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Fisiologia della respirazione 13.Controllo Neurale della
Ventilazione durante Esercizio Muscolare
Carlo Capelli – Fisiologia Facoltà di Scienze Motorie-Università di
Verona
Risposte ventilatorie durante esercizio-stato stazionario
• Risposte allo stato stazionario • Allo stato stazionario, il volumi di O2 e di CO2: 1. scambiati attraverso le vie aeree superiori dall’ambiente
esterno ai polmoni 2. trasferiti attraverso la barriera alveolo-capillare 3. trasportati dal sitema cardiocircoalorio e 4. utilizzati a livello periferico in un determinato intervallo di
tempo, sono uguali
Stato Stazionario
VO2 = VI ⋅ FIO2 - VE ⋅ FEO2
VCO2 = VE ⋅ FEO2
VI ≅ VE
VO2 = VE ⋅ FIO2 - FEO2( )
VE = VO2 ⋅ 1
FIO2 - FEO2
⎛
⎝⎜⎞
⎠⎟
V’E - V’O2 • Le isoplete che si irradiano
dall’origine degli assi corrispondono a valori identici di FIO2 - FEO2
• La pendenza di queste funzioni corrisponde al rapporto V’E/V’O2, o equivalente ventilatorio per l’O2 e corrisponde al reciproco della differenza tra FIO2 e FEO2
• Il progressivo aumento della ventilazione durante esercizio è in grado di mantenere FEO2 e FAO2 costanti
1. Pattern ventilatorio • L’aumento di V’E durante esercizio è il prodotto dell’incremento del volume
corrente (Vc, litri) e della frequenza respiratoria (FR, atti al minuto)
VE = VC ⋅ FR
• Vc può aumentare sino a raggiungere valori superiori a 3 l • FR può aumentare da 12-15 atti respiratori al minuto a riposo, sino a 50-60
durante esercizio massimale • Ciò significa che V’E può aumentare sino a 160-180 l min-1 (25 volte la
ventilazione a riposo)
2. Pattern ventilatorio • Esercizi di intensità lieve (< 50% V’O2max) • V’E aumenta per incremento di Vc e FR
• Esercizi di intensità moderata (< 75% V’O2max) • Vc ha raggiunto circa il 65 % del valore massimale, quindi una sorta di
plateau • V’E aumenta ulteriormente per un incremento di FR
• Esercizi di intensità severa o massimale (> 75% V’O2max, V’O2max)
• V’E aumenta in eccesso rispetto alle richieste metaboliche • La funzione V’E/V’O2 tende verso valori più bassi di (FIO2 - FEO2) e
l’efficacia ventilatoria diminuisce
Iperpnea isocapnica ed iperventilazione durante esercizio
• Solo nell’uomo si riscontra una risposta ventilatoria isocapnica durante esercizio di moderata intensità
• PaCO2 e PaO2 rimangono costanti • Al di sopra di una determinata intensità, la
risposta è iperventilatoria • V’E aumenta in eccesso rispetto alle
necessità metaboliche (V’O2) • V’E si mantiene proporzionale a V’CO2 • Questo criterio consente di determinare
indirettamente la soglia anaerobica • Ad intensità di esercizio ancora più alte.
V’E aumenta in eccesso anche di V’CO2 • Ciò è dovuto alla stimolazione di H+ sui
chemocettori: compensazione ventilatoria dell’acidosi
Risposte ventilatorie durante esercizio-transienti
1R 2R 3R
Meccanismi neurali e genesi e modulazione dell’iperpnea
Sistema nervoso centrale • Meccanismi neurali soprapontini di tipo non sensoriale • Meccanismo di potenziamento della risposta intrinseco al tronco encefalico e
di tipo non sensoriale • Trasduttori sensoriali • Rete e complesso di connessioni neurali nel tronco encefalico che integrano ed
organizzano le informazioni sensoriali in drive neurali verso i muscoli respiratori
Tre meccanismi • Central Command • Potenziamento della risposta intrinseco al tronco encefalico di tipo non
sensoriale • Regolazione a feedback negativo: a) feedback associati
tradizionalmente alla respirazione (chimici, meccanici) ; b) feedback “non respiratori
1. Central Command
• Locomozione spontanea in gatto decorticato
• L’aumento della PA e dell’attività ventilatoria si evidenziano appena prima dell’inizio della locomozione, prima che giunga qualsiasi informazione recettoriale
• Questa risposta non dipende dalla volontà, ma scompare dopo ablazione dell’ipotalamo
Eldridge et al. Respir Physiol. 1985
1.Central Command • Più difficile è la dimostrazione del ruolo del central command durante
esercizio muscolare nell’uomo vigile • Le risposte sono proporzionali al livello del comando centrale (numero
di UM) piuttosto che alla tensione sviluppata (segnale meccanico/metabolico) (p.e., la curarizzazione parziale, conduce all’aumento della ventilazione rispetto alla condizione di controllo)
• Anche le risposte cardiovascolari dipendono dal central command • Substrato anatomico: efferenze dalla regione paraventricolare
dell’ipotalamo: 1. al midollo spinale, 2. al NDV, 3. al NTS, 4. ai nuclei reticolari, 5. alla superficie ventrolaterale
2. Short - term potentiation • Associato agli stimoli che causano l’aumento della ventilazione, esiste un
meccanismo neurale centrale intrinseco localizzato nel ponte e nel midollo allungato che potenzia la risposta ventilatoria indotta dal perdurare degli stimoli.
• Short - term potentiation
Esperimenti sull’uomo integro e vigile • Iperventilazione volontaria e iperpnea volontaria isocapnica
• Anche se la PETCO2 diminuisce, al di sotto di 20 mmHg durante l’iperventilazione, l’iperpnea e la tachipnea perdurano nel tempo.
Tawadrous e Eldridge, J Physiol. 1974
2. Short - term potentiation Meccanismi implicati nella genesi della STP • L’attivazione di una sinapsi e la scarica di un neurone lasciano uno stato
alterato di attività neuronale: • Queste modificazioni sono da mettere in relazione con modificazioni che
coinvolgono la membrana presinaptica della sinapsi chimica e sono uno dei meccanismi alla base della cosiddetta plasticità sinaptica e dei processi di consolidamento della memoria a breve termine.
• Vari sono i possibili meccanismi elettrofisiologici e cellulari alla base di questo fenomeno: 1. Le ripetute depolarizzazioni del terminali presinaptico conduce all’aumento dell’influsso di Ca++ e della sua concentrazione citoplasmatica. Altro Ca++ viene mobilizzato dai depositi tampone cellulari (RS e mitocondri): calcio residuo. 2. La modificazione della eccitablità di membrana indotte da depolarizzazione ripetuta, causa la riduzione della conduttanza per il K+ con un meccanismo mediato da AMPc
2. Short - term potentiation Significato funzionale di STP • La risposta finale del sistema ad uno stimolo continuativo, grazie alla
STP, è maggiore della risposta diretta allo stimolo isolato. • STP dà un contributo significativo alla risposta ventilatoria e può spiegare
la maggior parte dell’incremento lento della ventilazione durante la fase 2 e la maggior parte della lenta diminuzione durante la fase 2R.
• L’amplificazione ottenuta, assieme alla lentezza della risposta, aiuta a prevenire modificazioni rapide e ampie della ventilazione mantenendone la stabilità durante esercizio.
• STP è una forma di feedforward drive ed è assimilabile al resetting graduale del sistema di controllo.
2.Effetto di STP
Tempo (min) 0 1 2 3
0
1
2
3
4
Vent
ilazi
one
Stimolo
L’aumento immediato della ventilazione è dovuto al riflesso indotto dall’applicazione dello stimolo; il potenziamento dovuto a STP aggiunge una seconda componente
3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa respiratori
• Centrali - Chemocettori centrali: risposte a modificazioni di CO2-pH
• Linea continua: sangue arterioso • Linea tratteggiata: liquido cerebrospinale
(LCS) 1. Esercizio moderato: pH LCS immutato; PCO2 LCS leggermente diminuita 2. Esercizio pesante: alcalosi e ipocapnia
• Le modificazioni vanno nella direzione opposta a quella che dovrebbe stimolare la ventilazione.
Bisgard et al, J Appl Physiol, 1978
3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa respiratori
• Periferici - Chemocettori periferici: risposta alla PCO2 e [H+] all’inizio dell’esercizio
• PCO2 e pH non variano molto durante esercizio moderato; solo durante esercizio intenso il pH cambia in una direzione in cui potrebbe stimolare i chemocettori carotidei.
• Bisogna tenere presente che solo nell’uomo si ha iperpnea isocapnica. Nell’uomo, i chemocettori periferici potrebbero avere un ruolo durante le fasi precoci del transiente riposo-esercizio
3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa respiratori
• Periferici - Chemocettori periferici: risposta alla PCO2 e [H+] ed esercizio intenso
• Durante esercizio intenso si sviluppa acidosi metabolica. • L’iperventilazione durante esercizio intenso dipenderebbe dalla stimolazione
diretta dei corpi carotidei, poiché è attenuata (assente) in pazienti COPD con resezione dei corpi carotidei.
• Periferici - Chemocettori periferici: risposta alla [K+] arteriosa • Durante esercizio, si ha modesta ipercaliemia • Studi su animali hanno dimostrato che questi livelli di ipercaliemia stimolano i
corpi carotidei ed inducono aumenti della ventilazione • La stimolazione ipercaliemica probabilemente contribuisce all’aumento della
ventilazione all’inizio dell’esercizio, durante lo staedy-state e durante il recovery, ma il contributo alla risposta totale è modesto
Esercizio intenso e resezione dei corpi carotidei
• Esercizio moderato ed intenso in controlli ed in pazienti COPD con resezione dei corpi carotidei
• Durante esercizio intenso, nei pazienti si ha ipercapnia e marcata acidosi
Wasserman et al, J Appl Physiol, 1975
Ipercaliema e ventilazione
• Concentrazione arteriosa di potassio prima, durante e dopo esercizio in quattro soggetti
• La concentrazione di potassio inizia a salire rapidamente dopo l’inizio dell’esercizio (100 W)
Linton et al. Clin Sci. 1984
3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa respiratori
Conclusioni
• Nessuno dei meccanismi illustrati sembra essere abbastanza potente da candidarsi come drive esclusivo dell’aumento della ventilazione durante esercizio.
4. Meccanismi riflessi a retroazione negativa dei muscoli respiratori
• Animale spinale: attività afferente proveniente dai muscoli intercostali indotta da stimoli meccanici aumenta per via riflessa l’attività del nervo frenico
• Animale intatto: la stimolazione meccanica inibisce i motoneuroni del n. frenico
• Il riflesso è costituito da componenti spinali e sovraspinali • Fibre afferenti amieliniche con terminazioni libere sensibili a stimoli chimici
(lattato, soluzioni iperosmolari), meccanici • In generale, si suppone che il feedback di origine muscolare abbia un’influenza
modulante la respirazione durante esercizio • Potrebbe essere importante per coordinare la respirazione con i compiti posturali
e con l’attività dei muscoli diaframma ed intercostali.
4. Meccanismi riflessi a retroazione negativa dei meccanocettori polmonari
• Recettori polmonari di stiramento a lento adattamento (piccole vie aeree, n. vago) • Riflesso inibitorio di Hering-Breuer • La loro attività è modulata dalla PCO2 del sangue venoso misto. • Un aumento della PCO2 conduce alla diminuzione della frequenza di scarica dei
recettori con relativa diminuzione dell’effetto di inibizione • Questo meccanismo può essere importante per la regolazione fine della
ventilazione, p.e. può smorzare la risposta se lo stimolo principale fosse in grado di indurre marcata ipocapnia
4. Meccanismi riflessi a retroazione negativa dei meccanocettori polmonari
• Recettori polmonari di stiramento a rapido adattamento (epitelio, stimoli irritativi, n. vago) • Sarebbero i recettori implicati in un meccanismo a retroazione positiva in grado
di aumentare il drive inspiratorio durante esercizio • Sarebbero stimolati durante esercizio poiché in questa condizione si
raggiungono grandi valori di volume corrente e di volume polmonare di fine
inspirazione • Potrebbero fornire un rinforzo addizionale all’attività respiratoria
4. Recettori muscolari e ventilazione A. • Dopo sezione della colonne laterali del
midollo spinale, è abolita la risposta ventilatoria indotta dalla contrazione dei muscoli degli arti posteriori nel cane anestetizzato
Kao Regulation of Human Respiration, 1963
B. • La stimolazione delle radici ventrali nel gatto
anestetizzato induce risposte identiche prima e dopo sezione del midollo
Weissman et al. J Appl Physiol, 1980
5. Meccanismi riflessi a retroazione negativa non-respiratori
• Attivazione di recettori muscolari in associazione con la contrazione muscolare
• La stimolazione delle radici ventrali, nervi motori o diretta sui muscoli
aumenta volume corrente e frequenza respiratoria in animali anestettizzati • Le fibre afferenti amieliniche (gruppo III e IV) sensibili a stimoli meccanici e
chimici (potassio, prostaglandine, bradichinina, lattato) • Però, l’aumento della ventilazione persiste dopo sezione del midollo spinale e la
rispostra ventilatoria è normale in soggetti paraplegici dopo stimolazione muscolare rispetto a soggetti normali
• Coordinazione della respirazione con i movimenti degli arti (quadrupedi) per mezzo dell’accoppiamento tra i sistemi sopraspinali respiratori e locomotorio (scarica a corollario)
5. Meccanismi riflessi a retroazione negativa non-respiratori
• Barocettori • L’attivazione dei barocettori deprime la ventilazione
• Chemocettori venosi 1. Modificazione della PCO2 nel sangue venoso misto • A favore: l’aumento della PCO2 nella circolazione polmonare di cani
anestetizzati induce un aumento della ventilazione abolito dalla vagotomia • Contro: la risposta ventilatoria al carico venoso di CO2 è correlata con i livelli di
PaCO2 2. Flusso polmonare • Si è riscontrato un aumento della ventilazione, con relativa ipocapnia, quando
aumenta il ritorno venoso mantenendo costante la PCO2 del sangue venoso misto
Chemocettori venosi • Risposte ventilatorie all’inalazione (I) ed
al carico (U) di CO2 in cani svegli • Le alterazioni osservate sono spiegate
sulla base di alterazioni della PaCO2 Bennet et al, J Appl Physiol, 1984
• Risposte ventilatorie all’aumento della PCO2 polmonare in cani anestetizzati
• Le alterazioni osservate non sono dovute alle alterazioni della PaCO2 poiché le circolazioni polmonare e sistemica erano separate
Sheldon e Green, J Appl Physiol, 1982
3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa non-respiratori
• Recettori cardiaci 1. Recettori ventricolari cardiaci: incremento della ventilazione in risposta a
stimoli chimici
2. Recettori nella parete del ventricolo destro e dell’arteria polmonare • La loro distensione conduce all’aumento della ventilazione. • Il riflesso è mediato dal vago e accoppierebbe l’aumento della gettata
cardiaca all’incremento della ventilazione. • Non sempre osservato: p.e. i pazienti trapiantati cuore-polmone dimostrano
una risposta ventilatoria normale durante esercizio. • Quindi, questo riflesso sembra spiegare una piccola frazione dell’aumento di
ventilazione totale riscontrato durante esercizio
1. Interazioni tra meccanismi neurali centrali e periferici
• Durante esercizio muscolare, molteplici processi neurali avvengono contemporaneamente nel soggetto vigile.
• Nessuno meccanismo preso singolarmente è il solo responsabile dell’iperpnea da esercizio
• Deve esistere una notevole integrazione tra i vari processi a feedforward e a feedback. • Tratto caratteristico della risposta ventilatoria durante esercizio è il fenomeno
dell’occlusione: la somma delle risposte a due stimoli dati separatamente è maggiore della risposta ottenuta quando agiscono in contemporanea.
• Area di integrazione: regione ipotalamica locomotoria. • I neuroni di questa regione ricevono input da chemocettori periferici, dai barocettori e dai
recettori muscolari e sono stimolati durante la contrazione dei muscoli degli arti • Neuroni della stessa zona sono in grado di iniziare la locomozione e sono implicati nella
risposta cardiovascolare. • Si pensa, quindi, che sia il central command che i riflessi indotti dall’attività muscolari
coinvolgano neuroni dell’ipotalamo posteriore. L’attività di questi neuroni è infatti alterata da meccanismi riflessi.
Ipotalamo posteriore
• Effetti della contrazione muscolare, della stimolazione meccanica del muscolo e dell’aumento della pressione arteriosa sull’attività di un neurone dell’ipotalamo posteriore
• La contrazione dei muscoli dell’arto posteriore attiva i neuroni dell’area ipotalamica che coattiva l’attività locomotoria e respiratoria
Waldrop e Stremel, Am J Physiol, 1989
Interazioni tra meccanismi neurali centrali e periferici
• Esercizio di moderata intensità
Central command • Le regioni locomotorie dell’ipotalamo e del
mesencefalo sono attivate dalla corteccia • Esse inviano segnali in parallelo a neuroni
del midollo spinale (N. motori, n. frenico, n. intercostali) e alle zone del midollo allungato che sono resposabili della risposta cardiorespiratoria
• La risposta è immediata, ma giustifica solo una frazione della risposta allo stato stazionario
Feedback neurali periferici non respiratori • Feedback muscolari (meccanici e chimici) sono
rapidi e contribuiscono all’aumento della ventilazione all’inizio dell’esercizio
• Influenzano anche l’ampiezza della risposta allo stato stazionario
• Il feedback muscolare non è responsabile del drive ventilatorio maggiore
Short term potentiation • STP intrinseco dei neuroni del MA
aumenta lentamente la risposta ventilatoria in proporzione al livello di attivazione
• E’ responsabile della maggior parte dell’incremento lento in Fase 2 (nel recovery, di R2)
Feedback respiratori che agiscono per via umorale/non umorale
• PCO2/[H+] • oscillazioni di PCO2/[H+] • modulazione dai recettori di stiramento
polmonari • Timing degli stimoli ai recettori carotidei • Pur non essendo responsabili della
maggior parte del drive, contribuiscono a mantenere un accoppiamanto stretto tra ventilazione e metabolismo
Feedback umorale di prodotti metabolici • [K+] agisce in fase 2 • Possibile responsabile di parte del lento
aumento di V’E in fase 2
3. Interazioni tra meccanismi neurali centrali e periferici
Fase 1 • Central command • Feedback muscolare • Il piccolo plateau è dovuto all’ipocania -
alcalosi transitoria
Fase 2 • Continuazione del central command più
feedback muscolare (area vuota) • STP più stimolo per aumento [K+] (area
grigia)
Fase 3 (steady state) • Tutti i meccanismi già citati giungono a
regime • Durante le fasi 2 e 3 i feedback di origine
respiratoria stabilzzano la ventilazione al livello determinato principalmente da drive di tipo non respiratorio
• Esercizio di moderata intensità
Fase 1R • Cessazione del central command e degli
input muscolari • Plateau breve da ipercapnia transitoria
Fase 2R • Graduale decadimento del meccansimo
di STP
V’E e Vm
Bibliografia • Fisiologia Medica, a cura di Conti F, seconda edizione,
Edi.Ermes, Milano • Capitolo 72: Fisiologia dell’esercizio fisico: adattamenti
cardiorespiratori