Fibromes Nouveau concept dans le traitement médical

Embolisation

André Bongain Faculté de Médecine de Nice – Sophia Antipolis

E-mail : abongain@yahoo.fr

Service de Gynécologie-Obstétrique-Reproduction et Médecine Fœtale, hôpital Archet-II, CHU de Nice,

151 route de Saint-Antoine-de-Ginestière, BP 3079, 06202 Nice Cedex 3, France.

12ème congrès national SAERM - 5ème congrès international de FAFEM

23-24 mai 2014 Palais de la culture -Alger

Conflits d'intérêts ?

Aucun contrat avec un laboratoire pharmaceutique ou constructeur de matériels médicaux

Epidémiologie

• Tumeur bénigne du muscle lisse la plus fréquente

• 20 à 50 % symptomatiques et nécessitent un traitement (2)

• 20 à 40 % (1) pendant la période d’activité reproductive

– 20 % des femmes de 30 ans (2)

– 50 % des femmes de 50 ans (2)

• Les fibromes utérins représentent la 1re cause d’hystérectomie en France (3)

(1) Wallach E. et al. Uterine myomas : an overview of development, clinical features and management. Obstet Gynecol 2004 ;104 : 393–406.

(2) Lansac J, Lecomte P., Marret H. Gynécologie pour le Praticien Elsevier Masson 8me édition 2012.

(3) Actualisation de la prise en charge des myomes : Recommandations – J Gynecol Obstet Biol Reprod 2011; 40 : 953-61

Les différents types • Type 0 : SM (sous-muqueux) intracavitaire (parfois pédiculé)

• Type 1 : SM intracavitaire majoritaire (≥ 50 %)

• Type 2 : SM intracavitaire minoritaire (< 50 %) et intersticiel majoritaire

• Type 3 : 100 % intramural, au contact de l’endomètre

• Type 4 : 100 % intramural

• Type 5 : sous-séreux intramural majoritaire (≥ 50 %)

• Type 6 : sous-séreux intramural minoritaire (< 50 %)

• Type 7 : sous-séreux pédiculé

Munro et al. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertil Steril 2011; 95 (7):

2204-08.

Recommandations pour la pratique

• Uniquement les myomes symptomatiques.

• Recommandations CNGOF : 2011 – Symptomatologie,

– Maintien de la Fertilité : Apte à procréer !

– Nouvelles alternatives à la chirurgie.

Le traitement médical

Cadre général : aucun traitement médical

capable de faire disparaître un fibrome

• Si myome asymptomatique : pas de ttt médical (grade A)

• Si myome symptomatique : douleur ou saignement

– seul objectif de traiter les symptômes rattachés au(x) myome(s)

– Si myome sous-muqueux : chir en 1ère intention

Moyens médicaux disponibles

•Progestatifs,

•Anti-fibrinolytiques,

•AINS (Anti-Inflammatoire Non-Stéroïdiens),

•Analogues de la GnRH,

•Antagonistes de la GnRH,

•Le danazol,

•Les Anti-aromatases,

•Anti-progestérone et SPRM

Moyens médicaux disponibles

• Progestatifs : 25 à 50% de résultats +,

• Anti-fibrinolytiques,

• AINS (Anti-Inflammatoire Non-Stéroïdiens) : douleurs,

• Analogues de la GnRH : pré-opératoire (3 mois),

• Antagonistes de la GnRH,

• Le danazol,

• Les Anti-aromatases,

• Anti-progestérone,

• SPRM

Les SPRM Modulateurs du récepteur

à la Progestérone

Les SPRM ( Modulateurs du récepteur à la P)

But : Réduction des symptômes et de l'anémie

• CP 8947,

• onapristone,

• CDB 2914,

• ulipristal (essais de phase III en 2011),

• asoprisnil.

a AMM : Esmya®

Hypothèses sur l'étiologie des fibromes

Mutation somatique,

Récepteurs aux E et P > myomètre,

Progestérone : rôle de croissance tumorale (EGF),

Hyperestrogénie locale, Les estrogènes joueraient un rôle par l’intermédiaire des facteurs de croissance EGF, IGF, PDGF Les cellules des fibromes produiraient de l’estrone et de l’estradiol

Les récepteurs de la progestérone sont présents dans de nombreux organes (4,8)

• (4) Bouchard P. et al. Selective progesterone receptor modulators in reproductive medicine: pharmacology, clinical efficacy and safety Fertil. Steril 2011 ; 96 (5): 1175-89

• (8) Maudelonde T. Activité progestative et récepteurs – Réalités en gynécologie obstetrique Avril 2010 Cahier 1

1

4

• (9) Chabbert-Buffet N. et al. Selective progesterone modulators and progesterone antagonists : mechanisms of action and clinical applications. Human Reprod 2005; 11 (3): 293-307.

SPRM : Selective Progesterone Receptor Modulators

(Modulateurs sélectifs des récepteurs de la P)

o Molécules (stéroïdiennes ou non stéroïdiennes) se fixant sur les récepteurs de la progestérone

o Modulent, positivement ou négativement, la transcription de gènes spécifiques

o Action sur des tissus spécifiques

15

Appareil

transcriptionnel

basal

Co-activateurs

Activation

de la transcription

PRE

Progestérone

PR

Progestérone

PR

PR : récepteur de la progestérone

PRE : Progesterone Response Element

Adapté de Chabbert-Buffet N et al. (10)

1

6

La progestérone, après fixation sur des récepteurs, active la transcription de gènes

spécifiques (10)

• (10) Chabbert-Buffet N. et al. The imminent dawn of SPRMs in obstetrics and gynecology. Mol Cell Endocrinol. 2012; 358 (2): 232-43

PR : récepteur de la progestérone

PRE : Progesterone Response Element

SPRM : modulateur sélectif du récepteur de la progestérone

SPRM

Appareil transcriptionnel

basal Activation

de la transcription de gènes spécifiques

(agoniste)

Aucune activation de la transcription de gènes spécifiques (antagoniste)

PR PR

PR PR

Co-activateurs

Co-répresseurs

PRE

Adapté de Chabbert-Buffet N et al. FIGURE 2 (10)

Les SPRM peuvent agir comme des agonistes et/ou des antagonistes des récepteurs de la progestérone (10)

17

• (10) Chabbert-Buffet N. et al. The imminent dawn of SPRMs in obstetrics and gynecology. Mol Cell Endocrinol. 2012; 358 (2): 232-43

• (11) Spitz I.M. Progesterone receptor antagonists. Current Opinion Invest Drugs 2006; 7 (10): 882-90

Progestérone Mifépristone

Asoprisnil Ulipristal acétate

Agonistes Antagonistes SPRM

SPRM : Modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone Adapté de Spitz I.M. et al. (11)

Les ligands des récepteurs de la progestérone peuvent avoir une activité antagoniste pure à agoniste pure (11)

18

Ulipristal acétate

Mode d’action

(12) RCP Esmya®

20

• Action sélective sur les récepteurs de la progestérone caractérisée par un effet antagoniste partiel de la progestérone sur des tissus spécifiques (12)

– L’hypophyse

– Les fibromes

– L’endomètre

UPA : ulipristal acétate

Action sur l’hypophyse

Inhibition de l’ovulation chez la plupart des patientes

(taux de progestérone maintenu à environ 0,3 ng/ml)

– Suppression partielle des taux de FSH

– Maintien des taux sériques d’estradiol dans les limites du milieu de la phase folliculaire chez la plupart des patientes

21

Contraception d’urgence : Ellaone®

Action directe sur les fibromes

Diminution de la taille des fibromes

– Inhibition de la prolifération cellulaire

&

– Induction de l’apoptose

22

• Réseaux vasculaires irréguliers

• Facteurs de croissance angiogéniques (VEGF- A, VEGF-B et ADM)

impliqués dans l’angiogénèse des fibromes utérins

• La progestérone induit une augmentation de facteurs de croissance angiogéniques (VEGF- A, de VEGF-B et d’ADM) à la fois dans les cellules des myomes et les cellules normales endométriales en culture

• L’ajout de 10-6 M d’ulipristal acétate diminue la [C] des facteurs de croissance dans les cellules myomateuses humaines mais pas dans les cellules normales endométriales en culture

Xu Q. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates vascular endothelial growth factor, adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine leiomyoma cells. Human Reprod 2006; .21 (9 ):2408–16

23

Induction d’une apoptose par l’ulipristal acétate sur les cellules des fibromes in vitro

Action directe sur l’endomètre

Diminution du flux menstruel

La plupart des patientes seront en aménorrhée au terme de leur première menstruation et jusqu’à l’arrêt du traitement

Effet est réversible

Cycles menstruels réapparaissent dans les 4 semaines

24

Changements histologiques spécifiques :

– Principalement caractérisés par des dilatations kystiques glandulaires à faible index mitotique dans un épithélium faiblement prolifératif

– Observés chez environ 60 %

– Différents de l’hyperplasie

– Réversibles à l’arrêt du traitement

25

Action directe sur l’endomètre

Action directe sur l’endomètre

Épaississement possible de l’endomètre :

- 5% des patientes en âge de procréer et présentant des saignements menstruels abondants : endomètre > 16 mm,

- 10 à 15% des patientes traitées : épaisseur de l’endomètre > 16 mm à la fin du traitement ,

- Réversibles à l’arrêt du traitement.*

* Si l’épaississement de l’endomètre persiste dans les 3 mois consécutifs à la fin du traitement et au retour des menstruations, une investigation selon les pratiques cliniques habituelles peut être nécessaire afin d’exclure des pathologies sous-jacentes.

Ulipristal acétate en pratique

oPré-opératoire, o1 cp par jour

oDurée : 3 mois

oRemboursé par la SS à 65%

oCoût : 144 Euros.

Indication : Ulipristal acétate

Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

• Grossesse et allaitement

• Hémorragie génitale d’étiologie inconnue ou pour des raisons autres que des fibromes utérins

• Cancer de l'utérus, ovarien ou du sein

• En l’absence de données sur la sécurité d’emploi à long

terme, la durée du traitement ne doit pas dépasser 3 mois

29

o Contrôle rapidement les saignements excessifs (en moy 7j)

o Normalise les saignements chez plus de 90% des patientes en 13 semaines de traitement

o Induit une aménorrhée dès la 1ère semaine de traitement chez la majorité des patientes

o Réduit significativement le volume des fibromes

Ulipristal acétate 5mg

o Réduit durablement (jusqu’à 6 mois) le volume des fibromes,

o Induit des modifications de l’endomètre spécifiques de la classe des SPRM, réversibles à la fin du traitement,

o Peut induire une augmentation réversible de l’épaisseur de l’endomètre,

o Est associé aux effets indésirables très fréquents suivants : aménorrhée, épaississement endométrial et bouffées de chaleur.

Ulipristal acétate en pratique

L’embolisation

L’embolisation

• Premiers cas décrits en 1995 en France Ravina et al., Lancet, 1995

Quelle place ?

En pré-opératoire :

•Diminue la taille des fibromes

•Diminue le risque de saignement

Tixier H, Acta Obstet

Gynecol Scand, 2010

Quelles indications ?

Recommandations CNGOF 2011

- Alternatives à la myomectomie

pour le myome symptomatique non SM

- Femme sans désir de grossesse,

- Alternative à l’hystérectomie.

Marret H et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2012

Alternative à la chirurgie

• Méta-analyse de 2012

• 6 essais contrôlés randomisés (N=732)

• Embolisation versus techniques chirurgicales

Gupta JK, Cochrane Database Syst Rev, 2012

Quels avantages ?

- Amélioration des symptômes :

- à 6 mois (RR 0.60, p<0.001),

- à 12 mois (RR 0.52, p<0.001).

- Amélioration continue de la qualité de vie à 6 et 12 mois (RR 0.40, p<0.001)

Spies JB, Obstet

Gynecol, 2005

Quels risques ?

– Etude prospective unicentrique (N=400)

– Taux de morbidité : 5%

– Complications le plus souvent mineures : • Douleurs ++

• Infection (rarement hystérectomie IIr)

– Dans les 3 premiers mois

Spies et al., Obstet Gynecol, 2002

Expulsion de fibromes nécrosés

– Fréquence : 10%

– Fibrome sous-muqueux ++

– Le plus souvent dans les 6 mois qui suivent l’embolisation

Tropeano G, Human Reprod Update, 2008

Diminution de la réserve ovarienne

Plusieurs études

résultats contradictoires

Tropeano, Fertil Steril, 2004

Diminution de la réserve ovarienne

Arthur R, J Obstet Gynaecol Can, 2014

•Comparaison embolisation (n=8) versus myomectomie par laparoscopie (n=5) chez des patientes en âge de procréer

•Recul de 12 mois après la procédure

•Taux d’AMH plus bas dans le groupe embolisation (0.78 ng/mL [IC 0.67-1.28] vs. 2.17 ng/mL [IC 1.17-2.38], P = 0.01)

•CFA par ovaire plus bas dans le groupe embolisation (3.5 [IC 2-7] vs. 7 [IC 6-11], P = 0.03).

•Taux de FSH, oestradiol et volume ovarien : pas de différence significative.

Grossesses après embolisation Auteurs Embolisations Grossesses Résultats terme Poids de

naissance Age

maternel Remarques

Bradley

1998 8 1 ND ND ND ND

Pron

1999 77 1 ND ND ND ND

Forman

1999 1000 14 ND ND ND ND

Hutchins

1999 305 2 1 FC

1 VB

Précoce

Terme

ND

ND

ND

Nicholson

1999 24 1 1 VH Terme ND ND

Ravina

2000 184 12

9 femmes

5 FC

3 VB

4 VH

Précoces

28 SA

39 SA

40 SA

35 SA

39 SA

38 SA

42 SA

1100g

2560g

3200g

2320g

2000g

3630g

2800g

3830g

42 ans

30 ans

23 ans

41 ans

43 ans

38 ans

42 ans

SIDA.

Septicémie.

Gémellaire.

Toxémie.

Utérus

cicatriciel.

Echec de

déclenchement.

McLucas

2001 400 17

14 femmes

5 FC

10 Acc

2 en cours

Précoces

ND

ND

ND

Vashisht

2001 ND 1 1 VH 38 SA 3380g 31 ans

Ciraru-

Vigneron

2001

ND 5

4 femmes

2 VB

1 VH

1 FC

1 IVG

Terme

Terme

Précoce

ND ND

Goldberg

2002 ND 2 2 VH 28 SA

36 SA

1673g

2359g

2469g

33

42

RPM.

Hystérectomie

pour atonie

utérine.

Gemellaire

Trastour

2003 ND 1 1 VH 38 SA 3700g 35 ans Nécrobiose à

29 SA.

Myome praevia

Carpenter

2005 671 29 7 FC

1 IVG

1 IMG

1 GEU

2 VB

14 VH

Précoces

Terme

ND

ND

Age

moyen

37 ans

Trisomie 21

7 césariennes

programmées

7 césariennes

en urgence

Marret H et al., Eur

J Obstet Gynecol

Reprod Biol, 2012

Complications Nombre (% ) Taux moyen

Avortement s 17 (30,4%) 10-15% Métrorragies 1er Trim 8 (24,2%) 25%

Métrorragies 2ème Trim 5 (15,2%) - Métrorragies 3ème Trim 4 (12,1%) 17,6%

Placenta praevia 1 (3% ) 0,4%

Protéinurie (HTA) 2 (6,1%) 8-18% RPDM 3 (9,1%) 2-3,5% RCI U 1 (3,0%) 5 %

Acct prématur é 6 (18,2%) 5-10% Hémorragie PP 6 (18,2%) 5,4-13%

Pregnancy after uterine artery embolisation for leiomyomata :

a series of 56 completed pregnancies Woodruff J, Am J Obstet Gynecol, 2006

“Les différences observées s’expliquent par

la moyenne d’âge (36,3 ans) et la pathologie

myomateuse”

Taux de voie haute à terme : 72,7%

Grossesse après embolisation

Difficulté pour évaluer le devenir des grossesses : Âge

Rôle propre de la pathologie myomateuse

Peu de recul

Faibles effectifs

“La Myomectomie reste le traitement de

choix pour le maintien de la fertilité

Mais lorsque chirurgie conservatrice

semble difficile, l’embolisation peut être

proposée.”

Goldberg et al., Curr Opin Obstet Gynecol, 2006

Conclusion Journal de GO & de Biologie de la Reproduction, Vol 40, Décembre 2011

Take home message 1

12ème congrès national SAERM et 5ème congrès international de FAFEM

23-24 mai 2014 Palais de la culture -Alger

• Uniquement les myomes symptomatiques.

• Recommandations CNGOF : 2011

– Symptomatologie,

– Maintien de la Fertilité : Apte à procréer !

– Nouvelles alternatives à la chirurgie.

Take home message 2

Esmya® : Ulipristal acétate - Contrôle des saignements en 7j, - Correction de l’anémie,

- Réduit significativement le volume des fibromes

12ème congrès national SAERM et 5ème congrès international de FAFEM

23-24 mai 2014 Palais de la culture -Alger

Utilisation en pré-

opératoire

Take home message 3

Lorsque la chirurgie conservatrice semble difficile,

l’embolisation peut être proposée

12ème congrès national SAERM et 5ème congrès international de FAFEM

23-24 mai 2014 Palais de la culture -Alger

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