害

極めて頻繁傾眠，頭痛，浮動性めまい

頻繁運動失調，振戦，眼振，注意力障害，健忘

不明会話障害（構語障害含む）；Trileptal 量の漸増中に

最も頻繁に発現

眼障害

極めて頻繁複視

頻繁霧視，視覚障害

耳及び迷路障害

頻繁回転性めまい

心臓障害

極めてまれ房室ブロック，不整脈

血管障害

不明高血圧

胃腸障害

極めて頻繁嘔吐，悪心

頻繁下痢，腹痛，便秘

極めてまれ膵炎及び／又はリパーゼ及び／又はアミラーゼ増加

肝胆道系障害

極めてまれ肝炎

皮膚および皮下組織障害

頻繁発疹，脱毛症，ざ瘡

ときどき蕁麻疹

極めてまれ不明

スティーブン-ジョンソン症候群，中毒性表皮壊死融

解症（ライエル症候群），血管浮腫，多形紅斑好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応（DRESS）**，急性汎発性発疹性膿疱症（AGEP）**

筋骨格系，結合組織および骨障害

極めてまれ全身性エリテマトーデス

不明 Trileptal での長期治療での患者では，骨塩密度減

少，骨減少症、骨粗鬆症及び骨折の報告がある。し

かし，Trileptal が骨代謝に影響するメカニズムは不

明である。

全身障害および投与局所様態

極めて頻繁疲労

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頻繁無力症

臨床検査

ときどき肝酵素上昇，血中アルカリホスファターゼ増加

不明 T4 減少（臨床的意義は不明）

傷害，中毒および処置合併症

不明転倒 †Trileptal 使用中に，極めてまれに臨床的に重要な低ナトリウム血症（ナトリウム値 125 mmol/L以下）が現れることがある。この症状は一般的に本剤の治療開始 3 ヵ月以内に起こっているが，

治療開始後 1 年以上を経過して血清ナトリウム値 125 mmol/L 以下を呈した患者もいた（【重要

な警告と使用上の注意】参照）。 **自発報告若しくは文献により明らかになった副作用（頻度不明）： Trileptal の市販後の自発報告又は文献から得たものである。これら副作用情報は患者数が不明の

集団から自発的に報告されたものであるため，頻度を確実に推定することができず，よって頻度

不明とした。 #過敏症（多臓器過敏症を含む）は発疹や発熱を特徴とし，臓器や体系に次のような影響を及ぼ

す。血液及びリンパ系：好酸球増加，血小板減少，白血球減少，リンパ節腫脹，脾腫，肝臓：肝

機能異常，肝炎，筋肉及び関節：関節腫脹，筋痛，関節痛，神経系：肝性脳症，腎臓：蛋白尿，

間質性腎炎，腎不全），肺：呼吸困難，肺水腫，喘息，気管支痙攣，間質性肺炎，血管浮腫疑わしい有害事象の報告承認後の疑わしい有害事象の報告は重要である。薬剤のベネフィット／リスクのバランスのモニ

タリングを継続することになる。ヘルスケア専門家は「www.mhra.gov.uk/yellowcard」のイエロー

カードスキームを利用して疑わしい有害事象の報告義務がある。【過量投与】過剰投与のケースが散発的に報告されている。最高量の服用は 48,000 mg であった。兆候及び症状電解質及び水分バランス異常：低ナトリウム血症眼障害：複視，縮瞳，霧視胃腸障害：悪心，嘔吐，運動過多一般・全身障害および投与部位の状態：疲労臨床検査：呼吸数減少，QTc 延長神経系障害：傾眠，浮動性めまい，運動失調，眼振，振戦，協調運動障害（協調運動異常），痙

攣，頭痛，昏睡，意識消失，ジスキネジア精神障害：攻撃性，激越，錯乱状態血管障害：低血圧呼吸器，胸郭および縦隔障害：呼吸困難管理特別な解毒薬はない。必要に応じ，対症療法や補助療法を行う。胃洗浄による薬物の除去及び/あるいは活性炭の投与による不活化を検討する必要がある。

改訂年月日 2014 年 9 月

Drug Regulatory Affairs

TRILEPTAL® (oxcarbazepine)

150 mg, 300 mg, 600 mg Film-coated Tablets 60 mg/mL Oral Suspension

Core Data Sheet

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HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION

These highlights do not include all the information needed to use Trileptal

safely and effectively. See full prescribing information for Trileptal.

Trileptal® (oxcarbazepine) film-coated tablets

Trileptal® (oxcarbazepine) oral suspension for oral administration

Initial U.S. Approval: 2000

----------------------------RECENT MAJOR CHANGES--------------------------

Warnings and Precautions (5.4) 6/2014 Warnings and Precautions (5.8) 7/2014

--------------INDICATIONS AND USAGE---------------------

Trileptal is an antiepileptic drug indicated for: Adults:

- Monotherapy or adjunctive therapy in the treatment of partial seizures Children:

- Monotherapy in the treatment of partial seizures in children 4-16 years - Adjunctive therapy in the treatment of partial seizures in children 2-16 years (1)

------------DOSAGE AND ADMINISTRATION-------------

ADULTS: initiated with a dose of 600 mg/day, given in twice-a-day regimen Adjunctive Therapy: Maximum increment of 600 mg/day at approximately

weekly intervals. The recommended daily dose is 1200 mg/day (2.1) Conversion to Monotherapy: Concomitant AEDs should be completely

withdrawn over 3-6 weeks, while maximum dose of Trileptal should be reached in about 2-4 weeks. Maximum increment of 600 mg/day at approximately weekly intervals to a recommended daily dose of 2400 mg/day (2.2)

Initiation of Monotherapy: Increments of 300 mg/day every third day to a dose of 1200 mg/day. (2.3)

CHILDREN: initiation with 8-10 mg/kg/day, given in twice-a-day regimen. For patients aged 2 - <4 years and under 20 kg, a starting dose of 16 to 20 mg/kg/day may be considered. Recommended daily dose is dependent upon patient weight Adjunctive Patients (Aged 2-16 Years): For patients aged 4-16 years, target

maintenance dose should be achieved over 2 weeks (2.4). For patients aged 2 - <4 years, maximum maintenance dose should be achieved over 2-4 weeks and should not to exceed 60mg/kg/day (2.4)

Conversion to Monotherapy for Patients (Aged 4-16 Years) Maximum increment of 10 mg/kg/day at weekly intervals, concomitant antiepileptic drugs can be completely withdrawn over 3-6 weeks (2.5)

Initiation of Monotherapy for Patients (Aged 4-16 Years) Increments of 5 mg/kg/day every third day (2.6)

-----------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS------------

Film-coated tablets: 150 mg, 300 mg and 600 mg (3) Oral suspension a 300 mg/5 mL (60 mg/mL) (3)

---------------------CONTRAINDICATIONS------------------- Trileptal should not be used in patients with a known hypersensitivity to

oxcarbazepine or to any of its components (4) ---------------WARNINGS AND PRECAUTIONS------------

Hyponatremia (5.1) Anaphylactic Reactions and Angioedema (5.2) Patients with a Past History of Hypersensitivity Reaction to Carbamazepine

(5.3) Serious Dermatological Reactions (5.4) Suicidal Behavior and Ideation (5.5) Withdrawal of AEDs (5.6) Cognitive/Neuropsychiatric Adverse Events (5.7) Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)/Multi-

Organ Hypersensitivity (5.8) Hematologic Events (5.9) Seizure Control During Pregnancy (5.10) Laboratory Tests (5.11)

-------------------ADVERSE REACTIONS----------------------

The most commonly observed (5%) adverse experiences were: dizziness, somnolence, diplopia, fatigue, nausea, vomiting, ataxia, abnormal vision, abdominal pain, tremor, dyspepsia, abnormal gait, and in pediatric patients <4 years old, also infections and infestations. (6.1) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Novartis

Pharmaceuticals Corporation at 1-888-669-6682 or FDA at 1-800-FDA-

1088 or www.fda.gov/medwatch.

-------------------DRUG INTERACTIONS----------------------

Phenytoin: Increased phenytoin levels. Reduced dose of phenytoin may be required. (7.1)

Carbamazepine: Decreased plasma levels of MHD (the active metabolite). Dose adjustments may be necessary. (7.1)

Phenobarbital: Decreased plasma levels of MHD. Dose adjustments may be necessary. (7.1)

Oral Contraceptive: Patients should be advised that Trileptal may decrease the effectiveness of hormonal contraceptives. (7.2)

-------------USE IN SPECIFIC POPULATIONS-------------

Pregnancy: Plasma levels of MHD may be decreased. Monitor patients. Based on animal data, may cause fetal harm. To enroll in the North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry call (888) 233-2334 (toll free). (8.1)

In patients with a creatinine clearance <30mL/min, Trileptal should be started at one-half the usual starting dose and increased slowly (2, 8.6, 12.3)

See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and Medication

Guide

Revised: 7/2014

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*

1 INDICATIONS AND USAGE 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

2.1 Adjunctive Therapy for Adults 2.2 Conversion to Monotherapy for Adults 2.3 Initiation of Monotherapy for Adults 2.4 Adjunctive Therapy for Pediatric Patients (Aged 2-16 Years) 2.5 Conversion to Monotherapy for Pediatric Patients (Aged 4-16

Years) 2.6 Initiation of Monotherapy for Pediatric Patients (Aged 4-16

Years) 2.7 Patients with Hepatic Impairment 2.8 Patients with Renal Impairment

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Hyponatremia 5.2 Anaphylactic Reactions and Angioedema 5.3 Patients with a Past History of Hypersensitivity Reaction to

Carbamazepine 5.4 Serious Dermatological Reactions 5.5 Suicidal Behavior and Ideation 5.6 Withdrawal of AEDs 5.7 Cognitive/Neuropsychiatric Adverse Events 5.8 Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms

(DRESS)/Multi-Organ Hypersensitivity 5.9 Hematologic Events 5.10 Seizure Control During Pregnancy 5.11 Laboratory Tests

6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Studies Experience 6.2 Post-Marketing and Other Experience

7 DRUG INTERACTIONS

7.1 Antiepileptic Drugs 7.2 Hormonal Contraceptives 7.3 Calcium Antagonists 7.4 Other Drug Interactions 7.5 Drug/Laboratory Test Interactions

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy 8.2 Labor and Delivery 8.3 Nursing Mothers 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use 8.6 Renal Impairment

9 DRUG ABUSE AND DEPENDENCE 9.2 Abuse 9.3 Dependence

10 OVERDOSAGE 11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics 12.6 Special Populations

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

14 CLINICAL STUDIES 14.1 Trileptal Monotherapy Trials 14.2 Trileptal Adjunctive Therapy Trials

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

* Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed

http://www.fda.gov/medwatch

FULL PRESCRIBING INFORMATION

1 INDICATIONS AND USAGE

Trileptal is indicated for use as monotherapy or adjunctive therapy in the treatment of partial seizures in adults and as monotherapy in the treatment of partial seizures in children aged 4 years and above with epilepsy, and as adjunctive therapy in children aged 2 years and above with partial seizures.

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

All dosing should be given in a twice-a-day regimen. Trileptal oral suspension and Trileptal film-coated tablets may be interchanged at equal doses.

Trileptal should be kept out of the reach and sight of children.

Before using Trileptal oral suspension, shake the bottle well and prepare the dose immediately afterwards. The prescribed amount of oral suspension should be withdrawn from the bottle using the oral dosing syringe supplied. Trileptal oral suspension can be mixed in a small glass of water just prior to administration or, alternatively, may be swallowed directly from the syringe. After each use, close the bottle and rinse the syringe with warm water and allow it to dry thoroughly.

Trileptal can be taken with or without food [see Clinical Pharmacology (12.3)]. 2.1 Adjunctive Therapy for Adults

Treatment with Trileptal should be initiated with a dose of 600 mg/day, given in a twice-a-day regimen. If clinically indicated, the dose may be increased by a maximum of 600 mg/day at approximately weekly intervals; the recommended daily dose is 1200 mg/day. Daily doses above 1200 mg/day show somewhat greater effectiveness in controlled trials, but most patients were not able to tolerate the 2400 mg/day dose, primarily because of CNS effects. It is recommended that the patient be observed closely and plasma levels of the concomitant AEDs be monitored during the period of Trileptal titration, as these plasma levels may be altered, especially at Trileptal doses greater than 1200 mg/day [see Drug Interactions (7.1)]. 2.2 Conversion to Monotherapy for Adults

Patients receiving concomitant AEDs may be converted to monotherapy by initiating treatment with Trileptal at 600 mg/day (given in a twice-a-day regimen) while simultaneously initiating the reduction of the dose of the concomitant AEDs. The concomitant AEDs should be completely withdrawn over 3-6 weeks, while the maximum dose of Trileptal should be reached in about 2-4 weeks. Trileptal may be increased as clinically indicated by a maximum increment of 600 mg/day at approximately weekly intervals to achieve the recommended daily dose of 2400 mg/day. A daily dose of 1200 mg/day has been shown in one study to be effective in patients in whom monotherapy has been initiated with Trileptal. Patients should be observed closely during this transition phase. 2.3 Initiation of Monotherapy for Adults

Patients not currently being treated with AEDs may have monotherapy initiated with Trileptal. In these patients, Trileptal should be initiated at a dose of 600 mg/day (given in a twice-a-day regimen); the dose should be increased by 300 mg/day every third day to a dose of 1200 mg/day. Controlled trials in these patients examined the effectiveness of a 1200 mg/day dose; a dose of 2400 mg/day has been shown to be effective in patients converted from other AEDs to Trileptal monotherapy (see above). 2.4 Adjunctive Therapy for Pediatric Patients (Aged 2-16 Years)

In pediatric patients aged 4-16 years, treatment should be initiated at a daily dose of 8-10 mg/kg generally not to exceed 600 mg/day, given in a twice-a-day regimen. The target maintenance dose of Trileptal should be achieved over two weeks, and is dependent upon patient weight, according to the following chart:

20-29 kg - 900 mg/day

29.1-39 kg - 1200 mg/day

>39 kg - 1800 mg/day

In the clinical trial, in which the intention was to reach these target doses, the median daily dose was 31 mg/kg with a range of 6-51 mg/kg.

In pediatric patients aged 2-<4 years, treatment should also be initiated at a daily dose of 8-10 mg/kg generally not to exceed 600 mg/day, given in a twice-a-day regimen. For patients under 20 kg, a starting dose of 16-20 mg/kg may be

considered [see Clinical Pharmacology (12.3)]. The maximum maintenance dose of Trileptal should be achieved over 2-4 weeks and should not exceed 60 mg/kg/day in a twice-a-day regimen.

In the clinical trial in pediatric patients (2 to 4 years of age) in which the intention was to reach the target dose of 60 mg/kg/day, 50% of patients reached a final dose of at least 55 mg/kg/day.

Under adjunctive therapy (with and without enzyme-inducing AEDs), when normalized by body weight, apparent clearance (L/hr/kg) decreased when age increased such that children 2 to <4 years of age may require up to twice the oxcarbazepine dose per body weight compared to adults; and children 4 to ≤12 years of age may require a 50% higher oxcarbazepine dose per body weight compared to adults. 2.5 Conversion to Monotherapy for Pediatric Patients (Aged 4-16 Years)

Patients receiving concomitant antiepileptic drugs may be converted to monotherapy by initiating treatment with Trileptal at approximately 8-10 mg/kg/day given in a twice-a-day regimen, while simultaneously initiating the reduction of the dose of the concomitant antiepileptic drugs. The concomitant antiepileptic drugs can be completely withdrawn over 3-6 weeks while Trileptal may be increased as clinically indicated by a maximum increment of 10 mg/kg/day at approximately weekly intervals to achieve the recommended daily dose. Patients should be observed closely during this transition phase.

The recommended total daily dose of Trileptal is shown in the table below. 2.6 Initiation of Monotherapy for Pediatric Patients (Aged 4-16 Years)

Patients not currently being treated with antiepileptic drugs may have monotherapy initiated with Trileptal. In these patients, Trileptal should be initiated at a dose of 8-10 mg/kg/day given in a twice-a-day regimen. The dose should be increased by 5 mg/kg/day every third day to the recommended daily dose shown in the table below. Table 1 Range of Maintenance Doses of Trileptal for Children by Weight During Monotherapy

From To

Weight in kg Dose (mg/day) Dose (mg/day)

20 600 900 25 900 1200 30 900 1200 35 900 1500 40 900 1500 45 1200 1500 50 1200 1800 55 1200 1800 60 1200 2100 65 1200 2100 70 1500 2100

2.7 Patients with Hepatic Impairment

In general, dose adjustments are not required in patients with mild-to-moderate hepatic impairment [see Clinical Pharmacology (12.3).] 2.8 Patients with Renal Impairment

In patients with impaired renal function (creatinine clearance <30 mL/min) Trileptal therapy should be initiated at one-half the usual starting dose (300 mg/day) and increased slowly to achieve the desired clinical response [see Clinical Pharmacology (12.3)]

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS

Film-coated Tablets: 150 mg, 300 mg and 600 mg. Oral Suspension: 300 mg/5 mL (60 mg/mL)

4 CONTRAINDICATIONS

Trileptal should not be used in patients with a known hypersensitivity to oxcarbazepine or to any of its components.

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Hyponatremia

Clinically significant hyponatremia (sodium <125 mmol/L) can develop during Trileptal use. In the 14 controlled epilepsy studies 2.5% of Trileptal-treated patients (38/1,524) had a sodium of less than 125 mmol/L at some point during treatment, compared to no such patients assigned placebo or active control (carbamazepine and phenobarbital for adjunctive and monotherapy substitution studies, and phenytoin and valproate for the monotherapy initiation studies). Clinically significant hyponatremia generally occurred during the first three months of treatment with Trileptal, although there were patients who first developed a serum sodium <125 mmol/L more than one year after initiation of therapy. Most patients who developed hyponatremia were asymptomatic but patients in the clinical trials were frequently monitored and some had their Trileptal dose reduced, discontinued, or had their fluid intake restricted for hyponatremia. Whether or not these maneuvers prevented the occurrence of more severe events is unknown. Cases of symptomatic hyponatremia have been reported during post-marketing use. In clinical trials, patients whose treatment with Trileptal was discontinued due to hyponatremia generally experienced normalization of serum sodium within a few days without additional treatment.

Measurement of serum sodium levels should be considered for patients during maintenance treatment with Trileptal, particularly if the patient is receiving other medications known to decrease serum sodium levels (for example, drugs associated with inappropriate ADH secretion) or if symptoms possibly indicating hyponatremia develop (e.g., nausea, malaise, headache, lethargy, confusion, obtundation, or increase in seizure frequency or severity). 5.2 Anaphylactic Reactions and Angioedema

Rare cases of anaphylaxis and angioedema involving the larynx, glottis, lips and eyelids have been reported in patients after taking the first or subsequent doses of Trileptal. Angioedema associated with laryngeal edema can be fatal. If a patient develops any of these reactions after treatment with Trileptal, the drug should be discontinued and an alternative treatment started. These patients should not be rechallenged with the drug [see Warnings and Precautions (5.3)]. 5.3 Patients with a Past History of Hypersensitivity Reaction to Carbamazepine

Patients who have had hypersensitivity reactions to carbamazepine should be informed that approximately 25%-30% of them will experience hypersensitivity reactions with Trileptal. For this reason patients should be specifically questioned about any prior experience with carbamazepine, and patients with a history of hypersensitivity reactions to carbamazepine should ordinarily be treated with Trileptal only if the potential benefit justifies the potential risk. If signs or symptoms of hypersensitivity develop, Trileptal should be discontinued immediately [see Warnings and Precautions (5.2, 5.8)]. 5.4 Serious Dermatological Reactions

Serious dermatological reactions, including Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN), have been reported in both children and adults in association with Trileptal use. Such serious skin reactions may be life threatening, and some patients have required hospitalization, with very rare reports of fatal outcome. The median time of onset for reported cases was 19 days after treatment initiation. Recurrence of the serious skin reactions following rechallenge with Trileptal has also been reported.

The reporting rate of TEN and SJS associated with Trileptal use, which is generally accepted to be an underestimate due to underreporting, exceeds the background incidence rate estimates by a factor of 3- to 10-fold. Estimates of the background incidence rate for these serious skin reactions in the general population range between 0.5 to 6 cases per million-person years. Therefore, if a patient develops a skin reaction while taking Trileptal, consideration should be given to discontinuing Trileptal use and prescribing another antiepileptic medication.

Association with HLA-B*1502

Patients carrying the HLA-B*1502 allele may be at increased risk for SJS/TEN with Trileptal treatment.

Human Leukocyte Antigen (HLA) allele B*1502 increases the risk for developing SJS/TEN in patients treated with carbamazepine. The chemical structure of Trileptal is similar to that of carbamazepine. Available clinical evidence, and data from nonclinical studies showing a direct interaction between Trileptal and HLA-B*1502 protein, suggest that the HLA-B*1502 allele may also increase the risk for SJS/TEN with Trileptal.

The frequency of HLA-B*1502 allele ranges from 2 to 12% in Han Chinese populations, is about 8% in Thai populations, and above 15% in the Philippines and in some Malaysian populations. Allele frequencies up to about 2% and 6% have been reported in Korea and India, respectively. The frequency of the HLA-B*1502 allele is negligible in people from European descent, several African populations, indigenous peoples of the Americas, Hispanic populations, and in Japanese (<1%).

Testing for the presence of the HLA-B*1502 allele should be considered in patients with ancestry in genetically at-risk populations, prior to initiating treatment with Trileptal. The use of Trileptal should be avoided in patients positive for HLA-B*1502 unless the benefits clearly outweigh the risks. Consideration should also be given to avoid the use of other drugs associated with SJS/TEN in HLA-B*1502 positive patients, when alternative therapies are otherwise equally acceptable. Screening is not generally recommended in patients from populations in which the prevalence of HLA-B*1502 is low, or in current Trileptal users, as the risk of SJS/TEN is largely confined to the first few months of therapy, regardless of HLA-B*1502 status.

The use of HLA-B*1502 genotyping has important limitations and must never substitute for appropriate clinical vigilance and patient management. The role of other possible factors in the development of, and morbidity from, SJS/TEN, such as antiepileptic drug (AED) dose, compliance, concomitant medications, comorbidities, and the level of dermatologic monitoring have not been well characterized. 5.5 Suicidal Behavior and Ideation

Antiepileptic drugs (AEDs), including Trileptal, increase the risk of suicidal thoughts or behavior in patients taking these drugs for any indication. Patients treated with any AED for any indication should be monitored for the emergence or worsening of depression, suicidal thoughts or behavior, and/or any unusual changes in mood or behavior.

Pooled analyses of 199 placebo-controlled clinical trials (mono- and adjunctive therapy) of 11 different AEDs showed that patients randomized to one of the AEDs had approximately twice the risk (adjusted Relative Risk 1.8, 95% CI:1.2, 2.7) of suicidal thinking or behavior compared to patients randomized to placebo. In these trials, which had a median treatment duration of 12 weeks, the estimated incidence rate of suicidal behavior or ideation among 27,863 AED-treated patients was 0.43%, compared to 0.24% among 16,029 placebo-treated patients, representing an increase of approximately one case of suicidal thinking or behavior for every 530 patients treated. There were four suicides in drug-treated patients in the trials and none in placebo-treated patients, but the number is too small to allow any conclusion about drug effect on suicide.

The increased risk of suicidal thoughts or behavior with AEDs was observed as early as one week after starting drug treatment with AEDs and persisted for the duration of treatment assessed. Because most trials included in the analysis did not extend beyond 24 weeks, the risk of suicidal thoughts or behavior beyond 24 weeks could not be assessed.

The risk of suicidal thoughts or behavior was generally consistent among drugs in the data analyzed. The finding of increased risk with AEDs of varying mechanisms of action and across a range of indications suggests that the risk applies to all AEDs used for any indication. The risk did not vary substantially by age (5-100 years) in the clinical trials analyzed. Table 2 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs. Table 2 Risk by Indication for Antiepileptic Drugs in the Pooled Analysis

Indication Placebo Patients

with Events Per

1,000 Patients

Drug Patients with

Events Per 1,000

Patients

Relative Risk:

Incidence of Events

in Drug

Patients/Incidence in

Placebo Patients

Risk Difference:

Additional Drug

Patients with Events

Per 1,000 Patients

Epilepsy 1.0 3.4 3.5 2.4

Psychiatric 5.7 8.5 1.5 2.9

Other 1.0 1.8 1.9 0.9

Total 2.4 4.3 1.8 1.9

The relative risk for suicidal thoughts or behavior was higher in clinical trials for epilepsy than in clinical trials for psychiatric or other conditions, but the absolute risk differences were similar for the epilepsy and psychiatric indications.

Anyone considering prescribing Trileptal or any other AED must balance the risk of suicidal thoughts or behavior with the risk of untreated illness. Epilepsy and many other illnesses for which AEDs are prescribed are themselves associated with morbidity and mortality and an increased risk of suicidal thoughts and behavior. Should suicidal thoughts and behavior emerge during treatment, the prescriber needs to consider whether the emergence of these symptoms in any given patient may be related to the illness being treated.

Patients, their caregivers, and families should be informed that AEDs increase the risk of suicidal thoughts and behavior and should be advised of the need to be alert for the emergence or worsening of the signs and symptoms of depression,

any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts, behavior, or thoughts about self-harm. Behaviors of concern should be reported immediately to healthcare providers. 5.6 Withdrawal of AEDs

As with all antiepileptic drugs, Trileptal should be withdrawn gradually to minimize the potential of increased seizure frequency. 5.7 Cognitive/Neuropsychiatric Adverse Events

Use of Trileptal has been associated with central nervous system-related adverse events. The most significant of these can be classified into three general categories: 1) cognitive symptoms including psychomotor slowing, difficulty with concentration, and speech or language problems, 2) somnolence or fatigue, and 3) coordination abnormalities, including ataxia and gait disturbances.

Adult Patients

In one large, fixed-dose study, Trileptal was added to existing AED therapy (up to three concomitant AEDs). By protocol, the dosage of the concomitant AEDs could not be reduced as Trileptal was added, reduction in Trileptal dosage was not allowed if intolerance developed, and patients were discontinued if unable to tolerate their highest target maintenance doses. In this trial, 65% of patients were discontinued because they could not tolerate the 2400 mg/day dose of Trileptal on top of existing AEDs. The adverse events seen in this study were primarily CNS related and the risk for discontinuation was dose related.

In this trial, 7.1% of oxcarbazepine-treated patients and 4% of placebo-treated patients experienced a cognitive adverse event. The risk of discontinuation for these events was about 6.5 times greater on oxcarbazepine than on placebo. In addition, 26% of oxcarbazepine-treated patients and 12% of placebo-treated patients experienced somnolence. The risk of discontinuation for somnolence was about 10 times greater on oxcarbazepine than on placebo. Finally, 28.7% of oxcarbazepine-treated patients and 6.4% of placebo-treated patients experienced ataxia or gait disturbances. The risk for discontinuation for these events was about seven times greater on oxcarbazepine than on placebo.

In a single placebo-controlled monotherapy trial evaluating 2400 mg/day of Trileptal, no patients in either treatment group discontinued double-blind treatment because of cognitive adverse events, somnolence, ataxia, or gait disturbance.

In the two dose-controlled conversion to monotherapy trials comparing 2400 mg/day and 300 mg/day Trileptal, 1.1% of patients in the 2400 mg/day group discontinued double-blind treatment because of somnolence or cognitive adverse events compared to 0% in the 300 mg/day group. In these trials, no patients discontinued because of ataxia or gait disturbances in either treatment group.

Pediatric Patients

A study was conducted in pediatric patients (3 to 17 years old) with inadequately controlled partial seizures in which Trileptal was added to existing AED therapy (up to two concomitant AEDs). By protocol, the dosage of concomitant AEDs could not be reduced as Trileptal was added. Trileptal was titrated to reach a target dose ranging from 30 mg/kg to 46 mg/kg (based on a patient’s body weight with fixed doses for predefined weight ranges).

Cognitive adverse events occurred in 5.8% of oxcarbazepine-treated patients (the single most common event being concentration impairment, 4 of 138 patients) and in 3.1% of patients treated with placebo. In addition, 34.8% of oxcarbazepine-treated patients and 14.0% of placebo-treated patients experienced somnolence. (No patient discontinued due to a cognitive adverse event or somnolence.). Finally, 23.2% of oxcarbazepine-treated patients and 7.0% of placebo-treated patients experienced ataxia or gait disturbances. Two (1.4%) oxcarbazepine-treated patients and 1 (0.8%) placebo-treated patient discontinued due to ataxia or gait disturbances. 5.8 Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)/Multi-Organ Hypersensitivity

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), also known as multi-organ hypersensitivity, has occurred with Trileptal. Some of these events have been fatal or life-threatening. DRESS typically, although not exclusively, presents with fever, rash, and/or lymphadenopathy, in association with other organ system involvement, such as hepatitis, nephritis, hematologic abnormalities, myocarditis, or myositis, sometimes resembling an acute viral infection. Eosinophilia is often present. This disorder is variable in its expression, and other organ systems not noted here may be involved. It is important to note that early manifestations of hypersensitivity (e.g., fever, lymphadenopathy) may be present even though rash is not evident. If such signs or symptoms are present, the patient should be evaluated immediately. Trileptal should be discontinued if an alternative etiology for the signs or symptoms cannot be established. Although there are no case reports to indicate cross sensitivity with other drugs that produce this syndrome, the experience

amongst drugs associated with DRESS/multi-organ hypersensitivity would indicate this to be a possibility [see Warnings and Precautions (5.3)]. 5.9 Hematologic Events

Rare reports of pancytopenia, agranulocytosis, and leukopenia have been seen in patients treated with Trileptal during postmarketing experience. Discontinuation of the drug should be considered if any evidence of these hematologic events develop. 5.10 Seizure Control During Pregnancy

Due to physiological changes during pregnancy, plasma levels of the active metabolite of oxcarbazepine, the 10-monohydroxy derivative (MHD), may gradually decrease throughout pregnancy. It is recommended that patients be monitored carefully during pregnancy. Close monitoring should continue through the postpartum period because MHD levels may return after delivery. 5.11 Laboratory Tests

Serum sodium levels below 125 mmol/L have been observed in patients treated with Trileptal [see Warnings and Precautions (5.1)]. Experience from clinical trials indicates that serum sodium levels return toward normal when the Trileptal dosage is reduced or discontinued, or when the patient was treated conservatively (e.g., fluid restriction).

Laboratory data from clinical trials suggest that Trileptal use was associated with decreases in T4, without changes in T3 or TSH.

6 ADVERSE REACTIONS

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. 6.1 Clinical Studies Experience

Most Common Adverse Reactions in All Clinical Studies

Adjunctive Therapy/Monotherapy in Adults Previously Treated with other AEDs: The most commonly observed (5%) adverse reactions seen in association with Trileptal and substantially more frequent than in placebo-treated patients were: dizziness, somnolence, diplopia, fatigue, nausea, vomiting, ataxia, abnormal vision, abdominal pain, tremor, dyspepsia, abnormal gait.

Approximately 23% of these 1,537 adult patients discontinued treatment because of an adverse experience. The adverse reactions most commonly associated with discontinuation were: dizziness (6.4%), diplopia (5.9%), ataxia (5.2%), vomiting (5.1%), nausea (4.9%), somnolence (3.8%), headache (2.9%), fatigue (2.1%), abnormal vision (2.1%), tremor (1.8%), abnormal gait (1.7%), rash (1.4%), hyponatremia (1.0%).

Monotherapy in Adults Not Previously Treated with other AEDs: The most commonly observed (5%) adverse reactions seen in association with Trileptal in these patients were similar to those in previously treated patients.

Approximately 9% of these 295 adult patients discontinued treatment because of an adverse experience. The adverse reactions most commonly associated with discontinuation were: dizziness (1.7%), nausea (1.7%), rash (1.7%), headache (1.4%).

Adjunctive Therapy/Monotherapy in Pediatric Patients 4 Years Old and Above Previously Treated with other AEDs: The most commonly observed (5%) adverse reactions seen in association with Trileptal in these patients were similar to those seen in adults.

Approximately 11% of these 456 pediatric patients discontinued treatment because of an adverse experience. The adverse reactions most commonly associated with discontinuation were: somnolence (2.4%), vomiting (2.0%), ataxia (1.8%), diplopia (1.3%), dizziness (1.3%), fatigue (1.1%), nystagmus (1.1%).

Monotherapy in Pediatric Patients 4 Years Old and Above Not Previously Treated with other AEDs: The most commonly observed (5%) adverse reactions seen in association with Trileptal in these patients were similar to those in adults.

Approximately 9.2% of 152 pediatric patients discontinued treatment because of an adverse experience. The adverse reactions most commonly associated (1%) with discontinuation were rash (5.3%) and maculopapular rash (1.3%).

Adjunctive Therapy/Monotherapy in Pediatric Patients 1 Month to <4 Years Old Previously Treated or Not Previously

Treated with other AEDs: The most commonly observed (5%) adverse reactions seen in association with Trileptal in these patients were similar to those seen in older children and adults except for infections and infestations which were more frequently seen in these younger children.

Approximately 11% of these 241 pediatric patients discontinued treatment because of an adverse experience. The adverse reactions most commonly associated with discontinuation were: convulsions (3.7%), status epilepticus (1.2%), and ataxia (1.2%).

Incidence in Controlled Clinical Studies: The prescriber should be aware that the figures in Tables 3, 4, 5 and 6 cannot be used to predict the frequency of adverse reactions in the course of usual medical practice where patient characteristics and other factors may differ from those prevailing during clinical studies. Similarly, the cited frequencies cannot be directly compared with figures obtained from other clinical investigations involving different treatments, uses, or investigators. An inspection of these frequencies, however, does provide the prescriber with one basis to estimate the relative contribution of drug and nondrug factors to the adverse event incidences in the population studied.

Controlled Clinical Studies of Adjunctive Therapy/Monotherapy in Adults Previously Treated with other AEDs: Table 3 lists treatment-emergent signs and symptoms that occurred in at least 2% of adult patients with epilepsy treated with Trileptal or placebo as adjunctive treatment and were numerically more common in the patients treated with any dose of Trileptal. Table 4 lists treatment-emergent signs and symptoms in patients converted from other AEDs to either high dose Trileptal or low dose (300 mg) Trileptal. Note that in some of these monotherapy studies patients who dropped out during a preliminary tolerability phase are not included in the tables.

Table 3 Treatment-Emergent Adverse Event Incidence in a Controlled Clinical Study of Adjunctive Therapy in

Adults (Events in at Least 2% of Patients Treated with 2400 mg/day of Trileptal and Numerically More Frequent

than in the Placebo Group)

Oxcarbazepine Dosage (mg/day)

Body System/

Adverse Event

OXC 600

N=163

%

OXC 1200

N=171

%

OXC 2400

N=126

%

Placebo

N=166

%

Body as a Whole Fatigue 15 12 15 7 Asthenia 6 3 6 5 Edema Legs 2 1 2 1 Weight Increase 1 2 2 1 Feeling Abnormal 0 1 2 0 Cardiovascular System Hypotension 0 1 2 0 Digestive System Nausea 15 25 29 10 Vomiting 13 25 36 5 Pain Abdominal 10 13 11 5 Diarrhea 5 6 7 6 Dyspepsia 5 5 6 2 Constipation 2 2 6 4 Gastritis 2 1 2 1

Metabolic and Nutritional Disorders Hyponatremia 3 1 2 1 Musculoskeletal System Muscle Weakness 1 2 2 0 Sprains and Strains 0 2 2 1 Nervous System Headache 32 28 26 23 Dizziness 26 32 49 13 Somnolence 20 28 36 12 Ataxia 9 17 31 5 Nystagmus 7 20 26 5 Gait Abnormal 5 10 17 1 Insomnia 4 2 3 1 Tremor 3 8 16 5 Nervousness 2 4 2 1 Agitation 1 1 2 1 Coordination Abnormal 1 3 2 1 EEG Abnormal 0 0 2 0 Speech Disorder 1 1 3 0 Confusion 1 1 2 1 Cranial Injury NOS 1 0 2 1 Dysmetria 1 2 3 0 Thinking Abnormal 0 2 4 0 Respiratory System Rhinitis 2 4 5 4 Skin and Appendages Acne 1 2 2 0 Special Senses Diplopia 14 30 40 5 Vertigo 6 12 15 2 Vision Abnormal 6 14 13 4 Accommodation Abnormal 0 0 2 0

Table 4 Treatment-Emergent Adverse Event Incidence in Controlled Clinical Studies of Monotherapy in Adults

Previously Treated with Other AEDs (Events in at Least 2% of Patients Treated with 2400 mg/day of Trileptal and

Numerically More Frequent than in the Low Dose Control Group)

Oxcarbazepine Dosage (mg/day)

Body System/

Adverse Event

2400

N=86

%

300

N=86

%

Body as a Whole Fatigue 21 5 Fever 3 0 Allergy 2 0 Edema Generalized 2 1 Pain Chest 2 0 Digestive System Nausea 22 7 Vomiting 15 5 Diarrhea 7 5 Dyspepsia 6 1 Anorexia 5 3 Pain Abdominal 5 3 Mouth Dry 3 0 Hemorrhage Rectum 2 0 Toothache 2 1 Hemic and Lymphatic System Lymphadenopathy 2 0 Infections and Infestations Infection Viral 7 5 Infection 2 0

Metabolic and Nutritional Disorders Hyponatremia 5 0 Thirst 2 0 Nervous System Headache 31 15 Dizziness 28 8 Somnolence 19 5 Anxiety 7 5 Ataxia 7 1 Confusion 7 0 Nervousness 7 0 Insomnia 6 3 Tremor 6 3 Amnesia 5 1 Convulsions Aggravated 5 2 Emotional Lability 3 2 Hypoesthesia 3 1 Coordination Abnormal 2 1 Nystagmus 2 0 Speech Disorder 2 0 Respiratory System Upper Respiratory Tract Infection 10 5 Coughing 5 0 Bronchitis 3 0 Pharyngitis 3 0 Skin and Appendages Hot Flushes 2 1

Purpura 2 0 Special Senses Vision Abnormal 14 2 Diplopia 12 1 Taste Perversion 5 0 Vertigo 3 0 Earache 2 1 Ear Infection NOS 2 0 Urogenital and Reproductive System Urinary Tract Infection 5 1 Micturition Frequency 2 1 Vaginitis 2 0

Controlled Clinical Study of Monotherapy in Adults Not Previously Treated with other AEDs: Table 5 lists treatment-emergent signs and symptoms in a controlled clinical study of monotherapy in adults not previously treated with other AEDs that occurred in at least 2% of adult patients with epilepsy treated with Trileptal or placebo and were numerically more common in the patients treated with Trileptal. Table 5 Treatment-Emergent Adverse Event Incidence in a Controlled Clinical Study of Monotherapy in Adults

Not Previously Treated with Other AEDs (Events in at Least 2% of Patients Treated with Trileptal and

Numerically More Frequent than in the Placebo Group)

Body System/

Adverse Event

Oxcarbazepine

N=55

%

Placebo

N=49

%

Body as a Whole Falling Down NOS 4 0 Digestive System Nausea 16 12 Diarrhea 7 2 Vomiting 7 6 Constipation 5 0 Dyspepsia 5 4 Musculoskeletal System Pain Back 4 2 Nervous System Dizziness 22 6 Headache 13 10 Ataxia 5 0 Nervousness 5 2 Amnesia 4 2 Coordination Abnormal 4 2 Tremor 4 0 Respiratory System Upper Respiratory Tract Infection 7 0 Epistaxis 4 0 Infection Chest 4 0 Sinusitis 4 2 Skin and Appendages Rash 4 2 Special Senses Vision Abnormal 4 0

Controlled Clinical Studies of Adjunctive Therapy/Monotherapy in Pediatric Patients Previously Treated with other

AEDs: Table 6 lists treatment-emergent signs and symptoms that occurred in at least 2% of pediatric patients with epilepsy treated with Trileptal or placebo as adjunctive treatment and were numerically more common in the patients treated with Trileptal.

Table 6 Treatment-Emergent Adverse Event Incidence in Controlled Clinical Studies of Adjunctive

Therapy/Monotherapy in Pediatric Patients Previously Treated with Other AEDs (Events in at Least 2% of

Patients Treated with Trileptal and Numerically More Frequent than in the Placebo Group)

Body System/

Adverse Event

Oxcarbazepine

N=171

%

Placebo

N=139

%

Body as a Whole Fatigue 13 9 Allergy 2 0 Asthenia 2 1 Digestive System Vomiting 33 14 Nausea 19 5 Constipation 4 1 Dyspepsia 2 0 Nervous System Headache 31 19 Somnolence 31 13 Dizziness 28 8 Ataxia 13 4 Nystagmus 9 1 Emotional Lability 8 4 Gait Abnormal 8 3 Tremor 6 4 Speech Disorder 3 1 Concentration Impaired 2 1 Convulsions 2 1 Muscle Contractions Involuntary 2 1 Respiratory System Rhinitis 10 9 Pneumonia 2 1 Skin and Appendages Bruising 4 2 Sweating Increased 3 0 Special Senses Diplopia 17 1 Vision Abnormal 13 1 Vertigo 2 0

Other Events Observed in Association with the Administration of Trileptal

In the paragraphs that follow, the adverse events, other than those in the preceding tables or text, that occurred in a total of 565 children and 1,574 adults exposed to Trileptal and that are reasonably likely to be related to drug use are presented. Events common in the population, events reflecting chronic illness and events likely to reflect concomitant illness are omitted particularly if minor. They are listed in order of decreasing frequency. Because the reports cite events observed in open label and uncontrolled trials, the role of Trileptal in their causation cannot be reliably determined.

Body as a Whole: fever, malaise, pain chest precordial, rigors, weight decrease.

Cardiovascular System: bradycardia, cardiac failure, cerebral hemorrhage, hypertension, hypotension postural, palpitation, syncope, tachycardia.

Digestive System: appetite increased, blood in stool, cholelithiasis, colitis, duodenal ulcer, dysphagia, enteritis, eructation, esophagitis, flatulence, gastric ulcer, gingival bleeding, gum hyperplasia, hematemesis, hemorrhage rectum, hemorrhoids, hiccup, mouth dry, pain biliary, pain right hypochondrium, retching, sialoadenitis, stomatitis, stomatitis ulcerative.

Hematologic and Lymphatic System: thrombocytopenia.

Laboratory Abnormality: gamma-GT increased, hyperglycemia, hypocalcemia, hypoglycemia, hypokalemia, liver enzymes elevated, serum transaminase increased.

Musculoskeletal System: hypertonia muscle.

Nervous System: aggressive reaction, amnesia, anguish, anxiety, apathy, aphasia, aura, convulsions aggravated, delirium, delusion, depressed level of consciousness, dysphonia, dystonia, emotional lability, euphoria, extrapyramidal disorder, feeling drunk, hemiplegia, hyperkinesia, hyperreflexia, hypoesthesia, hypokinesia, hyporeflexia, hypotonia, hysteria, libido decreased, libido increased, manic reaction, migraine, muscle contractions involuntary, nervousness, neuralgia, oculogyric crisis, panic disorder, paralysis, paroniria, personality disorder, psychosis, ptosis, stupor, tetany.

Respiratory System: asthma, dyspnea, epistaxis, laryngismus, pleurisy.

Skin and Appendages: acne, alopecia, angioedema, bruising, dermatitis contact, eczema, facial rash, flushing, folliculitis, heat rash, hot flushes, photosensitivity reaction, pruritus genital, psoriasis, purpura, rash erythematous, rash maculopapular, vitiligo, urticaria.

Special Senses: accommodation abnormal, cataract, conjunctival hemorrhage, edema eye, hemianopia, mydriasis, otitis externa, photophobia, scotoma, taste perversion, tinnitus, xerophthalmia.

Surgical and Medical Procedures: procedure dental oral, procedure female reproductive, procedure musculoskeletal, procedure skin.

Urogenital and Reproductive System: dysuria, hematuria, intermenstrual bleeding, leukorrhea, menorrhagia, micturition frequency, pain renal, pain urinary tract, polyuria, priapism, renal calculus.

Other: Systemic lupus erythematosus. 6.2 Post-Marketing and Other Experience

The following adverse events have been observed in named patient programs or post-marketing experience. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Anaphylaxis: [see Warnings and Precautions (5.2)]

Digestive System: pancreatitis and/or lipase and/or amylase increase

Hematologic and Lymphatic Systems: aplastic anemia [see Warnings and Precautions (5.9)]

Metabolism: hypothyroidism

Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis [see Warnings and Precautions (5.4)], Acute Generalized Exanthematous Pustulosis (AGEP)

Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders: There have been reports of decreased bone mineral density, osteoporosis and fractures in patients on long-term therapy with Trileptal.

7 DRUG INTERACTIONS

Oxcarbazepine can inhibit CYP2C19 and induce CYP3A4/5 with potentially important effects on plasma concentrations of other drugs. The inhibition of CYP2C19 by oxcarbazepine and MHD can cause increased plasma concentrations of drugs that are substrates of CYP2C19. Oxcarbazepine and MHD induce a subgroup of the cytochrome P450 3A family (CYP3A4 and CYP3A5) responsible for the metabolism of dihydropyridine calcium antagonists, oral contraceptives and cyclosporine resulting in a lower plasma concentration of these drugs [see Clinical Pharmacology (12.3)].

In addition, several AEDs that are cytochrome P450 inducers can decrease plasma concentrations of oxcarbazepine and MHD. No autoinduction has been observed with Trileptal. 7.1 Antiepileptic Drugs

Potential interactions between Trileptal and other AEDs were assessed in clinical studies. The effect of these interactions on mean AUCs and Cmin are summarized in Table 7.

Table 7 Summary of AED Interactions with Trileptal

AED

Coadministered

Dose of AED

(mg/day)

Trileptal Dose

(mg/day)

Influence of

Trileptal on AED

Concentration

(Mean Change,

90% Confidence

Interval)

Influence of

AED on MHD

Concentration

(Mean Change,

90% Confidence

Interval)

Carbamazepine 400-2000 900 nc1 40% decrease [CI: 17% decrease,

57% decrease]

Phenobarbital 100-150 600-1800 14% increase [CI: 2% increase,

24% increase]

25% decrease [CI: 12% decrease,

51% decrease]

Phenytoin 250-500 600-1800 >1200-2400

nc1,2

up to 40% increase3

[CI: 12% increase, 60% increase]

30% decrease [CI: 3% decrease,

48% decrease]

Valproic acid 400-2800 600-1800 nc1 18% decrease [CI: 13% decrease,

40% decrease] 1 nc denotes a mean change of less than 10% 2 Pediatrics 3 Mean increase in adults at high Trileptal doses

In vivo, the plasma levels of phenytoin increased by up to 40% when Trileptal was given at doses above 1200 mg/day. Therefore, when using doses of Trileptal greater than 1200 mg/day during adjunctive therapy, a decrease in the dose of phenytoin may be required. The increase of phenobarbital level, however, is small (15%) when given with Trileptal.

Strong inducers of cytochrome P450 enzymes (i.e., carbamazepine, phenytoin and phenobarbital) have been shown to decrease the plasma levels of MHD (29%-40%).

No autoinduction has been observed with Trileptal. 7.2 Hormonal Contraceptives

Coadministration of Trileptal with an oral contraceptive has been shown to influence the plasma concentrations of the two hormonal components, ethinylestradiol (EE) and levonorgestrel (LNG). The mean AUC values of EE were decreased by 48% [90% CI: 22-65] in one study and 52% [90% CI: 38-52] in another study. The mean AUC values of LNG were decreased by 32% [90% CI: 20-45] in one study and 52% [90% CI: 42-52] in another study. Therefore, concurrent use of Trileptal with hormonal contraceptives may render these contraceptives less effective. Studies with other oral or implant contraceptives have not been conducted. 7.3 Calcium Antagonists

After repeated coadministration of Trileptal, the AUC of felodipine was lowered by 28% [90% CI: 20-33]. Verapamil produced a decrease of 20% [90% CI: 18-27] of the plasma levels of MHD. 7.4 Other Drug Interactions

Cimetidine, erythromycin and dextropropoxyphene had no effect on the pharmacokinetics of MHD. Results with warfarin show no evidence of interaction with either single or repeated doses of Trileptal. 7.5 Drug/Laboratory Test Interactions

There are no known interactions of Trileptal with commonly used laboratory tests.

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS

8.1 Pregnancy

Trileptal levels may decrease during pregnancy [see Warnings and Precautions (5.10)].

Pregnancy Category C

There are no adequate and well-controlled clinical studies of Trileptal in pregnant women; however, Trileptal is closely related structurally to carbamazepine, which is considered to be teratogenic in humans. Given this fact, and the results of the animal studies described, it is likely that Trileptal is a human teratogen. Trileptal should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Increased incidences of fetal structural abnormalities and other manifestations of developmental toxicity (embryolethality, growth retardation) were observed in the offspring of animals treated with either oxcarbazepine or its active 10-hydroxy metabolite (MHD) during pregnancy at doses similar to the maximum recommended human dose.

When pregnant rats were given oxcarbazepine (30, 300, or 1000 mg/kg) orally throughout the period of organogenesis, increased incidences of fetal malformations (craniofacial, cardiovascular, and skeletal) and variations were observed at the intermediate and high doses (approximately 1.2 and 4 times, respectively, the maximum recommended human dose [MRHD] on a mg/m2 basis). Increased embryofetal death and decreased fetal body weights were seen at the high dose. Doses 300 mg/kg were also maternally toxic (decreased body weight gain, clinical signs), but there is no evidence to suggest that teratogenicity was secondary to the maternal effects.

In a study in which pregnant rabbits were orally administered MHD (20, 100, or 200 mg/kg) during organogenesis, embryofetal mortality was increased at the highest dose (1.5 times the MRHD on a mg/m2 basis). This dose produced only minimal maternal toxicity.

In a study in which female rats were dosed orally with oxcarbazepine (25, 50, or 150 mg/kg) during the latter part of gestation and throughout the lactation period, a persistent reduction in body weights and altered behavior (decreased activity) were observed in offspring exposed to the highest dose (0.6 times the MRHD on a mg/m2 basis). Oral administration of MHD (25, 75, or 250 mg/kg) to rats during gestation and lactation resulted in a persistent reduction in offspring weights at the highest dose (equivalent to the MRHD on a mg/m2 basis).

To provide information regarding the effects of in utero exposure to Trileptal, physicians are advised to recommend that pregnant patients taking Trileptal enroll in the NAAED Pregnancy Registry. This can be done by calling the toll free number 1-888-233-2334, and must be done by patients themselves. Information on the registry can also be found at the website http://www.aedpregnancyregistry.org/. 8.2 Labor and Delivery

The effect of Trileptal on labor and delivery in humans has not been evaluated. 8.3 Nursing Mothers

Oxcarbazepine and its active metabolite (MHD) are excreted in human milk. A milk-to-plasma concentration ratio of 0.5 was found for both. Because of the potential for serious adverse reactions to Trileptal in nursing infants, a decision should be made about whether to discontinue nursing or to discontinue the drug in nursing women, taking into account the importance of the drug to the mother. 8.4 Pediatric Use

Trileptal is indicated for use as adjunctive therapy for partial seizures in patients aged 2-16 years. Trileptal is also indicated as monotherapy for partial seizures in patients aged 4-16 years. Trileptal has been given to 898 patients between the ages of 1 month-17 years in controlled clinical trials (332 treated as monotherapy) and about 677 patients between the ages of 1 month-17 years in other trials [see Adverse Reactions (6.1) for a description of the adverse events associated with Trileptal use in this population]. 8.5 Geriatric Use

There were 52 patients over age 65 in controlled clinical trials and 565 patients over the age of 65 in other trials. Following administration of single (300 mg) and multiple (600 mg/day) doses of Trileptal in elderly volunteers (60-82 years of age), the maximum plasma concentrations and AUC values of MHD were 30%-60% higher than in younger volunteers (18-32 years of age). Comparisons of creatinine clearance in young and elderly volunteers indicate that the difference was due to age-related reductions in creatinine clearance. 8.6 Renal Impairment

In renally-impaired patients (creatinine clearance <30 mL/min), the elimination half-life of MHD is prolonged with a corresponding two-fold increase in AUC [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Trileptal therapy should be initiated at one-half the usual starting dose and increased, if necessary, at a slower than usual rate until the desired clinical response is achieved.

9 DRUG ABUSE AND DEPENDENCE

9.2 Abuse

The abuse potential of Trileptal has not been evaluated in human studies. 9.3 Dependence

Intragastric injections of oxcarbazepine to four cynomolgus monkeys demonstrated no signs of physical dependence as measured by the desire to self-administer oxcarbazepine by lever pressing activity.

10 OVERDOSAGE

Human Overdose Experience

Isolated cases of overdose with Trileptal have been reported. The maximum dose taken was approximately 24,000 mg. All patients recovered with symptomatic treatment.

Treatment and Management

There is no specific antidote. Symptomatic and supportive treatment should be administered as appropriate. Removal of the drug by gastric lavage and/or inactivation by administering activated charcoal should be considered.

11 DESCRIPTION

Trileptal is an antiepileptic drug available as 150 mg, 300 mg and 600 mg film-coated tablets for oral administration. Trileptal is also available as a 300 mg/5 mL (60 mg/mL) oral suspension. Oxcarbazepine is 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide, and its structural formula is

Oxcarbazepine is a white to faintly orange crystalline powder. It is slightly soluble in chloroform, dichloromethane, acetone, and methanol and practically insoluble in ethanol, ether and water. Its molecular weight is 252.27.

Trileptal film-coated tablets contain the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, crospovidone, hydroxypropyl methylcellulose, iron oxide, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, talc and titanium dioxide.

Trileptal oral suspension contains the following inactive ingredients: ascorbic acid; dispersible cellulose; ethanol; macrogol stearate; methyl parahydroxybenzoate; propylene glycol; propyl parahydroxybenzoate; purified water; sodium saccharin; sorbic acid; sorbitol; yellow-plum-lemon aroma.

12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action

The pharmacological activity of Trileptal is primarily exerted through the 10-monohydroxy metabolite (MHD) of oxcarbazepine [see Clinical Pharmacology (12.3)]. The precise mechanism by which oxcarbazepine and MHD exert their antiseizure effect is unknown; however, in vitro electrophysiological studies indicate that they produce blockade of voltage-sensitive sodium channels, resulting in stabilization of hyperexcited neural membranes, inhibition of repetitive neuronal firing, and diminution of propagation of synaptic impulses. These actions are thought to be important in the prevention of seizure spread in the intact brain. In addition, increased potassium conductance and modulation of high-voltage activated calcium channels may contribute to the anticonvulsant effects of the drug. No significant interactions of oxcarbazepine or MHD with brain neurotransmitter or modulator receptor sites have been demonstrated. 12.2 Pharmacodynamics

Oxcarbazepine and its active metabolite (MHD) exhibit anticonvulsant properties in animal seizure models. They protected rodents against electrically induced tonic extension seizures and, to a lesser degree, chemically induced clonic seizures, and abolished or reduced the frequency of chronically recurring focal seizures in Rhesus monkeys with aluminum implants. No development of tolerance (i.e., attenuation of anticonvulsive activity) was observed in the

maximal electroshock test when mice and rats were treated daily for five days and four weeks, respectively, with oxcarbazepine or MHD. 12.3 Pharmacokinetics

Following oral administration of Trileptal tablets, oxcarbazepine is completely absorbed and extensively metabolized to its pharmacologically active 10-monohydroxy metabolite (MHD). In a mass balance study in people, only 2% of total radioactivity in plasma was due to unchanged oxcarbazepine, with approximately 70% present as MHD, and the remainder attributable to minor metabolites.

The half-life of the parent is about two hours, while the half-life of MHD is about nine hours, so that MHD is responsible for most antiepileptic activity.

Absorption

Based on MHD concentrations, Trileptal tablets and suspension were shown to have similar bioavailability.

After single-dose administration of Trileptal tablets to healthy male volunteers under fasted conditions, the median tmax was 4.5 (range 3 to 13) hours. After single-dose administration of Trileptal oral suspension to healthy male volunteers under fasted conditions, the median tmax was six hours.

Steady-state plasma concentrations of MHD are reached within 2-3 days in patients when Trileptal is given twice a day. At steady state the pharmacokinetics of MHD are linear and show dose proportionality over the dose range of 300 to 2400 mg/day.

Effect of Food: Food has no effect on the rate and extent of absorption of oxcarbazepine from Trileptal tablets. Although not directly studied, the oral bioavailability of the Trileptal suspension is unlikely to be affected under fed conditions. Therefore, Trileptal tablets and suspension can be taken with or without food.

Distribution

The apparent volume of distribution of MHD is 49L.

Approximately 40% of MHD is bound to serum proteins, predominantly to albumin. Binding is independent of the serum concentration within the therapeutically relevant range. Oxcarbazepine and MHD do not bind to alpha-1-acid glycoprotein.

Metabolism and Excretion

Oxcarbazepine is rapidly reduced by cytosolic enzymes in the liver to its 10-monohydroxy metabolite, MHD, which is primarily responsible for the pharmacological effect of Trileptal. MHD is metabolized further by conjugation with glucuronic acid. Minor amounts (4% of the dose) are oxidized to the pharmacologically inactive 10,11-dihydroxy metabolite (DHD).

Oxcarbazepine is cleared from the body mostly in the form of metabolites which are predominantly excreted by the kidneys. More than 95% of the dose appears in the urine, with less than 1% as unchanged oxcarbazepine. Fecal excretion accounts for less than 4% of the administered dose. Approximately 80% of the dose is excreted in the urine either as glucuronides of MHD (49%) or as unchanged MHD (27%); the inactive DHD accounts for approximately 3% and conjugates of MHD and oxcarbazepine account for 13% of the dose.

The half-life of the parent is about two hours, while the half-life of MHD is about nine hours. 12.6 Special Populations

Hepatic Impairment

The pharmacokinetics and metabolism of oxcarbazepine and MHD were evaluated in healthy volunteers and hepatically-impaired subjects after a single 900-mg oral dose. Mild-to-moderate hepatic impairment did not affect the pharmacokinetics of oxcarbazepine and MHD. No dose adjustment for Trileptal is recommended in patients with mild-to-moderate hepatic impairment. The pharmacokinetics of oxcarbazepine and MHD have not been evaluated in severe hepatic impairment and, therefore, caution should be exercised when dosing severely impaired patients [see Dosage and Administration (2.7)].

Renal Impairment

There is a linear correlation between creatinine clearance and the renal clearance of MHD. When Trileptal is administered as a single 300-mg dose in renally-impaired patients (creatinine clearance <30 mL/min), the elimination half-life of MHD

is prolonged to 19 hours, with a two-fold increase in AUC. Dose adjustment for Trileptal is recommended in these patients [see Use in Specific Populations (8.6) and see Dosage and Administration (2.8)].

Pediatrics

Weight-adjusted MHD clearance decreases as age and weight increases, approaching that of adults. The mean weight-adjusted clearance in children 2 years-<4 years of age is approximately 80% higher on average than that of adults. Therefore, MHD exposure in these children is expected to be about one-half that of adults when treated with a similar weight-adjusted dose. The mean weight-adjusted clearance in children 4–12 years of age is approximately 40% higher on average than that of adults. Therefore, MHD exposure in these children is expected to be about three-quarters that of adults when treated with a similar weight-adjusted dose. As weight increases, for patients 13 years of age and above, the weight-adjusted MHD clearance is expected to reach that of adults.

Pregnancy

Due to physiological changes during pregnancy, MHD plasma levels may gradually decrease throughout pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1)].

Geriatrics

Following administration of single (300 mg) and multiple (600 mg/day) doses of Trileptal to elderly volunteers (60-82 years of age), the maximum plasma concentrations and AUC values of MHD were 30%-60% higher than in younger volunteers (18-32 years of age). Comparisons of creatinine clearance in young and elderly volunteers indicate that the difference was due to age-related reductions in creatinine clearance.

Gender

No gender-related pharmacokinetic differences have been observed in children, adults, or the elderly.

Race

No specific studies have been conducted to assess what effect, if any, race may have on the disposition of oxcarbazepine.

Drug Interactions:

In Vitro

Oxcarbazepine can inhibit CYP2C19 and induce CYP3A4/5 with potentially important effects on plasma concentrations of other drugs. In addition, several AEDs that are cytochrome P450 inducers can decrease plasma concentrations of oxcarbazepine and MHD.

Oxcarbazepine was evaluated in human liver microsomes to determine its capacity to inhibit the major cytochrome P450 enzymes responsible for the metabolism of other drugs. Results demonstrate that oxcarbazepine and its pharmacologically active 10-monohydroxy metabolite (MHD) have little or no capacity to function as inhibitors for most of the human cytochrome P450 enzymes evaluated (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 and CYP4A11) with the exception of CYP2C19 and CYP3A4/5. Although inhibition of CYP3A4/5 by oxcarbazepine and MHD did occur at high concentrations, it is not likely to be of clinical significance. The inhibition of CYP2C19 by oxcarbazepine and MHD, is clinically relevant.

In vitro, the UDP-glucuronyl transferase level was increased, indicating induction of this enzyme. Increases of 22% with MHD and 47% with oxcarbazepine were observed. As MHD, the predominant plasma substrate, is only a weak inducer of UDP-glucuronyl transferase, it is unlikely to have an effect on drugs that are mainly eliminated by conjugation through UDP-glucuronyl transferase (e.g., valproic acid, lamotrigine).

In addition, oxcarbazepine and MHD induce a subgroup of the cytochrome P450 3A family (CYP3A4 and CYP3A5) responsible for the metabolism of dihydropyridine calcium antagonists, oral contraceptives and cyclosporine resulting in a lower plasma concentration of these drugs.

As binding of MHD to plasma proteins is low (40%), clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are unlikely.

In Vivo

For in vivo drug interactions [see Drug Interactions (7)].

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Carcinogenesis

In two-year carcinogenicity studies, oxcarbazepine was administered in the diet at doses of up to 100 mg/kg/day to mice and by gavage at doses of up to 250 mg/kg/day to rats, and the pharmacologically active 10-hydroxy metabolite (MHD) was administered orally at doses of up to 600 mg/kg/day to rats. In mice, a dose-related increase in the incidence of hepatocellular adenomas was observed at oxcarbazepine doses 70 mg/kg/day or approximately 0.1 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m2 basis. In rats, the incidence of hepatocellular carcinomas was increased in females treated with oxcarbazepine at doses 25 mg/kg/day (0.1 times the MRHD on a mg/m2 basis), and incidences of hepatocellular adenomas and/or carcinomas were increased in males and females treated with MHD at doses of 600 mg/kg/day (2.4 times the MRHD on a mg/m2 basis) and 250 mg/kg/day (equivalent to the MRHD on a mg/m2 basis), respectively. There was an increase in the incidence of benign testicular interstitial cell tumors in rats at 250 mg oxcarbazepine/kg/day and at 250 mg MHD/kg/day, and an increase in the incidence of granular cell tumors in the cervix and vagina in rats at 600 mg MHD/kg/day.

Mutagenesis

Oxcarbazepine increased mutation frequencies in the Ames test in vitro in the absence of metabolic activation in one of five bacterial strains. Both oxcarbazepine and MHD produced increases in chromosomal aberrations and polyploidy in the Chinese hamster ovary assay in vitro in the absence of metabolic activation. MHD was negative in the Ames test, and no mutagenic or clastogenic activity was found with either oxcarbazepine or MHD in V79 Chinese hamster cells in vitro. Oxcarbazepine and MHD were both negative for clastogenic or aneugenic effects (micronucleus formation) in an in vivo rat bone marrow assay.

Impairment of Fertility

In a fertility study in which rats were administered MHD (50, 150, or 450 mg/kg) orally prior to and during mating and early gestation, estrous cyclicity was disrupted and numbers of corpora lutea, implantations, and live embryos were reduced in females receiving the highest dose (approximately two times the MRHD on a mg/m2 basis).

14 CLINICAL STUDIES

The effectiveness of Trileptal as adjunctive and monotherapy for partial seizures in adults, and as adjunctive therapy in children aged 2-16 years was established in seven multicenter, randomized, controlled trials.

The effectiveness of Trileptal as monotherapy for partial seizures in children aged 4-16 years was determined from data obtained in the studies described, as well as by pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations. 14.1 Trileptal Monotherapy Trials

Four randomized, controlled, double-blind, multicenter trials, conducted in a predominately adult population, demonstrated the efficacy of Trileptal as monotherapy. Two trials compared Trileptal to placebo and two trials used a randomized withdrawal design to compare a high dose (2400 mg) with a low dose (300 mg) of Trileptal, after substituting Trileptal 2400 mg/day for one or more antiepileptic drugs (AEDs). All doses were administered on a twice-a-day schedule. A fifth randomized, controlled, rater-blind, multicenter study, conducted in a pediatric population, failed to demonstrate a statistically significant difference between low and high dose Trileptal treatment groups.

One placebo-controlled trial was conducted in 102 patients (11-62 years of age) with refractory partial seizures who had completed an inpatient evaluation for epilepsy surgery. Patients had been withdrawn from all AEDs and were required to have 2-10 partial seizures within 48 hours prior to randomization. Patients were randomized to receive either placebo or Trileptal given as 1500 mg/day on Day 1 and 2400 mg/day thereafter for an additional nine days, or until one of the following three exit criteria occurred: 1) the occurrence of a fourth partial seizure, excluding Day 1, 2) two new-onset secondarily generalized seizures, where such seizures were not seen in the one-year period prior to randomization, or 3) occurrence of serial seizures or status epilepticus. The primary measure of effectiveness was a between-group comparison of the time to meet exit criteria. There was a statistically significant difference in favor of Trileptal (see Figure 1), p=0.0001.

Figure 1 Kaplan-Meier Estimates of Exit Rate by Treatment Group

The second placebo-controlled trial was conducted in 67 untreated patients (8-69 years of age) with newly-diagnosed and recent-onset partial seizures. Patients were randomized to placebo or Trileptal, initiated at 300 mg twice a day and titrated to 1200 mg/day (given as 600 mg twice a day) in six days, followed by maintenance treatment for 84 days. The primary measure of effectiveness was a between-group comparison of the time to first seizure. The difference between the two treatments was statistically significant in favor of Trileptal (see Figure 2), p=0.046.

Figure 2 Kaplan-Meier Estimates of First Seizure Event Rate by Treatment Group

A third trial substituted Trileptal monotherapy at 2400 mg/day for carbamazepine in 143 patients (12-65 years of age) whose partial seizures were inadequately controlled on carbamazepine (CBZ) monotherapy at a stable dose of 800 to 1600 mg/day, and maintained this Trileptal dose for 56 days (baseline phase). Patients who were able to tolerate titration of Trileptal to 2400 mg/day during simultaneous carbamazepine withdrawal were randomly assigned to either 300 mg/day of Trileptal or 2400 mg/day Trileptal. Patients were observed for 126 days or until one of the following four exit criteria occurred: 1) a doubling of the 28-day seizure frequency compared to baseline, 2) a two-fold increase in the highest consecutive two-day seizure frequency during baseline, 3) a single generalized seizure if none had occurred during baseline, or 4) a prolonged generalized seizure. The primary measure of effectiveness was a between-group comparison of the time to meet exit criteria. The difference between the curves was statistically significant in favor of the Trileptal 2400 mg/day group (see Figure 3), p=0.0001.


Another monotherapy substitution trial was conducted in 87 patients (11-66 years of age) whose seizures were inadequately controlled on one or two AEDs. Patients were randomized to either Trileptal 2400 mg/day or 300 mg/day and their standard AED regimen(s) were eliminated over the first six weeks of double-blind therapy. Double-blind treatment continued for another 84 days (total double-blind treatment of 126 days) or until one of the four exit criteria described for the previous study occurred. The primary measure of effectiveness was a between-group comparison of the percentage of patients meeting exit criteria. The results were statistically significant in favor of the Trileptal 2400 mg/day group (14/34; 41.2%) compared to the Trileptal 300 mg/day group (42/45; 93.3%) (p<0.0001). The time to meeting one of the exit criteria was also statistically significant in favor of the Trileptal 2400 mg/day group (see Figure 4), p=0.0001.


A monotherapy trial was conducted in 92 pediatric patients (1 month to 16 years of age) with inadequately-controlled or new-onset partial seizures. Patients were hospitalized and randomized to either Trileptal 10 mg/kg/day or were titrated up to 40-60 mg/kg/day within three days while withdrawing the previous AED on the second day of Trileptal therapy. Seizures were recorded through continuous video-EEG monitoring from Day 3 to Day 5. Patients either completed the 5-day treatment or met one of the two exit criteria: 1) three study-specific seizures (i.e., electrographic partial seizures with a behavioral correlate), 2) a prolonged study-specific seizure. The primary measure of effectiveness was a between-group comparison of the time to meet exit criteria in which the difference between the curves was not statistically significant (p=0.904). The majority of patients from both dose groups completed the 5-day study without exiting.

Although this study failed to demonstrate an effect of oxcarbazepine as monotherapy in pediatric patients, several design elements, including the short treatment and assessment period, the absence of a true placebo, and the likely persistence of plasma levels of previously administered AEDs during the treatment period, make the results uninterpretable. For this reason, the results do not undermine the conclusion, based on pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations, that oxcarbazepine is effective as monotherapy in pediatric patients 4 years old and older.

14.2 Trileptal Adjunctive Therapy Trials

The effectiveness of Trileptal as an adjunctive therapy for partial seizures was established in two multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trials, one in 692 patients (15-66 years of age) and one in 264 pediatric patients (3-17 years of age), and in one multicenter, rater-blind, randomized, age-stratified, parallel-group study comparing two doses of oxcarbazepine in 128 pediatric patients (1 month to <4 years of age).

Patients in the two placebo-controlled trials were on 1-3 concomitant AEDs. In both of the trials, patients were stabilized on optimum dosages of their concomitant AEDs during an 8-week baseline phase. Patients who experienced at least 8 (minimum of 1-4 per month) partial seizures during the baseline phase were randomly assigned to placebo or to a specific dose of Trileptal in addition to their other AEDs.

In these studies, the dose was increased over a two-week period until either the assigned dose was reached, or intolerance prevented increases. Patients then entered a 14- (pediatrics) or 24-week (adults) maintenance period.

In the adult trial, patients received fixed doses of 600, 1200 or 2400 mg/day. In the pediatric trial, patients received maintenance doses in the range of 30-46 mg/kg/day, depending on baseline weight. The primary measure of effectiveness in both trials was a between-group comparison of the percentage change in partial seizure frequency in the double-blind treatment phase relative to baseline phase. This comparison was statistically significant in favor of Trileptal at all doses tested in both trials (p=0.0001 for all doses for both trials). The number of patients randomized to each dose, the median baseline seizure rate, and the median percentage seizure rate reduction for each trial are shown in Table 8. It is important to note that in the high-dose group in the study in adults, over 65% of patients discontinued treatment because of adverse events; only 46 (27%) of the patients in this group completed the 28-week study [see Adverse Reactions(7)], an outcome not seen in the monotherapy studies.

Table 8 Summary of Percentage Change in Partial Seizure Frequency from Baseline for Placebo-Controlled

Adjunctive Therapy Trials

Trial Treatment Group

N

Baseline

Median

Seizure Rate*

Median

%

Reduction

1 (pediatrics) Trileptal 136 12.5 34.81 Placebo 128 13.1 9.4

2 (adults) Trileptal 2400 mg/day 174 10.0 49.91 Trileptal 1200 mg/day 177 9.8 40.21 Trileptal 600 mg/day 168 9.6 26.41 Placebo 173 8.6 7.6

1 p=0.0001; * = # per 28 days

Subset analyses of the antiepileptic efficacy of Trileptal with regard to gender in these trials revealed no important differences in response between men and women. Because there were very few patients over the age of 65 in controlled trials, the effect of the drug in the elderly has not been adequately assessed.

The third adjunctive therapy trial enrolled 128 pediatric patients (1 month to <4 years of age) with inadequately-controlled partial seizures on 1-2 concomitant AEDs. Patients who experienced at least 2 study-specific seizures (i.e., electrographic partial seizures with a behavioral correlate) during the 72-hour baseline period were randomly assigned to either Trileptal 10 mg/kg/day or were titrated up to 60 mg/kg/day within 26 days. Patients were maintained on their randomized target dose for 9 days and seizures were recorded through continuous video-EEG monitoring during the last 72 hours of the maintenance period. The primary measure of effectiveness in this trial was a between-group comparison of the change in seizure frequency per 24 hours compared to the seizure frequency at baseline. For the entire group of patients enrolled, this comparison was statistically significant in favor of Trileptal 60 mg/kg/day. In this study, there was no evidence that Trileptal was effective in patients below the age of 2 years (N=75).

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

Tablets

150 mg Film-Coated Tablets: pale grey-green, ovaloid, slightly biconvex, scored on both sides. Imprinted with T/D on one side and C/G on the other side.

Bottle of 100……………………………………………………………………………………………...NDC 0078-0456-05

Unit Dose (blister pack)

Box of 100 (strips of 10)………………………………………………………………………………....NDC 0078-0456-35

300 mg Film-Coated Tablets: yellow, ovaloid, slightly biconvex, scored on both sides. Imprinted with TE/TE on one side and CG/CG on the other side.

Bottle of 100……………………………………………………………………………………………...NDC 0078-0337-05


Box of 100 (strips of 10)…………………………………………………………………………………NDC 0078-0337-06

600 mg Film-Coated Tablets: light pink, ovaloid, slightly biconvex, scored on both sides. Imprinted with TF/TF on one side and CG/CG on the other side.

Bottle of 100……………………………………………………………………………………………...NDC 0078-0457-05


Box of 100 (strips of 10)…………………………………………………………………………………NDC 0078-0457-35

Store at 25°C (77°F); excursions permitted to 15-30°C (59-86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Dispense in tight container (USP).

Suspension

300 mg/5 mL (60 mg/mL) Oral Suspension: off-white to slightly brown or slightly red suspension. Available in amber glass bottles containing 250 mL of oral suspension. Supplied with a 10 mL dosing syringe and press-in bottle adapter.

Bottle containing 250 mL of oral suspension……………………………………………………………NDC 0078-0357-52

Store Trileptal oral suspension in the original container. Shake well before using.

Use within 7 weeks of first opening the bottle.

Store at 25°C (77°F); excursions permitted to 15-30°C (59-86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

Patients and caregivers should be informed of the availability of a Medication Guide, and they should be instructed to read the Medication Guide prior to taking Trileptal.

Patients should be advised that Trileptal may reduce the serum sodium concentrations especially if they are taking other medications that can lower sodium. Patients should be advised to report symptoms of low sodium like nausea, tiredness, lack of energy, confusion, and more frequent or more severe seizures [see Warnings and Precautions (5.1)].

Anaphylactic reactions and angioedema may occur during treatment with Trileptal. Patients should be advised to report immediately signs and symptoms suggesting angioedema (swelling of the face, eyes, lips, tongue or difficulty in swallowing or breathing) and to stop taking the drug until they have consulted with their physician [see Warnings and Precautions (5.2)].

Patients who have exhibited hypersensitivity reactions to carbamazepine should be informed that approximately 25%-30% of these patients may experience hypersensitivity reactions with Trileptal. Patients should be advised that if they experience a hypersensitivity reaction while taking Trileptal they should consult with their physician immediately [see Warnings and Precautions (5.3)].

Patients should be advised that serious skin reactions have been reported in association with Trileptal. In the event a skin reaction should occur while taking Trileptal, patients should consult with their physician immediately [see Warnings and Precautions (5.4)].

Patients should be instructed that a fever associated with other organ system involvement (rash, lymphadenopathy, etc.) may be drug related and should be reported to the physician immediately [see Warnings and Precautions (5.8)].

Patients should be advised that there have been rare reports of blood disorders reported in patients treated with Trileptal. Patients should be instructed to immediately consult with their physician if they experience symptoms suggestive of blood disorders [see Warnings and Precautions (5.9)].

Female patients of childbearing age should be warned that the concurrent use of Trileptal with hormonal contraceptives may render this method of contraception less effective [see Drug Interactions (7.2)]. Additional non-hormonal forms of contraception are recommended when using Trileptal.

Patients, their caregivers, and families should be counseled that AEDs, including Trileptal, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior and should be advised of the need to be alert for the emergence or worsening of symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts, behavior, or thoughts about self-harm. Behaviors of concern should be reported immediately to healthcare providers.

Caution should be exercised if alcohol is taken in combination with Trileptal therapy, due to a possible additive sedative effect.

Patients should be advised that Trileptal may cause dizziness and somnolence. Accordingly, patients should be advised not to drive or operate machinery until they have gained sufficient experience on Trileptal to gauge whether it adversely affects their ability to drive or operate machinery.

Patients should be encouraged to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry if they become pregnant. This registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy. To enroll, patients can call the toll free number 1-888-233-2334 [see Use in Specific Populations (8.1)]. T2014-73 July 2014

MEDICATION GUIDE

TRILEPTAL®

(try-LĔP-tăl)

(oxcarbazepine)

Tablets and Oral Suspension

Read this Medication Guide before you start taking TRILEPTAL and each time you get a refill. There may be new information. This information does not take the place of talking to your healthcare provider about your medical condition or treatment.

What is the most important information I should know about TRILEPTAL?

Do not stop taking TRILEPTAL without first talking to your healthcare provider.

Stopping TRILEPTAL suddenly can cause serious problems.

TRILEPTAL can cause serious side effects, including:

1. TRILEPTAL may cause the level of sodium in your blood to be low. Symptoms of low blood sodium include:

nausea

tiredness, lack of energy

headache

confusion

more frequent or more severe seizures. Similar symptoms that are not related to low sodium may occur from taking TRILEPTAL. You should tell your healthcare provider if you have any of these side effects and if they bother you or they do not go away.

Some other medicines can also cause low sodium in your blood. Be sure to tell your healthcare provider about all the other medicines that you are taking.

2. TRILEPTAL may also cause allergic reactions or serious problems which may affect organs and other parts of your body like the liver or blood cells. You may or may not have a rash with these types of reactions. Call your healthcare provider right away if you have any of the following:

swelling of your face, eyes, lips, or tongue

trouble swallowing or breathing

a skin rash

hives

fever, swollen glands, or sore throat that do not go away or come and go

painful sores in the mouth or around your eyes

yellowing of your skin or eyes

unusual bruising or bleeding

severe fatigue or weakness

severe muscle pain

frequent infections or infections that do not go away Many people who are allergic to carbamazepine are also allergic to TRILEPTAL. Tell your healthcare provider if you are allergic to carbamazepine.

3. Like other antiepileptic drugs, TRILEPTAL may cause suicidal thoughts or actions in a very

small number of people, about 1 in 500.

Call a doctor right away if you have any of these symptoms, especially if they are new, worse, or

worry you:

thoughts about suicide or dying

attempts to commit suicide

new or worse depression

new or worse anxiety

feeling agitated or restless

panic attacks

trouble sleeping (insomnia)

new or worse irritability

acting aggressive, being angry, or violent

acting on dangerous impulses

an extreme increase in activity and talking (mania)

other unusual changes in behavior or mood

How can I watch for early symptoms of suicidal thoughts and actions?

Pay attention to any changes, especially sudden changes, in mood, behaviors, thoughts, or feelings.

Keep all follow-up visits with your healthcare provider as scheduled. Call your healthcare provider between visits as needed, especially if you are worried about

symptoms.

Do not stop taking TRILEPTAL without first talking to a healthcare provider.

Stopping TRILEPTAL suddenly can cause serious problems. Stopping a seizure medicine suddenly in a patient who has epilepsy may cause seizures that will not stop (status epilepticus).

Suicidal thoughts or actions may be caused by things other than medicines. If you have suicidal thoughts or actions, your healthcare provider may check for other causes.

What is TRILEPTAL?

TRILEPTAL is a prescription medicine used:

alone or with other medicines to treat partial seizures in adults.

alone to treat partial seizures in children 4 years and older.

with other medicines to treat partial seizures in children 2 years and older.

Who should not take TRILEPTAL?

Do not take TRILEPTAL if you are allergic to TRILEPTAL or any of the other ingredients in TRILEPTAL. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in TRILEPTAL.

Many people who are allergic to carbamazepine are also allergic to TRILEPTAL. Tell your healthcare provider if you are allergic to carbamazepine.

What should I tell my healthcare provider before taking TRILEPTAL?

Before taking TRILEPTAL, tell your healthcare provider about all your medical conditions,

including if you:

have or have had suicidal thoughts or actions, depression or mood problems

have liver problems

have kidney problems

are allergic to carbamazepine. Many people who are allergic to carbamazepine are also allergic to TRILEPTAL.

use birth control medicine. TRILEPTAL may cause your birth control medicine to be less effective. Talk to your healthcare provider about the best birth control method to use.

are pregnant or plan to become pregnant. TRILEPTAL may harm your unborn baby. Tell your healthcare provider right away if you become pregnant while taking TRILEPTAL. You and your healthcare provider will decide if you should take TRILEPTAL while you are pregnant. ○ If you become pregnant while taking TRILEPTAL, talk to your healthcare provider about registering with the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry. The purpose of this registry is to collect information about the safety of antiepileptic medicine during pregnancy. You can enroll in this registry by calling 1-888-233-2334.

are breastfeeding or plan to breastfeed. TRILEPTAL passes into breast milk. You and your healthcare provider should discuss whether you should take TRILEPTAL or breastfeed; you should not do both.

Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription and non-prescription medicines, vitamins, and herbal supplements.

Taking TRILEPTAL with certain other medicines may cause side effects or affect how well they work. Do not start or stop other medicines without talking to your healthcare provider.

Know the medicines you take. Keep a list of them and show it to your healthcare provider and pharmacist when you get a new medicine.

How should I take TRILEPTAL?

Do not stop taking TRILEPTAL without talking to your healthcare provider. Stopping TRILEPTAL suddenly can cause serious problems, including seizures that will not stop (status epilepticus).

Take TRILEPTAL exactly as prescribed. Your healthcare provider may change your dose. Your healthcare provider will tell you how much TRILEPTAL to take.

Take TRILEPTAL 2 times a day.

Take TRILEPTAL with or without food.

Before taking TRILEPTAL oral suspension shake the bottle well and use the oral dosing syringe to measure the amount of medicine needed. TRILEPTAL oral suspension can be mixed in a small glass of water, or swallowed directly from the syringe. Clean the syringe with warm water and let it dry after each use.

If you take too much TRILEPTAL, call your healthcare provider or local Poison Control Center right away.

What should I avoid while taking TRILEPTAL?

Do not drive, operate heavy machinery, or do other dangerous activities until you know how TRILEPTAL affects you. TRILEPTAL may slow your thinking and motor skills.

Do not drink alcohol or take other drugs that make you sleepy or dizzy while taking TRILEPTAL until you talk to your healthcare provider. TRILEPTAL taken with alcohol or drugs that cause sleepiness or dizziness may make your sleepiness or dizziness worse.

What are the possible side effects of TRILEPTAL?

See “What is the most important information I should know about TRILEPTAL?”

TRILEPTAL may cause other serious side effects including:

your seizures can happen more often or become worse

trouble concentrating

problems with your speech and language

feeling confused

feeling sleepy and tired

trouble walking and with coordination

Get medical help right away if you have any of the symptoms listed above or listed in “What is

the most important information I should know about TRILEPTAL?”

The most common side effects of TRILEPTAL include:

dizziness

sleepiness

double vision

tiredness

nausea

vomiting

problems with vision

stomach pain

trembling

upset stomach

problems with walking and coordination (unsteadiness)

rash

infections (especially in children) These are not all the possible side effects of TRILEPTAL. For more information, ask your healthcare

provider or pharmacist. Tell your healthcare provider if you have any side effect that bothers you or does not go away

Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-

800-FDA-1088.

How should I store TRILEPTAL?

Store TRILEPTAL Tablets and Oral Suspension between 15°C to 30°C (59°F to 86°F) ○ Keep TRILEPTAL tablets dry. ○ Keep TRILEPTAL oral suspension in the original container. Use within 7 weeks of first opening the bottle. Shake well before using.

Keep TRILEPTAL and all medicines out of the reach of children.

General Information about the safe and effective use of TRILEPTAL

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Medication Guide. Do not use TRILEPTAL for a condition for which it was not prescribed. Do not give TRILEPTAL to other people, even if they have the same symptoms that you have. It may harm them.

This Medication Guide summarizes the most important information about TRILEPTAL. If you would like more information, talk with your healthcare provider. You can ask your pharmacist or healthcare provider for the full prescribing information about TRILEPTAL that is written for health professionals. For more information, go to www.pharma.us.novartis.com or call 1-888-669-6682.

What are the ingredients in TRILEPTAL?

Active ingredient: oxcarbazepine Inactive ingredients:

Tablets: colloidal silicon dioxide, crospovidone, hydroxypropyl methylcellulose, iron oxide, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, talc and titanium dioxide.

Oral suspension: ascorbic acid, dispersible cellulose, ethanol, macrogol stearate, methyl parahydroxybenzoate, propylene glycol, propyl parahydroxybenzoate, purified water, sodium saccharin, sorbic acid, sorbitol, yellow-plum-lemon aroma.

This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration.

Distributed by: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936 © Novartis T2014-73/T2011-26 July 2014/March 2011




1.7 同種同効品一覧表


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CTD1.7 同種同効品一覧表 NPC-04/オクスカルバゼピン

目次目次 ..................................................................................................................................................2

オクスカルバゼピン ..............................................................................................................................3

カルバマゼピン ......................................................................................................................................3

ガバペンチン ..........................................................................................................................................25

レベチラセタム ......................................................................................................................................25

トピラマート ..........................................................................................................................................37

ラモトリギン ..........................................................................................................................................37

Page 3

CTD1.7 同種同効薬一覧表 NPC-04/オクスカルバゼピン一般的名称オクスカルバゼピンカルバマゼピン

販売名オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6%

テグレトール錠 100 mg テグレトール錠 200 mg テグレトール細粒 50%

会社名ノーベルファーマ株式会社ノバルティスファーマ株式会社

承認年月日－ 1991 年 10 月 23 日（テグレトール錠 100 mg） 1965 年 3 月 15 日（テグレトール錠 200 mg） 1967 年 3 月 15 日（テグレトール細粒 50%）

再評価年月日再審査年月日

－ 1975 年 6 月 26 日

規制区分－処方せん医薬品

化学構造式

「最新の添付文書を参照すること。」

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剤型・含量

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用法・用量通常，4 歳以上の小児には，オクスカルバゼピンとして 1 日 8～

10mg/kg 又は 600mg のいずれか低い方の用量で投与を開始する。増量

は 1 週間以上の間隔をあけて，1 日の増量幅として 10mg/kg 又は 600mgのいずれか低い方を超えない範囲で行う。維持用量は下表のとおりと

するが，症状により適宜減量すること。なお，いずれも 1 日 2 回に分

けて経口投与すること。

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用法・用量（つづき）

《用法・用量に関連する使用上の注意》

1. 本剤の投与初期に，高度の発疹等が発現することがあり，特に短期

間に漸増した場合に発現する傾向がみられることから，本剤を漸増

する場合には，「用法・用量」を遵守し，慎重に投与すること。

〔「警告」，「重要な基本的注意」及び「副作用」の項参照〕 2. 本剤は他の抗てんかん薬と併用して使用すること。〔国内臨床試験

において，本剤単独投与での使用経験はない。〕 3. 腎機能が低下している患者では，本剤の活性代謝物のクリアランス

が低下するため，本剤の投与にあたっては減量を考慮すること。ま

た，クレアチニンクリアランスが 30mL/分未満の場合には，開始用量、

増量幅及び 1 日最高投与量を半量にするなど慎重に投与すること。

〔「薬物動態」の項参照〕

効能・効果他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発

作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法

《効能・効果に関連する使用上の注意》

15 歳以上の患者における有効性及び安全性については確立していない

ため，15 歳以上の患者には本剤の新規投与は行わないこと。また，15歳未満で本剤の治療を開始した患者において，15 歳以降も継続して本

剤を使用する場合には，患者の状態を十分観察し，治療上の有益性が

危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

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使用上の注意

（赤枠）

（赤枠）

Page 8


使用上の注意

（つづき） 1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

(1) 心不全，心筋梗塞等の心疾患又は第Ｉ度の房室ブロックのある患

者〔刺激伝導を抑制し心機能を悪化させることがある。〕 (2) 血清ナトリウムが低値の患者，血清ナトリウム低下を起こす薬物

を投与中の患者〔症状を増悪させるおそれがある。「重要な基

本的注意」，「相互作用」の項参照〕 (3) 肝障害，腎障害のある患者〔このような患者では代謝・排泄機能

が低下しており，血中濃度が上昇するおそれがあるため，血中

濃度をモニターするなど慎重に投与すること。「薬物動態」の

項参照〕 (4) カルバマゼピンに対し過敏症反応の既往のある患者〔このような

患者の約 25～30％で本剤に対する過敏症反応を起こしたとの報

告がある。〕 (5) 甲状腺機能低下症の患者〔海外で，甲状腺の機能低下が認

められている。〕

Page 9


使用上の注意（つづき）

2．重要な基本的注意 (1) 国内の臨床試験（96 例）において高度の発疹等が 11 例

（11.5％）認められている。本剤投与期間中には重篤な皮膚障害

があらわれることがあるので，皮膚科を併設した医療施設又は

皮膚科専門医との連携が可能である医療施設において，本剤の

安全性及び有効性についての十分な知識を持つ医師のもとで投

与すること。〔「警告」の項参照〕 (2) 連用中における投与量の急激な減量ないし投与の中止により，て

んかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあ

るので，投与を中止する場合には，徐々に減量するなど慎重に

行うこと。 (3) 本剤投与期間中には肝機能障害，低ナトリウム血症及び血液障害

があらわれることがあるので，定期的に血液検査を実施するな

ど十分に観察を行うこと。 (4) 本剤の投与により傾眠，運動失調（ふらつき）等が認められ，転

倒等を伴う可能性があるため，あらかじめ患者及びその家族に

対し，必要に応じて医師の診察を受けるよう，指導すること。

また，増量時には特に注意するよう，指導すること。 (5) 眠気，注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあ

るので，本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械

の操作に従事させないよう注意すること。 (6) 本剤の投与によりてんかん発作，特に欠神発作又はミオクローヌ

ス発作が悪化することがあるので，このような場合には投与を

中止するなど適切な処置を行うこと。

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3．相互作用

オクスカルバゼピンは，肝サイトゾル画分の酵素により大部分が薬

理学的に活性のある主代謝物 10-モノヒドロキシ誘導体（10-

monohydroxy derivative: MHD）に代謝される。MHD は更にグルク

ロン酸転移酵素（UGT）によりグルクロン酸抱合体に代謝される。

オクスカルバゼピンと MHD は，CYP3A4/5 に対する誘導作用及び

CYP2C19 に対する阻害作用を示す。また，CYP3A4/5 を誘導する薬剤

との併用により，MHD の代謝が促進され血中濃度が低下する可能性

がある。これらの活性に影響を与える又はこれらにより代謝される

薬剤と併用する場合には，必要に応じて血中濃度の測定や臨床症状

の観察を行い，用量に留意して慎重に投与すること。

（赤枠）

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併用注意（併用に注意すること）

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4．副作用

国内で実施された小児てんかん患者を対象としたプラセボ対照二重

盲検試験及びその長期継続投与試験(52 週まで)において，本剤を投

与された 96 例中 63 例（65.6％）に副作用が認められた。主な副作

用は傾眠 39 例（40.6％），嘔吐 8 例（8.3％），浮動性めまい 7 例

（7.3％），発疹 6 例（6.3％）等であった。（承認時）

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（1）重大な副作用

1) 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN），皮膚

粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群），急性汎発性発疹性膿疱

症，多形紅斑（頻度不明）：重篤な皮膚障害があらわれることが

あるので，観察を十分に行い，発熱，眼充血，顔面の腫脹，口

唇・口腔粘膜や陰部のびらん，皮膚や粘膜の水疱，紅斑，咽頭

痛，そう痒，全身倦怠感等の異常が認められた場合は直ちに投与

を中止し，適切な処置を行うこと。〔「警告」，「用法・用量に

関連する使用上の注意」及び「重要な基本的注意」の項参照〕 2) 再生不良性貧血，汎血球減少症，無顆粒球症，好中球減少症，血

小板減少症（頻度不明），白血球減少症（2.1％）：重篤な血液障

害があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認め

られた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。 3) SLE 様症状（頻度不明）：SLE 様症状（蝶形紅斑等の皮膚症状，

発熱，関節痛，白血球減少，血小板減少，抗核抗体陽性等）があ

らわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた

場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。 4) アナフィラキシー（頻度不明）：発疹，そう痒症，蕁麻疹，血管

浮腫（喉頭，声門，口唇，眼瞼等）等を伴うアナフィラキシーが

あらわれることがあるので，観察を十分に行い，このような症状

があらわれた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。 5) 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹，発熱が

みられ，更にリンパ節腫脹，肝機能障害等の臓器障害，白血球増

加，好酸球増多，異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏

症状があらわれることがあるので，観察を十分に行い，このよう

な症状があらわれた場合には，投与を中止し，適切な処置を行う

こと。なお，ヒトヘルペスウイルス 6（HHV-6）等のウイルスの

再活性化を伴うことがあり，発疹，発熱，肝機能障害等の症状が

再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。 6) 肝機能障害（頻度不明）：肝炎があらわれることがあるので，定

期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に行い，異常が認められ

た場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

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7) 低ナトリウム血症（2.1％）：倦怠感，食欲不振，悪心，嘔吐，痙

攣，意識障害，脳症等を伴う低ナトリウム血症があらわれること

があるので，観察を十分に行い，症状があらわれた場合には投与

を中止し，適切な処置を行うこと。 8) 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）：低ナ

トリウム血症，低浸透圧血症，尿中ナトリウム排泄量の増加，高

張尿，痙攣，意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群

（SIADH）があらわれることがあるので，観察を十分に行うこ

と。症状があらわれた場合には投与を中止し，水分摂取の制限等

適切な処置を行うこと。 9) うっ血性心不全，房室ブロック，洞機能不全，徐脈（頻度不

明）：うっ血性心不全，房室ブロック，洞機能不全，徐脈があら

われることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場

合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

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（2）その他の副作用

次のような副作用があらわれた場合には，症状に応じて適切な処

置を行うこと。

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5．高齢者への投与

本剤は，主に腎臓より排泄されるが，高齢者では腎機能が低下して

いることが多いので，クレアチニンクリアランス値を参考に投与量

を調節するなど慎重に投与すること。〔「慎重投与」及び「薬物動

態」の項参照〕

6．妊婦，産婦，授乳婦等への投与

(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，治療上の有益性が

危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。〔妊娠中

に本剤を投与した患者において，重篤な先天性欠損（口蓋裂

等），妊婦の葉酸の低下がみられたとの報告がある 1，2）。動物試

験（ラット）で催奇形性（外表，内臓及び骨格異常）が認められ

ている。本薬及び主要な代謝物（MHD）が胎盤を通過することが報

告されている 1，3）。妊娠ラットに投与した際に母動物に体重減少

等がみられ，非妊娠動物に投与した場合と比較して毒性が増強す

る可能性が示唆されている。〕

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(2) 本剤投与中は授乳を避けさせること。〔本薬及び主要な代謝

物（MHD）が母乳中へ移行することが報告されている 4）。〕 7．小児等への投与

(1) 低出生体重児，新生児，乳児又は 4歳未満の幼児に対する安全性

は確立していない。〔国内における使用経験がない。〕 (2) 外国臨床試験において 4歳未満，特に 2歳未満の小児患者で有害

事象の発現率が高く，重篤な有害事象(痙攣，てんかん重積状態，

肺炎等)はその傾向が顕著であった。

8．過量投与

(1) 徴候・症状：外国においてオクスカルバゼピンを最高用量 48g ま

で使用した例があり，過量投与後に，傾眠，浮動性めまい，悪

心，嘔吐，運動過多，低ナトリウム血症，運動失調及び眼振等が

みられたとの報告がある。

(2) 処置：特別な解毒薬は知られていない。必要に応じて対症療法又

は補助療法を行うこと。胃洗浄による薬物の除去又は活性炭投与

を考慮する。

9．適用上の注意

(1) 薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用す

るよう指導すること。〔PTP シートの誤飲により，硬い鋭角部が

食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合

併症を併発することが報告されている。〕

(2) 懸濁液服用時：薬液採取前に容器をよく振り，放置せず直ちにデ

ィスペンサーを用いて投与量を採取すること。服用にあたって

は，ディスペンサーから直接服用すること。また，本剤の開封後

は速やかに使用すること。

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9．適用上の注意

（1）薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用

するよう指導すること。〔PTP シートの誤飲により，硬い鋭角

部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重

篤な合併症を併発することが報告されている。〕（2）懸濁液服用時：薬液採取前に容器をよく振り，放置せず直ちに

ディスペンサーを用いて投与量を採取すること。服用にあたっ

ては，ディスペンサーから直接服用するか，少量の水に混ぜて

服用すること。

10．その他の注意

(1) オクスカルバゼピンとカルバマゼピンの化学構造は類似してお

り，交差反応性のリスクが 25～30％ある 5)ため，HLA-A*3101 又は

HLA-B*1502 を保有する患者において，皮膚粘膜眼症候群，中毒性

表皮壊死融解症等の皮膚反応のリスク増加が懸念される。オクス

カルバゼピンと HLA-A*3101 又は HLA-B*1502 アレルに対する重症

薬疹発症の関連性についての，日本人におけるデータは現時点で

は存在しない。

カルバマゼピンでは，日本人を対象としたレトロスペクティブな

ゲノムワイド関連解析において，カルバマゼピンによる皮膚粘膜

眼症候群，中毒性表皮壊死融解症及び過敏症症候群等の重症薬疹

発症例のうち，HLA-A*3101 保有者は 58％（45/77）であり，重症

薬疹を発症しなかった集団の HLA-A*3101 保有者は 13％

（54/420）であったとの報告がある 6)。なお，HLA-A*3101 アレル

の頻度は日本人では 0.071～0.120 との報告がある 7)。

漢民族（Han-Chinese）を祖先にもつ患者を対象とした研究で

は，カルバマゼピンによる皮膚粘膜眼症候群及び中毒性表皮壊死

融解症発症例のうち，ほぼ全例が HLA-B*1502 保有者であったと

の報告がある 8) 9)。一方，日本人を対象とした研究においてカル

バマゼピンによる重症薬疹発症例と HLA-B*1502 保有との明らか

な関連性は示唆されていない 6)。

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なお，HLA-B*1502 アレルの頻度は漢民族では 0.019～0.124，日

本人では 0.001 との報告がある 7)。

(2) 海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における，てん

かん，精神疾患等を対象とした 199 のプラセボ対照臨床試験の検

討結果において，自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが，抗て

んかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約 2倍高く（抗てんか

ん薬服用群：0.43％，プラセボ群：0.24％），抗てんかん薬の服

用群では，プラセボ群と比べ 1,000 人あたり 1.9 人多いと計算さ

れた（95％信頼区間：0.6～3.9）。また，てんかん患者のサブグ

ループでは，プラセボ群と比べ1,000人あたり2.4人多いと計算さ

れている。

(3) 動物を用いた試験では主代謝物 MHD の十分な曝露が得られないこ

とから，がん原性については十分に検討されていない。 (4) 本剤の主代謝物である MHD の雌ラットへの投与において，黄体形

成ホルモンの軽度増加並びに卵巣及び子宮重量の減少がみられた

との報告がある。

添付文書の作成年月日

－ 2016 年 3 月改訂（第 18 版）

備考－－

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オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用 …›½以上において承認されている。なお， NPC-04 の市販されている剤形は，150