PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA
UNIVERSIDAD INCA GARCILASO DE LA VEGA CURSO DE FARMACOLOGA
Facultad de Ciencias Farmacuticas y Bioqumica UNIVERSIDAD INCA
GARCILASO DE LA VEGA CURSO DE FARMACOLOGA
Facultad de Ciencias Farmacuticas y Bioqumica
PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA
La farmacodinamia estudia en forma particular como el frmaco
afecta al funcionamiento de una clula o rgano o sistema. Es de
primordial importancia el conocimiento de las modificaciones
bioqumicas y fisiolgicas que resultan de la interaccin
frmaco-sistemas biolgicos.
ACCIN Y EFECTO FARMACOLGICO
Se llama accin farmacolgica a la modificacin de las funciones de
una clula, tejido u rgano en el sentido de aumento o disminucin
(estimulacin o depresin). Los frmacos no crean funciones nuevas,
simplemente alteran las ya existentes.
Ejemplo:
La accin broncodilatadora del salbutamol al activar
especficamente los receptores 2-adrenrgicos en el msculo liso
bronquial.
La accin inotrpica cardiaca de los digitlicos al inhibir
especficamente la bomba de Na+/k+ ATPasa a nivel de las membranas
de las clulas cardiacas.
Efecto, respuesta o manifestacin farmacolgica es la observacin o
evaluacin de la accin farmacolgica. Muchas veces ser necesario la
utilizacin de aparatos sencillos o complejos para medir el efecto
farmacolgico. Por ejemplo, el efecto antipirtico o antihipertensivo
se evaluar utilizando el termmetro o manmetro respectivamente.
El rgano donde se produce la accin farmacolgica cuyo efecto se
desea evaluar, se denomina rgano efector.MECANISMO DE ACCIN
Se denomina al proceso que explica como el frmaco ejerce su
accin a nivel molecular. Cuando esta descripcin se realiza a nivel
celular, tisular u organsmico se le conoce como modo de accin.ACCIN
ESPECFICA Y ACCIN INESPECFICA DE LOS FRMACOS
Cuando el frmaco ejerce su accin en forma selectiva sobre uno o
ms de los constituyentes celulares, necesariamente debe atravesar
diversas membranas hasta llegar al sitio de accin (Biofase), donde
producir cambios bioqumicos o fisiolgicos.
La interaccin de los frmacos con las clulas o tejidos del
organismo deben presentan ciertas caractersticas:
Afinidad: capacidad de unin o interaccin frmaco-clula.
Selectividad: capacidad para discriminar una molcula de
otra.
Reversibilidad: la unin o interaccin frmaco-clula debe ser
momentnea.
Eficacia o actividad intrnseca: capacidad de cambio bioqumico o
fisiolgico por la interaccin frmaco-clula.
FRMACOS DE ACCIN ESPECFICA E INESPECFICA
Teniendo en consideracin la potencia, especificidad qumica,
especifidad biolgica y posibilidad de producir antagonismo
especfico.
PROPIEDADACCIN ESPECFICAACCIN INESPECFICA
Concentraciones efectivas< 10-3 M> 10-3 M
Especificidad biolgicaMuy elevadaMuy baja
Especificidad qumicaMuy elevadaMuy baja
Posibilidad de antagonismo especficoSiNo
Existen algunos frmacos que parecen tener simultneamente
acciones especficas y no especficas, tal es el caso de los
anestsicos locales (lidocana). Estos tienen un sitio especfico de
unin (canales de sodio) y adems interaccionan en forma no especfica
con los lpidos de las membranas. Estos efectos se han reportado con
dosis para producir anestesia local, pero no con aquellas
utilizadas como antiarrtmico (dosis varios cientos de veces ms
bajas).
MECANISMOS DE ACCIN INESPECFICA
SATURACIN RELATIVA (SR)
Es la relacin existente entre la concentracin necesaria para
producir un efecto (CE) y la concentracin con la que se satura el
medio lquido (CS):
SR= CE / CS
La reactividad qumica de una sustancia a una concentracin
determinada se expresa como su actividad termodinmica, que es
proporcional a su SR.
Los efectos de los frmacos de accin inespecfica dependen de su
actividad termodinmica: A igual actividad termodinmica, igual
intensidad de efecto.
Por tanto, a igual SR, igual intensidad de efecto.
Se requieren mayores concentraciones de xido nitroso, que de
sevorane para producir igual intensidad de anestesia general, sin
embargo, la CS de xido nitroso es mayor que la del halotano. Es
decir, que cuando ambos gases producen igual profundidad de
anestesia, sus SR son iguales.
CLASIFICACIN DE LOS MECANISMOS DE ACCIN INESPECFICA
ADSORCIN
PRECIPITACIN
Carbn activado QUELACION (*)
DE PROTENAS
Edetatos Astringentes(A. tnico)
Casticos (A- tricloroactico)
Modificacin de
Los niveles de
MECANISMOS DE
Radicales libres (*) ACCIN INESPECFICA
MODIFICACIONES DEL
MEDIO INTERNO
Soluciones electrliticas
ALTERACIN REVERSIBLE DE LAS
PROPIEDADES FSICO-QUMICAS
DE LAS MEMBRANAS CELULARES
Anestsicos inhalatorios
1. EFECTOS EXTRACELULARES
Adsorcin: el adsorbente es una sustancia insoluble en cuya
superficie se adhieren molculas que se encuentran en solucin. Esta
unin generalmente es de naturaleza fsica. Ej. carbn activado,
caoln, azul de prusia, colestiramina y otros.
Modificaciones del medio interno: la administracin de
electrolitos no producen efectos directos, sino que alteran la
composicin del medio interno ocasionando cambios en distintas
clulas
2. EFECTOS A NIVEL CELULAR
Precipitacin de protenas: los astringentes, custicos,
antispticos y otros actan precipitando protenas de las clulas. Si
la precipitacin se acompaa de modificaciones irreversibles de la
estructura proteica, se habla de coagulacin.
Modificacin de las concentraciones de radicales libres:
Un radical libre es una molcula a uno de cuyos tomos le falta un
electrn para completar su octeto de electrones perifricos.
Esta estructura lo hace fuertemente electroflica, por lo que
tiende a sustraer un electrn de otra molcula (oxidacin)
Son sustancias fuertemente reactivas y, por este motivo, de
existencia efmera. La funcin radical libre se representa con un
punto al lado del tomo correspondiente (R-C. , indica que al tomo
de carbono le falta un electrn para completar su octeto).
Cuando por accin de las oxidasas u otro mecanismo, el oxgeno
recibe un electrn se forma el anin superxido (O2 + 1 e- ( O2 , a
uno de los tomos le falta un electrn, por lo que es un radical
libre).
Los aniones superxidos son degradados por la superxido dismutasa
(la ms rpida de todas las enzimas conocidas), que los transforma en
H2O2 y O2.
El H2O2 puede ser degradado por la catalasa en agua y O2.
Pero si recibe un electrn, se descompone en in hidroxilo (HO-) y
radical hidroxilo (HO.) siendo este uno de los radicales ms
txicos.
El glutatin desempea una funcin primordial frente a radicales
libres y otros metabolitos oxidantes, protegiendo a la clula de la
accin deletrea de estas sustancias, principalmente por dos tipos de
mecanismos:
Reaccionando con el metabolito oxidante con participacin de la
glutation-S-transferasa y posterior formacin de cidos
mercaptopricos.
Oxidndose (con la participacin de dos molculas de glutation y
formando una unin disulfuro entre las dos molculas de glutation,
este compuesto es luego reducido por la glutation reductasa.)
Durante la biotransformacin, muchos frmacos dan origen a
radicales libres derivados del oxgeno; otros frmacos o sus
metabolitos reaccionan directamente con el oxgeno generando esos
radicales libres (Bleomicina), otras veces es el miso frmaco, el
que se transforma en radical libre (cloroformo).
Otros frmacos, protegen a las clulas de la agresin oxidativa, ya
sea, aumentando los niveles de glutatin (acetilcistena) o
disminuyendo directamente los niveles de radicales libres y otros
metabolitos oxidantes (superxido dismutasa, vitamina C, vitamina
E).
Los frmacos que aumentan la produccin de radicales libres y las
que forman uniones covalentes con molculas orgnicas, tienen
caractersticas intermedias entre las de accin especfica y las de
accin inespecfica; todas tienen en comn:
Actan a concentraciones propias de frmacos de accin
especfica.
Tienen especificidad qumica.
No es posible antagonismo especfico.
Carecen de especificidad biolgica en los sistemas
subcelulares.
Alteracin reversible de las propiedades fsico-qumicas de las
membranas celulares:
Los anestsicos generales son un ejemplo de este mecanismo. El
xido nitroso, ter, ciclopropano y xenn son capaces de producir
efectos muy similares en el SNC, a pesar de ser compuestos de
diferente estructura qumica. Ferguson estableci aproximadamente en
los aos 1920 una estrecha relacin entre las propiedades
fisico-qumicas y la actividad biolgica de los frmacos, cuyos
conceptos se conocen como los principios de Ferguson:
Concepto Farmacodinmico: estos frmacos al actuar con alta
actividad termodinmica (alta saturacin relativa) modifican las
propiedades en las membranas celulares. En estas el soporte lpidico
oscilara entre dos estados o conformaciones fsicas (fluido
semicristalino) Los anestsicos generales al desviar el equilibrio
hacia conformaciones de mayor densidad (estado semicristalino)
traeran como consecuencia:
Dificultar el desplazamiento horizontal de protenas mviles
(receptoras o efectoras).
Alterar el soporte lipdico anular que sustenta las protenas
integrales de membrana.
En ambos casos se alterara profundamente el desarrollo de los
procesos biolgicos propios de la membrana, como la apertura o
cierre de canales inicos, activacin de enzimas de membrana
involucrdas en mecanismos efectores.
Concepto Farmacocintico: establece que los frmacos que actan con
alta saturacin relativa (SR), se distribuyen de manera tal, que en
el estado estacionario (steady state), sus SR son iguales en los
distintos medios que atraviesa el frmaco, aunque sus
concentraciones absolutas sean diferentes. Ej. sevorane tiene
concentraciones absolutas en la mascara, alveolo, suero y SNC, pero
sus SR, son iguales en los cuatro lugares.
Estos mismos conceptos pueden extenderse a otros frmacos de
accin inespecfica, como los adsorbentes o los que precipitan las
protenas.
3. EFECTOS EXTRA O INTRACELULARES
QUELACIN
Consiste en la formacin de un complejo entre una molcula orgnica
y un metal, mediante uniones covalentes coordinadas, modificando
funciones celulares
Existen quelantes extracelulares e intracelulares.
Los quelantes extracelulares ayudan a eliminar metales pesados
txicos para el organismo (Ej. Edetatodisdico clcico para eliminacin
de plomo, dimercaprol para eliminacin de arsnico, plomo,
mercurio).
Los quelantes a nivel intracelular, como el disulfiram y
dietiltiocarbamato son quelantes del Cu++ y Zn++; inhiben a todas
las enzimas que utilizan a estos cationes como cofactor, entre
estas se encuentran la aldehdo deshidrogenasa,
dopamina--hidroxilasa, entre otras.
Al igual que los frmacos u otras sustancias que generan
radicales libres, tienen caractersticas de potencia y especificidad
qumica similares a los frmacos de accin especfica, pero carecen de
especificidad biolgica y antagonismo especfico, similares a los
frmacos de accin no especfica.
MECANISMOS DE ACCIN ESPECFICA
DIANASCLASIFICACIN
MOLECULARES RECEPTORES
ENZIMAS
MOLCULAS PORTADORAS (Cotransportadores o antitransportadores)
CANALES INICOS (accionados por ligando o por voltaje)
CIDOS NUCLICOS
DIANAS PECULIARES (iones metlicos, protenas del surfactante,
contenidos gastrointestinales.
CELULARES
CANAL ACCIONADO POR RECEPTOR.
RECEPTORES LIGADOS A PROTENAS G RECEPTORES QUE SON ENZIMAS.
RECEPTORES LIGADOS AL ADN
TISULARES Y
SISTMICOS
RIN.
CORAZN.
PULMONES.
CEREBRO
TGI.
SNA PERIFRICO.
SN MOTOR.
SISTEMA SANGUNEO.
El mecanismo de los frmacos que actan en forma especfica se
realiza a travs de una interaccin con elementos celulares
especficos denominados DIANAS.
DIANAS DE LOS FRMACOS
Para producir un efecto, un frmaco tiene que llegar al sitio de
accin, denominado BIOFASE e interactuar con una diana
molecular.
Las dianas de la mayora frmacos es una protena, no obstante para
algunos es un componente macromolecular lipdico o proteolipdico de
una membrana celular, y tambin hay otros frmacos que actan
directamente sobre los cidos nucleicos.
El tipo ms frecuente de protenas con las que interaccionan los
frmacos son receptores, canales inicos, enzimas y molculas
transportadoras.
RECEPTORES DE HORMONAS Y NEUROTRANSMISORES Los receptores son
macromolculas proteicas dianas con la que los frmacos son capaces
de interactuar selectivamente, generndose como consecuencia de
ellos, una modificacin constante y especfica en la funcin
celular.
Los receptores son estructuras macromoleculares de naturaleza
proteica, asociada a veces a radicales lipdicos o hidrocarbonados,
que se encuentran localizados en gran nmero en las membranas
externas de las clulas, en el citoplasma y en el ncleo celular.
Los receptores pueden desencadenar respuestas funcionales, entre
las que pueden destacar:
a) Modificaciones de los movimientos de los iones, y como
consecuencia, de los potenciales bioelctricos, en cuyo caso el
receptor suele estar ligado a canales inicos.
b) Cambios en la actividad de mltiples enzimas, cuando el
receptor est conectado a estructuras membranosas o intercelulares
capaces de intervenir en reacciones qumicas, como fosforilacin de
protenas, hidrlisis de fosfoinositsidos, entre otros.
c) Modificaciones en la produccin y/o la estructura de diversas
protenas, en el caso de receptores con capacidad de modificar los
procesos de transcripcin y sntesis proticas
La generacin de la respuesta de un frmaco debida a la activacin
de su receptor requiere la puesta de un mecanismo efector que suele
originar, como ya se ha sealado, un cambio en el flujo de un in o
en el nivel de un segundo mensajero qumico.
Sin embargo, existen frmacos cuyos efectos se producen en virtud
de su interaccin con elementos intracelulares y extracelulares
difciles de considerar como receptores en sentido estricto, pero
que se comportan como elementos diana de los frmacos.
Dentro de este grupo se incluyen:
Frmacos que actan inhibiendo la actividad de diversas enzimas
(ATPasa Na+/K+ dependiente, monoaminooxidasa).
Quelantes que fijan diversos cationes.
Anlogos estructurales de sustancias endgenas que actan como
falsos sustratos de enzimas (anlogos de bases pricas y
pirimidnicas, con activiad antineoplsica)
Que interfieren en la actividad de transportadores ligados a los
sistemas de recaptacin de los neurotransmisores.
La diferencia entre receptores y otras dianas moleculares es la
siguiente:
LOS CANALES INICOS, ENZIMAS, COTRANSPORTADORES,
ANTITRANSPORTADORES Y BOMBAS responden a los frmacos en forma muy
importante y sustanciales cuando actan como dianas moleculares.
LOS CANALES INICOS, COTRANSPORTADORES Y ANTITRANSPORTADORES
abren o cierran estructuras.
LAS ENZIMAS activan o inhiben procesos.
LAS BOMBAS son conectadas o desconectadas.
LOS EFECTOS SON ESPECTACULARES Y OBSERVABLES.
LOS RECEPTORES slo experimentan cambios de configuracin
sutiles.
Requieren el acoplamiento a COMPONENTES TRANSDUCTORES, para que
cualquier efecto intenso del frmaco sea perceptible.
LIGANDOS
Significa lo que une.
Convencionalmente se utiliza para sealar a una molcula (agonista
o antagonista) que se une con una diana molecular. PRIMEROS Y
SEGUNDOS MENSAJEROS
Los ligandos y los frmacos endgenos que actan sobre las diana s
moleculares, se conocen a veces como primeros mensajeros; debido a
que la accin molecular es el primer mensaje que evoca el ligando.
Los componentes celulares que participan en las respuestas
celulares se conocen comnmente como segundos mensajeros.
CANALES INICOS ACCIONADOS POR VOLTAJE Y POR RECEPTOR
El paso de los iones a travs de la membrana celular se realiza
debido a la presencia de:
Protenas que se extienden a travs de la membrana (protenas
transmembrana) y que constituyen canales para el acceso y paso de
iones a favor de gradiente de concentracin cuando el canal se abre,
es decir, cuando la estructura molecular del canal lo permite.
Sistemas enzimticos de transporte que proporcionan energa
necesaria para transportar iones en contra de gradientes
electroqumico.
Por su localizacin en la membrana, la complejidad de su
estructura y la importancia de su funcin, ambos tipos de sistemas
son importantes dianas de ligandos endgenos y exgenos.
La estructura molecular ser la que defina el tipo de estado en
que se encuentre el canal. El canal inico puede encontrarse en tres
estados:
En reposo: cuando est cerrado pero es susceptible a abrirse en
respuesta a un estmulo.
Activado: cuando esta abierto y permite el paso de los iones
especficos.
Inactivado: cuando est cerrado, pero no es susceptible de
abrirse en respuesta a un estmulo.
La transicin de un estado del canal se conoce como accin de
compuerta.
La apertura de los canales o ionforos est ntimamente ligada a su
activacin, que puede ser por:
Un proceso de despolarizacin previa en los canales
voltaje-dependientes; entonces se dice que la compuerta est
controlada por potencial de membrana.
Interaccin de un ligando con una pequea zona especial del canal,
la cual se convierte en receptor, en los canales receptor
dependientes; en este caso, decimos que la compuerta es controlada
o accionada por una molcula endgena (neurotransmisor).
Tenga o no, el canal una zona receptora para aceptar ligandos
fisiolgicos, puede presentar simultneamente otras superficies con
estructuras moleculares capaces de asociarse a diversas molculas
farmacolgicas. Por consiguiente, los frmacos pueden modificar la
funcin del canal por dos mecanismos esenciales:
Ocupando el receptor especfico (si lo hubiere), como frmaco
agonista o antagonista; o
Interactuando con otras molculas propias del complejo, en este
caso con frecuencia ejercer la funcin de bloqueante del canal.
Adems de estas acciones directas sobre los canales, los frmacos
pueden alterar su funcin a travs de mecanismos indirectos.
La accin de los frmacos sobre otros sistemas de transduccin de
la seal (cambios de AMPc, movilizacin de Ca+2, entre otros)
repercute a veces sobre el estado funcional de un canal
determinado.
En el caso de los voltaje-dependientes, los cambios inicos
producidos por los frmacos a travs de diversos mecanismos pueden
originar modificaciones de potencial que activan el canal voltaje
dependiente.
CANALES INICOS ACCIONADOS POR VOLTAJE
Los canales voltaje dependientes constituyen una familia de
canales que median la conductancia de Na+, Ca+2 y K+ en respuesta a
un cambio en el potencial de la membrana.
Sirven para propagar potenciales de accin en clulas
elctricamente excitables.
Regulan el potencial de membrana y los cambios transitorios de
la concentracin de Ca+2 intracelular de casi todas las clulas.
Los canales son muy selectivos para cada in.
Su activacin depende muy estrechamente del potencial, o lo que
es lo mismo, es muy sensible al nivel de potencial especfico para
cada canal.
Estos canales presentan una gran similitud estructural:
Todos son protenas transmembrana y por lo menos los de Na+ y
Ca+2 estn constituidos por varias subunidades proteicas unidas
entre s.
Una de ellas es la ms grande e importante y est dispuesta de tal
manera que conforma en su interior el canal, por donde pasa el
in.
Al ser transmembrana, significa que una parte sustancial de la
protena, la porcin lipoflica se encuentra en la membrana (en la
capa lipdica), otra porcin est en el ambiente extracelular y se
encuentra ampliamente glucosilada; y otra porcin es
intracitoplasmtica pudiendo sufrir modificaciones bioqumicas
derivadas de otros procesos celulares (como fosforilacin por la
proteincinasa A, u otros).
La disposicin similar de las estructuras primarias y secundarias
en la regin transmembrana de ciertas subunidades.
Por ejemplo, la subunidad del canal de Na+ y la 1 del canal de
Ca+2 que son las ms importantes presentan:
Cuatro dominios en los que la secuencia de aminocidos y la
colocacin global de los segmentos hidrfobos e hidrfilos son muy
parecidos.
Cada dominio tiene a su vez seis segmentos transmembrana, muy
similares en ambos canales, y que convenientemente dispuestos en la
membrana forman la pared del canal.
Los canales de K+ son ms sencillos, pero mantienen similitud con
los anteriores.
Los segmentos hidrfobos dentro de los dominios homlogos de todos
estos canales forman estructuras secundarias -helicoidales.
Estos canales presentan una estricta sensibilidad a los cambios
del potencial, para ello, una parte de su molcula ha de ser
particularmente sensible a tales cambios, denominndose sensor de
voltaje.
Las modificaciones que dicho sensor sufra en su carga elctrica
como consecuencia de los pequeos cambios del potencial de membrana,
han de provocar un cambio de conformacin en toda la protena del
canal que termine en la activacin de este.
Estos canales han ido evolucionando a partir de una protena
ancestral, y como los de K+ son los ms sencillos y se han
encontrado en levaduras y procariotas, se les considera los canales
originarios; a partir de stos surgiran los de Ca+2 que aparecen en
los protozoarios ms evolucionados, y los de Na+, que slo estn
presentes en los organismos multicelulares.
CANALES DE SODIO
Su apertura origina en la membrana celular la entrada masiva de
Na+ y la consiguiente despolarizacin en forma de potencial de accin
o espiga.
Est formado por:
Varias subunidades proteicas transmembranas, ampliamente
glucosiladas (hasta un 30%), pero segn su ubicacin del canal su
composicin puede ser algo diferente.
La subunidad mas voluminosa y esencial, que forma el conducto
del canal propiamente dicho, es la (260 kD).
La porcin intracitoplasmtica de la subunidad puede ser
fosforilada por la proteincinasa A.
Las funciones de las subunidades son menos conocidas y
esenciales para el funcionamiento del canal en sentido estricto;
pero podran tener un papel modulador especfico segn el tejido en el
que el canal est situado.
El canal de Na+ accionado por voltaje posee dos sensores
(puertas) que se abren o se cierran en funcin del potencial
(voltaje) de la membrana.
Una de ellas, la M (puerta rpida) se abre y se cierra rpidamente
(en mseg).
La otra, la H (puerta lenta) se abre y se cierra despacio (en
decenas de mseg).
Durante el estado de reposo el potencial de membrana es
negativo, la puerta lenta esta abierta y la rpida, cerrada.
Entonces se dice que el canal esta cerrado en estado de reposo.
Si el potencial de membrana se hace ms positivo, la puerta M se
abre muy rpidamente, entonces ambas puertas estn abiertas y permite
el paso a los iones de Na+. Se dice que el canal se encuentra en
estado activado. La puerta H se empieza a cerrar lentamente en
respuesta al cambio de voltaje. Si el potencial contina siendo
positivo el canal volver con el tiempo a cerrarse (tiempo
dependiente).
Si el potencial de membrana se vuelve despus negativo, la puerta
abierta se cierra rpidamente. Ahora el canal y ambas puertas estn
cerradas. Se dice que el canal est en estado activado.
Los canales Na+ voltaje-dependientes presentan sitios de fijacin
especfica para determinadas toxinas de animales inferiores (sitios
alostricos).
Su fijacin a la subunidad suele ser bastante firme, y provoca
fenmenos de bloqueo del canal (ej. tetradotoxina, saxitoxina), o de
activacin (ej. batracotoxina, veratridina, aconitina).
Los frmacos que utilizan como mecanismo de accin molecular la
interaccin con canales inicos dependientes de voltaje, se unen a un
lugar de reconocimiento de ligando que forma parte del canal.
Dos tipos de bloqueantes de los canales de sodio se emplean en
teraputica:
Los anestsicos locales (lidocana, bupivacana y otros).
Los antiarrtmicos de la clase I.
CANALES DE CALCIO
Gran nmero de procesos celulares requieren la presencia de Ca+2
en los correspondientes centros activos.
Entre estos procesos se encuentran: secrecin y Neurotransmisin,
contraccin y ensamblaje de protenas contrctiles, mitosis, fenmenos
de transporte a travs de membranas, reacciones enzimticas, divisin
celular, diferenciacin celular.
El calcio invade y participa en forma permanente en mltiples
procesos vitales de la clula.
El Ca+2 intracelular se encuentra en concentraciones de nM-M,
mientras que en el extracelular est en concentraciones de mM. Este
gradiente es el resultado de procesos de entrada y salida.
Pero adems intacelularmente existe otro gradiente entre los
rganos de depsito intracelulares (retculo sarcoplsmico, membrana
mitocondrial) y la solucin citoplasmtica.
El flujo de calcio se puede realizar por:
El gradiente transmembrana exige la existencia de bombas de
calcio y otros sistemas de intercambio que se encargan de sacar el
Ca+2 al exterior.
La penetracin de Ca+2 desde el exterior se produce a travs de
canales de Ca+2 situados en la membrana, a favor de gradiente de
concentracin.
La liberacin a partir de rganos intracelulares de depsito puede
ser tambin a travs de ciertos canales, pero su activacin requiere
la produccin de segundos mensajeros ligados a la activacin de
fosfoinositsidos.
Su actividad cesa cuando la concentracin intracelular de Ca+2
libre cae por debajo de 10-7 M.
Los canales de Ca+2 en la membrana celular son aperturados por
la rpida despolarizacin de la membrana celular, y despus se
inactiva (ms despacio que el canal de Na+) mediante accionamiento
dependiente de voltaje. Los canales voltaje dependientes se
encuentran en la membrana celular de mltiples tejidos: msculo
cardiaco, msculo esqueltico (tbulos transversos), msculo liso,
clulas endocrinas, clulas nerviosas (sensoriales, SNC, sistema
nervioso vegetativo), clulas gliales.
Atendiendo a los valores de voltaje (sensibilidad del canal al
voltaje) capaces de activar a estos canales y a los ligandos
exgenos capaces de fijarse a ellos selectivamente, se han
establecido varios subtipos de canales de Ca+2: L, N, P, y T en la
membrana plasmtica que permiten selectivamente el ingreso de Ca+2
en las clulas.
El mejor caracterizado y ms importante como diana molecular de
los frmacos, desde el punto de vista clnico es el canal de Ca+2
tipo L (viene de large, grande).
Slo el tipo L es sensible a las dihidropiridinas.
En el sistema T del msculo se han detectado dos tipos: uno de
corriente rpida y otro de corriente lenta, este ltimo es
equivalente al del tipo L neuronal, sensible tambin a las
dihidropiridinas.
La funcin de estos canales puede consistir:
En crear pequeas corrientes locales de Ca+2 capaces de inducir
la liberacin de Ca+2 en el retculo, necesaria para a contraccin
muscular.
Pueden servir de sensores de potencial en el sistema T para
liberar Ca+2.
Pueden servir para recuperar lentamente el Ca+2 liberado.
El canal L es predominante en el msculo liso y cardiaco y es
bloqueado por diversos frmacos de gran importancia clnica.
Entre estos ligandos destacan las dihidropiridinas,
fenilalquilaminas y benzotiacepinas. Todas ellas se fijan en sitios
distintos del canal
Ziconotide se une a los canales de Ca+2 tipo N (utilizado en el
tratamiento del dolor)
ESTRUCTURA DE LOS CANALES DE CALCIO
El canal de Ca+2 sensible a las dihidropiridinas en el sistema T
muscular es el siguiente:
Es una proteina de cinco subunidades: 1, 2, , y .
La 1 es una proteina glucosilada (212 kD) que contiene el canal
(presenta una gran homologa con la subunidad del canal de Na+:
Tiene cuatro dominios (I a IV), cada uno de los cuales es homlogo
al de los canales de Na+.
Cada dominio posee igualmente seis segmentos transmembrana (S1 a
S6).
El cuarto segmento de cada dominio (S4) contiene residuos
cargados positivamente, que pueden formar parte de la estructura
sensible a los cambios de voltaje.
Esta subunidad (1) puede tambin ser fosforilada por la
proteincinasa A, y es la que fija a las dihidropiridinas en el
dominio citoslico adyacente a IVS6.
La 1 est unida a la subunidad 2 (143 kD) y a la 827 kD), ambas
tambin glucosiladas, por puentes disulfuro.
La subunidad (54 kD) ni est glucosilada , ni tiene dominios
hidrfobos, mientras que la (30 kD) posee ambas caractersticas.
Existe similitud entre la subunidad del canal de Ca+2 y 1 del canal
de Ca+2, tanto por su tamao como por el grado de hidrofobia.
Aunque los canales de Ca+2 voltaje dependientes son activados
por cambios de potencial, su actividad es regulado positiva o
negativamente por numerosos mediadores (neurotransmisores,
moduladores).
Esta accin reguladora puede llevarse a cabo a travs de una
protena G que interacta directamente con el canal o bien en forma
indirecta a travs de la produccin intracelular de segundos
mensajeros que despus operan sobre la porcin intracelular del
canal.
Cada vez es ms evidente la relacin estrecha y directa entre las
subunidades de ciertas protenas G y los canales de Ca+2 a travs de
mecanismos protena G dependientes (ej. El GABA acta sobre los
receptores GABAB, opioides actuando sobre receptores )
ANTAGONISTAS DE LOS CANALES DE CALCIO TIPO L
Existen tres clases de frmacos antagonistas de estos canales de
calcio:
Los derivados de la benzotiacepina (diltiazem).
Las fenilalquilaminas (Verapamilo).
Las 1,4-dihidropiridinas: nifedipino, amlodipino, lecarnidipino,
nisoldipino, nitrendipino, manidipino, nivaldipino, nicardipino,
isradipino, felodipino, nimodipino.
Las 1-4-dihidropiridinas muestran una notable selectividad
tisular por las clulas en el msculo liso vascular provocando una
relajacin selectiva (vasodilatacin). Por ello se utiliza en el
control de la hipertensin.
Una razn podra ser la clulas del msculo liso vascular presentan
un potencial de membrana relativamente despolarizado.
Esto aumenta la posibilidad que los canales L estn ms en estados
activado e inactivado, que en reposo.
El nidefipino tiene selectividad relativa para los estados
activado e inactivado del canal , y por ello bloquea los canales L
a concentraciones ms bajas que los canales L del msculo cardiaco
(los cuales tienen ms probabilidad de encontrarse en estado de
reposo), debido a que el potencial de membrana es negativo durante
una mayor proporcin de tiempo.
Las fenetilalquilaminas antagonistas del Ca+2 (Verapamilo) son
selectivas de los vasos, pero tienen la capacidad adicional de
bloquear los canales de Ca+2 de tipo L en el nodo AV del
corazn.
El potencial de membrana promedio en el nodo AV est situado
entre el tejido vascular y otros tejidos cardiacos (ventricular y
auricular). Por ello, el Verapamilo a diferencia del nifedipino es
til en el tratamiento de las arritmias cardiacas que involucran al
nodo AV.
CANALES DE POTASIO
La apertura de canales con accin selectiva para el K+ conduce a
la generacin de corrientes dirigidas haca afuera
(hiperpolarizantes).
Hay muchos tipos de canales de K+ y constituyen un grupo
heterogneo en lo que se refiere a su dependencia de voltaje y
tiempo y a su accionamiento por ligando. Hay ms de 10 tipos
diferentes, cuya expresin vara segn el tipo de tejido.
Los canales de K+ se caracterizan por existir de forma abundante
en casi cualquier clula eucariota.
En las neuronas, corazn y msculo liso, la apertura de los
canales de K+ eleva el potencial de accin y pone a la clula en una
situacin que se encuentra menos excitable. Como consecuencia:
Los diversos canales de K+ desempean un papel importante para
regular el nivel de excitabilidad celular, de forma que su apertura
o cierre repercuten inmediatamente sobre el comportamiento
bioelctrico de la clula y, de manera indirecta, sobre el
comportamiento de otros canales inicos
Varias toxinas naturales bloquean diversos tipos de canales de
K+, con su especificidad correspondiente por un determinado tipo de
canal (ej. la apamina, la caribdotoxina, dendrotoxina), tambin
ciertos frmacos pueden bloquear algunos de ellos (hipoglicemiantes
como: sulfonilreas); mientras otros son capaces de abrirlos
(vasodilatadores como: cromakalim, pinacicil, nicorandil).
La variable reactividad a voltaje y tiempo entre los diferentes
canales de K+ se ilustra en el corazn. La corriente de K+
rectificadora tarda rpida se activa mediante despolarizacin,
mientras que la corriente de K+ rectificadora haca adentro se
activa mediante hiperpolarizacin.
OTROS CANALES INICOS ACCIONADOS POR VOLTAJE
Los canales de Cl- se encuentran tanto en el SNC como en el
perifrico.
Algunos no son selectivos a un in, ejemplo, el canal que permite
el flujo inico de los ines Na+ y Ca+2 en el corazn.
CANALES INICOS ACCIONADOS POR RECEPTOR Son canales cuya apertura
o cierre se asocia especficamente y directamente a la interaccin de
un ligando con un receptor situado en a membrana de la clula.
En la actualidad se distinguen dos tipos:
Canales inicos en los que el receptor y el canal residen en el
mismo complejo de protena oligomrica, es decir, el receptor forma
parte de la estructura del canal y se encuentra situado en un lugar
de fcil acceso en la porcin extracelular de la protena. Entre estos
tenemos:
Canal de Na+ asociado al receptor colinrgico nicotnico.
Un canal de Cl- asociado a receptores de aminocidos inhibidores
(GABAA, glicina). Canales asociados a receptores de aminocidos
excitadores (glutamato, aspartato).
Canales inicos en los que el receptor y el canal forman parte de
protenas diferentes, si bien ambas se encuentran acopladas por una
diversidad de elementos transductores: protenas fijadoras de
nucletidos de guanina (protenas G) y segundos mensajeros
citoplasmticos formados por activacin del receptor; son las que
corresponden a las dianas tipos celulares. Entre estas tenemos:
Canal de K+ asociado a receptores colinrgicos muscarnicos.
Canal de Ca+2 (tipo L) asociado a receptores -adrenrgicos.
Canal asociado a receptores GABAB.
Todos presentan un lugar de reconocimiento del ligando que forma
parte de su estructura fsica, para su interaccin con el ligando
endgeno.
No son accionados por voltaje, si no por un ligando endgeno.
CANAL DE Na+ RECEPTOR DEPENDIENTE: RECEPTOR NICOTNICO Fue el
primer canal inico accionado por receptor que se aisl, secuenci y
reconstruy en tres dimensiones.
Presenta la forma de un tetrmero, con dos lugares de
reconocimiento en su parte externa para el ligando
acetilcolina.
Cuando se unen dos molculas de acetilcolina a estos lugares de
reconocimiento, la configuracin del canal se modifica,
abrindose.
La apertura del canal inico producida por la activacin de la
acetilcolina produce un cambio brusco en la conductancia de varios
iones Na+, K+, Ca+2.
Las corrientes inicas provocadas por la apertura del canal
inducen en la membrana post-sinptica un potencial de despolarizacin
limitado (EPSP), de intensidad proporcional al nmero de molculas de
acetilcolina liberadas. Si esta despolarizacin alcanza el valor
umbral, produce la despolarizacin masiva del potencial de membrana
en forma de espiga, originada por la activacin y apertura del canal
de Na+ voltaje dependiente.
ESTRUCTURA DEL RECEPTOR NICOTNICO
El mejor caracterizado en su estructura molecular es el que se
encuentra a nivel del msculo esqueltico
Es una protena pentamrica transmembrana con una masa molecular
de aproximadamente 280 kD.
Contiene cuatro subunidades diferentes y una de ellas expresada
en dos copias: 2 , , y (2,,,). Las cuatro subunidades presentan
secuencia aminoacdica parcialmente homloga (30%-40% de aminocidos
idnticos), siendo la identidad mxima en las regiones hidrfobas.
Esto indica que las subunidades evolucionaron a partir de un en
comn.
Los estudios estructurales muestran que las subunidades se
encuentran ordenadas alrededor de una cavidad central.
Estas subunidades atraviesan la membrana plasmtica y la porcin
ms grande de las mismas queda expuesta sobre la superficie
extracelular.
La cavidad central constituye el canal inico, que en estado de
reposo es impermeable a los iones.
Pero, luego al activarse por cambios conformacionales en las
subunidades , se abre en un dimetro de 6.5 A (65 nm) de manera
selectiva para los cationes.
Las dos subunidades estn separadas por la y en ellas se
encuentran los sitios de fijacin para la acetilcolina, ciertas
toxinas especficas (bungarotoxina, toxina de cobra) y frmacos
agonistas y antagonistas especficos. La tubocurarina bloquea al
receptor nicotnico en el msculo esqueltico.
Otros antagonistas no especficos, como clorpromazina,
tetrafenilfosfonio, pueden fijarse a otras subunidades (, )
Existen otras variantes o subtipos de receptores nicotnicos, en
las que la relacin pentamrica es diferente, por ejemplo 2,3 en los
receptores de neuronas en el SNC.
En cada subunidad, la porcin N terminal se encuentra
extracelularmente.
A nivel de la membrana se pliega cuatro veces dando origen a 4
regiones o dominios, denominados M1, M2, M3, M4. stos contienen
aminocidos con propiedades hidrfobas que permiten su inclusin en el
medio lipdico.
Sub tipos de Receptores Nicotnicos
Existen claras diferencias farmacodinmicas, bioqumicas,
moleculares entre los receptores nicotnicos de los ganglios
autonmicos y los de la unin neuromuscular.
El hexametonio es el ms potente bloqueante ganglionar de la
serie de ligandos derivados del amonio biscuaternario. Mientras que
el decametonio el ms potente en general un bloqueo despolarizante a
nivel de la placa mioneural.
Los pptidos de la -bungarotoxina y -toxina de cobra tienen alta
afinidad por los receptores nicotnicos de la unin neuromuscular
(placa mioneural) donde se comportan como antagonistas, y carecen
de actividad en los ganglios.
Los receptores nicotnicos neuronales estn formados por
subunidades y y carecen de las otras ( y ). Tambin se han descrito
otros tres subtipos de receptores colinrgicos nicotnicos en funcin
de tres diferentes subunidades (2, 3 y 4).
NEUROMUSCULARNEURONAL
AGONISTAFeniltrimetilamonioDimetilfenilpiperazinio
ANTAGONISTAD-tubocurarina
-Bungarotoxina
-Toxina de cobraTrimetafn
Kappa-bungarotoxina
SUBUNIDADES POLIPEPTDICASNicotnico de la unin
1 1
Nicotnico extraunin
1 1 y exclusivamente.
Existen: 3 (2, 3, 4)
Y 2 (2,3)
CANAL DE Cl-: RECEPTOR GABAA Y GLICINA El gradiente de
concentracin de Cl- est dirigido generalmente haca el interior de
la neurona.
La apertura del canal de Cl- produce un flujo de cargas
negativas hacia el interior de la clula provocando
hiperpolarizacin.
Estos canales estabilizan el potencial de la clula durante la
activacin de canales excitadores o, al producir hiperpolarizacin
reducen a despolarizacin espontnea y las descargas de las
neuronas.
Muchos de los procesos de trasmisin de las seales de carcter
inhibidor, se deben precisamente a la induccin de corrientes en las
que interviene el canal de Cl-, induciendo inhibicin presinptica o
postsinpica.
Los neurotransmisores que operan estos canales de Cl- son los
aminocidos cido -aminobutrico (GABA) y glicina.
El GABA acta de manera diferente, segn el receptor sobre el que
opere.
Se distinguen dos receptores GABA:
El A, ligado al canal de Cl-. Y
El B, asociado a los canales de Ca+2 y K+ a travs de las
protenas G.
La glicina parece actuar a dos niveles: mediante interaccin con
su receptor asociado a canales Cl-, o como modulador o inhibidor
hetertropo a nivel de receptores activados por aminocidos
excitadores (receptor glutamato, tipo NMDA).
RECEPTOR GABAA Es una protena heterooligomrica, compuesta por
cuatro subunidades polipeptdicas: , , y . Cuyo peso molcula oscila
entre 50 y 60 kD.
Existen numerosos subtipos de cada unidad, habindose clonado
aproximadamente: seis subtipos de la , tres de la , dos de la y una
de la .
Cada subunidad posee cuatro dominios transmembrana (M1 a
M4).
Una ms de estas regiones (probablemente la M2) contribuye a
formar la pared del canal inico.
Las subunidades presentan secuencias de aminocidos similares
entre s, y en relacin con el receptor nicotnico (15%-19% de
homologa) y receptor de glicina (34%-39%).
La porcin N terminal est situada extracelularmente y est en gran
parte glucosilada.
Existe un puente disulfuro entre las cistenas 138 y 152,
conformndose un bucle de 15 aminocidos, que se supone participa en
la fijacin de los ligandos.
A partir del residuo 210 penetra en la membrana y se establece
las sucesivas porciones transmembrana.
Entre la M3 y M4 existe un dominio intracelular, cuyo tamao y
secuencia son especficos para cada subunidad, y sobre la que se
ejercen los mecanismos reguladores intracelulares, siendo
susceptible a fosforilacin por la proteincinasa A, proteincinasa C
y tirosin-cinasa.
La porcin C-terminal es tambin extracelular.
El GABA se fija a la subunidad , aunque su accin slo se expresa
si etn presentes las subunidades y .
Lo ms caracterstico del receptor GABAA es la posibilidad de que
la interaccin de diversos ligandos con sus subunidades provoque una
activacin hetertropa del receptor GABAA.
La presencia de benzodiacepinas, barbitricos y otras en
interaccin con diversas subunidades (ej. la subunidad para las
benzodiacepinas) potencian la fijacin y la actividad del ligando
endgeno GABA sobre su sitio de accin.
Sin embargo, para que la benzodiacepina que acta sobre la
subunidad , potencie la accin del GABA sobre la subunidad , se
requiere la presencia de la subunidad
Esto indica el grado de interaccin alostrica entre las diversas
subunidade, y la complejidad de accin de este receptor.
RECEPTOR GLICINALa glicina es el neurotransmisor inhibitorio de
mayor relevancia a nivel del tronco cerebral y mdula espinal.
En la mdula espinal la glicina se almacena en interneuronas y
participa, conjuntamente con las clulas de Renshaw, en la modulacin
de la excitabilidad y coordinacin de las respuestas de la
motoneurona.
E l receptor para glicina presenta tres subunidades:
Dos pptidos glucosilados, el (48 kD) y el (58 kD) que atraviesan
la membrana para formar el canal,
Y el tercero, no glucosilado (93 kD) que se localiza en la cara
citoplasmtica de la membrana postsinptica en las terminaciones
glicinrgicas, cuya funcin puede ser la de asegurar el anclaje de
las otras subunidades.
Las subunidades y forman una estructura pentamrica con
estoiquiometra 32 parecida al del receptor nicotnico.
La glicina se une a la subunidad .
La estricnina es un antagonista competitivo de los receptores
para glicina.
Cada subunidad del receptor presenta cuatro dominios
transmembrana, en forma similar a lo descrito para el receptor
nicotnico.
RECEPTORES PARA AMINOCIDOS EXCITATORIOSLos neurotransmisores
aminoacdicos excitatorios del SNC estn representados por el
glutamato, aspartato y otros aminocidos que contienen azufre.
Estos subtipos actualmente se reconocen bajo una doble
nomenclatura:
AA1 (NMDA)AA2 (Quiscualato)AA3 (Kainato)
AGONISTANMDA*QuiscualatoKainato
ANTAGONISTADizocilpino
DAD5,
DAD7Glutamilamino-metilsulfonatoGlutamilamino-metilsulfonato
CANAL INTRNSECO PARA:Na+
K+
Ca++Na+
K+Na+
K+
FUNCINTransduccin de seales lentas de pasos
polisinpticosRespuestas rpidas monosinpticas.Respuestas rpidas
monosinpticas
Se han descrito 3 subtipos de receptores de carcter iontropo, es
decir, que incorporan canales inicos dentro del complejo molecular
del receptor, y uno es de carcter metabtropo , as denominado porque
su activacin se asocia a la activacin de una fosfolipasa C a travs
de un mecanismo ligado a protena G.
Cada uno de estos receptores consiste en un canal inespecfico
para cationes, tanto Na+, como K+, pero en el caso del NMDA se abre
adems un canal de Ca+2 que forma parte del propio complejo
receptor.
El glutamato presenta una mayor afinidad que el aspartato por
los diferentes subtipos de receptores, y es por tanto, el
neurotransmisor predominante.
El estmulo del receptor AA1 (NMDA= N-metil-D-aspartato) produce
un incremento de la conductancia al Na+, K+ y Ca+2, a travs del
canal intrnseco correspondiente, originando una despolarizacin
prolongada.
La activacin de los receptores AA2 (Quiscualato= AMPA= cido
-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxiazolpropinico) y AA3 (Kainato)
promueve slo un incremento de la conductancia al Na+, K+ (tambin
por la apertura de un canal intrnseco) con despolarizacin rpida. La
despolarizacin inducida por los cambios inicos que se producen al
activar receptores NMDA AMPA provocan la apertura de los canales
Ca+2 voltaje dependientes.
A ello se suma, en el caso del receptor NMDA, el aumento de la
permeabilidad para el Ca+2 en su propio canal.
Y si el ligando activa al receptor metabtropo , el resultado
final es tambin un aumento de a concentracin intracelular y
movilizacin de Ca+2.
Por consiguiente: la activacin de receptores glutamato, por
mecanismos diversos, origina flujos intensos de Ca+2, quizs
pertenecientes a fracciones distintas dentro de la misma clula.
MOLCULAS PORTADORAS
El paso de iones y molculas pequeas o grandes es facilitado por
molculas portadoras.
Los portadores pueden ser activos o inactivos. Estas pueden ser
activadas o inactivadas por frmacos.
Los portadores pueden ser dependientes o independientes de
energa.
PORTADORES INDEPENDIENTES DE ENERGA
Estos pueden ser:
Transportadores, si mueven un tipo de in o molcula en una
direccin.
Cotransportadores, si mueven dos o ms iones o molculas.
Antiportadores, si intercambian uno o ms iones o molculas
diferentes.
Ej. intercambiador de Na+/Ca+2, que normalmente desplazan Ca+2
hacia el exterior de la clula en intercambio por Na+..PORTADORES
DEPENDIENTES DE ENERGA
Los portadores dependientes de la energa se llaman bombas y son
enzimas orientadas.
El transporte activo requiere el suministro acoplado de energa
libre.
Este transporte se realiza mediante bombas cuya energa es
proporcionada fundamentalmente por el ATP.
Las denominadas bombas de protones intervienen en numerosos
procesos de transporte activo, tanto a travs de la membrana
celular, como a travs de las membranas intracelulares que conforman
vacuolas, vesculas, retculo, entre otras.
El elemento intermediario comn de alta energa es la fuerza
protomotriz y las enzimas que intervienen son las denominadas
protn-ATPasas. Se distinguen tres familias de ATPasas: la tipo P, V
y la F.
El transporte consiste en intercambio y trasiego de cationes, de
l se benefician en determinadas membranas el transporte de otras
molculas: glucosa, aminocidos y molculas con funcin
neurotransmisora; y adicionalmente y en forma pasiva se acompaa del
transporte de aniones.
Las ATPasas tipo P: ATPasa-Na+/K+, ATPasa-K+/H+ y la
ATPasa-Ca+2
ATPasa-Na+/K+
Esta constituida por dos tipos de subunidades, la (112 kD) de la
que se conocen hasta tres isoformas; y la (40 kD), de la que se
conocen dos.
Las isoformas se expresan de manera distinta en los diversos
tejidos y presentan ciertas propiedades diferentes.
La subunidad posee de 8-10 segmentos transmembrana, y es la
quefija al ATP en el lado citoslico .
La subunidad posee de 1-4 segmentos transmembrana, y lleva tres
cadenas de oligosacridos.
Por cada ATP hidrolizado se intercambia 3 Na+ hacia fuera por 2
K+ hacia adentro de la clula; de aqu que la bomba genere corriente
y sea electrognica y tenga importancia para explicar el potencial
de membrana de las clulas excitables y los movimientos inicos de
muy diversas clulas endoteliales y epiteliales (tbulo renal,
epitelio intestinal, LCR), as como en el msculo cardiaco y los
hemates.
Adems de influir en el trasiego inico y en su correspondiente
nivel de potencial, esta ATPasa proporciona la energa necesaria
para transportar o recaptar neurotransmisores a travs de la
membrana presinptica.
Existen frmacos como los glucsidos, que se fijan de manera
especfica a la subunidad en su cara externa, provocando la
inhibicin de la desfosforilacin de la ATPasa.
ATPasa-H+/K+
La ubicada en la pared gstrica es esencial para la formacin del
cido gstrico.
Est estrechamente relacionada con la ATPasa Na+/K+ con la que
presenta bastante homologa.
Los protones son bombeados a los canalculos, proceso en los que
son esenciales la salida de K+ y la entrada de Cl-, de este modo
genera un extraordinario gradiente de protones.
Esta enzima puede ser tambin inhibida por productos que fijan
radicales SH y modifican residuos cistena de la enzima.
ATPasa-Ca+2
Es una bomba de calcio presente en abundancia en el retculo
sarcoplsmico del msculo (80% de la protena integral de la
membrana), que tiene como funcin recuperar y fijar durante la fase
de relajacin muscular, el Ca+2 liberado tras el estmulo y
responsable de la contraccin.
Por cada ATP hidrolizado se transportan dos Ca+2.
La alta afinidad de la ATPasa por el Ca+2 permite el bombeo de
Ca+2 desde el citosol ([Ca+2] < 10-5 M) al interior del retculo
sarcoplsmico ([Ca+2] [CA+2 EC] mm.
IC EXISTE OTRO GRADIENTE.
EL FLUJO DE Ca+2 SE PUEDE REALIZAR POR:
BOMBAS DE CALCIO Y OTROS - Ca+2 AL EXTERIOR.
INGRESO Ca+2 POR CANALES DE Ca+2, A FAVOR C.
RGANOS IC POR CANALES, REQUIEREN SEGUNDOS MENSAJEROS LIGADOS A
LA ACTIVACIN DE IP.
LOS CANALES VOLTAJE DEPENDIENTES: MSCULO CARDIACO, ESQUELTICO
(TBULOS TRANSVERSOS), LISO, CLULAS ENDOCRINAS, CLULAS
NERVIOSAS.
SUBTIPOS DE CANALES DE CA+2: L, N, P, Y T.
LA FUNCIN DE ESTOS CANALES PUEDE CONSISTIR:
PARA INDUCIR LA LIBERACIN DE CA+2 EN EL RETCULO.
PARA RECUPERAR LENTAMENTE EL CA+2 LIBERADO.
ESTRUCTURA DE CANALES DE CALCIO
ES UNA PROTEINA DE CINCO SUBUNIDADES: 1, 2, , y .
LA 1 ES GLUCOSILADA (212 kD) Y CONTIENE AL CANAL.
Tiene cuatro dominios (I a IV): S1 a S6.
El (S4) contiene residuos cargados positivamente.
La 1 puede ser fosforilada por PKA, y fija a
dihidropiridinas.
ANTAGONISTAS DE Ca+2 TIPO L: nifedipino, Verapamilo,
diltiazem.
CANALES DE POTASIO
SU APERTURA GENERA CORRIENTES hacia fuera.
(HIPERPOLARIZANTES).
HAY MS DE 10 TIPOS DIFERENTES.
OTROS CANALES INICOS ACCIONADOS POR VOLTAJE
CANALES Cl- (SNC Y SNP).
PERMITE FLUJO DE: Na+ y Ca+2 en el corazn.
CANALES INICOS ACCIONADOS POR RECEPTOR LA APERTURA SE PRODUCE
POR INTERACCIN CON LIGANDO.
TIPOS:
CANAL Y RECEPTOR EN UNA PROTENA
CANAL DE Na+ ASOCIADO AL RECEPTOR NICOTNICO.
CANAL CL- ASOCIADO A RECEPTORES DE AA INHIBIDORES (GABAA,
GLICINA).
CANALES ASOCIADOS A RECEPTORES DE AA EXCITADORES (GLUTAMATO,
ASPARTATO).
CANAL Y RECEPTOR EN PROTEINAS DIFERENTES
PROTENAS G Y SEGUNDOS MENSAJEROS CITOPLASMTICOS FORMADOS POR
ACTIVACIN DEL RECEPTOR:
Canal de K+ asociado a receptores colinrgicos muscarnicos.
Canal de Ca+2 (tipo L) asociado a receptores -adrenrgicos.
Canal asociado a receptores GABAB.
PRESENTAN LUGAR DE RECOCONICMIENTO DE LIGANDO
NO SON ACCIONADOS POR VOLTAJE.
CANAL DE Na+ RECEPTOR DEPENDIENTE: RECEPTOR NICOTNICO SU
APERTURA ( CAMBIO DE CONDUCTANCIA DE: Na+, K+, Ca+2.
PROTENA PENTAMRICA TRANSMEMBRANA (280 kD): 2,,,.
SUBUNIDADES ALREDEDOR DE 1 CAVIDAD CENTRAL: CANAL.
CADA SUBUNIDAD: porcin N terminal extracelular.
EN MEMBRANA: se pliega cuatro veces: 4 regiones o dominios.
Sub tipos de Receptores Nicotnicos
NN: Hexametonio bloqueante ganglionar.
NM: Decametonio, atracurio.
.
RECEPTOR GABAA Cuatro subunidades polipeptdicas: , , y . Peso:
50 y 60 kD.
C/SUBUNIDAD: posee cuatro dominios.
La porcin N terminal EXTRACELULAR Y GLUCOSILADA
ENTRE M3 y M4 existe un dominio intracelular: susceptible a
fosforilacin.
Proteincinasa A, proteincinasa C y tirosin-cinasa.
La porcin C-terminal es tambin extracelular.
El GABA se fija a la subunidad .
CARACTERSTICA del receptor GABAA :
Benzodiacepinas, barbitricos y otras ( potencian la fijacin
GABA.
RECEPTOR GLICINA
E l receptor para glicina presenta tres subunidades:
Dos pptidos glucosilados, y uno no glucosilado (93 kD)
localizado en la cara citoplasmtica de la membrana postsinptica en
las terminaciones glicinrgicas.
Las subunidades y forman una estructura pentamrica con
estoiquiometra 32 parecida al del receptor nicotnico.
La glicina se une a la subunidad .
Cada subunidad: Cuatro dominios transmembrana, similar al
nicotnico. Estricnina.
Q.F. CLNICO Mximo C. NAVARRO TORRES
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