アルツハイマー病の病態・治療・予防法...Alzheimer disease % Decrease ChAT μM/h/gprotein 6 2.3 62 AChE μM/h/gprotein.25.18 28 Ratio 24 13 46 Ach synthesis dpm/min/mg

アルツハイマー病の病態・治療・予防法

名城大学比較認知科学研究所所長

大学院薬学研究科薬品作用学研究室教授特定非営利活動法人医薬品適正使用推進機構（NPO J-DO) 理事長名古屋大学、アレキサンドル・イワン・クザ大学（ルーマニア）名誉教授

鍋島俊隆

名城大学比較認知科学研究所・薬品作用学研究室

鍋島俊隆

ROBERT E. RICKLEFSCALIB E. FINCH


鍋島俊隆

・・・10万人

認知症高齢者数

厚生労働省「1994年痴呆性老人対策に関する検討会報告」

「老人保健福祉計画策定に当たっての痴呆老人の把握方法等について」平成4年2月老計第29号、老健14号

P1

1995年

2000年

2005年

2010年

2015年

2020年

126万人

156万人

189万人

226万人

262万人

292万人

認知症高齢者（65歳以上）の年齢別出現率１３人に１人0 50 100 150 200 250 300

（％）

30

20

10

0

1.5％

3.6％

7.1％

14.6％

27.3％

65～69 70～74 75～79 80～74 85～（歳）

認知症は「身近な病気」です。85歳以上の4人に1人が認知症です。

（万人）

監修：首都大学東京繁田雅弘

２０年で２倍に


鍋島俊隆池田学 : 臨床と研究 . Vol. 85 (4 ) . 2008

後天的に脳の器質的な病変により生じる認知機能または精神機能の衰退あるいは崩壊を生ずる疾患

認知症とは･･･

・血管性認知症

・アルツハイマー病認知症

臨床的には・・・

（2004年から厚生労働省により“痴呆”は“認知症”へと名称変更）

脳梗塞や脳出血などの血管疾患による障害以前の日本での認知症の多くを占める（日本での老年期での有病率、1989年以前：2.1% 1990年以降：1.7%）

原因不明（ベータアミロイドの蓄積が有力）近、日本において増加傾向

（日本での老年期での有病率、1989年以前：1.5% 1990年以降：2.5%）


鍋島俊隆

長田乾 : CLINICIAN . No.577.Vol56. 2009

アルツハイマー病脳血管性認知症脳血管障害


鍋島俊隆岩本俊彦 : CLINICIAN . No.577.Vol56. 2009

アルツハイマー病（症状）

「前駆症状」Mild Cognitive Impairment (MCI)知的能力低下に先立つ２～３年前から、軽度の人格変化（例: 頑固になった、自己中心的、不安・抑うつ、睡眠障害、不穏、幻視妄想を認めることが多い。

「第一期」健忘症状、空間的見当識障害（道に迷う）、多動・徘徊

「第二期」高度の知的障害、巣症状（失語、失行、失認）錐体外路症状（筋固縮）

「第三期」高度な痴呆の末期で、しばしば痙攣、失禁、拒食・過食、反復運動、錯語、反響言語


鍋島俊隆P9

認知症の症状

必ずみられる症状［中核症状］もの忘れ、

判断力の低下など

反応性の症状［周辺症状］抑うつ、妄想、幻覚、

不穏など環境や人間関係などが関係しておこる



鍋島俊隆P5

中核症状：記憶障害

即時記憶－60秒まで近時記憶－数分後まで覚えている

遠隔記憶－昔のこと

記憶の種類を時間でわけた場合アルツハイマー病では、おもに近時記憶が失われやすくなります。

・・・17896・・・17896

さっきの電話は誰から？

電話？


香川大学中村祐先生ご提供


鍋島俊隆P6

中核症状：失認、失行

近所で道に迷う（失認）

物を見ても何かわからなくなる物の使い方がわからない（失行）

しなくてはいけないことは解っているが動作ができない

この前まで使えたのに・・・

帰り道はどこかしら？


しつにんしっこう


リモコン，服の着方など

電子レンジ


鍋島俊隆P7

中核症状：失語、実行機能障害

言葉がでない（失語）目的にあった買物ができない（実行機能障害）

・・・・・

あれ、・・・・それじゃないか。

酢豚を作るつもりだったのに・・・


しつごじっこうきのうしょうがい



鍋島俊隆P8

周辺症状：嗜好の変化、妄想、自発性低下

好みがかわった（嗜好の変化）物事への関心が薄くなる（自発性低下）

甘い物はお嫌いでは？

「物を盗られた」という（妄想）

財布、盗ったでしょう？


しこうもうそう



鍋島俊隆〈監修〉岡山大学精神科神経科教授黒田重利

同じことを言ったり聞いたりする

薬の管理が自分でできない

最近、だらしなくなった

物の名前が出てこなくなった

このような症状は認知症によるものかもしれません

家族の中に認知症の方がいらっしゃるかもしれません

家族が気づきやすい症状

DFACP#8


鍋島俊隆

認知症による症状かもしれません

〈出典〉本間昭：毎日ライフ，第31巻第1号，2000年（一部改変）

日課をしなくなった時間や場所の感覚が不確かになった

以前はあった関心や興味が失われた

置き忘れやしまい忘れが目立った

日常でのちょっとした

変化に気づいてください

認知症性高齢者を介護する家族が、初に気づいた症状

DFACP#9


鍋島俊隆

●物忘れ

●暗算

●年齢●

時間●

場所

●名前

初のおこり方は徐々で健康な人と同じような“物忘れ”がひどくなる。続いて暗算が出来なくなったり、

自分の年齢を忘れたり、さらに時間の観念がおかされ、場所の失見当がおこり、ついには自分の名前も分からなくなる。

長谷川偏、現代のエスプリ 224: 9 (1986)

アルツハイマー病

健康な人

アルツハイマー病のおこり方

A: 人の顔 (41.3.9.)

B: 丸の中に目、鼻、口を描き入れる (42.4.9.)

C: 日本地図を見て方

向と都市を書き入れる。

D: 「今日はよいお天気です」

の書き取り、失書と反復傾向

皆川正男 Dementia 2: 309 (1988)


鍋島俊隆

アルツハイマー病により著しく萎縮した脳。健康な脳なら隙間の少ない脳表面の溝が、皮質の萎縮により大きく拡大している。


鍋島俊隆

77歳、女性アルツハイマー病I期で年齢相応

の脳萎縮を呈するのみである。

88歳、女性アルツハイマー病II期で脳回萎縮

を中心とする中等度の脳萎縮である。


鍋島俊隆脳血流量


鍋島俊隆

Amyloid deposits also form in the cerebral cortex of persons with Alzheimer disease, and are especially numerous in the areas indicated by shading. Increasing density of shading indicates increasing numbers of

amyloid deposits. AGING A Natural History,

Robert E. Ricklefs & Caleb E. Finch (1995)

老人斑

神経原繊維変化

アルツハイマー病の分類

家族性アルツハイマー病（FAD)

孤発性アルツハイマー病（SAD)

APPやγ-セクレターゼの遺伝子変異により、Aβの産生亢進により発症

スウェーデン型ロンドン型

スウェーデン型：β-セクレターゼ（BACE）によって切断されやすい変異

ロンドン型：γ-セクレターゼによってAβ42を切断する部位が切れやすい変異

例：APPにおける遺伝子変異

APP

Aβ

常染色体優性遺伝（どちらかの親がFADであれば2分の1の確率で罹患）

アルツハイマー病患者の数％を占め、早期（30-50代）から発症する例が多い

APOEなどの遺伝子変異が危険因子として考えられているが不明な部分が多い

ほとんどのアルツハイマー病患者を占め、65歳以降から発症する例がほとんど


鍋島俊隆

Aβ

AβAβ

Aβ

Presynapticterminal

Aβ

axon

: neprilysin

Neprilysin regulates the quantity of Aβ at the synaptic sites.

Postsynapse

Aβ

Aβ

Aβ

Aβ

Aβ

Aβ

Aβ

Impaired synapticplasticity

Aβ

Aβ

Aβ

Aβ

Aβ

Aβ

Aβ理化学研究所岩田作図


鍋島俊隆

Differences in the velocity of the decline in neprilysinlevel may determine the onset of AD.

40 60 80 100

Aβ4

2le

vel

age

SporadicAD

FamilialAD

20

Aβ deposition starts from between 40 and 80 years-old even in normal brains.

A reduction inneprilysin activity

理化学研究所・岩田作図

β-セクレターゼ γ-セクレターゼ

Aβ

Aβ凝集

APP

Aβ凝集

タウのリン酸化および蓄積による神経原線維変化

神経細胞死

Aβプラーク（老人班）

の形成

Aβオリゴマーの形成

アル

ツハ

イマ

ー病

発症

およ

び進

行

アルツハイマー病発症カスケード

100μm

アルツハイマー病患者に認められるAβプラーク(赤）およびタウ(緑）の集積


鍋島俊隆

マイネルト核

中隔

ブローカ対角帯

前頭皮質

頭頂皮質

後頭皮質

大脳皮質へのアセチルコリン投射系


鍋島俊隆

Cholinergic parameters in human frontal cortex of patientswith Alzheimer disease versus control subjects

Control subject

Patients with Alzheimer disease

% Decrease

ChATμM/h/g protein

6

2.3

62

AChEμM/h/g protein

.25

.18

28

Ratio

24

13

46

Ach synthesisdpm/min/mg protein

6.2

2.9

53

Ach levels in CSFextracell.nM

33-300

15-152

48

ChAT, choline acetyltransferase; AChE, acetylcholineesterase; Ach, acetylcholine; CSF, cerebrospinal fluid

武田雅俊ら、臨床精神薬理3 (2000)


鍋島俊隆

アルツハイマー病の早期診断


鍋島俊隆池田学 : 臨床と研究 . Vol. 85 (4 ) . 2008


鍋島俊隆

１）お歳はいくつですか？（２年までの誤差は正解→1点）

２）今日は、何年の何月何日ですか？何曜日ですか？（年月日、曜日が正解でそれぞれ１点ずつ→1-4点）

３）私達が今いるところはどこですか？（自発的にでれば２点）（５秒おいて、家ですか？病院ですか？施設ですか？の中から正しい選択をすれば１点）

４）これから言う３つの言葉を言ってみてください。あとでまた聞きますのでよく覚えておいてください。（以下の系列のいずれか１つで、採用した系列に〇印をつけておく）

①桜、猫、電車②梅、犬、自動車５）１００から７を順番に引いてください。

（１００-７は？それからまた７を引くと？と質問する。初の答えが不正解の場合、打ち切る→1-2点）６）私がこれから言う数字を逆から言ってください。６-８-２、３-５-２-９を逆に言ってもらう。

（３桁逆唱に失敗したら、打ち切る→1-2点）① ６-８-２（２-８-６）② ３-５-２-９（９-２-５-３）７）先ほど覚えてもらった言葉をもう一度言ってみてください。（質問４）のこと）

（自発的に回答があれば各２点、もし回答がない場合、以下のヒントを与え正解であれば１点）ヒント：a) 植物、b) 動物、c)乗り物、８）これから５つの品物を見せます。それを隠しますので何があったか言ってください。

（時計、鍵、タバコ、ペン、硬貨など、必ず相互に無関係なもの→1-5点）９）知っている野菜の名前をできるだけ多く言ってください。

（答えた野菜の名前を、右欄に記入する。途中でつまり、約１０秒間待っても出ない場合にはそこで打ち切る）０～５＝０点、６＝１点、７＝２点、８＝３点、９＝４点、１０＝５点

長谷川式簡易知能評価スケール（HDS-R）

高得点は３０点２０点以下を痴呆、２１点以上を非痴呆各重症度別の平均得点非痴呆：２４.３±３.９軽度：１９.１±５.０中等度：１５.４±３.７やや高度：１０.７±５.４非常に高度：４.０±２.６

日本での簡易的な認知症評価（例）


鍋島俊隆山田正仁 : CLINICIAN . No.577.Vol56. 2009


鍋島俊隆渡辺光法ほか : 臨床と研究 . Vol. 85 (4 ) . 2008


鍋島俊隆岡村信行ほか : 日本薬理学会誌 Vol131（5） .2008

老人斑

神経細胞脱落

臨床症状

正常老化

MCI AD

アミロイドイメージング


鍋島俊隆樋口真人 : ファルマシア . Vol43 (2) . 2007


鍋島俊隆服部尚樹ほか : 日本薬理学会誌 Vol131（5） .2008

健常高齢者

軽度認知障害



鍋島俊隆岩坪威 : ファルマシア . Vol43 (2) . 2007

ADNI: Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative


鍋島俊隆

アルツハイマー病の治療


鍋島俊隆

アルツハイマー病発症カスケードに基づいた治療薬の開発


Aβ

Aβ凝集

Aβ凝集


神経細胞死

Aβプラーク（老人班）の形成

Aβオリゴマーの形成βセクレターゼ阻害剤

γセクレターゼ阻害剤

ＺΑβ凝集阻害剤

アセチルコリン作動性神経系をはじめとする神経機能低下

Ｚ神経原線維化阻害剤

Ｚ神経細胞死阻害剤

神経伝達機能促進剤


鍋島俊隆

現在の治療薬


鍋島俊隆

Ach(アセチルコリン)

ミトコンドリア

ピルビン酸

アセチルCoA

コリンの

再取込みコリン

Ca2+

シナプス前受容体

酢酸

拡散分解

アセチルコリンエステラーゼ

ムスカリン性受容体ニコチン性受容体

シナプス後受容体

シナプス間隙

Ca2+

ATPase 収縮性蛋白

ブドウ糖

アセチルコリン作動系終末


鍋島俊隆

補充療法

認知能

罹病期間

正常

投薬

認知能

罹病期間

正常

投薬


鍋島俊隆

第一世代タクリン (Tacrine)1993年9月・世界初のアルツハイマー病治療薬

抗認知症効果について議論が多い。・・肝毒性が強い。

第二世代

ドネペジル (Donepezil) 1996年11月

・脳選択的および可逆的阻害薬・肝機能障害などの臨床検査値の異常が認められず、

肝毒性が少ない。リバスチグミン (Rivastigmine) 1997年7月・脳選択的および偽非可逆的阻害薬

アセチルコリンエステラーゼ阻害薬

ガランタミン（Galantamine)阻害作用に加えて、ニコチン受容体を活性化し、他の伝達物質を遊離

2000年10月・


鍋島俊隆

杉本八郎 : 日本薬理学会誌 Vol131（5） .2008


鍋島俊隆

ムスカリン受容体ニコチン受容体

シナプス前神経終末

シナプス後神経終末

アセチルコリンエステラーゼ阻害によるシナプス間隙の神経伝達物質濃度上昇

ドネペジル（AChE阻害）

AChE

ドネペジル (Donepezil)

現在のアルツハイマー病治療薬 (日本)

問題点アセチルコリン作動性神経の機能を賦活化する対症療法であり、根本的な治療法ではない。

直接的にAβを減少させ、神経機能の低下を緩解する薬物の開発がもとめられる。

ACｈ


鍋島俊隆

アルツハイマー病発症の有力メカニズム

出典：New Current 17(18)2006

アミロイド前駆蛋白質（アミロイド前駆蛋白質（APPAPP））

アミロイドアミロイドββ蛋白質蛋白質

AAββ4040 （溶けやすい）（溶けやすい）

AAββ4242 （凝集しやすい、毒性が強い）（凝集しやすい、毒性が強い）

AAββが脳に蓄積が脳に蓄積→→神経伝達に障害神経伝達に障害

脳細胞が死滅脳細胞が死滅

アセチルコリンアセチルコリンなどのなどの神経伝達物質が減少神経伝達物質が減少

アルツハイマー病アルツハイマー病

↓↓

↓↓↓↓↓↓

←


鍋島俊隆

アリセプトの作用機序

コリン作動性神経の神経伝達アリセプト投与時の神経伝達

AChE（アセチルコリンエステラーゼ）

ACh（アセチルコリン）

コリンチャネル

酢酸

コリン

ACh

ACh

AChレセプター

前シ

ナプ

ス

後シ

ナプ

ス

アリセプト（塩酸ドネペジル）

脳内のアセチルコリンの量を増加させます

DFACP#17ACh（アセチルコリン）：手紙/鍵、AChレセプター：ポスト/鍵穴


鍋島俊隆

脳内のアセチルコリン量を増加させます

アルツハイマー型認知症では

脳内コリン作動性神経系の顕著な障害により

アセチルコリン量が減少

アリセプトはアセチルコリンエステラーゼ※を阻害※アセチルコリンの加水分解酵素

アセチルコリンの分解を抑制

脳内でのアセチルコリン量を増加し、

コリン作動性神経の神経伝達を促進

中隔（大脳辺緑系）マイネルト核（前脳基底部）

頭頂皮質

前頭皮質

後頭皮質

海馬

中隔（大脳辺緑系）マイネルト核（前脳基底部）

DFACP#18


鍋島俊隆P3 監修：鳥取大学医学部教授浦上克哉／香川大学医学部教授中村祐

病気によって減少している脳内の情報を伝える物質－「アセチルコリン」を増やすことで、神経の伝達を良くします

アリセプト

どんな薬ですか?


鍋島俊隆P10

アリセプトを服薬すると・・・

脳内での神経の伝わりをよくすることで、もの忘れや判断力の低下などの改善が期待できます

長期的に認知症の進行を遅らせるので、日常生活を維持し、身の回りのことができなくなるのを遅らせることが期待できます



鍋島俊隆P12

挨拶ができるようになった～表情がよくなった～

トイレでしくじらなくなった

アリセプトの投与でみられる改善症状


出典：浦上克哉ら診療と新薬, 37, 1087（2000）


鍋島俊隆P13

意欲がみられるようになった～趣味を持つようになった～

忘れて聞き返す頻度が減少した

アリセプトの投与でみられる改善症状

覚えてる？

うん、覚えてる。


出典：浦上克哉ら診療と新薬, 37, 1087（2000）


鍋島俊隆〈出典〉本間昭：毎日ライフ, 第31巻第1号, 2000年

このような症状が改善しましたアリセプトで改善が認められた具体的な症状

● 落ち着きがみられ、置き忘れが減少

● 会話の疎通性が良くなる、家族の理屈が通じることが増えた

● こちらの話を以前より理解できる

● 簡単な食事の準備ができるようになる

● 家族を他人と間違えることが減る

● 自分の家だと認識しているときが増える

● トイレの電気を消す、風呂から出てガスを消す、ベルが鳴ると電話機を取ることができるようになった

● 買い物に行ってもきちんと帰れる

● 思い出すまでの時間が短くなった

● 時間や日付が言えるようになった

● 自分から買い物に行く、散歩に行く

● 庭の草が伸びているのに気付いて自分から草取りをする

● 食事で食べたいものを言う

DFACP#20


鍋島俊隆DFACdataP#1 〈監修〉大阪大学大学院医学系研究科神経機能医学講座・精神医学教授武田雅俊

認知症症状の進行に伴って、介護者の負担は増えていきます

介護者の負担度

日常生活動作

認知機能

コミュニケーション

問題行動精神症状

各症状の障害度

軽度

高度

アルツハイマー型認知症の重症度高度軽度


鍋島俊隆

<参考：海外データ>

ADFACS（Alzheimer's Disease Functional Assessment and Change Scale）

〈出典〉Mohs, R. C. et al. : Neurology.2001; 57, 481

道具を用いる日常生活動作

●電話をかける●家事を行う●家庭用器具の使用●お金の管理●買い物●食事の支度●自宅近辺の移動●趣味や娯楽●手紙の取り扱い●状況の理解や説明

基本的な日常生活動作

●用便

●食事

●着替え

●衛生や身だしなみ

●移動（歩行など）

●入浴

DFACdataP#4


鍋島俊隆＜監修＞筑波大学精神科教授朝田隆

アルツハイマー型認知症の臨床症状の経過とアリセプトの効果

ご家族とのコミュニケーションを良くする一助となります

症状の経過

軽度

重度

アリセプト服用の場合

何も治療しない場合

アリセプトの服用を途中で止めた場合

時間の経過

アリセプト

DFACP#21


鍋島俊隆

<参考：海外データ>ADL機能の維持及び悪化の抑制効果の検討

〈出典〉Mohs, R. C. et al. : Neurology.2001; 57, 481

0.0

0.9

1.0

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

*：p = 0.0019log－rankテスト

プラセボ群

アリセプト群

<治療開始から50％の症例が脱落するまでの期間>

アリセプト群 357日

プラセボ群 208日

アリセプト投与でADL機能維持期間が72％延長

(週)

ＡＤＬが維持されている患者の割合

明らかな症状悪化を来たすまでの期間（Kaplan – Meier 生存曲線）

*51％

35％

日常生活動作（ADL）機能の維持期間を延長させます

DFACdataP#3

N=214

N=217

5 mg/day for 28 weeks

10 mg/day for 26 weeks


鍋島俊隆

問題行動を抑制します問題行動の各症状の出現頻度

〈出典〉Cummings, J. L..et al.: Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2000：8, 134


0 1 2n

80234

80237

81239

80236

80238

80238

80238

80241

物を壊す

迷惑行為をする

夜間に人を起こす

大声・早口で話す

危険な行動をする

人に攻撃的な言葉を吐く

文句を言う・怒りっぽい・不平を言う

人を威嚇する

***

*

***

*

**

*

*：**：

***：

p≦0.1p≦0.05 p＜0.01

t-検定

アリセプト投与群

アリセプト非投与群

（平均値）

出現頻度

DFACdataP#5

N=332

0=なし4=1日1回以上


鍋島俊隆〈文献〉Homma, A. et al. : Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2000; 11, 299

ADAS-Jcogの経時変化

投与12週から、プラセボ群に比し認知機能を有意に改善しました

評価時期

投与開始時との得点の差

-4.0

（点）

0.0

-3.0

2.0

1.0

***

アリセプト群

プラセボ群

-4 終 (週)

悪化

改善

mean±S.E .**：p<0.01

***：p<0.001U検定

-2.0

-1.0

アリセプト群（116）

プラセボ群（112）

109108

115110

(n数）

0 4 8 12 16 20 24

106103

109109

106101

9696

9492

9686

10798

*****

**

**

Cognition

DFACdataP#6

N=268

3 mg/day for 1 week

5 mg/day


鍋島俊隆

24週間投与による二重盲検比較試験（終全般臨床症状評価）

進行性疾患のアルツハイマー型認知症に対し、不変以上が約80％でした

〈文献〉Homma, A. et al. :Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2000; 11, 299

アリセプト群

プラセボ群

判定不能0.9％

著明悪化4.5％

n=116

n=112

0.9％判定不能0.9％

悪化3.4％

16.4％ 34.5％ 31.0％ 12.9％

11.6％ 8.9％ 35.7％ 18.8％ 18.8％

軽度改善以上５１．７％

軽度悪化以下42.9％軽度改善以上２１．４％

＊

著明改善

改善

軽度悪化以下17.2％

軽度改善

軽度改善

不変

不変

軽度悪化

軽度悪化悪化改善

*p = 0.000U検定

著明改善0.9％

■記憶障害、意欲低下や日常生活の支障等に対して優れている。

DFACdataP#11

N=268 日本


鍋島俊隆

ADAS-cogの経時変化

〈出典〉Rogers, S. L. et al.: Eur. Neuropsychopharmacology 2000;10, 195

服用中は認知症症状の悪化を抑制し続ける

0

-10

30

40

0

14 (週)

悪化

改善

評価時期


(点)

mean±S.E.

アリセプト群

自然

経過

20

10

95％信頼区間

26 38 50 110 170 254230


DFACdataP#8

N=133

↑２週間休薬


鍋島俊隆

早期診断と早期治療が大切です

〈出典〉Doody, R. S. et al. : Arch Neurol. 2001; 58, 427

-4

-2

0

2

4

6

0

-4

-2

0

2

4

6

0

(週)5139272115126

(週)5242302418126 36

オープン試験全例アリセプト投与


休薬（3週間）

休薬（6週間）

二重盲検比較試験


プラセボ群

アリセプト群(10mg）アリセプト群(5mg）

プラセボ群

アリセプト群(5mg）



悪化

改善

悪化

改善

(点)

A

(点)

B




評価時期

治療開始

治療開始

治療開始

DFACdataP#10

N=389

N=365服薬中止には注意が必要です


鍋島俊隆

わが国で中核症状に作用する唯一の薬です

記憶障害

言語障害

判断力低下

見当識障害

中核症状認知機能障害

意欲減退うつ状態自発性低下など

抗うつ薬など周辺（随伴)症状

不安焦燥興奮幻覚暴力行為妄想徘徊など

抗精神病薬抗不安薬、抑肝散など監修：住友病院名誉院長亀山正邦DFACP#16


鍋島俊隆P14

服薬方法（口腔内崩壊錠）

1日1回3mgから開始し、1～2週間後に5mgに増量します

D錠3mg（黄色） D錠5mg（白色）

１～２週間

口の中ですばやく形がなくなるので飲みこみやすいお薬です

少量の水と一緒に服薬してください

薬の性質上表面が少しザラついていることもあります


こうくうないほうかいじょう


鍋島俊隆P15

主な副作用

お薬に体が慣れると消えていくこともあります

副作用あるいは認知症症状



鍋島俊隆P16

認知症症状の進行

時間の経過

●遅らせていた症状が、何も治療しない場合の症状と同じ状態になってしまうことがあります。監修：首都大学東京繁田雅弘

出典：Doody, R. S. et al. ：Arch Neurol. 2001; 58, 427. より改変

薬をご家族の判断で中止しないでください

アリセプト服薬の場合アリセプトの服薬を

途中で止めた場合

何も治療しない場合


鍋島俊隆

早期診断と早期治療が大切

〈出典〉Doody, R. S. et al. : Arch Neurol. 2001; 58, 427

-4

-2

0

2

4

6

0

-4

-2

0

2

4

6

0

(週)5139272115126

(週)5242302418126 36



休薬（3週間）

休薬（6週間）



プラセボ群

アリセプト群(10mg）アリセプト群(5mg）

プラセボ群




悪化

改善

悪化

改善

(点)

A

(点)

B




評価時期

治療開始

治療開始

治療開始

DFACdataP#10

N=389

N=365服薬中止には注意が必要


鍋島俊隆

①アセチルコリンエステラーゼ阻害作用（IC50 = 1.03 mg/mL）

ガランタミンは２つの作用をもつ新しいアルツハイマー病治療薬

認知機能維持・神経細胞の脱落の抑制




アセチルコリンエステラーゼ阻害によるシナプス間隙の神経伝達物質濃度上昇

ガランタミン（AChE阻害）

AChEシグナル伝達の感受性亢進

ガランタミン（APL)＃

ニコチン受容体感受性亢進による

神経伝達物質放出増加

②アロステリックニコチン受容体アゴニスト作用（EC50 = 0.11 mg/mL）

＃ Nicotinic AllostericPotentiating Ligand

ACｈ


鍋島俊隆

Neuroprotection and Improvement ofSynaptic Noise by Memantine


鍋島俊隆

メマンチンとドネペジルの併用療法

すでに6カ月以上のドネペジルによる治療を受けていた患者をランダムに振り分け、ドネペジルに加えてメマンチンもしくはプラセボを併用投与し、24週間の経過観察を行った。

ドネペジルはアセチルコリン作動性神経に、メマンチンはグルタミン酸作動性神経に作用することから、単一の神経系に標的とした治療薬を開発するよりも、複数の神経系を標的とした治療薬の開発が必要とされる。

メマンチン併用投与群においてプラセボ投与群よりも良好なスコアが認められた。


鍋島俊隆

ホルモン療法

免疫療法

Aβ合成・凝集阻害薬

神経機能促進薬

Nicotinamide:Ph2(ビタミンB3：タウリン酸化抑制)

EVP6124:Ph1

RO5313534:Ph2(α7ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬)

BMS 708163:Ph1

GSI 136:Ph1

NIC5-15:Ph2

LY450139:Ph3(γセクレターゼ阻害薬)

PAZ-417:Ph1(ｔPA製剤：Aβ分解作用)

MABT5102A:Ph1

CAD106:Ph2

PF-04360365:Ph2

AAB-001:Ph2

Bapineuzumab:Ph3(Aβ抗体による受動免疫)

V 950:Ph1

AAC-001:Pｈ２

(ワクチン療法)

ST101:Ph2(認知機能改善薬旧名：ZSET1446）

CERE 110:Ph2(アデノウイルスによるNGF強制発現)T 817MA :Ph2(神経保護・神経突起伸長作用)

ELND005:Ph2

3APS:Ph2(Aβ凝集阻害剤）

Raloxifene:Ph2(選択的エストロゲン

受容体モジュレーター）

Lecozotan：Ph2（5-HT1A拮抗薬）

ABT-089:Ph２

(α4β2ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬)

Albutein 5%:Ph2(アルブミン５％:血清交換療法)Bryostatin 1:Ph2

(PKC活性化剤：Aβ合成阻害・神経保護作用)

Isoflavones:Ph2(エストロゲン様活性）

Interferonα:Ph2(免疫機能促進)Immunoglobulin:Ph3（グロブリン中のAβ抗体）

TH9507:Ph2（ヒト成長ホルモン遊離ホルモン）

PF 04494700:Ph2(RAGE阻害剤)

PRX03140:Ph2(5-HT4作動薬)

SB742457:Ph2(5-HT6拮抗薬)

Dimebon:Ph3(ミトコンドリア機能改善)

LY451395:Ph3（AMPA活性化剤）

Vitamin E+Selenium:Ph3

+CoQ10:Ph3

+memantine:Ph3(VEの抗酸化作用との併用効果)

神経保護薬

米国におけるアルツハイマー病治験状況（2009年5月：実施・募集中のもの適応拡大は省略、のデータベースから調査）

Rosiglitazone:Ph3（PPARγ作動薬：βセクレターゼ阻害作用）

Salvia officinalis:Ph1(セージ（生薬）抽出物による抗酸化作用)

Memantine+Donepezil:Ph1(NMDA受容体拮抗薬)

(アセチルコリンエステラーゼ阻害薬)

アセチルコリングルタミン酸

セロトニン


鍋島俊隆

アセチルコリン作動性神経系

神経伝達機能促進剤

・タクリン（肝毒性あり）

・リバスチグミン（エクセロン）・塩酸ドネペジル（アリセプト）・ガランタミン（レミニル）・ガンスチグミン（強力かつ中枢選択性の高い可逆的アセチル

コリンエステラーゼ阻害剤・開発中）

アセチルコリンエステラーゼ阻害薬

ニコチン様作用物質

･DMXB (GTS-21)タバコ属植物に含まれるニコチンに類似の構造α7ニコチン受容体に作用

その他

･コルラセタムアセチルコリン合成に必要なコリンの取り込みを促進

グルタミン酸作動性神経系

臨床応用されている（日本はドネペジルのみ）

アンパカイン（AMPA受容体の神経伝達を増強する）CX-516, CX-717, LY-451395塩酸メマンチン（エビグサ、ナメンダ）： NMDA受容体拮抗薬




AChE


鍋島俊隆

Lecozotan

5-HT6 拮抗薬

グルタミン酸作動性神経の機能亢進およびそれによる神経細胞の成熟を促進

5-HT4作動薬

アセチルコリン遊離促進・学習機能増強、αセクレターゼ活性化

5-HT１A 拮抗薬

刺激によるグルタミン酸・アセチルコリン遊離を促進

PRX03140SB271046SB742457

セロトニン作動性神経系


鍋島俊隆


神経細胞死


の形成Ｚ神経原線維化阻害剤

Ｚ神経細胞死阻害剤

タウのリン酸化酵素としてGSK-3βおよびCdk-5が知られており、それらのリン酸化酵素阻害薬が薬として候補に上がっている塩化リチウムOTDZTNP-12（Phase1）しかし、GSK-3βはグリコーゲン合成に必要であるため、タウ特異的な阻害剤の開発が必要である。神経原線維化阻害剤のスクリーニングは行われており、いくつか候補物質が得られている。Exifone(ポリフェノール)Methylene blue（フェノチアジン）Hemine chloride (ポルフィリン)

NMDA受容体拮抗薬である塩酸メマンチン（エビグサ、ナメンダ）は神経細胞死抑制効果があり、中等症

異常のアルツハイマー病に有効であり、すでに海外では臨床応用されている。ＭＡＯＢ阻害剤であるラサジリン（アジレクト）も神経保護作用があると報告されている。

神経成長因子（ＮＧＦ）はアルツハイマー病で障害の認められる神経に対して栄養作用を示すため、脳への直接投与による治験が行われたが、末梢神経痛の副作用が認められたため中断されている。自分の体から採取した線維芽細胞にＮＧＦの遺伝子を導入し、前脳基底野に移植したところ認知機能の改善とアセチルコリン作動性神経系の活性化が認められたと報告されている。

CERE 110:Ph2


鍋島俊隆


AβAPP

βセクレターゼ阻害剤

γセクレターゼ阻害剤

α-セクレターゼ

αセクレターゼ促進剤βセクレターゼ：BACE1(β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme1)BACE1の遺伝子欠損マウスでは顕著な

障害が認められなかったため（一部では末梢のミエリン不全が報告されている）、ＢＡＣＥ１の阻害剤の開発が注目されている。

αセクレターゼ：ADAM (a disintegrin and metalloproteinase) αセクレターゼはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）により活性化されるが、ＰＫＣ活性化剤であるフォルボールは発癌性が強く使用できない。アセチルコリン受容体アゴニストおよびエストロゲンもαセクレターゼを活性化する

γセクレターゼ：プレセニリン・ニカストリン・APH-1・ＰＥＮ１・ＴＭＰ２１の

複合体γセクレターゼはＮｏｔｃｈ切断にも関与するため、γセクレターゼ阻害剤により血球系の障害、免疫異常、消化管障害が起こす可能性がある。塩化リチウムはＮｏｔｃｈの阻害を介さずに抑制作用が認められるが、副作用の問題がある。

Rosiglitazone :Ph3P10-P4 stat Val KMI-429OM99-2

MW167 L-685,458Compound EDAPT JLK6

Ｎｏｔｃｈ阻害を与えないγセクレターゼ阻害剤が開発されているBMS 708163:Ph1 GSI 136:Ph1NIC5-15:Ph2 LY450139:Ph3

Sulindac sulfide

いくつかのNSAIDにおいても

そのような活性を持つ

R-flurbiprofenBryostatin :Ph2


鍋島俊隆

Aβ

Aβ凝集

Aβ凝集


の形成

Aβオリゴマーの形成

ＺAβ凝集阻害剤

3-APS :Ph2ELD005 (AZD-103) :Ph2ミリセチン等（ワイン関連ポリフェノール類）クルクミン（カレースパイスの主成分）ニコチンリファンピシリン（肺炎治療薬）メラトニンポリ硫酸化合物クリオキノール

Aβ(1-40)による凝集ならびに線維の伸長反応（Ａ）およびそれに対するニコチンの阻害作用（Ｂ）

（Ａ）（Ｂ）

抗シード抗体

Ａβが凝集しアミロイド繊維化するには凝集の核となるシードの形成が必要と考えられる。このシードはＧＭ１ガングリオシドとAβが結合して形成されるため、このシードに対する抗体の有用性が注目されている。

Aβ凝集阻害作用を持つもの

ＮＲＭ－８４９９(Alzhemed,NC-531のpro-drug:)Aβが基底膜のglycosaminoglycan (GAG)に結合するのを抑制し、Aβの組織への蓄積を阻害する


鍋島俊隆

アミロイド仮説に基づき、Aβに対する抗体を用いて免疫システムにより脳内からAβを除去する方法。アルツハイマー病の根本的な治

療法として有力視されている。

アルツハイマー病における免疫療法

能動免疫によるワクチン療法Aβを筋肉注射等により外部から投与すると、個体内でAβが異物とみなされ（免疫反応）、脳内のAβを減少させる。

受動免疫による抗体療法

抗Aβ抗体を直接投与し、脳内のAβに結合することにより減少させる。


鍋島俊隆

抗Aβ抗体による脳内からのAβ除去の作用機序の仮説

ミクログリア

Fc受容体

血管

１）Fc受容体を介した

ミクログリアによる貪食

脳内

移行

２）線維化Aβの溶解促進およびAβオリゴマーに対する凝集抑制

血管

脳内

移行凝集

溶解

３）血液中Aβに結合し、脳からの可溶性Aβの排出を促進

血管

凝集

可溶化

排出(Peripheral sink仮説）


鍋島俊隆

Aβワクチン療法における臨床試験

2001

AN1792: Ab(1-42)にアジュバンドQS21を結合 Elan社

第1相臨床試験

2002 第2相臨床試験

300例中6%にあたる18例において髄膜脳炎の副作用→治験中止

死亡例1名における死後脳解析では

老人班の消失（大脳皮質）ミクログリアの一部においてAβ陽性→ミクログリアによるAβ貪食の可能性

タウ陽性変性神経突起およびグリオーシスの減少→病理学的にワクチンの効果を示す

1年後において、Aβに対する抗体産生応答の認められた20例の患者では

認知機能の低下が有意に抑制された

患者脳に認められる炎症（白色部位；MRI）

死後脳に認められるTリンパ球の浸潤（褐色部位;抗CD3抗

体による免疫染色）

ミクログリア

Fc受容体

血管

脳内

移行

アメリカとヨーロッパで実施筋肉注射による免疫（2回目で中止）

髄膜および大脳皮質へのT細胞の浸潤→髄膜脳炎はTh1型炎症性T細胞による自己免疫応答による可能性が高い


鍋島俊隆

能動免疫によるワクチン療法

受動免疫による抗体療法

ACC-001（Elan/Wyeth） Aβ1‐7誘導体 Phase１CAD106（Novartis） Aβ1‐6/ウイルス様粒子 Phase1

Bapineuzumab:AAB-001（Elan/Wyeth）ヒト化抗Aβ（３D6）抗体 Phase3LY206430（Eli Lilliy）ヒト化抗Aβ（m266）抗体 Phase2HuCAL®antibody(Roche/MorphoSys）抗Aβ抗体（N末端・中間部） Phase1RN1219(Phyzer/Rinat）抗Aβ抗体（C末端） Phase1

Aβ(1-42)ワクチンによりB細胞から産生される多くの抗体の大部分はAβのN末端10アミノ酸を認識T細胞レセプターはAβのC末端1/2部分を認識

T細胞のリンパ球浸潤による炎症を回避するため、多くのワクチン療法はAβのN末端を用いる

現在の免疫療法の治験状況（200７年11月）

LY206430における治験（Phase1）において、単回投与により血管内のAβ40レベルが150-600倍まで上昇し、Peripheral sink仮説を支持する結

果となった。重大な副作用が認められないが、動物実験で認められた認知機能に対する急性効果は認められなかった。


鍋島俊隆P9

認知症の症状

必ずみられる症状［中核症状］もの忘れ、

判断力の低下など

反応性の症状［周辺症状］抑うつ、妄想、幻覚、

不穏など環境や人間関係などが関係しておこる



鍋島俊隆

わが国で中核症状に作用する唯一の薬です

記憶障害

言語障害

判断力低下

見当識障害

中核症状認知機能障害

意欲減退うつ状態自発性低下など

抗うつ薬など周辺（随伴)症状

不安焦燥興奮幻覚暴力行為妄想徘徊など

抗精神病薬抗不安薬、抑肝散など監修：住友病院名誉院長亀山正邦DFACP#16


鍋島俊隆

川畑信也 : CLINICIAN . No.577.Vol56. 2009


鍋島俊隆

アルツハイマー病の予防法


鍋島俊隆朝田隆 : CLINICIAN . No.577.Vol56. 2009

知的活動・運動

食事・アルコールＮＳＡＩＤ

降圧薬・スタチン類

高等教育

アルツハイマー病の防御因子と危険因子

防御因子

危険因子

加齢

遺伝的要因社会経済的

要因

高血圧・血管因子ライフスタイル

うつ病・頭部外傷職業的暴露

年齢


鍋島俊隆

脳血管性認知症の危険因子原因疾患：脳梗塞、血栓症、脳塞栓症、脳出血、くも膜下出血



鍋島俊隆

糖尿病

脳梗塞

高血圧

高脂血症

糖尿病心筋梗塞

肥満症

肥満症

BMI≧２５

鹿児島大学丸山原図改変

生活習慣病にならない

1.9 倍4.3 倍(インスリン療法患者Rotterdam study

ハワイ日系人研究


鍋島俊隆

野菜・果物・魚を多く食べよう認知症予防効果

• 野菜や果物に含まれるビタミンC、ビタミンE（ADで低値：

Rotterdam Study）、βカロテン：抗酸化作用

• サバ、イワシ、サンマ、アジ、マグロ、ハマチなど青魚に含まれている DHA（ドコサヘキサエン酸）やEPA（エイコサペンタエン酸）と呼ばれる不飽和脂肪

酸：脳神経伝達改善作用、血栓予防、抗炎症作用、インスリン感受性改善作用

• 日本酒換算１合/日以下：HDL増加作用、血中フィブ

リノーゲン減少作用


鍋島俊隆

有酸素運動をしよう認知症予防効果

• ウオーキング：前頭葉が関与する遂行機能のUp

• ウオーキング（低150分/１週間x２４週間）：

ADAS-Cog 0.69優れる。

• 脳血流量増加作用、神経成長因子増加作用、脂質、ホルモン、インスリンを介する作用？


鍋島俊隆

ワクチン予防法

Documents

アルツハイマー病の病態・治療・ 予防法...Alzheimer disease % Decrease ChAT μM/h/gprotein 6 2.3 62 AChE μM/h/gprotein.25.18 28 Ratio 24 13 46 Ach synthesis dpm/min/mg

アルツハイマー病の病態・治療・予防法...Alzheimer disease % Decrease ChAT μM/h/gprotein 6 2.3 62 AChE μM/h/gprotein.25.18 28 Ratio 24 13 46 Ach synthesis dpm/min/mg