バクロフェン

ギャバロンⓇ髄注

2.7.5 参考文献

第一製薬株式会社

2.7.5 参考文献 ギャバロン髄注

1

2.7.5 参考文献

1) 馬場元毅. 絵でみる 脳と神経：しくみと障害のメカニズム. 医学書院. 1991:52-5.

2) 高瀬貞夫, 野村宏. 髄液検査の臨床的意義. 神経内科 1992;37:215-32.

3) 杉浦和朗. イラストによる中枢神経系の理解. 医歯薬出版. 1984:50-1.

4) 小林清史. 精神神経疾患の臨床生化学:脳脊髄研究の現況と展開. 金剛出版.

1985:17-23.

5) Watabe N, Tominaga T, Shimizu H, Koshu K, Yoshimoto T. Quantitative analysis of

cerebrospinal fluid flow in patients with cervical spondylosis using cine phase-contrast

magnetic resonance imaging. Neurosurgery 1999;44:779-84.

6) Ashworth B. Preliminary trial of carisoprodal in multiple sclerosis. Practitioner

1964;192:540-2.

7) Bohannon RW, Smith MB. Interrater reliability of a modified Ashworth scale of muscle

spasticity. Phys Ther 1987;67:206-7.

8) Flower EG, Nwigwe AI, Ho TW. Sensitivity of the Pendulum test for assessing spasticity

in persons with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2000;42:182-9.

9) Pandyan AD, Vuadens P, Van Wijck FM, Stark S, Jhonson GR, Barnes MP. Are we

underestimating the clinical efficacy of botulinum toxin (type A)? Quantifying changes

in spasticity, strength, and upper limb function after injections of botox to the elbow

flexors in a unilateral stroke population. Clin Rehabil 2002; 16:654-60.

10) 関勝. 痙性片麻痺患者における足関節他動運動時の生体力学的特性に関する研

究. リハ医学 2001;38:259-67.

11) Pandyan AD. Johnson GR, Price CIM, Curless RH, Barnes MP, Rodgers H. A Review of

the properties and limitations of the Ashworth and Modified Ashworth scales as

measures of spasticity. Clin Rehabil 1999;13:373-83.

12) Lee K, Carson L, Kinnin E, Patterson V. The Ashworth scale: a reliable and reproducible

method of measuring spasticity. J Neurol Rehabil 1989;3:205-9.

13) Nuyens G, De Weerdt W, Ketelaer P, et al. Inter-rater reliability of the Ashworth scale in

multple sclerosis. Clin Rehabil 1994;8:286-92.

14) 山本博之, 九鬼基翁, 尾崎昌宣. β-(p –Chrolophenyl)–GABA(Baclofen)の耐性及

び依存性について. 応用薬理 1977;14:15.

15) 山本博之, 九鬼基翁, 尾崎昌宣, 岸岡史郎. β-(p-Chrolophenyl)-GABA(Baclofen)

の Barbiturate型身体依存性. 応用薬理 1979;18:635-45.

16) Brady JA, Ator NA, Griffiths RR. Assessment of baclofen abuse liability potential in

baboons. （ギャバロン®錠の依存性薬物調査会提出資料 1980年 6月 5日開催）

17) Olmedo R, Hoffman RS. Withdrawal syndromes. Emerg Med Clin North Am

2.7.5 参考文献 ギャバロン髄注

2

2000;18:273-88.

18) Coffey RJ, Edgar TS, Francisco GE, Graziani V, Meythaler JM, Ridgely PM, et al.

Abrupt withdrawal from intrathecal baclofen : recognition and management of a

potentially life-threatening syndrome. Arch Phys Med Rehabil 2002;83:735-41.

バクロフェン

ギャバロンⓇ髄注

2.7.6 個々の試験のまとめ

第一製薬株式会社

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

i

目次

2.7.6 個々の試験のまとめ........................................................ 1

1. MDT-3101（植込み型ポンプシステム）を使用した DL-404（バクロフェン注）の髄腔内投与

による第Ⅲ相臨床試験 －脊髄由来および脳由来の重度痙性麻痺を対象とした検証的試験－

[DL404-01] ......................................................................................................................................... 2

2. MDT-3101（植込み型ポンプシステム）を使用した DL-404（バクロフェン注）の髄腔内投与

による第Ⅲ相臨床試験 －脊髄由来および脳由来の重度痙性麻痺を対象とした長期安全性試

験－[DL404-02] ............................................................................................................................... 47

3. 痙性脳性麻痺の治療におけるバクロフェン髄腔内持続投与のプラセボ比較、単施設二重盲

検無作為化クロスオーバー試験 [PROTOCOL VI] .................................................................... 73

4. 痙性脳性麻痺を対象とした髄腔内持続投与 [PROTOCOL XI] ............................................. 100

5. 脳由来の痙縮およびジストニアを対象としたバクロフェン髄腔内持続投与試験

[PROTOCOL VIII、IX、X、XII、XIII]...................................................................................... 130

6 米国市販後臨床試験（小児：Protocol D97-062） .................................................................... 136

図の目次

図 2.7.6.1-1 被験者の内訳：国内試験（スクリーニング試験）.................................................... 7

図 2.7.6.1-2 被験者の内訳：国内試験（長期持続投与試験）........................................................ 8

図 2.7.6.1-3 脳由来（小児）と脳由来（成人）における

平均 Ashworth評点平均値の推移：国内試験（スクリーニング試験） ................. 13

図 2.7.6.1-4 脳由来（小児）および脳由来（成人）における

平均 Ashworth評点 平均値の推移：国内試験（長期持続投与試験）................... 15

図 2.7.6.2-1 被験者の内訳：国内試験（長期安全性試験）.......................................................... 50

図 2.7.6.2-2 脳由来（小児）および脳由来（成人）における平均 Ashworth評点平均値

の推移：国内試験（長期持続投与試験および長期安全性試験）........................... 55

図 2.7.6.3-1 治験デザイン・投与方法（バージョン A）：Protocol VI ....................................... 76

図 2.7.6.3-2 治験デザイン・投与方法（バージョン B）：Protocol VI ....................................... 76

図 2.7.6.3-3 治験デザイン・投与方法（バージョン C）：Protocol VI ....................................... 77

図 2.7.6.3-4 被験者の内訳：Protocol VI（スクリーニング試験） ............................................... 77

図 2.7.6.3-5 被験者の内訳：Protocol VI（長期持続投与試験・報告書作成時） ....................... 78

図 2.7.6.3-6 被験者の内訳：Protocol VI（長期持続投与試験・治験完了時） ........................... 79

図 2.7.6.4-1 治験デザイン・投与方法：Protocol XI（スクリーニング試験） ......................... 102

図 2.7.6.4-2 被験者の内訳：Protocol XI（長期持続投与試験・報告書作成時） ..................... 103

図 2.7.6.4-3 被験者の内訳：Protocol XI（長期持続投与試験・治験完了時） ......................... 104

図 2.7.6.5-1 被験者の内訳：スクリーニング試験（Protocol VIII、IX、X、XII、XIII） ....... 131

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

ii

図 2.7.6.5-2 被験者の内訳：長期持続投与試験（Protocol VIII、IX、X、XII、XIII） ........... 132

図 2.7.6.6-1 被験者の内訳：Protocol D97-062............................................................................... 137

表の目次

表 2.7.6-1 個々の試験のまとめ：添付資料一覧表........................................................................... 1

表 2.7.6.1-1 治験方法の概略：国内試験（1/4） .............................................................................. 2

表 2.7.6.1-2 評価スケジュール：国内試験 ....................................................................................... 5

表 2.7.6.1-3 被験者背景：国内試験（スクリーニング試験）........................................................ 9

表 2.7.6.1-4 時期別投与量：国内試験（長期持続投与試験）...................................................... 11

表 2.7.6.1-5 投与 4時間後の平均 Ashworth評点変化量：国内試験（スクリーニング試験） 12

表 2.7.6.1-6 脳由来（小児）、脳由来（成人）、脊髄由来（成人）の

重度痙性麻痺患者にサブグループ化した平均 Ashworth評点変化量..................... 13

表 2.7.6.1-7 脳由来（小児）における平均 Ashworth評点変化量

：国内試験 （長期持続投与試験） ............................................................................ 14

表 2.7.6.1-8 脳由来（小児）における下肢左右合計 16部位の平均 Ashworth評点変化量

：国内試験（スクリーニング試験） .......................................................................... 16

表 2.7.6.1-9 脳由来（小児）における下肢左右合計 16部位の平均 Ashworth評点変化量

：国内試験（長期持続投与試験） .............................................................................. 17

表 2.7.6.1-10 脳由来（小児）における上肢左右合計 8部位の平均 Ashworth評点変化量

：国内試験（スクリーニング試験） .......................................................................... 18

表 2.7.6.1-11 脳由来（小児）における上肢左右合計 8部位の平均 Ashworth評点変化量

：国内試験（長期持続投与試験） .............................................................................. 18

表 2.7.6.1-12 脳由来（小児）の平均 ROM（関節可動域）変化量

：国内試験 （スクリーニング試験） ........................................................................ 22

表 2.7.6.1-13 脳由来（小児）の平均 ROM（関節可動域）変化量

：国内試験 （長期持続投与試験） ............................................................................ 24

表 2.7.6.1-14 重篤有害事象：国内試験 ........................................................................................... 27

表 2.7.6.1-15 脳由来（小児）における重症度別有害事象

：国内試験（スクリーニング試験） .......................................................................... 32

表 2.7.6.1-16 脳由来（小児）における重症度別有害事象

：国内試験（長期持続投与試験） .............................................................................. 33

表 2.7.6.1-17 脳由来（小児）における重症度別副作用：国内試験（スクリーニング試験） 36

表 2.7.6.1-18 脳由来（小児）における重症度別副作用：国内試験（長期持続投与試験） .... 36

表 2.7.6.1-19 脳由来（小児）における因果関係別有害事象

：国内試験（スクリーニング試験） .......................................................................... 38

表 2.7.6.1-20 脳由来（小児）における因果関係別有害事象

：国内試験（長期持続投与試験） .............................................................................. 39

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

iii

表 2.7.6.1-21 発現時期別有害事象発現例数：国内試験................................................................ 41

表 2.7.6.1-22 発現時期別副作用発現例数：国内試験.................................................................... 41

表 2.7.6.1-23 脳由来（小児）における臨床検査値の推移

：国内試験 （スクリーニング試験） ........................................................................ 43

表 2.7.6.1-24 脳由来（小児）における臨床検査値の推移

：国内試験（長期持続投与試験） .............................................................................. 44

表 2.7.6.2-1 治験方法の概略：国内試験 ......................................................................................... 47

表 2.7.6.2-2 評価スケジュール：国内試験（長期安全性試験）.................................................. 49

表 2.7.6.2-3 被験者背景：国内試験（長期安全性試験）.............................................................. 51

表 2.7.6.2-4 脳由来（小児）における時期別投与量

：国内試験（長期持続投与試験および長期安全性試験） ...................................... 52

表 2.7.6.2-5 脳由来（小児）における下肢平均 Ashworth評点変化量

：国内試験（長期持続投与試験および長期安全性試験） ...................................... 54

表 2.7.6.2-6 脳由来（小児）における上肢平均 Ashworth評点変化量

：国内試験（長期持続投与試験および長期安全性試験） ...................................... 56

表 2.7.6.2-7 重篤有害事象：国内試験（長期安全性試験）.......................................................... 58

表 2.7.6.2-8 脳由来（小児）における重症度別有害事象：国内試験（長期安全性試験） ...... 61

表 2.7.6.2-9 発現時期別有害事象発現例数：国内試験（長期安全性試験）.............................. 64

表 2.7.6.2-10 発現時期別副作用発現例数：国内試験（長期安全性試験）................................ 64

表 2.7.6.2-11 発現時期別用具の不具合および手技等に関連した併発事象

：国内試験（長期安全性試験） .................................................................................. 66

表 2.7.6.2-12 脳由来（小児）における臨床検査値の推移：国内試験（長期安全性試験） .... 67

表 2.7.6.3-1 治験方法の概略：Protocol VI....................................................................................... 74

表 2.7.6.3-2 治験実施状況：Protocol VI（報告書作成時） ........................................................... 79

表 2.7.6.3-3 被験者背景：Protocol VI............................................................................................... 80

表 2.7.6.3-4 長期持続投与試験における投与量の推移：Protocol VI ........................................... 81

表 2.7.6.3-5 6歳以下の被験者における時期別投与量

：Protocol VI（長期持続投与試験）（参考として実施した追加解析） ................ 82

表 2.7.6.3-6 7歳以上 16歳以下の被験者における時期別投与量

：Protocol VI（長期持続投与試験）（参考として実施した追加解析） ................ 83

表 2.7.6.3-7 17歳以上の被験者における時期別投与量

：Protocol VI（長期持続投与試験）（参考として実施した追加解析） ................ 84

表 2.7.6.3-8 投与量別にみた下肢平均 Ashworth評点.................................................................... 85

表 2.7.6.3-9 下肢平均 Ashworth評点の推移

：Protocol VI（スクリーニング試験）（参考として実施した追加解析） ............ 87

表 2.7.6.3-10 長期持続投与試験における下肢平均 Ashworth評点の推移 .................................. 88

表 2.7.6.3-11 下肢平均 Ashworth評点の推移

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

iv

：Protocol VI（長期持続投与試験）（参考として実施した追加解析） ................ 89

表 2.7.6.3-12 重篤有害事象：Protocol VI（スクリーニング試験） ............................................. 90

表 2.7.6.3-13 重篤有害事象：Protocol VI（長期持続投与試験） ................................................. 91

表 2.7.6.3-14 6歳以下における有害事象（副作用）一覧

：Protocol VI（参考として実施した追加解析）........................................................ 94

表 2.7.6.3-15 7歳以上 16歳以下における有害事象（副作用）一覧

：Protocol VI（参考として実施した追加解析）........................................................ 95

表 2.7.6.3-16 17歳以上における有害事象（副作用）一覧

：Protocol VI（参考として実施した追加解析）........................................................ 96

表 2.7.6.3-17 発現時期別有害事象（副作用）発現例数

：Protocol VI（参考として実施した追加解析）........................................................ 97

表 2.7.6.3-18 用具の不具合および手技等に関連した併発事象一覧

：Protocol VI ................................................................................................................... 98

表 2.7.6.4-1 治験方法の概略：Protocol XI..................................................................................... 101

表 2.7.6.4-2 被験者背景：Protocol XI............................................................................................. 105

表 2.7.6.4-3 長期持続投与試験における投与量の推移：Protocol XI ......................................... 105

表 2.7.6.4-4 6歳以下の被験者における時期別投与量

：Protocol XI（長期持続投与試験）（参考として実施した追加解析） .............. 107

表 2.7.6.4-5 7歳以上 16歳以下の被験者における時期別投与量

：Protocol XI（長期持続投与試験）（参考として実施した追加解析） .............. 108

表 2.7.6.4-6 17歳以上の被験者における時期別投与量

：Protocol XI（長期持続投与試験）（参考として実施した追加解析） .............. 109

表 2.7.6.4-7 投与量別にみた下肢平均 Ashworth評点.................................................................. 110

表 2.7.6.4-8 下肢平均 Ashworth評点の推移

：Protocol XI（スクリーニング試験）（参考として実施した追加解析） .......... 112

表 2.7.6.4-9 長期持続投与試験における下肢平均 Ashworth評点の推移 .................................. 113

表 2.7.6.4-10 下肢平均 Ashworth評点の推移

：Protocol XI（長期持続投与試験）（参考として実施した追加解析） .............. 114

表 2.7.6.4-11 投与量別にみた上肢平均 Ashworth評点 ................................................................ 115

表 2.7.6.4-12 上肢平均 Ashworth評点の推移

：Protocol XI（スクリーニング試験）（参考として実施した追加解析） .......... 117

表 2.7.6.4-13 長期持続投与試験における上肢平均 Ashworth評点の推移 ................................ 118

表 2.7.6.4-14 上肢平均 Ashworth評点の推移

：Protocol XI（長期持続投与試験）（参考として実施した追加解析） .............. 119

表 2.7.6.4-15 死亡例一覧：Protocol XI........................................................................................... 120

表 2.7.6.4-16 重篤有害事象：Protocol XI（スクリーニング試験） ........................................... 120

表 2.7.6.4-17 重篤有害事象：Protocol XI（長期持続投与試験） ............................................... 121

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

v

表 2.7.6.4-18 6歳以下における有害事象（副作用）一覧

：Protocol XI（参考として実施した追加解析）...................................................... 124

表 2.7.6.4-19 7歳以上 16歳以下における有害事象（副作用）一覧

：Protocol XI（参考として実施した追加解析）...................................................... 125

表 2.7.6.4-20 17歳以上における有害事象（副作用）一覧

：Protocol XI（参考として実施した追加解析）...................................................... 126

表 2.7.6.4-21 発現時期別有害事象（副作用）発現例数

：Protocol XI（参考として実施した追加解析）...................................................... 127

表 2.7.6.4-22 用具の不具合および手技等に関連した併発事象一覧：Protocol XI ................... 128

表 2.7.6.5-1 治験方法の概略：Protocol VIII、IX、X、XII、XIII............................................... 130

表 2.7.6.5-2 被験者背景：Protocol VIII、IX、X、XII、XIII（報告書作成時）....................... 132

表 2.7.6.5-3 重篤有害事象：Protocol VIII、IX、X、XII、XIII................................................... 133

表 2.7.6.5-4 有害事象（副作用）一覧：Protocol VIII、IX、X、XII、XIII............................... 134

表 2.7.6.5-5 用具の不具合および手技に関連した併発事象一覧

： Protocol VIII、IX、X、XII、XIII ......................................................................... 135

表 2.7.6.6-1 米国市販後臨床試験（小児）の概要：Protocol D97-062 ....................................... 136

表 2.7.6.6-2 患者背景：Protocol D97-062....................................................................................... 138

表 2.7.6.6-3 6歳以下の被験者における時期別投与量：Protocol D97-062 ................................. 138

表 2.7.6.6-4 7歳以上 16歳以下の被験者における時期別投与量：Protocol D97-062 ............... 139

表 2.7.6.6-5 下肢平均 Ashworth評点の推移：Protocol D97-062 ................................................. 140

表 2.7.6.6-6 重篤な有害事象まとめ：Protocol D97-062............................................................... 141

表 2.7.6.6-7 重篤有害事象一覧：Protocol D97-062....................................................................... 142

表 2.7.6.6-8 副作用一覧：Protocol D97-062................................................................................... 144

表 2.7.6.6-9 医療機器の不具合、手術・手技または薬液の充填に関連した

併発事象一覧：Protocol D97-062................................................................................ 145

表 2.7.6.6-10 身長、体重および BMIの患者背景 ........................................................................ 146

表 2.7.6.6-11 身長の推移 ................................................................................................................. 146

表 2.7.6.6-12 体重の推移 ................................................................................................................. 146

表 2.7.6.6-13 BMIの推移.................................................................................................................. 146

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

vi

略号一覧

略号 名称

DL-404 開発記号：ギャバロン髄注

DL404-01 試験番号：ギャバロン髄注国内第Ⅲ相試験（スクリーニング試験、長期

持続投与試験および髄液中薬物動態試験）

DL404-02 試験番号：ギャバロン髄注国内第Ⅲ相試験（長期安全性試験）

MDT-3101 米国メドトロニック社製造の植込み型ポンプシステム

ROM 関節可動域（range of motion）

t1/2 生物学的半減期

専門用語・評価基準一覧

用語・評価基準 名称

Ashworth評点 筋緊張の程度に関する 5段階の評価尺度からなる評点。本資料中では、

特にことわりのない限り、以下の 4つの関節部位の左右下肢 8部位の

Ashworth評点を総称する。

評点 筋緊張の程度

1 筋緊張の増加なし

2 筋緊張の軽度の増加と、屈伸により引っかかる感じがする

3 筋緊張の明確な増加はあるが、他動的には動かせる

4 非常に筋緊張が増加し、他動運動は困難である

5 完全に硬直している

評価

部位

〔脊髄由来の痙性〕

股関節外転、股関節屈曲、膝関節屈曲、足関節背屈

〔脳由来の痙性〕

股関節外転、膝関節屈曲、膝関節伸展、足関節背屈

Spasm評点 スパスム（筋攣縮）の頻度に関する 5段階の評価尺度からなる評点

評点 スパスム頻度

0 筋のスパスムなし

1 刺激により筋のスパスムが誘発される

2 1時間に 1回未満の頻度で筋のスパスムが突発的に起こる

3 1時間に 1回以上の頻度で筋のスパスムが突発的に起こる

4 1時間に 10回以上の頻度で筋のスパスムが突発的に起こる

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

vii

用語・評価基準 名称

痛みおよび

締め付け感

痙縮に伴う痛みと締め付け感に関する 5段階の評価尺度からなる評点

評点 痛み 締め付け感

0 痛みがない 締め付け感がない

1 軽い痛みが時々ある 軽い締め付け感が時々ある

2 強い痛みが時々あるまた

は軽い痛みが頻繁にある

強い締め付け感が時々あるまたは軽

い締め付け感が頻繁にある

3 強い痛みが時々あるかつ

軽い痛みが頻繁にある

強い締め付け感が時々あるかつ軽い

締め付け感が頻繁にある

4 強い痛みが頻繁にある 強い締め付け感が頻繁にある

9 判定不能 判定不能

腱反射 腱反射に関する 6段階の判定

腱反射の出方 判定

全く反応のないもの（消失） （－）

軽度の反応あり、減弱と判定

されるもの （±）

正常の反応 （+）

やや亢進 （++）

亢進 （+++）

著明な亢進 （++++）

判定不能 判定不能

ROM 関節の運動可能な範囲 （range of motion）

関節部位 運動方向

股関節 屈曲、伸展、外転、内転

膝関節 屈曲、伸展*1

足関節 底屈、背屈*2

*1 測定時の肢位を（1）股関節屈曲（90°）時、（2）股関節伸展時に分けて測定す

る。

*2 測定時の肢位を（1）膝関節屈曲時、（2）膝関節伸展時に分けて測定する。

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

viii

用語・評価基準 名称

Kenny式セルフケア

得点

床上動作、移乗、移動、更衣、衛生、食事に関する動作について、各 5

段階の評価尺度からなる評点

評価項目 評点

床上移動 床上動作

起き上がり座る

座位での移乗

立位を介しての移乗

移乗

トイレでの移乗

歩行

階段昇降

移動

車椅子移動

上衣

下衣

更衣

靴下

顔、髪、腕

体幹、会陰部

下肢

排便

衛生

排尿

食事

評点コード：

0 全介助（completely dependent）

1 最大介助（extensive assistance）

2 中等度介助（moderate assistance）

3 最小介助／監視（minimal assistance and/or

supervision）

4 自立（independent）

9 評定不適

ポンプシステム 植込み型のポンプ、カテーテルおよびプログラマーから構成される、米

国メドトロニック社製造の薬液髄腔内注入装置。

スクリーニング

試験

バクロフェンの髄腔内単回投与時に抗痙縮効果を確認する試験

用量設定期（滴定

期）

長期持続投与試験において、個々の患者にとって最適な抗痙縮効果が得

られる至適用量（標準用量）を設定する期間

維持期 長期持続投与試験において、症状に応じて標準用量を適宜増減のうえ持

続投与する期間

化学構造式一覧

一般名（略号） 化学名 構造式

バクロフェン (RS)-4-Amino-3-(4-chlorophenyl) butanoic acid

Cl

H

CO2H

NH2

および鏡像異性体

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

1

2.7.6 個々の試験のまとめ

表 2.7.6-1 個々の試験のまとめ：添付資料一覧表

添付資料番号 試験名 社内管理番号

（試験番号）

5.3.5.2-1

MDT-3101（植込み型ポンプシステム）を使用した DL-404（バクロフェン

注）の髄腔内投与による第Ⅲ相臨床試験

－脊髄由来および脳由来の重度痙性麻痺を対象とした検証的試験－

DL404-01

5.3.5.2-2

MDT-3101（植込み型ポンプシステム）を使用した DL-404（バクロフェン

注）の髄腔内投与による第Ⅲ相臨床試験

－脊髄由来および脳由来の重度痙性麻痺を対象とした長期安全性試験－

DL404-02

5.3.5.1-1

A Single Center Double-Blind, Randomized Cross-Over Trial Of Intrathecal

Baclofen Versus Placebo In The Management Of Spastic Cerebral Palsy

痙性脳性麻痺の治療におけるバクロフェン髄腔内持続投与のプラセボ比

較、単施設二重盲検無作為化クロスオーバー試験

Protocol VI

5.3.5.1-2

Multi-Center Study The Administration Of Intrathecal Baclofen For The

Management Of Spastic Cerebral Palsy

痙性脳性麻痺を対象とした髄腔内持続投与

Protocol XI

5.3.5.3-1

Summary Of Five Physician-Sponsored Studies Of Baclofen Injection To Treat

Interactable Spasticity Of Cerebral Origin And Dystonia

脳由来の痙縮およびジストニアを対象としたバクロフェン髄腔内持続投与

試験

Protocol VIII、

IX、X、XII、

XIII

5.3.5.4-1 SynchromedⓇ Model 10 mL Pumps Post-Approval Study

シンクロメッド 10 mL ポンプを使用した市販後臨床試験

Protocol

D97-062

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

3

表 2.7.6.1-1 治験方法の概略：国内試験（2/4）

対象（つづき） （3）既存の抗痙縮剤治療で十分な効果が認められていない患者

（4）痙性脳性麻痺の場合、痙直型または混合型に分類される患者

（5）感染症の合併が認められない患者

（6）スクリーニング試験時の同意取得日年齢が 17 歳以上、65 歳未満の患者。た

だし、痙性脳性麻痺の患者は 4 歳以上、30 歳未満とした。

2. 除外基準

同意取得時に以下のいずれかの条件に該当する被験者は対象から除外した。

（1）腎機能低下、肝障害、消化性潰瘍および精神障害の合併症を有する患者

（2）酸素飽和度が 90%未満または動脈血酸素分圧 60 mmHg未満の患者

（3）てんかんを合併しており、抗てんかん薬によるコントロールが不良である患

者

（4）痙性脳性麻痺の患者の場合、主症状がアテトーゼ、アタキシアまたはジスト

ニアである患者

（5）悪性腫瘍、心不全などの生命を脅かす合併症を有する患者

（6）バクロフェンに対し過敏症の既往歴のある患者

（7）同意取得前 6 ヵ月以内に他の治験に参加した患者

（8）妊婦、授乳中または閉経前で避妊をしておらず妊娠の可能性のある患者

（9）心臓ペースメーカーなどプログラム方式の医療用具を植込みしている患者

（10）本治験の検査以外に 1 ヵ月あたり 20 mL以上の採血が予定されているか、

または同意取得前 3 ヵ月以内に献血を行った患者

（11）その他、治験責任医師または治験分担医師が本治験の参加に不適切と判断し

た患者

被験者数 1. 計画時：40名

2. 解析時：

評価例数 （全体）：30名（スクリーニング試験）、25名（長期持続投与試験）

（小児）：5名（スクリーニング試験）、5名（長期持続投与試験）

（成人）：25名（スクリーニング試験）、20名（長期持続投与試験）

治験デザイン 多施設共同オープン試験（スクリーニング試験および長期持続投与試験）

スクリーニング試験は DL-404 25 µg、50 µg、75 µgまたは 100 µgの髄腔内単回投

与、長期持続投与試験はMDT-3101（植込み型ポンプシステム）を使用した DL-404

の髄腔内持続投与とした。

用法・用量 1. スクリーニング試験

腰椎穿刺し、初回投与量（50 µgまたは 25 µg）をバルボタージ法（ポンピング）に

より投与した。投与後有効とされなかった被験者には、前回投与から最低 24時間置

いて 75 µgを投与した。なお、100 µgを投与した被験者はいなかった。

2. 長期持続投与試験

カテーテルを髄腔内に固定し、ポンプを腹部皮下に植込み、ポンプと接続した。治

験薬をポンプへ注入し、プログラマーを用いて投与モード、薬液濃度、投与量をプロ

グラミングし髄腔内へ持続投与した。

（1）初回 1 日投与量

植込み後の初回 1 日投与量は、スクリーニング試験で有効性が確認された投与量

の 2 倍量とした。ただし、スクリーニング試験において、8時間後の評価で有効と

判定された被験者および副作用の重症度分類基準でグレード 2以下の有害事象が

発現した被験者の初回投与量はスクリーニング試験時と同一の投与量とした。

（2）滴定期の投与量調整（植込み後 60 日まで）

初回投与の 24時間以後、下肢左右合計 8部位の平均 Ashworth評点が 1～2に維

持されるまで、治験薬の 1 日投与量を直前の投与量に対して脊髄由来の場合 30 %

以内の範囲で、脳由来の場合 15%以内の範囲で 24時間に 1回増量を可とした（増

量の上限は 600 µg/日）。

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

4

表 2.7.6.1-1 治験方法の概略：国内試験（3/4）

用法・用量（つづき） （3）維持期の投与量調整（植込み後 61 日以降）

下肢左右合計 8部位の平均 Ashworth評点を維持するため、1 日投与量は直前の

投与量に対して脊髄由来の場合 40 %以内の範囲で、脳由来の場合 20%以内の範囲

で 24時間に 1回の増量を可とした（増量の上限は 600 µg/日）。

投与期間 1. スクリーニング試験

DL-404を髄腔内単回投与し、24時間後まで評価した。

2. 長期持続投与試験

MDT-3101を用いて DL-404を 6 ヵ月間持続投与し、6 ヵ月後まで評価した。

評価項目 1. 主要評価項目

スクリーニング試験における投与 4時間後の下肢左右合計 8部位の平均 Ashworth

評点（筋緊張に関する 5段階の評価尺度）変化量。

投与後の連続した 2回の評価で Ashworth評点が投与前に対して 1点以上低下した

場合有効と判定した。

2. 副次評価項目

（1）長期持続投与試験におけるポンプ植込み 6 ヵ月後の下肢左右合計 8部位の平

均 Ashworth 評点変化量（本項目はMDT-3101における主要評価項目として

用いた）

（2）脳由来（小児）、脳由来（成人）、脊髄由来（成人）の重度痙性麻痺患者にサ

ブグループ化した、スクリーニング試験における投与 4時間後の左右下肢計

8部位の平均 Ashworth評点変化量

3. その他の有効性評価項目

（1）下肢左右合計 16部位の平均 Ashworth評点変化量

（2）上肢左右合計 8部位の平均 Ashworth評点変化量（脳由来の重度痙性麻痺の症

例）

（3）左右の平均 Spasm 評点変化量（痙性脳性麻痺の症例は除く）

（4）痙縮に伴う痛みの評価

（5）痙縮に伴う締め付け感の評価

（6）腱反射（下肢）の変化量

（7）関節可動域（ROM）（下肢）の変化量

（8）Kenny 式セルフケア得点変化量

4. 安全性評価項目

（1）有害事象

（2）治験薬による副作用（治験薬との因果関係が否定できない有害事象）

（3）治験用具の不具合（治験用具との因果関係が否定できない有害事象）

（4）併発事象（手術・手技またはリフィル手技との因果関係が否定できない有害

事象）

（5）バイタルサイン・臨床検査値

評価スケジュール 表 2.7.6.1-2 参照

統計解析手法 1. 対象集団

有効性評価項目の主たる解析対象集団を FASとし、主要評価項目および副次評価

項目については PPSによる解析も行った。

2. 主要評価項目の解析方法

治験薬投与前と、スクリーニング試験での投与 4時間後における下肢左右合計 8部

位の平均 Ashworth評点の差を、対応のある t検定を用いて評価した。スクリーニン

グ試験を複数回実施した場合は、最高投与量時におけるデータで解析した。有意水準

は両側 5%とした。

3. 副次評価項目の解析方法

脳由来（小児）、脳由来（成人）、脊髄由来（成人）の重度痙性麻痺患者にサブグル

ープ化し、治験薬投与前とスクリーニング試験での投与 4時間後における下肢左右合

計 8部位の平均 Ashworth評点の差を求め、その 95%信頼区間を算出した。

また、治験薬投与前と長期持続投与試験におけるポンプ植込み 6 ヵ月後の下肢左右

合計 8部位の平均 Ashworth評点の差を求め、その 95%信頼区間を算出した。

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

5

表 2.7.6.1-1 治験方法の概略：国内試験（4/4）

統計解析手法

（つづき）

4.その他の有効性評価項目の解析方法

スクリーニング試験の解析に用いるデータは、治験薬投与前と最高投与量時のデー

タとし、平均 Ashworth評点の投与前後の差、平均 Spasm評点の投与前後の差および

ROMの投与前後の差の評価には対応のある t検定を用い、痛み/締め付け感の投与前

後の差の評価および Kenny 式セルフケア得点の投与前後の差にはWilcoxon 符号付順

位和検定を用いた。腱反射の投与前後の差は「+++」以上の症例数をMcNemar検定

を用いて評価し、さらに、各部位別 Ashworth評点の投与前後の差を求め、被験者ご

との有効性も評価した。

長期持続投与試験の解析に用いるデータは、治験薬投与前とポンプ植込み後の各評

価時のデータとし、各評価項目における投与前後の差を求めた。

5. 安全性評価項目の解析方法

有害事象発現症例、治験薬による副作用発現症例、治験用具の不具合発現症例およ

び併発事象発現症例、異常変動症例の一覧表を作成し、各々の発現率を求めた。

バイタルサイン・臨床検査値について、検査時期ごとに要約統計量（被験者数、平

均値、標準誤差、中央値、最小値、最大値）を求めた。また、各項目別に正常範囲か

ら外れる異常値の発現数および発現率を求め、各検査項目における個々の被験者の変

化については、治験薬投与前と長期持続投与時でのポンプ植込み 6 ヵ月後の散布図あ

るいはシフトテーブルを作成した。

表 2.7.6.1-2 評価スケジュール：国内試験

長期持続投与試験 スクリーニング試験*）

滴定期 維持期

調査・観察・検査項目

適

格

性

確

認

期

投

与

直

前

1

時

間

後

2

時

間

後

4

時

間

後

6

時

間

後

8

時

間

後

24

時

間

後

ポ

ン

プ

植

込

み*）

1

ヵ

月

後

2

ヵ

月

後

3

ヵ

月

後

4

ヵ

月

後

6

ヵ

月

後

中

止

時

長

期

安

全

性

試

験

登録 ● ● ⑥

同意取得 ● ② ⑥

患者背景 ●

治験薬単回投与 ●

治験薬充填 ● ● ● ● ● ● ○

Ashworth評点 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ⑦

Spasm評点① ● ● ● ● ● ● ● ●

痛みと締め付け感 ● ● ● ● ● ●

腱反射 ● ● ● ● ● ●

関節可動域（ROM） ● ● ● ● ● ●

Kenny式セルフケア得点 ● ● ● ● ● ○

ポンプ作動性検査 ③ ● ● ● ● ○

呼吸数 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ○

脈拍数・血圧 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ○

有害事象 ●

臨床検査 ● ④ ● ● ● ● ○

心電図 ● ● ● ● ● ● ○

髄液・血漿採取 ⑤

①脳由来の被験者では実施しない。②長期持続投与試験開始前にポンプ植込みを行う意思を確認する。 ③ポンプ植込み時

の薬液充填量は正確性を欠くため、1ヵ月後のポンプ作動性検査は検査対象から除外する。 ④スクリーニング試験終了時

⑤単回投与 4時間後までの間に複数回髄液および血液を採取 ⑥長期持続投与試験終了時に継続の意思を確認し、同意取得

後登録する。 ⑦薬液補充時に投与量を変更する際には測定する。 *）入院管理により実施する。また、植込み後投与量調

節時は必要に応じて入院管理とする。 ○：1～3ヵ月に 1回の薬剤補充時に実施

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

6

1.1.1 被験者数の設定根拠

脊髄由来および脳由来の重度痙性麻痺の患者において、海外の主要な試験成績（プ

ラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験）より、本剤投与前と投与 4時間後の下肢

Ashworth評点の差の平均を 1.0、標準偏差を 1.5と見積もり、α = 0.05（両側）、β = 0.1

として被験者数を算出すると 26名となる。しかし、対象疾患が脊髄由来で 6疾患、

脳由来で 2疾患あり、すべての疾患を組み入れることを考慮し、計 40名に設定した。

長期持続投与試験（ポンプ植込み被験者数）の目標組入れ被験者数は、評価可能な被

験者数として 13名以上とした。

1.1.2 用法・用量の設定根拠

欧米で実施された試験において、本剤を髄腔内単回投与した時、本剤の濃度は t1/2

1.5時間で経時的に減衰した。この時の分布容積は約 74 mL、髄液クリアランスは 32.0

mL/hであった。本剤を 50 µg単回投与した場合、効果が顕著に現れてくる投与 2時

間後の髄腔内濃度は約 90 ng/mLであった。一方、これらのパラメーターを基に 100 µg/

日での持続投与のシミュレーションを行ったところ、定常状態到達時の髄腔内濃度は

約 120 ng/mLと算出された。よって、本剤の 50 µg単回投与時の髄腔内濃度と同等の

濃度を確保するためには、1日投与量として 100 µg／日の持続投与量が必要になると

考えられる。

ただし、薬効が 8時間後も持続している場合、初回 1日投与量は安全性を考慮して

スクリーニング試験の有効投与量と同一とした。

脊髄由来の痙性麻痺における欧米の臨床試験では、長期持続投与時における増量ガ

イドラインとして、滴定期と維持期に分類することなく、スクリーニング試験の有効

投与量の 3倍量に達するまでは増量幅を 30～50%とし、その後は 10～20%にすると

設定している。申請時には滴定期はスクリーニング試験の有効投与量の 3倍量に達す

るまでは増量幅を 30～50%、その後は 10～20%、維持期は増量幅を 10～40%、減量

幅を 10～20%とした。その後、申請後の臨床成績において滴定期の増量幅は 30%の

範囲に入るとされ、滴定期の増量幅は 10～30%、維持期は増量幅が 10～40%、減量

幅が 10～20%と設定し、1992年 6月に承認された。

脳由来の痙性麻痺に関する臨床試験では、長期持続投与時における増量ガイドライ

ンとして、ポンプ植込み後 14日間はスクリーニング試験の有効投与量の 3倍量に達

するまでは増量幅を 20～40%、その後の増量幅は Ashworth評点が 2点上昇した時に

は 40%、1点上昇したときには 20%、1点未満の上昇時は 10%と設定した。また、有

害事象発現時は発現前の投与量に減量するとした。本試験の臨床成績ではポンプ植込

み後 90日までは、実際の増量幅は 15～30%であった。申請時には滴定期の増量幅は

5～15%、維持期は 5～20%、減量幅は 10～20%と設定し、その内容で 1996年 6月に

承認された。

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

7

その後、現在に至るまで約 2万例の臨床経験があるが、脊髄由来および脳由来の痙

性麻痺のどちらも増量・減量の規定は変更されていない。

欧米では滴定期における減量幅を規定していないため、今回の治験では維持期と同

様 20%以内と設定した。なお、微量の増減を可能とするため、下限値は設定しない。

また、欧米の臨床成績からは本剤の投与量と年齢、性別、身長／体重、痙縮の重症

度、痙縮の罹病期間、損傷の高位（脊髄損傷の場合）の間には相関関係のないことが

わかっている。

1.2 被験者の内訳

1.2.1 スクリーニング試験

スクリーニング試験における被験者の内訳を図 2.7.6.1-1に示す。

本治験にエントリーされ、スクリーニング試験に参加した被験者は 30名で、内訳

は脳由来（小児）が 5名、脳由来（成人）が 4名、脊髄由来（成人）が 21名であっ

た。スクリーニング試験の中止例は脊髄由来（成人）の 1名のみであり、被験者の申

し入れによるものであった。

エントリーされた被験者

30例

25 µg 4例

50 µg 25例

75 µg 1例

100 µg 0例

スクリーニング試験

30例

25 µg 0例

50 µg 21例

75 µg 0例

100 µg 0例

脊髄由来（成人）

21例

25 µg 1例

50 µg 2例

75 µg 1例

100 µg 0例

脳由来（成人）

4例

25 µg 3例

50 µg 2例

75 µg 0例

100 µg 0例

脳由来（小児）

5例

25 µg 0例

50 µg 20例

75 µg 0例

100 µg 0例

完了

20例

25 µg 1例

50 µg 2例

75 µg 1例

100 µg 0例

完了

4例

25 µg 3例

50 µg 2例

75 µg 0例

100 µg 0例

完了

5例

中止

1例

被験者による中止

の申し入れ

図 2.7.6.1-1 被験者の内訳：国内試験（スクリーニング試験）

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

8

1.2.2 長期持続投与試験

長期持続投与試験における被験者の内訳を図 2.7.6.1-2に示す。

スクリーニング試験を完了した被験者のうち、ポンプを植込んだ 25名が長期持続

投与試験に移行した。その内訳は、脳由来（小児）が 5名、脳由来（成人）が 4名、

脊髄由来（成人）が 16名であった。長期持続投与試験の中止例は脊髄由来（成人）

の 1名のみであり、被験者の申し入れによるものであった。

スクリーニング試験完了例

29 例

長期持続投与試験に移行しなかった症例

4 例

長期持続投与試験

25 例

脊髄由来（成人）

16 例

脳由来（成人）

4 例

脳由来（小児）

5 例

完了

15 例

完了

4 例

完了

5 例

中止

1 例

被験者による中止の申し入れ 3 例

有害事象の発現 1 例

被験者による中止

の申し入れ

図 2.7.6.1-2 被験者の内訳：国内試験（長期持続投与試験）

1.3 解析対象

スクリーニング試験については、登録された 30名全員を FASの解析対象とした。

PPSの解析対象は 26名で、除外された 4名の内訳は主要・副次評価欠測 2名、選択

基準違反 2名であった。脳由来（小児）の 5名に解析除外例はなかった。また、30

名全員を安全性解析対象とした。

長期持続投与試験については、ポンプを植込んだ 25名全員を FASの解析対象とし

た。PPSの解析対象は 22名で、除外された 3名の内訳は主要・副次評価欠測 1名、

選択基準違反 2名であった。脳由来（小児）の 5名に解析除外例はなかった。また、

25名全員を安全性解析対象とした。

1.4 被験者背景

スクリーニング試験の被験者背景を表 2.7.6.1-3に示す。

性別は、脳由来（小児）では男性 40.0%（2名）、女性 60.0%（3名）、脳由来（成

人）では男性 100.0%（4名）、脊髄由来（成人）では男性 76.2%（16名）、女性 23.8%

（5名）であった。

年齢の平均値±標準偏差は、脳由来（小児）では 10.6±3.5歳、脳由来（成人）で

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

9

は 19.8±1.3歳、脊髄由来（成人）では 45.1±11.2歳であった。

体重の平均値±標準偏差は、脳由来（小児）では 21.3±5.1 kg、脳由来（成人）で

は 47.1±21.9 kg、脊髄由来（成人）では 57.9±12.8 kgであった。

痙縮発症後の期間は、脳由来（小児）では 25ヵ月以上が 100.0%（5名）、脳由来

（成人）では 13ヵ月以上 25ヵ月未満が 25.0%（1名）、25ヵ月以上が 75.0%（3名）、

脊髄由来（成人）では 6ヵ月以上 13ヵ月未満が 19.0%（4名）、13ヵ月以上 25ヵ月

未満が 33.3%（7名）、25ヵ月以上が 47.6%（10名）であった。

痙性麻痺の分類は、脳由来（小児）では対麻痺 20.0%（1名）、四肢麻痺 80.0%（4

名）、脳由来（成人）では対麻痺 25.0%（1名）、四肢麻痺 75.0%（3名）、脊髄由来（成

人）では対麻痺 52.4%（11名）、四肢麻痺 47.6%（10名）であった。

表 2.7.6.1-3 被験者背景：国内試験（スクリーニング試験）

全体 脊髄由来(成人*1) 脳由来(成人*1) 脳由来(小児*1)項目

評価例数 30 21 4 5

性別 男 22(73.3) 16(76.2) 4(100.0) 2(40.0)

女 8(26.7) 5(23.8) 0(0.0) 3(60.0)

年齢(歳) mean±SD 36.0±17.2 45.1±11.2 19.8±1.3 10.6±3.5

身長(cm) mean±SD 156.7±22.0 166.0±8.0 157.8±24.8 116.7±16.3

体重(k g) mean±SD 50.3±18.8 57.9±12.8 47.1±21.9 21.3±5.1

痙縮発症後の期間 6～12 ヵ月 4(13.3) 4(19.0) 0(0.0) 0(0.0)

13～24 ヵ月 8(26.7) 7(33.3) 1(25.0) 0(0.0)

25 ヵ月～ 18(60.0) 10(47.6) 3(75.0) 5(100.0)

痙性麻痺の分類 対麻痺 13(43.3) 11(52.4) 1(25.0) 1(20.0)

四肢麻痺 17(56.7) 10(47.6) 3(75.0) 4(80.0)

下肢左右計8部位*2

平均 Ashworth 評点 mean±SD 3.72±0.46 3.73±0.51 3.66±0.45 3.73±0.29

*1 小児:4 歳以上 16 歳以下、成人:17 歳以上

*2 下記 4 部位の左右合計 8 部位

脊髄由来:股関節外転、股関節屈曲、膝関節屈曲、足関節背屈

脳由来:股関節外転、膝関節屈曲、膝関節伸展、足関節背屈

1.5 投与量の推移

1.5.1 スクリーニング試験

脳由来（小児）の 5名中 3名は 25 µg投与によりスクリーニング試験が実施され、

増量は行われなかった。脳由来（小児）の他の 2名については、50 µgが投与され、

同様に増量は行われなかった。なお、25 µgが投与された被験者の体重は 17.4 kg、17.8

kgおよび 20.1 kgであり、50 µgが投与された被験者の体重は 21.3 kgと 30.0 kgであ

った。

脳由来（成人）の 4名中 1名は 25 µg投与、3名は 50 µg投与によりスクリーニン

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

10

グ試験が実施された。50 µg投与の 1名（被験者 02007）は有効（投与後の連続した 2

回の評価で Ashworth評点が投与前に対して 1点以上低下した場合）とは判断されな

かったため、75 µg投与が行われた。

脊髄由来（成人）の 21名は全員が 50 µg投与によりスクリーニング試験が実施さ

れた。このうち 1名（被験者 07002）は投与後に感情不安定となり Ashworth評点の

測定が不可能であったため、判定不能であった。

1.5.2 長期持続投与試験

脳由来（小児）の時期別投与量推移を表 2.7.6.1-4に示す。

脳由来（小児）におけるポンプ植込み時の投与量（平均値±標準偏差）は 35.01±13.69

µg/日であり、すべての被験者でスクリーニング試験時と同一（25 µg/日もしくは50 µg/

日）であった。1ヵ月後は 73.62±28.18 µg/日に増加したが、その後は安定して推移し、

6ヵ月後は 87.48±32.67 µg/日であった。

脳由来（成人）においては、ポンプ植込み時の投与量（平均値±標準偏差）50.00±20.41

µg/日に対して、1ヵ月後は 106.27±70.84 µg/日と増加したが、その後は安定して推移

し、6ヵ月後は 101.14±70.37 µg/日であった。

脊髄由来（成人）においては、ポンプ植込み時の投与量（平均値±標準偏差）

53.13±12.50 µg/日に対して、1ヵ月後 176.74±173.90 µg/日、3ヵ月後 205.32±206.97 µg/

日、6ヵ月後 226.60±207.28 µg/日と推移した。

なお、耐薬性を示唆する投与量の増加は認められなかった。

11

表2.7.6.1-4 時期別投与量：国内試験（長期持続投与試験）

時期

評価

例数

1 µ

g以上

100 µ

g未満

100 µ

g以上

200 µ

g未満

200 µ

g以

上

300 µ

g未

満

300 µ

g以

上

400 µ

g未

満

400 µ

g以

上

500 µ

g未

満

500 µ

g以

上

600 µ

g未

満

600 µ

g以

上

800 µ

g未

満

800 µ

g以上

1000 µ

g未満

1000 µ

g

以上

平均値±

SD

中央値

最小値

,

最大値

ポン

プ

植込

み時

5

5

0

0

0

0

0

0

0

0

35.0

1±

13.6

9

25.0

3

25.0

0,

50.0

0

1ヵ月

後

5

4

1

0

0

0

0

0

0

0

73.6

2±

28.1

8

67.0

0

41.0

9,

108.0

0

2ヵ月

後

5

3

2

0

0

0

0

0

0

0

83.6

0±

34.7

1

77.0

0

47.0

0,

124.0

0

3ヵ月

後

5

3

2

0

0

0

0

0

0

0

84.6

0±

35.8

9

77.0

0

47.0

0,

124.0

0

4ヵ月

後

5

3

2

0

0

0

0

0

0

0

83.6

0±

34.7

1

77.0

0

47.0

0,

124.0

0

6ヵ月

後

5

3

2

0

0

0

0

0

0

0

87.4

8±

32.6

7

77.2

0

56.0

0,

124.3

0

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

12

1.6 有効性の結果

1.6.1 主要評価項目：スクリーニング試験における投与 4時間後の下肢左右合計 8部位

の平均 Ashworth 評点変化量

スクリーニング試験における投与 4時間後の下肢左右合計 8部位の平均 Ashworth

評点変化量を表 2.7.6.1-5に示す。

下肢平均 Ashworth評点の平均値±標準誤差は、投与前 3.79±0.09に対し 4時間後

は 1.76±0.14に低下した。主要評価項目である 4時間後の下肢平均 Ashworth評点変

化量の平均値（95%信頼区間）は 2.03（1.77, 2.29）であり、投与前に比較して統計学

的に有意な改善が認められた（対応のある t検定、P

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

13

評点変化量の平均値（95%信頼区間）は 2.35（2.09, 2.60）と、有意な改善が認められ

た（対応のある t検定、P

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

14

1.6.2.2 長期持続投与試験におけるポンプ植込み 6ヵ月後の下肢左右合計 8部位の平均

Ashworth 評点変化量

脳由来（小児）における、ポンプ植込み後 6ヵ月後までの下肢左右合計 8部位の平

均 Ashworth評点変化量を表 2.7.6.1-7に、脳由来（小児）と脳由来（成人）における

下肢左右合計 8部位の平均 Ashworth評点平均値の推移を図 2.7.6.1-4に示す。

脳由来（小児）における下肢平均 Ashworth評点（平均値±標準誤差）は、投与前

3.73±0.15に対して、1ヵ月後 2.18±0.34から 6ヵ月後 2.33±0.18までの各時点にお

いて低下が認められた。下肢平均 Ashworth評点の変化量の平均値（95%信頼区間）

は、1ヵ月後 1.55（0.84, 2.26）から 6ヵ月後 1.40（1.08, 1.71）までの各時点において

有意な改善が認められた（対応のある t検定、P

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

15

図 2.7.6.1-4 脳由来（小児）および脳由来（成人）における平均 Ashworth 評点

平均値の推移：国内試験（長期持続投与試験）

平均値±標準誤差

1.6.3 その他の有効性評価項目

1.6.3.1 下肢左右合計 16部位の平均 Ashworth 評点変化量

1.6.3.1.1 スクリーニング試験

スクリーニング試験における、脳由来（小児）の下肢左右合計 16部位の下肢平均

Ashworth評点変化量を表 2.7.6.1-8に示す。

脳由来（小児）における下肢左右合計 16部位の平均 Ashworth評点（平均値±標準

誤差）は、投与前 3.39±0.09に対して、2時間後 2.54±0.14から 8時間後 2.30±0.18

までの各時点において低下が認められ、24時間後には 3.20±0.07とほぼ投与前の値

まで復帰した。下肢平均 Ashworth評点変化量の平均値（95%信頼区間）は、2時間後

0.85（0.44, 1.27）から 8時間後 1.09（0.69, 1.48）までの各時点において有意な改善が

認められた（対応のある t検定、P

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

16

までの各時点において低下が認められた（対応のある t検定、P=0.001～P=0.034）。

脊髄由来（成人）における下肢左右合計 16部位の平均 Ashworth評点（平均値±標

準誤差）は、投与前 3.33±0.15に対して、1時間後 2.27±0.16から 24時間後 2.86±

0.16までの各時点において低下が認められた（対応のある t検定、P

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

17

点において低下が認められた（対応のある t検定、P0.05）。

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

18

表 2.7.6.1-10 脳由来（小児）における上肢左右合計 8部位の平均 Ashworth 評点変化量：

国内試験（スクリーニング試験）

時期 例

数 平均値

標準

偏差

標準

誤差中央値 最小値, 最大値

変化量*1の平均値

（95%信頼区間） 検定*2

投与前 5 2.58 1.00 0.45 2.50 1.00,3.50 - -

1時間後 5 2.48 0.95 0.43 2.50 1.00,3.38 0.10(-0.07,0.27) P=0.178

2時間後 5 2.38 0.96 0.43 2.50 1.00,3.25 0.20(-0.12,0.52) P=0.157

4時間後 5 2.20 0.93 0.41 2.00 1.00,3.25 0.38(0.03,0.72) P=0.040

6時間後 5 2.25 0.87 0.39 2.13 1.00,3.25 0.32(0.06,0.58) P=0.026

8時間後 5 2.20 0.81 0.36 2.38 1.00,3.25 0.37(-0.12,0.87) P=0.102

24時間後 5 2.43 0.96 0.43 2.25 1.00,3.38 0.15(-0.02,0.32) P=0.070

*1 投与前値－投与後値

*2 投与前値との差についての対応のある t検定

1.6.3.2.2 長期持続投与試験

長期持続投与試験における、脳由来（小児）の上肢左右合計 8部位の平均 Ashworth

評点変化量を表 2.7.6.1-11に示す。

脳由来（小児）における上肢左右合計 8部位の平均 Ashworth評点（平均値±標準

誤差）は、投与前 2.58±0.45に対して、1ヵ月後 2.20±0.38から 6ヵ月後 2.03±0.34

までの各時点においてわずかな低下を示したが、有意な改善は認められなかった（対

応のある t検定、P>0.05）。

脳由来（成人）における上肢左右合計 8部位の平均 Ashworth評点（平均値±標準

誤差）は、投与前 2.38±0.47に対して、1ヵ月後 1.79±0.31から 6ヵ月後 2.03±0.33

までの各時点においてわずかに低下を示したが、有意な改善は認められなかった（対

応のある t検定、P>0.05）。

表 2.7.6.1-11 脳由来（小児）における上肢左右合計 8部位の平均 Ashworth 評点変化量：

国内試験（長期持続投与試験）

時期 例

数 平均値

標準

偏差

標準

誤差中央値 最小値, 最大値

変化量*1の平均値

（95%信頼区間） 検定*2

投与前 5 2.58 1.00 0.45 2.50 1.00,3.50 － －

1ヵ月後 5 2.20 0.84 0.38 2.25 1.00,3.38 0.37(-0.27,1.01) P=0.180

2ヵ月後 5 1.93 0.61 0.27 2.00 1.00,2.63 0.65(-0.06,1.36) P=0.065

3ヵ月後 5 1.93 0.61 0.27 2.00 1.00,2.63 0.65(-0.19,1.49) P=0.098

4ヵ月後 5 2.13 0.87 0.39 2.13 1.00,3.38 0.45(-0.47,1.37) P=0.249

6ヵ月後 5 2.03 0.76 0.34 1.88 1.00,3.00 0.55(-0.35,1.45) P=0.163

*1 投与前値－投与後値

*2 投与前値との差についての対応のある t検定

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

19

1.6.3.3 痙縮に伴う痛みの評価

1.6.3.3.1 スクリーニング試験

脳由来（小児）における痙縮に伴う痛みの評価は、5名中 4名（被験者 07003、07004、

07005および 10001）では被験者との意思疎通が困難なため、すべての評価時期にお

いて「判定不能」とされた。評価可能であった 1名は投与前より痛みがなく、投与後

も痛みのない状態で 24時間後まで経過した。

脳由来（成人）における痙縮に伴う痛みの評価は、4名中 1名（被験者 07001）で

は被験者との意思疎通が困難なため、すべての評価時期において「判定不能」とされ

た。評価可能であった 3名は投与前より痛みがなく、投与後も痛みのない状態で 24

時間後まで経過した。

脊髄由来（成人）では、4時間後と 24時間後に痙縮に伴う痛みの改善が認められ

た（投与前値との差についてのWilcoxon符号付順位和検定、それぞれ P

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

20

では被験者との意思疎通が困難なため、すべての評価時期において「判定不能」とさ

れた。評価可能であった 3名中 1名は投与前に「強い締め付け感が時々ある/または

軽い締め付け感が頻繁にある」であったが、4時間後には「締め付け感がない」への

改善を認め、24時間後には投与前の状態に復した。他の 2名は投与前より締め付け

感がなく、投与後も締め付け感のない状態で 24時間後まで経過した。

脊髄由来（成人）では、4時間後と 24時間後に痙縮に伴う締め付け感の改善が認

められた（投与前値との差についてのWilcoxon符号付順位和検定、それぞれ P

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

21

左：P0.05）。

脊髄由来（成人）では、1ヵ月後から 6ヵ月後まで、左右の膝蓋腱反射、左右のア

キレス腱反射ともに、有意な改善が認められた（｢+++｣以上の割合についての

McNemar検定、P=0.003～P=0.014）。

全例による検討においても、1ヵ月後から 6ヵ月後まで、左右の膝蓋腱反射、左右

のアキレス腱反射ともに、有意な改善が認められた（｢+++｣以上の割合についての

McNemar検定、P

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

22

均値±標準誤差）は、投与前 565±149°に対し 4時間後 656±121°、24時間後 578±

150°にわずかに拡大したが、有意な改善は認められなかった。

脊髄由来（成人）における、股関節、膝関節および足関節の 3関節合計の ROM（平

均値±標準誤差）は、投与前 589±37°に対し 4時間後 695±25°、24時間後 623±33°

に拡大し、4時間後、24時間後ともに有意な改善が認められた（対応のある t検定、

それぞれ P=0.001、P=0.012）。

全例における、股関節、膝関節および足関節の 3関節合計の ROM（平均値±標準

誤差）は、投与前 584±35°に対し 4時間後 688±27°、24時間後 616±33°に拡大し、

4時間後、24時間後ともに有意な改善が認められた（対応のある t検定、それぞれ

P

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

23

差）は、投与前 575±117°に対し 1ヵ月後 670±110°、3ヵ月後 689±95°、6ヵ月後

713±96°に拡大した。変化量の平均値（95%信頼区間）は 1ヵ月後 95°（−17°, 207°）、

3ヵ月後 114°（−71°, 299°）、6ヵ月後 138°（38°, 237°）であり、6ヵ月後には有意な

改善が認められた（対応のある t検定、P=0.022）。股関節では、投与前 265±71°に対

し、1ヵ月後 314±69°から 6ヵ月後 333±49°と推移したが、有意な改善は認められな

かった（対応のある t検定、P>0.05）。膝関節では、投与前 211±38°に対し、1ヵ月後

248±35°から 6ヵ月後 256±34°と推移し、6ヵ月後には有意な改善を認めた（対応の

ある t検定、P=0.036）。足関節では、投与前 99±13°に対し、1ヵ月後 109±16°から 6

ヵ月後 124±13°と推移し、1ヵ月後は有意な改善であった（対応のある t検定、

P=0.041）。

脳由来（成人）における、股関節、膝関節および足関節の 3関節合計の ROM（平

均値±標準誤差）は、投与前565±149°に対し1ヵ月後606±156°、3ヵ月後640±151°、

6ヵ月後 653±149°に拡大し、6ヵ月後は有意な改善であった（対応のある t検定、

P=0.011）。

脊髄由来（成人）における、股関節、膝関節および足関節の 3関節合計の ROM（平

均値±標準誤差）は、投与前 564±43°に対し 1ヵ月後 679±43°、3ヵ月後 718±25°、

6ヵ月後 711±33°に拡大し、1ヵ月後から 6ヵ月後まで有意な改善が認められた（対

応のある t検定、P=0.002～P=0.039）。

全例における、股関節、膝関節および足関節の 3関節合計の ROM（平均値±標準

誤差）は、投与前 566±40°に対し 1ヵ月後 664±41°、3ヵ月後 700±32°、6ヵ月後

700±36°に拡大し、1ヵ月後から 6ヵ月後まで有意な改善が認められた（対応のある

t検定、P

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

24

表 2.7.6.1-13 脳由来（小児）の平均 ROM（関節可動域）変化量：国内試験

（長期持続投与試験）

時期 例

数 平均値

標準

偏差

標準

誤差中央値 最小値, 最大値

変化量*2の平均値

（95%信頼区間） 検定*3

投与前 4 575 234 117 550 355,845 － －

1ヵ月後 4 670 220 110 703 420,855 95(−17,207) P=0.074

3ヵ月後 4 689 190 95 668 515,905 114(−71,299) P=0.145

3関節*1

6ヵ月後 4 713 191 96 713 535,890 138(38,237) P=0.022

投与前 4 265 142 71 260 135,405 － －

1ヵ月後 4 314 138 69 325 150,455 49(−39,136) P=0.174

3ヵ月後 4 331 126 63 305 225,490 66(−39,171) P=0.138

股関節

6ヵ月後 4 333 98 49 330 245,425 68(−3,138) P=0.055

投与前 4 211 75 38 193 150,310 － －

1ヵ月後 4 248 70 35 250 175,315 36(−8,80) P=0.080

3ヵ月後 4 240 62 31 238 180,305 29(−9,67) P=0.096

膝関節

6ヵ月後 4 256 68 34 253 195,325 45(5,85) P=0.036

投与前 4 99 27 13 100 65,130 － －

1ヵ月後 4 109 32 16 110 70,145 10(1,19) P=0.041

3ヵ月後 4 118 18 9 120 95,135 19(−24,61) P=0.253

足関節

6ヵ月後 4 124 26 13 125 95,150 25(−11,61) P=0.115

*1 3関節:以下の 3関節の合計可動域角度

股関節:左右合わせた屈曲、伸展、外転、内転の合計可動域角度

膝関節:左右合わせた屈曲、伸展(股関節伸展時)の合計可動域角度

足関節:左右合わせた底屈、背屈(膝関節屈曲時)の合計可動域角度

*2 投与後値-投与前値

*3 投与前値との差についての対応のある t検定

1.6.3.7 Kenny 式セルフケア得点変化量

1.6.3.7.1 スクリーニング試験

脳由来（小児）における 6項目を合計した Kenny式セルフケア得点（平均値±標

準誤差）は、投与前 4.7±4.7に対し 24時間後 4.7±4.7であり、変動が認められなか

った。なお、脳由来（小児）の 5名中 3名（被験者 07004、07005、10001）の「移乗」

は寝たきりで車椅子を使用していないため「評定不適」とした。

脳由来（成人）、脊髄由来（成人）および全例における検討でも、6項目を合計し

た Kenny式セルフケア得点の平均値±標準誤差に特記すべき変動は認められなかっ

た（対応のある t検定、P>0.05）。

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

25

1.6.3.7.2 長期持続投与試験

脳由来（小児）における 6項目を合計した Kenny式セルフケア得点（平均値±標

準誤差）は、投与前 4.7±4.7に対し 1ヵ月後 4.7±4.7、3ヵ月後 4.6±4.6、6ヵ月後

4.6±4.6であり、変動は認められなかった（対応のある t検定、P>0.05）。

脳由来（成人）における検討でも、6項目を合計した Kenny式セルフケア得点の平

均値±標準誤差に特記すべき変動は認められなかった（対応のある t検定、P>0.05）。

脊髄由来（成人）における 6項目を合計した Kenny式セルフケア得点（平均値±

標準誤差）は、投与前 14.7±2.0に対して 1ヵ月後 16.5±2.1、3ヵ月後 15.3±2.1、6

ヵ月後 15.2±2.4と推移し、1ヵ月後には有意な改善が認められた（対応のある t検定、

P=0.027）。

全例における 6項目を合計した Kenny式セルフケア得点（平均値±標準誤差）は、

投与前 12.1±1.9に対して 1ヵ月後 13.1±2.1、3ヵ月後 12.6±2.0、6ヵ月後 12.4±2.1

と推移し、1ヵ月後と 6ヵ月後には有意な改善が認められた（対応のある t検定、そ

れぞれ P=0.017、P=0.030）。

1.7 髄液中および血漿中薬物濃度

30名中 8名、投与 58分後～4時間 5分後までの間、13ポイントで髄液および血液

を採取し、髄液中および血漿中のバクロフェン濃度を測定した。対象被験者の原疾患

は脊髄損傷 5名（被験者 02004、04001、04003、08001、08002）、頸部脊椎症（02001）

1名、頭部外傷（04002）1名、脊髄小脳変性症（02008）1名であった。

髄液中バクロフェン濃度は被験者によりばらつきが多く認められ、最も濃度が低い

被験者（04002）では投与 2時間後で 268 ng/mL、4時間 1分後で 29 ng/mLであり、

最も高い被験者（08001）では投与 1時間 12分後で 1320 ng/mL、2時間 15分後で 950

ng/mLであった。

血漿中バクロフェン濃度に関しては、被験者 02001、02004、02008および 04003

を除き、測定時間を問わずいずれも 0.4～0.6 ng/mLであり、髄液中濃度と比較して

1/60～1/3000程度の濃度であった。なお、被験者 02001、02004、02008および 04003

は併用薬としてバクロフェンを内服していたため、血漿中バクロフェン濃度は高値

（18.5～120 ng/mL）を示した。

2.7.6 個々の試験のまとめ ギャバロン髄注

26

1.8 安全性の結果

1.8.1 死亡例

本治験では死亡例は認められなかった。

1.8.2 重篤な有害事象

重篤な有害事象の一覧を表 2.7.6.1-14に示す。

重篤な有害事象が 5名に（16.7%）7件認められた。いずれも、治験薬との因果関

係は否定された。3例（10.0%）3件（被験者 03001：カテーテル合併症（カテーテル

閉塞の疑い）、05002：医療用具合併症（髄腔側カテーテルの自然抜去）、05003：医療

用具合併症（カテーテルの移動））については、治験用具との因果関係が不明と判断

された。

なお、脳由来（小児）では重篤な有害事象は認められなかった。

1.8.3 重要な有害事象

本治験では離脱症状（Withdrawal）は認められず、過量投与の事例も認められなか

った。

27

表2.7.6.1-14 重篤有害事象：国内試験（1/2）

因果関係

N

o. 添付資料番号

患者登録番号

年齢

性別

原疾患

痙縮罹患期間

単回投与日

植込み日

投与量

（µ

g/日）

事象名

発現日

転帰・判定日

重症度

処置

治験薬

用具

手技

84

医療用具故障（カテーテルの断裂）

2002/6

/6

消失

2002/6

/6

中等度

あり

なし

なし

なし

47

男性

脊髄小脳変性症

2年

8ヵ月

2002/2

/23

2002/2

/27

70

創傷感染（じょくそう感染症・化膿性

股関節炎）

2002/8

/10

消失

2002/1

2/2

0重度

あり

なし

なし

なし

1

5.3

.5.2

-1

02002

経過

虫垂炎、顎関節症、副睾丸炎、褥瘡、包皮炎、不眠および膀胱直腸障害の既往を有する被験者において、ポンプ植込み後

99日目に「カテーテルの断裂」および

164日目に

「褥瘡感染症・化膿性股関節炎」が発現した。「カテーテルの断裂」については、被験者が痙縮の悪化を訴えたため検査を行ったところ、カテーテルのポンプ接合部に亀

裂が認められた。局所麻酔下において、カテーテルの亀裂部分を修復後、症状は回復した。被験者は排便、排尿の際に前屈みになり腹圧をかける姿勢をとる癖があり、そ

れにより、ポンプ植込み部位に過度の負担がかかったためとされ、治験薬、治験用具および手技との因果関係はいずれも「なし」と判断された。一方、「褥瘡感染症・化

膿性股関節炎」については、風邪症状がなく

39～

40℃台の発熱を生じたため入院した。褥瘡部および動脈血より

MR

SAが検出されたため抗生物質の投与を行った。その後、

左股関節部に

MR

SA感染巣があることが判明。形成外科および整形外科によるデブリードマン術、ドレナージ術、植皮術、褥瘡切除局所皮弁術、骨掻破セメント固定術（バ

ンコマイシン）、動脈皮弁術などを行った。約

130日後、創部の経過良好、全身状態改善、バイタルサインも安定、治療を中止。症状は消失した。褥瘡は、治験開始前か

ら併発しており、本治験薬持続投与により悪化したとは考えられず、治験薬、治験用具および手技との因果関係はいずれも「なし」と判定された。

30

男性

脊髄損傷

2年

11ヵ月

2002/4

/3

2002/4

/9

360

カテーテル合併症（カテーテル閉塞の

疑い）

2002/7

/7

消失

2002/8

/13

重度

あり

なし

不明

なし

2

5.3

.5.2

-1

03001

経過

変形性関節症、皮膚炎、神経因性膀胱および膀胱直腸障害の既往を有する被験者において、ポンプ植込み後

89日目に「カテーテル閉塞の疑い」が発現した。

被験者が痙縮の悪化を訴え来院、

X線検査でカテーテルとポンプ接続部位にずれが生じている所見が認められた。カテーテルの閉塞が疑われ、徒手整復処置を行った。こ

れにより痙縮症状は一旦回復したが、腹部締め付け感を患者が訴えたため、最終的にカテーテルを交換し症状は回復した。摘出したカテーテルおよびポンプを分析したが、

閉塞などの異常は認められなかった。患者のダイエットにより腹部に空間ができたことおよび何らかの外力が加わることでポンプの向きが変化し、カテーテルに屈曲が生

じた可能性があると考察された。本事象については、治験用具との因果関係は不明、治験薬および手技との因果関係は「なし」と判定された。

50

男性

脊髄小脳変性症

5年

2002/5

/8

2002/5

/15

168.9

9

医療用具合併症（髄腔側カテーテルの

自然抜去）

2002/5

/22

消失

2002/5

/22 中等度

あり

なし

不明

なし

3

5.3

.5.2

-1

05002

経過

頚椎椎間板ヘルニア、虫垂炎、交通事故による顔面挫創、前立腺肥大症および膀胱直腸障害の既往を有する被験者において、ポンプ植込み後

7日目に「髄腔側カテーテル

の自然抜去」が発現した。

被験者が痙縮の悪化を訴えたため検査を行ったところ、脊髄側のカテーテルが髄腔外へ完全に自然抜去していた。髄腔側のカテーテルの交換を行い症状は回復した。

本事象については、治験薬との因果関係は「なし」と判定された。また、マニュアル通りに手術操作を行ったにもかかわらず本事象が発現したため、手技との因果関係は

「なし」、治験用具との因果関係は「不明」と判定された。また、患者が手術翌日より歩行およびリハビリテーションを早期に開始したことが本事象に関与している可能

性があり、術後安静期間の延期の必要性が示された。

28

表2.7.6.1-14 重篤有害事象：国内試験（2/2）

因果関係

N

o. 添付資料番号

患者登録番号

年齢

性別

原疾患

痙縮罹患期間

単回投与日

植込み日

投与量

（µ

g/日）

事象名

発現日

転帰・判定日

重症度

処置

治験薬

用具

手技

58

女性

脊髄小脳変性症

9年

2002/5

/16

2002/5

/22

65

医療用具合併症（カテーテルの移動）

2002/5

/24

消失

2002/5

/24

軽度

あり

なし

不明

なし

4

5.3

.5.2

-1

05003

経過

頚椎椎間板ヘルニア、乳腺症、高血圧および膀胱直腸障害の既往を有する被験者において、ポンプ植込み

2日目に「カテーテルの移動」が発現した。

ポンプ植込み後、検査を行ったところ、脊髄側のカテーテルが髄腔外へ完全に自然抜去していた。髄腔側のカテーテルの交換を行い症状は回復した。

本事象については、髄腔内に挿入されたカテーテルの移動であり、治験薬との因果関係は「なし」と判定された。また、マニュアル通りに手術操作を行ったにもかかわら

ず本事象が発現したため、手技との因果関係は「なし」、治験用具との因果関係は「不明」と判定された。また、患者が手術翌日より歩行を早期に開始したことが本事象

に関与している可能性があり、術後安静期間の延期の必要性が示された。

65

術後感染（術後創感染（腰椎切開部、

ポケット部））

2002/4

/18

消失

2002/5

/7

中等度

あり

なし

なし

なし

51

男性

脊髄損傷

1年

3ヵ月

2002/2

/28

2002/3

/27

84

鼻咽頭炎（感冒症状）

2002/6

/17

消失

2002/6

/25 中等度

あり

なし

なし

なし

5

5.3

.5.2

-1

09001

経過

神経因性膀胱、イレウス、急性腎盂腎炎、右膀胱尿管逆流症、舌炎、高カリウム血症、腎機能障害および膀胱直腸障害の既往を有する被験者において、ポンプ植込み後

22

日目に「術後創感染（腰椎切開部、ポケット部）」、

82日目に「感冒症状」が発現した。

「術後創感染（腰椎切開部、ポケット部）」については、被験者が悪寒および発熱（

38℃）を訴えたため、検査を行ったところ、創部より

MR

SAが検出された。抗生物質

の投与を行い症状は回復した。表在性の術後創感染であったことから、治験薬、治験用具および手技との因果関係はいずれも「なし」と判定された。「感冒症状」につい

ては、被験者が頭痛、発熱および悪寒を訴え入院した。術後創感染などを疑う所見がなく、クーリング処置、メチロン処方により消失した。風邪症状による可能性が高い

と考えられることか